VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Orgaran 1250 anti-xa U/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Orgaran 1250 anti-xa U/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Orgaran-valmiste sisältää danaparoidinatriumia, joka on eläinlimakalvosta peräisin olevien, pienimolekyylisten sulfatoitujen glykosaminoglykuronaanien hepariinia sisältämätön seos, jossa on heparaanisulfaattia, dermataanisulfaattia sekä pieni määrä kondroitiinisulfaattia. Yksi ampulli (0,6 ml) sisältää 750 anti-faktori Xa -yksikköä danaparoidinatriumia, mikä vastaa 1250 anti-faktori Xa -yksikköä 1 ml:ssa. Anti-Xa-yksikkö on määritetty kansainvälisen hepariinistandardin avulla antitrombiinia sisältävässä puskurijärjestelmässä. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas, väritön tai vaaleankeltainen vesiliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet a. Syvän laskimotromboosin (DVT) ehkäisy tilanteissa, joissa hepariinia ei tule käyttää, mukaan lukien potilaat, joilla on hepariinin aiheuttama trombosytopenia (HIT). b. Tromboembolisten häiriöiden hoito potilailla, jotka tarvitsevat kiireellistä parenteraalista antikoagulaatiota nyt kehittyneen tai aiemmin olleen HIT:n takia. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset a. Annostus käyttöaiheessa "DVT-profylaksia" DVT-profylaksia tilanteissa joissa hepariinia ei tule käyttää Yleensä Orgaran tulee antaa subkutaanisena injektiona annoksella 750 anti-xa-yksikköä kahdesti päivässä enintään 14 päivän ajan, paitsi jos pidempää hoitoa vaaditaan potilailla, joille ei ole muuta sopivaa antitromboottista vaihtoehtoa. DVT-profylaksia HIT-potilailla Potilaille, joilla on hepariinin indusoima trombosytopenia (HIT) ilman manifestia tromboemboliaa, annossuositus DVT-profylaksiassa riippuu tromboottisesta riskistä. Potilaille, joilla on ollut menneisyydessä HIT

2 (yli 3 kuukautta ennen nyt tapahtunutta hoitoon tuloa), annossuositukset ovat samat kuin potilaille, joilla ei ole ollut HIT:a (ks. yllä "DVT-profylaksia tilanteissa joissa hepariinia ei tule käyttää"). Potilaille, joilla on akuutti HIT ( 3 kk), eli joilla on kiertäviä (LMW-)hepariinin indusoimia antiverihiutalevasta-aineita, korkeammat päiväannokset ovat välttämättömiä: anti-xa-yksikköä ihon alle, kolmeen annokseen jaettuna (8 tunnin välein) 7-10 päivän ajan, paitsi jos vaaditaan pidempää hoitoa potilailla, joille ei ole muuta sopivaa antitromboottista vaihtoehtoa. Terapeuttinen annos tromboembolisten häiriöiden hoidossa potilaille, joilla on HIT, annetaan alla. Leikkauspotilailla suositellaan tämän annosteluohjelman aloittamista ennen leikkausta siten, että viimeinen leikkausta edeltävä annos annetaan 1-4 tuntia ennen leikkausta. Annostusohjelmaa valittaessa tulee ottaa huomioon potilaan paino ja verenvuodon esiintyminen. Yleisesti suositellaan annettavaksi kyllästysannoksena laskimoon bolusinjektio samanaikaisesti ja samansuuruisena annoksena kuin