VALMISTEYHTEENVETO. Vinorelbin Actavis 10 mg/ml infuusiokonsentraatti liuosta varten.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Vinorelbin Actavis 10 mg/ml infuusiokonsentraatti liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 10 mg vinorelbiiniä vastaten 13,85 mg vinorelbiinitartraattia. Yksi 1 ml:n injektiopullo sisältää 10 mg vinorelbiiniä (tartraattina). Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 50 mg vinorelbiiniä (tartraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti liuosta varten. Kirkas ja väritön tai hieman vaaleankeltainen liuos, jonka ph on 3,3 3,8 ja osmolariteetti on noin 330 mosm/l. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Vinorelbiinia käytetään aikuisilla: - Ei-pienisoluisen keuhkosyövän (stage 3 tai 4) hoitoon. - Monoterapiana metastasoituneen rintasyövän (stage 4) hoitoon, kun antrasykliiniä ja taksaania sisältävä solunsalpaajahoito on epäonnistunut tai ei sovi potilaalle. 4.2 Annostus ja antotapa Ehdottomasti vain laskimonsisäiseen antoon laimentamisen jälkeen. Intratekaalinen anto on vasta-aiheinen ja voi aiheuttaa kuoleman. Ohjeet valmisteen laimentamisesta ennen antoa ja muusta käsittelystä ks. kohta 6.6. Vinorelbin Actavis -valmistetta tulee antaa yhteistyössä lääkärin kanssa, joka on kattavasti perehtynyt solunsalpaajahoitoon. Annostus Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Monoterapiassa tavallinen annos on mg/m² kerran viikossa. Solunsalpaajien yhdistelmähoidossa aikataulu riippuu hoitosuunnitelmasta. Samaa tavallista annosta (25 30

2 mg/m²) voidaan käyttää, mutta antokertojen määrää tulee vähentää siten, että lääkettä annetaan esimerkiksi joka kolmas viikko päivinä 1 ja 5 tai päivinä 1 ja 8 hoito-ohjelman mukaan. Pitkälle edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä Tavallinen annos on mg/m² kerran viikossa. Suurin siedetty annos yhtä antokertaa kohti: 35,4 mg/m 2 (kehon pinta-ala). Erityisryhmät IäkkäätKliinisen kokemuksen perusteella merkittäviä eroja iäkkäiden potilaiden vastetasossa ei ole havaittu, vaikkakaan joidenkin potilaiden suurempaa herkkyyttä ei voida sulkea pois. Iällä ei ole vaikutusta vinorelbiinin farmakokinetiikkaan. Potilaat, joilla on maksanvajaatoiminta Vinorelbiinin farmakokinetiikka ei muutu potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö. Kuitenkin varotoimena suositellaan pienempää annosta 20 mg/m 2 ja hematologisten parametrien tarkkaa seurantaa, kun potilaalla on vaikea maksan toimintahäiriö (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Potilaat, joilla on munuaistenvajaatoiminta Koska vinorelbiinin erittyminen munuaisten kautta on vähäistä, annoksen pienentämiselle ei ole farmakokineettisiä perusteita. Pediatriset potilaat Lääkkeen turvallisuutta ja tehoa lapsipotilaille ei ole vahvistettu, eikä antoa lapsille näin ollen suositella. Antotapa Vain laskimoon. Ohjeet laimentamisesta ennen lääkkeen antoa, ks kohta 6.6. Vinorelbin Actavis voidaan antaa hitaana bolusinjektiona (6 10 minuuttia) sen jälkeen, kun se on laimennettu ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta tai 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuosta tai nopeana infuusiona (20 30 minuuttia) sen jälkeen, kun se on laimennettu 125 ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta tai 