ensimmäinen ihonalaisesti annettava jaettu annos. Potilaille, joilla on verenvuotoriski tai aktiivi verenvuoto tai joille on vastikään annettu annos hepariinia tai pienimolekyylistä hepariinia, ei kyllästysannosbolusta tule antaa. Potilaille, joilla ei ole suurentunutta verenvuotoriskiä, voidaan vaihtoehtoisesti noudattaa laskimoon annettavaa infuusiohoito-ohjelmaa (ks. kohta b. Tromboembolisten häiriöiden hoito HIT-potilailla tai potilailla, joilla on ollut HIT). Plasman anti-xa-aktiivisuus on lineaarinen suhteessa annettuun Orgaran-annokseen. Plasman anti-xaaktiivisuuden seuranta ei yleensä ole tarpeen. Potilailla, jotka painavat yli 90 kg tai joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, on aiheellista seurata plasman anti-xa-aktiivisuusvasteen pysymistä tavoitetasolla 3-5 päivää Orgaran-hoidon aloittamisen jälkeen. Jos vaste pysyy tavoitetasolla, ei jatkoseurantaa tarvita, mutta jos vaste poikkeaa tavoitetasosta, tulee Orgaranvalmisteen annosta muuttaa ja plasman anti-xa-aktiivisuusvaste tarkastaa uudelleen 2-3 päivän kuluttua. Jos antikoagulanttivaikutusta seurataan, tulee tehdä funktionaalinen anti-faktori Xa -testi käyttäen spesifistä kromogeenista peptidisubstraattia. Tässä testissä tulee Orgaran-valmistetta käyttää standardina viitekäyrän luomisessa. Tavoiteltujen plasman anti-xa-aktiivisuustasojen ei tulisi nousta yli 0,8 anti-xa-yksikköä/ml vakaassa tilassa. Potilailla, joilla on aktiivi verenvuoto, poisluettuna tapaukset, joissa verenvuoto on kirurgisen toimenpiteen aiheuttama, tavoiteltujen plasman anti-xa-tasojen ei tulisi nousta yli 0,4 anti-xayksikköä/ml vakaassa tilassa. Annostus iäkkäille: anti-faktori Xa -aktiivisuuden puhdistuman ei ole osoitettu olevan iäkkäillä merkittävästi alentunut, jos heillä ei ole keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten toimintahäiriötä, joten heille suositellaan normaaliannostusta. Vaskulaarisissa tai invasiivisissa vaskulaarisissa toimenpiteissä profylaktisessa käytössä on HITpotilailla sovellettu lukuisia annostusohjeita: kardiopulmonaalisissa toimenpiteissä ja munuaisten vajaatoiminnassa, jossa käytetään kehon ulkopuolista kiertoa hoitomuotona (ks. kohta 5.1). b. Tromboembolisten häiriöiden hoito HIT-potilailla tai potilailla, joilla on ollut HIT Hoito Terapeuttinen annos on 2250 anti-xa-yksikköä (alle 55 kg:n painoisille potilaille 1500 anti-xayksikköä, yli 90 kg:n painoisille 3750 anti-xa-yksikköä) laskimonsisäisenä boluksena ja lisäksi laskimonsisäisenä infuusiona 400 anti-xa-yksikköä tunnissa 4 tunnin ajan, sen jälkeen 300 anti-xayksikköä tunnissa 4 tunnin ajan ja sen jälkeen ylläpitoinfuusiona anti-xa-yksikköä tunnissa 5 -