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuosta. Lääkkeen annon jälkeen laskimo on aina huuhdeltava vähintään 250 ml:lla 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta. 4.3 Vasta-aiheet - Intratekaalinen antoreitti on vasta-aiheinen - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai muille vinka-alkaloideille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - Neutrofiiligranulosyytit < 1500/mm 3 tai vakava samanaikainen tai äskettäin (2 viikon sisällä) ilmennyt infektio - Verihiutalemäärä < /mm 3 - Imetys on keskeytettävä vinorelbiinihoidon ajaksi (ks. kohta 4.6)

3 - Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisyä (ks. kohdat 4.4 ja 4.6) - Samanaikainen keltakuumerokotus (ks. kohta 4.5) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ehdottomasti vain laskimonsisäiseen käyttöön. Vinorelbin Actavis on annettava kemoterapiaan perehtyneen lääkärin valvonnassa. Potilaan verenkuvaa on seurattava huolellisesti hoidon aikana (hemoglobiini sekä leukosyytti-, neutrofiili- ja trombosyyttiarvot tulee määrittää ennen jokaista infuusiota), sillä hematopoieettisen järjestelmän esto on tärkein vinorelbiinihoitoon liittyvä riski. Neutropenia, jonka vaikutus ei ole kumuloituva, huippu ilmenee 7 14 päivää lääkkeen antamisen jälkeen ja vaikutus korjaantuu nopeasti 5 7 päivässä, on tärkein annosta rajoittava haittavaikutus. Jos neutrofiiligranulosyyttiarvo on alle 1500/mm 3 ja/tai trombosyyttiarvo on alle /mm 3, hoitoa on lykättävä, kunnes tilanne on korjaantunut. Jos potilaalla on infektioon viittaavia merkkejä tai oireita, hänet on heti tutkittava huolellisesti. Interstitiaalista keuhkosairautta on raportoitu useammin japanilaisessa väestössä. Tähän tiettyyn väestöön on kiinnitettävä erityistä huomiota. Erityistä varovaisuutta on syytä noudattaa, jos potilaalla on anamneesissa iskeeminen sydänsairaus (ks. kohta 4.8). Heikentyneestä maksan toiminnasta johtuvan lääkeaineiden eliminointikapasiteetin laskun kliinistä merkitystä ei ole selvitetty. Siksi tarkkoja annossuosituksia ei voida antaa. Farmakokineettisessä tutkimuksessa vaikeaa maksan toimintahäiriötä sairastaville potilaille annettu enimmäisannos oli kuitenkin 20 mg/m² (ks. kohta 5.2). Jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta, lääkettä tulee antaa varoen ja verenkuvaa seurata huolellisesti. Annosta voidaan joutua pienentämään (ks. kohta 4.2). Vinorelbin Actavis -valmistetta ei tule antaa potilaille, jotka saavat samanaikaisesti sädehoitoa maksan alueelle. Vinorelbin Actavis -valmistetta ei saa joutua silmään, sillä se voi aiheuttaa vaikeaa ärsytystä ja jopa sarveiskalvon haavaumia, jos liuos ruiskutetaan paineella. Jos näin tapahtuu, pese silmä heti fysiologisella suolaliuoksella ja ota yhteys silmälääkäriin. Valmiste on erityisesti vasta-aiheinen keltakuumerokotteen kanssa, eikä sen samanaikaista käyttöä muiden elävien heikennettyjen rokotteiden kanssa suositella. Voimakkaat CYP3A4:n estäjät tai induktorit saattavat vaikuttaa vinorelbiinipitoisuuksiin, joten varovaisuutta on syytä noudattaa (ks. kohta 4.5, Vinorelbiinille ominaiset yhteisvaikutukset), eikä sen käyttöä yhdessä fenytoiinin (koskee kaikkia solunsalpaajia) eikä itrakonatsolin (koskee kaikkia vinka-alkaloideja) kanssa suositella. Tietoja raskaudesta, imetyksestä ja hedelmällisyydestä on kohdassa 4.6.

4 Bronkospasmin riskin välttämiseksi voidaan harkita asianmukaista estohoitoa (etenkin yhdistelmähoidossa mitomysiini C:n kanssa). Polikliinisesti hoidettaville potilaille tulee kertoa, että heidän on otettava yhteys lääkäriin, jos heille kehittyy hengenahdistusta. Munuaisten vajaatoiminnassa annoksen pienentämiselle ei ole farmakokineettisiä perusteita, koska erittyminen munuaisteitse on vähäistä (ks. kohta 4.2). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kaikille solunsalpaajille yhteiset yhteisvaikutukset: Koska tuumorisairauksissa tromboosiriski kasvaa, antikoagulanttihoito on yleistä. Koska eri ihmisten veren koaguloituvuudessa on suuria eroja ja koska suun kautta otettavilla verenohennuslääkkeillä ja syöpälääkkeillä on mahdollisia yhteisvaikutuksia, INR-seurantaa on tehtävä useammin, jos päätetään hoitaa potilasta suun kautta otettavilla verenohennuslääkkeillä. Samanaikainen käyttö vasta-aiheista: Keltakuumerokote: fataalin laajalle levinneen rokotteen aiheuttaman sairauden riski (ks. kohta 4.3). Samanaikaista käyttöä ei suositella: Elävät heikennetyt rokotteet (keltakuumerokote, ks. kohta samanaikainen käyttö vasta-aiheista): laajalle levinneen rokotteen aiheuttaman sairauden riski, mahdollisesti fataali. Tämä riski suurenee potilailla, joiden immuunivaste on heikentynyt heidän perussairautensa takia. On suositeltavaa käyttää inaktiivirokotetta, jos sellainen on olemassa (poliomyeliitti) (ks. kohta 4.4). Fenytoiini: kouristusten pahenemisriski, mikä johtuu solunsalpaajan aiheuttamasta fenytoiinin heikentyneestä imeytymisestä tai solunsalpaajan tehon häviämisen riski, mikä johtuu fenytoiinin lisääntyneestä maksametaboliasta. Samanaikainen käyttö harkiten: Siklosporiini, takrolimuusi: liiallinen immunosuppressio, johon liittyy lymfoproliferaation riski. Vinka-alkaloideille ominaiset yhteisvaikutukset: Samanaikaista käyttöä ei suositella: Itrakonatsoli: vinka-alkaloidien lisääntynyt neurotoksisuus, mikä johtuu niiden vähentyneestä maksametaboliasta. Samanaikainen käyttö harkiten: Mitomysiini C: keuhkoputkien spasmin ja hengenahdistuksen kasvanut riski, harvoissa tapauksissa havaittiin interstitiaalista keuhkokuumetta. Koska vinka-alkaloidit ovat tunnetusti P-glykoproteiinin substraatteja, ja tarkempien tutkimustietojen puuttuessa, varovaisuutta on noudatettava Vinorelbin Actavis valmisteen ja voimakkaiden membraanin kuljettajaproteiinin modulaattorien yhteiskäytössä. Vinorelbiinille ominaiset yhteisvaikutukset: Vinorelbiinin ja muiden tunnetusti luuydintoksisten lääkeaineiden yhteiskäyttö lisää todennäköisesti myelosuppressiivisia haittavaikutuksia.