3 7 päivän ajan, paitsi jos pidempää hoitoa vaaditaan potilailla, joille ei ole muuta sopivaa antitromboottista vaihtoehtoa. Profylaksia Kun katsotaan, että laskimonsisäistä hoitoa ei enää tarvita, koska HIT-hoito on saatettu loppuun, hoito voidaan vaihtaa profylaktiseen hoitoon oraalisella antikoagulantilla tai Orgaran-valmisteella 750 anti- Xa-yksikköä ihon alle 2 tai 3 kertaa päivässä. Plasman anti-xa-tavoitetasot ovat 1,0 anti-xa-yksikköä/ml 5-10 minuutin kuluttua bolusinjektiosta, ja 0,5-0,8 anti-xa-yksikköä/ml ylläpitoinfuusion aikana. HIT-potilaiden siirtyminen oraaliseen antikoagulanttihoitoon (K-vitamiinin antagonistit): Siirtyminen oraaliseen antikoagulanttihoitoon (K-vitamiinin antagonistit) on mahdollista sekä ihonalaisen että laskimonsisäisen annostelun aikana. Oraalisen hoidon aloittamista suositellaan vasta kun Orgaranvalmisteella on saavutettu riittävä antitromboottinen kontrolli. 1. Orgaran-valmistetta 750 anti-xa-yksikköä ihonalaisesti annettuna kaksi tai kolme kertaa päivässä: oraalinen antikoagulanttihoito (K-vitamiinin antagonistit) voidaan aloittaa tuntia ennen Orgaran-hoidon lopettamista, jotta protrombiiniaika, Trombotest-määritys tai INR-arvo (international normalised ratio) saavuttavat terapeuttisen tason. 2. Orgaran-valmistetta 1250 anti-xa-yksikköä ihonalaisesti annettuna kaksi tai kolme kertaa päivässä: oraalista antikoagulanttihoitoa (K-vitamiinin antagonistit) aloitettaessa Orgaranvalmisteen annos tulee pienentää 750 anti-xa-yksikköön ihonalaisesti kaksi tai kolme kertaa päivässä ja noudattaen sitten samaa menettelytapaa kuin kohdassa Orgaran laskimoinfuusio: oraalista antikoagulanttia (K-vitamiinin antagonistit) voidaan antaa infuusion kanssa (maksiminopeus 300 anti-xa-yksikköä tunnissa), joka voidaan lopettaa, kun INR-arvo on vaaditulla tavoitetasolla. Jos vuotoriski on suuri joko (a) lopeta infuusio ja aloita Orgaran-valmiste 750 anti-xa-yksikköä ihonalaisesti kaksi tai kolme kertaa päivässä ja sen jälkeen, 24 tunnin kuluttua, aloita oraalinen antikoagulantti (K-vitamiinin antagonistit) kohdassa 1 kuvatulla tavalla tai (b) lopeta infuusio, älä anna enempää Orgaran-valmistetta ja aloita oraalinen antikoagulanttihoito (K-vitamiinin antagonistit) 12 tunnin kuluttua. Annostelu lapsille (17 ikävuoteen saakka ja jotka painavat alle 55 kg): Kokemukset Orgaran-valmisteen käytöstä lapsille ovat rajoittuneet 36 lapseen, iältään kahdesta viikosta 17 ikävuoteen. Annostusohjeet ovat yleistyksiä tähän mennessä saaduista käyttökokemuksista. Annosvaste voi kuitenkin olla erilainen samanikäisillä ja -painoisilla lapsilla. Tämän vuoksi annostuksen tulee pohjautua plasman anti-xa-vasteeseen ja tasapainoon halutun tehon ja verenvuotoriskin välillä. Kliininen tila Ikäluokittelu 1 Annostelu 2 Plasman anti-xaaktiivisuus Profylaksia 2 vuotta U/kg/vrk 0,1-0,4 U/ml 9-17 vuotta U/kg/vrk Hoito 2 vuotta 9-17 vuotta 1 Ei sisällä tietoja 3-8-vuotiaista potilaista 2 U = anti-xa-yksikkö Ei tietoa bolus laskimoon 30 U/kg U/kg/vrk 0,4-0,7 U/ml laskimoon annetun bolusinjektion jälkeen 0,4-0,8 U/ml vakaassa tilassa Profylaktisessa käytössä HIT-lapsipotilaille on sovellettu lukuisia annostusohjeita tietyissä kliinisissä tilanteissa (ks. kohta 5.1).