5 Vinorelbiini metaboloituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin vaikutuksesta, joten tämän isoentsyymin induktorien (esim. fenytoiini, fenobarbitaali, rifampisiini, karbamatsepiini, mäkikuisma) tai estäjien (esim. itrakonatsoli, ketokonatsoli, HIV-proteaasinestäjät, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini, nefatsodoni) samanaikainen käyttö saattaa vaikuttaa vinorelbiinipitoisuuksiin (ks. kohta 4.4). Sisplatiinin ja vinorelbiinin yhdistelmällä (erittäin yleinen yhdistelmä) ei ole vinorelbiinin farmakologisiin parametreihin kohdistuvia yhteisvaikutuksia. Vinorelbiinin ja sisplatiinin yhdistelmää käyttävillä potilailla on kuitenkin raportoitu enemmän granulosytopeniaa kuin potilailla, jotka käyttävät pelkkää vinorelbiiniä. Yhdessä kliinisessä faasi I tutkimuksessa on ehdotettu lisääntynyt esiintyvyys neutropenian asteille 3 ja 4 vinorelbiinin ja lapatinibin yhteiskäytössä. Tässä tutkimuksessa suositeltu annos laskimonsisäisesti annettua vinorelbiiniä oli 22,5 mg/m 2 kolmen viikon välein 1. päivänä ja 8. päivänä yhdistettynä päivittäiseen 1000 mg:an lapatinibiannokseen. Tämäntyyppistä yhdistelmähoitoa tulisi antaa varoen. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Vinorelbiinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on havaittu sikiötoksisuutta ja teratogenisuutta (ks. kohta 5.3). Eläinkokeiden ja lääkevalmisteen farmakologisen vaikutuksen perusteella on olemassa potentiaalinen riski alkion ja sikiön epämuodostumille. Vinorelbiiniä ei tule siksi käyttää raskauden aikana, ellei potilaan odotettu hyöty ole selvästi suurempi kuin potentiaaliset riskit. Jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, hänelle on kerrottava syntymättömään lapseen kohdistuvista riskeistä, ja hänen tilaansa on seurattava huolellisesti. Perinnöllisyysneuvonnan mahdollisuutta tulee harkita. Hedelmällisessä iässä olevat naiset Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana sekä 3 kuukauden ajan hoidon päättymisestä. Imetys Ei tiedetä erittyykö vinorelbiini äidinmaitoon. Vinorelbiinin erittymistä äidinmaitoon ei ole tutkittu eläintutkimuksissa. Imeväisikäiseen kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois, ja siksi imetys on lopetettava ennen vinorelbiinihoidon aloittamista (ks.kohta 4.3). Fertiliteetti Vinorelbiinihoitoa saavia miehiä kehotetaan olemaan siittämättä lasta hoidon aikana ja 6 kuukautta (vähintään 3 kuukautta) hoidon lopettamisen jälkeen. Sperman ottamisesta talteen on syytä keskustella ennen hoidon aloittamista, sillä vinorelbiinihoito saattaa aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Farmakodynaamisen profiilin perusteella vinorelbiini ei vaikuta ajokykyyn ja koneiden

6 käyttökykyyn. Vinorelbiinihoitoa saavien potilaiden on kuitenkin syytä olla varovaisia, kun otetaan huomioon jotkin lääkkeen haittavaikutukset. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset, joita on raportoitu yksittäistapauksia useammin, on lueteltu seuraavassa elinluokan ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritetelty seuraavasti: hyvin yleinen (>1/10); yleinen (> 1/100, < 1/10); melko harvinainen (> 1/1 000, < 1/100); harvinainen (> 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Markkinoille tulon jälkeen raportoidut haittavaitukset on esitetty MedDRA-luokituksen mukaan esiintymistiheydellä tuntematon. Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat neutropeniaan johtava luuydindepressio, anemia, neurologiset häiriöt, maha-suolikanavan toksisuus kuten pahoinvointi, oksentelu, stomatiitti ja ummetus, maksan toimintakokeiden arvojen suureneminen tilapäisesti, alopesia ja paikallinen laskimotulehdus. Yksityiskohtaiset tiedot haittavaikutuksista Haittavaikutukset määritettiin WHO-luokituksen mukaan (aste 1 = G1; aste 2 = G2; aste 3 = G3; aste 4 = G4; aste 1-4 = G1 4); aste 1 2 = G1 2; aste 3 4 = G3 4). Infektiot Yleinen: Bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot (hengityselimet, virtsatiet, maha-suolikanava), lieviä tai keskivaikeita ja paranevat yleensä asianmukaisella hoidolla. Melko harvinainen: Vaikea sepsis ja muu sisäelinvaurio. Sepsis. Hyvin harvinainen: Komplisoitunut sepsis, joskus kuolemaan johtava. Tuntematon: Neutropeeninen sepsis, mahdollisesti kuolemaan johtava. Veri ja imukudos Hyvin yleinen: Pääasiassa neutropeniaan johtava luuydindepressio (G3: 24,3 %, G4: 27,8 %), palautuu 5 7 päivässä, ei-kumuloituva, anemia (G3-4: 7,4 %). Yleinen: Trombosytopeniaa (G3-4: 2,5 %) voi esiintyä, mutta se on harvoin vaikea-asteista. Tuntematon: Kuumeinen neutropenia, pansytopenia. Immuunijärjestelmä Tuntematon: Systeemiset allergiset reaktiot kuten anafylaksia, anafylaktinen sokki tai anafylaktoidityyppinen reaktio. Umpieritys Tuntematon: Antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymä (SIADH) Aineenvaihdunta ja ravitsemus Harvinainen: Vaikea hyponatremia Tuntematon: Anoreksia Hermosto Hyvin yleinen: Neurologiset häiriöt (G3-4: 2,7 %) mukaan lukien syvien jännerefleksien häviäminen. Alaraajojen heikkoutta on raportoitu pitkäkestoisen solunsalpaajahoidon jälkeen. Melko harvinainen: Vaikeat parestesiat, joihin liittyy tunto- ja motorisia oireita, ovat harvinaisia. Nämä vaikutukset ovat yleensä palautuvia.

7 Sydän Harvinainen: Iskeeminen sydänsairaus (angina pectoris ja/tai ohimenevät EKG-muutokset, sydäninfarkti, joskus kuolemaan johtava) Hyvin harvinainen: Takykardia, sydämentykytys ja rytmihäiriöt Verisuonisto Melko harvinainen: Hypotensio, hypertensio, punoitus ja sormien/varpaiden kylmyys Harvinainen: Vaikea hypotensio, pyörtyminen Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinainen: Hengenahdistusta ja bronkospasmeja voi esiintyä vinorelbiinihoidon yhteydessä, kuten muillakin vinka-alkaloideilla Harvinainen: Interstitiaalista keuhkosairautta, joskus kuolemaan johtavaa, on raportoitu. Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen: Stomatiitti (G1-4: 15 % vinorelbiini ainoana lääkeaineena). Pahoinvointi ja oksentelu (G1-2: 30,4 % ja G3-4: 2,2 %). Pahoinvointilääkkeet voivat vähentää niiden esiintymistä. Ummetus, joka harvoin kehittyy paralyyttiseksi ileukseksi, on pääoire (vinorelbiini ainoana lääkeaineena G3-4: 2,7 %, vinorelbiini yhdistettynä muihin solunsalpaajiin G3-4: 4,1 %). Ruokatorvitulehdus. Yleinen: Ripulia, yleensä lievää tai keskivaikeaa, voi esiintyä. Harvinainen: Paralyyttinen ileus, hoitoa voidaan jatkaa, kun suolen liikkuvuus on palautunut normaaliksi. Haimatulehdus. Maksa ja sappi Hyvin yleinen: Maksan toimintakokeiden arvojen tilapäistä suurenemista (G1-2) ilman kliinisiä oireita raportoitiin (ASAT 27,6 % ja ALAT 29,3 %) Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleinen: Alopesiaa, yleensä lievää, saattaa esiintyä (G3-4: 4,1 % vinorelbiini ainoana kemoterapeuttisena aineena) Harvinainen: Laaja-alaisia ihoreaktioita on raportoitu vinorelbiinihoidon yhteydessä (ihottuma, kutina, urtikaria) Tuntematon: Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia oireyhtymä Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen: Lihaskipu, nivelkipu mukaan lukien leukakipu. Munuaiset ja virtsatiet Yleinen: Kreatiniiniarvon nousu. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen: Injektiokohdan reaktiot, joita voivat olla punoitus, polttava kipu, suonen värjäytyminen ja paikallinen laskimotulehdus (G3-4: 3,7 % vinorelbiini ainoana kemoterapeuttisena aineena) Yleinen: Voimattomuus, väsymys, kuume. Vinorelbiinihoitoa saaneet potilaat ovat kokeneet eri puolilla kehoa esiintyvä kipua mukaan lukien rintakipua ja kipua kasvaimen alueella. Harvinainen: Paikallista nekroosia on havaittu. Laskimonsisäisen neulan tai katetrin asianmukainen sijoittaminen ja suonen runsas huuhtelu bolusinjektion jälkeen saattaa vähentää näitä vaikutuksia.

8 Kuten muillakin vinka-alkaloideilla, vinorelbiinilla on kohtalainen rakkuloita aiheuttava vaikutus. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Oireet Yliannostus voi aiheuttaa vaikeaa luuydinsuppressiota, kuumetta ja infektioita. Myös paralyyttistä ileusta on raportoitu. Verensiirroilla ja laajakirjoisilla antibiooteilla toteutettavaa oireenmukaista hoitoa suositellaan. Mitään tiettyä vastalääkettä ei tunneta. Menettely hätätapauksessa Laskimonsisäisesti käytettävän vinorelbiinin yliannostustapauksessa ei ole mitään tunnettua vastalääkettä, joten esim. seuraavat oireenmukaiset toimet voivat olla tarpeen: - jatkuva elintoimintojen ja potilaan tilan seuranta - verenkuvan päivittäinen seuranta verensiirron tai kasvutekijöiden tarpeen toteamiseksi, tehohoidon tarpeen toteamiseksi ja infektioriskin pitämiseksi mahdollisimman pienenä - toimenpiteet paralyyttisen ileuksen ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi - verenkierron ja maksan toiminnan seuranta - laajakirjoiset antibiootit voivat olla tarpeen, jos potilaalle kehittyy infektion aiheuttamia komplikaatioita Vastalääke Ei ole tunnettua vastalääkettä vinorelbiinin liikakäyttöön. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Vinka-alkaloidit ja analogit, ATC-koodi: L01CA04 Vinorelbiini on vinka-alkaloidien ryhmään kuuluva solunsalpaaja. Vinorelbiini estää tubuliinin polymerisaatiota. Se sitoutuu pääasiallisesti mitoottisiin mikrotubuluksiin. Aksonimikrotubuluksiin se vaikuttaa vasta suurina pitoisuuksina. Vinorelbiinin tubuliinia spiralisoiva vaikutus on heikompi kuin vinkristiinin. Vinorelbiini estää mitoosia solusyklin G2-M-vaiheessa ja aiheuttaa solukuoleman interfaasivaiheessa tai sitä seuraavassa mitoosivaiheessa.

9 Vinorelbiinin turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole osoitettu. Kahdessa yksihaaraisessa faasi II tutkimuksessa 33:lla ja 46:lla lapsipotilailla, joilla oli uusiutuneita kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien rhabdomyosarkooma, muut pehmytkudossarkoomat, Ewingin sarkooma, liposarkooma, synoviaalisarkooma, fibrosarkooma, keskushermoston syöpä, osteosarkooma ja neuroblastooma, ja joita hoidettiin annoksilla 30 33,75 mg/m 2 1. päivänä ja 8. päivänä 3 viikon välein, ei todettu merkityksellistä kliinistä tehoa. Toksisuusprofiili oli samankaltainen kuin mitä aikuispotilailla on raportoitu (ks. kohta 4.2). 5.2 Farmakokinetiikka Laskimoon annetun vinorelbiinin pitoisuus-aika-profiilille on tyypillistä kolmivaiheinen eksponentiaalinen eliminaatio. Terminaalinen puoliintumisaika oli keskimäärin 40 tuntia. Puhdistuma verestä on suuri (lähes maksaverenkiertoon verrattavissa), keskimäärin 0,72 l/h/kg (vaihteluväli 0,32 1,26 l/h/kg). Vakaassa tilassa jakaantumistilavuus oli myös suuri, keskimäärin 21,2 l/kg, mikä osoittaa, että vinorelbiini jakaantuu suuressa määrin kudoksiin. Vinorelbiini sitoutuu heikosti plasman proteiineihin (13,5 %), mutta voimakkaasti verisoluihin, etenkin trombosyytteihin (78 %). Laskimoon annetun vinorelbiinin farmakokinetiikan on todettu olevan lineaarista aina 45 mg/m 2 annostasoon asti. Vinorelbiinin metaboliasta vastaa pääasiassa CYP3A4-entsyymi. Päämetaboliitti on 4-Odeasetyylivinorelbiini. Munuaisten kautta eliminoituvan vinorelbiinin määrä on pieni (< 20 % annoksesta) ja koostuu pääasiassa muuttumattomassa muodossa olevasta vinorelbiinistä. Vinorelbiini erittyy pääasiassa sapen kautta sekä metaboliitteina että muuttumattomassa muodossa. Heikentyneen munuaistoiminnan vaikutuksia vinorelbiinin eritykseen ei ole arvioitu, mutta annoksen pienentäminen ei ole tarpeen, koska vain hyvin pieni osa vinorelbiinistä erittyy munuaisten kautta. Potilailla, joilla oli maksametastaaseja, vinorelbiinin keskimääräinen puhdistuma muuttui vasta, kun metastaasit olivat levinneet yli 75 %:iin maksasta. Kun kuudelle keskivaikeaa maksan toimintahäiriötä (bilirubiini 2 x ULN ja aminotransferaasit 5 x ULN) sairastavalle syöpäpotilaalle annettiin enintään 25 mg/m² vinorelbiiniä ja kahdeksalle vaikeaa maksan toimintahäiriötä sairastavalle syöpäpotilaalle (bilirubiini > 2 x ULN ja/tai aminotransferaasit > 5 x ULN) enintään 20 mg/m² vinorelbiiniä, keskimääräinen kokonaispuhdistuma oli molemmissa ryhmissä samaa luokkaa kuin potilailla, joiden maksa toimi normaalisti. Nämä tiedot eivät välttämättä kuitenkaan päde, jos potilaan maksan kyky eliminoida lääkeaineita on heikentynyt. Siksi varovaisuutta on syytä noudattaa, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta, ja verenkuvan huolellinen seuranta on välttämätöntä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Veren lääkeainepitoisuuden ja leukosyyttien tai polymorfonukleaaristen leukosyyttien määrän vähenemisen välillä on osoitettu voimakas yhteys. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Mutageenisuus ja karsinogeenisuus Eläintutkimuksissa vinorelbiini aiheutti aneuploidiaa ja polyploidiaa. Vinorelbiinillä oletetaan olevan genotoksisia vaikutuksia (aneuploidiaa ja polyploidiaa) myös ihmisellä. Hiirellä ja rotalla tehtyjen karsinogeenisuustutkimusten tulokset olivat negatiivisia, mutta niissä tutkittiin vain pieniä annoksia.

10 Lisääntymistoksisuustutkimukset Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa vaikutuksia todettiin jo subterapeuttisilla annoksilla. Tutkimuksissa todettiin alkio- ja sikiötoksisuutta, kuten sikiön kasvun hidastumista ja luutumisen viivästymistä. Teratogeenisyyttä (nikamafuusioita, kylkiluiden puuttumista) todettiin emolle toksisilla annoksilla. Lisäksi spermatogeneesi sekä eturauhasen ja rakkularauhasen eritteiden tuotanto vähenivät, mutta rottien hedelmällisyys ei kuitenkaan heikentynyt. Turvallisuusfarmakologia Koiralla ja apinalla tehdyissä turvallisuusfarmakologisissa tutkimuksissa ei todettu mitään sydämeen tai verisuonistoon kohdistuvia haittavaikutuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Vinorelbin Actavis -valmisteen laimennuksessa ei saa käyttää emäksisiä liuoksia (saostumisriskin vuoksi). Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika Lääkevalmiste myyntipakkauksessa 3 vuotta. Avaamisen jälkeen Injektiopullon sisältö on käytettävä heti injektiopullon ensimmäisen avaamisen jälkeen. Kestoaika laimentamisen jälkeen Suositeltuihin infuusioliuoksiin (ks. kohta 6.6) laimennetun lääkevalmisteen fysikaaliskemiallisen ja mikrobiologisen stabiliteetin on osoitettu laimentamisen jälkeen säilyvän 24 tunnin ajan 2 8 C lämpötilassa ja 25 C lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta katsottuna valmiste tulee kuitenkin käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä heti, säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eikä niiden yleensä tulisi ylittää 24 tuntia 2 8 ºC lämpötilassa, ellei laimennusta ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Lääkevalmiste myyntipakkauksessa Säilytä jääkaapissa (2 C - 8 C). Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Ei saa jäätyä. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

11 1 ml:n injektiopullo: Väritön lasinen injektiopullo (tyyppiä I), jossa on bromobutyylikumisuljin ja metallikorkki, jossa polypropyleenilevy. Injektiopullo on pakattu muoviseen suojakääreeseen tai sitä ilman. 5 ml:n injektiopullo Väritön lasinen injektiopullo (tyyppiä I), jossa on bromobutyylikumisuljin ja metallikorkki, jossa polypropyleenilevy. Injektiopullo on pakattu muoviseen suojakääreeseen tai sitä ilman. Pakkauskoot: 1 x 1 ml injektiopullo 10 x 1 ml injektiopullo 1 x 5 ml injektiopullo 10 x 5 ml injektiopullo Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Vain sellaisen koulutetun henkilöstön, joka tuntee käytettävät lääkkeet, on valmistettava solunsalpaajat käyttökuntoon ja annettava solunsalpaajat potilaalle. Käyttökuntoon valmistuksen tulee tapahtua olosuhteissa, jotka takaavat ympäristön suojaamiseen ja erityisesti lääkkeitä käsittelevän henkilöstön suojaamisen. Tämä edellyttää tähän tarkoitukseen varattua erillistä valmistusaluetta. Alueella tupakointi, syöminen tai juominen on kiellettyä. Henkilöstöllä tulee olla asiaankuuluva suojavarustus, kuten pitkähihaiset takit, suojamaskit, myssyt, suojalasit, steriilit kertakäyttökäsineet, työalueen suojukset ja jätteiden keräyspussit. Ruiskut ja infuusiovälineet on koottava huolellisesti vuodon välttämiseksi (Luer-lukitusten käyttöä suositellaan). Roiskeet ja vuodot on pyyhittävä. Varotoimia on noudatettava, ettei henkilöstöä altisteta valmisteelle raskauden aikana. Valmisteen joutumista silmiin tulee ehdottomasti välttää. Jos valmistetta joutuu silmään, silmä tulee heti huuhdella runsaalla määrällä fysiologista suolaliuosta. Jos silmä ärtyy, on otettava yhteys silmälääkäriin. Mikäli valmistetta joutuu iholle, altistunut alue on pestävä perusteellisesti vedellä. Lääkkeen käsittelyn jälkeen kaikki sille altistuneet pinnat on puhdistettava huolellisesti, ja kädet ja kasvot on pestävä. Vinorelbin Actavis -valmisteen ja lasisten injektiopullojen, PVC-pussin, polyetyleenipullon tai polypropyleeniruiskun välillä ei ole yhteensopimattomuutta. Vinorelbin Actavis voidaan antaa hitaana bolusinjektiona (6 10 minuuttia) sen jälkeen, kun se on laimennettu ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta tai 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuosta. Vaihtoehtoisesti Vinorelbin Actavis voidaan antaa nopeana infuusiona (20 30 minuuttia) sen jälkeen, kun se on laimennettu 125 ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta tai 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuosta. Lääkkeen annon jälkeen laskimo on aina huuhdeltava vähintään 250 ml:lla 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta.

12 Vinorelbin Actavis tulee antaa vain laskimoon. Ennen lääkkeen antoa on erittäin tärkeää tarkistaa, että kanyyli on oikeassa asennossa laskimon sisällä. Jos Vinorelbin Actavis -liuosta pääsee ympäröivään kudokseen laskimonsisäisen annon aikana, se voi aiheuttaa voimakasta ärsytystä. Tällöin injektio tulee keskeyttää, laskimo huuhdella fysiologisella suolaliuoksella ja loput annoksesta on annettava toiseen laskimoon. Jos lääkettä pääsee laskimon ulkopuolelle, potilaalle on annettava laskimoon glukokortikoideja laskimotulehduksen riskin pienentämiseksi. Eritteitä ja oksennusta on käsiteltävä varoen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi Hafnarfjordur Islanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