4 Antotapa Antotapa riippuu käyttöaiheesta, johon Orgaran-valmistetta annetaan. Katso käyttöaiheen mukainen hoito-ohjeistus yllä olevasta kohdasta Annostus. 4.3 Vasta-aiheet - vaikea verenvuototaipumus, esim. hemofilia ja idiopaattinen trombosytopeeninen purppura, paitsi jos potilaalla on myös HIT eikä muuta antitromboottista hoitoa ole käytettävissä; - hemorraginen aivoverisuonten tapahtuma viimeisen 3 kuukauden aikana; - vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta, paitsi jos potilaalla on myös HIT eikä muuta antitromboottista hoitoa ole käytettävissä; - vaikea, kontrolloimaton verenpainetauti; - aktiivinen gastroduodenaaliulkus, paitsi jos se on syynä leikkaukseen; - diabeettinen retinopatia; - akuutti bakteeriendokardiitti, paitsi jos potilaalla on myös HIT ja muuta vaihtoehtoista antitromboottista hoitoa ei ole saatavilla; - yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille; - positiivinen in vitro testitulos hepariinin indusoimalle vasta-aineelle Orgaran-valmistetta käytettäessä (= ristireaktio hepariinin ja Orgaran-valmisteen välillä) potilailla, joilla on esiintynyt hepariinin tai hepariinin kaltaisten antikoagulanttien aiheuttamaa trombosytopeniaa, paitsi jos potilaalla on tromboosi ja muuta sopivaa vaihtoehtoista antitromboottia ei ole saatavilla; - tuore (< 1 viikko) tai aktiivinen verenvuoto (esim. kallonsisäinen, ruoansulatuskanavan, silmänsisäinen, keuhko-), paitsi jos potilaalla on myös HIT ja muuta vaihtoehtoista antitromboottista hoitoa ei ole saatavilla; - keskushermostovaurio tai aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus, paitsi jos potilaalla on myös HIT ja muuta vaihtoehtoista antitromboottista hoitoa ei ole saatavilla. - potilaille, joilla käytetään hepariinia ennemmin sairauden hoitoon kuin profylaktisesti, paikallis- /regionaalipuudutus elektiivisissä kirurgisissa toimenpiteissä on vasta-aiheinen. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Orgaran-valmistetta ei saa antaa lihaksensisäisenä pistoksena. Orgaran-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on keskivaikea munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta ja siihen liittyvä heikentynyt hemostaasi, ruoansulatuskanavan haavaumia tai muita sairauksia, jotka voivat lisätä verenvuotovaaraa elintärkeisiin elimiin tai ruumiinosiin. Orgaran-valmiste sisältää natriumsulfiittia. Sulfiitille yliherkillä astmapotilailla tämä voi aiheuttaa bronkospasmin ja/tai anafylaktisen sokin. Koska vaikeaa leikkauksen jälkeistä verenvuotoa voi ilmaantua HIT-potilailla, joille tehdään leikkaus, jossa käytetään sydän-keuhkokonetta, Orgaran-valmisteen käyttöä ei suositella näiden toimenpiteiden yhteydessä, paitsi jos muuta antitromboottista hoitoa ei ole saatavilla. Orgaran-valmisteen ja hepariinin aiheuttamien vasta-aineiden välisten serologisten ristireaktioiden insidenssi ennen hoidon aloittamista on noin 5 %. Orgaran-hoidon aikana kehittyvien kliinisten ristireaktioiden insidenssi on noin 3 %, ja monilla näistä potilaista serologisten ristireaktioiden testin tulos ennen hoitoa oli negatiivinen. Vaikka vasta-aineiden aiheuttaman trombosytopenian ja tromboosin riski on hyvin pieni Orgaran-hoidon aikana (ts. kliininen ristireaktio), trombosyyttimääritykset on syytä tehdä päivittäin ensimmäisen viikon aikana, joka toinen päivä toisen ja kolmannen viikon aikana ja sen jälkeen viikoittain tai kuukausittain. Jos ennen hoidon aloittamista tehty Orgaran-ristireaktiotesti on positiivinen

5 ja Orgaran-valmistetta halutaan silti käyttää, tulee trombosyyttien määrä tarkastaa päivittäin niin kauan kuin Orgaran-valmistetta käytetään. Jos vasta-aineiden aiheuttamaa trombosytopeniaa esiintyy, on Orgaran-valmisteen käyttö lopetettava ja harkittava muuta hoitoa. On huomattava, että Orgaran-valmisteella anti-xa-yksiköiden suhde kliinisiin vaikutuksiin on erilainen kuin mitä se on hepariinilla ja pienimolekyylisillä hepariineilla. Orgaran-valmistetta tulee käyttää varoen potilaille, jotka saavat oraalista antikoagulanttihoitoa tai lääkkeitä, jotka vaikuttavat verihiutaleiden toimintaan (esim. trombosyytti-inhibiittorit, ei-steroidaaliset anti-inflammatoriset lääkkeet) (ks. kohta 4.5). Pienimolekyylisten hepariinien käytön yhteydessä on ilmoitettu yksittäisiä intraspinaalisia hematoomia. Siksi Orgaran-valmistetta tulee antaa varoen ja huolellisen yksilöllisen riski-hyötyarvion jälkeen potilaille, joille tehdään lannepisto tai annetaan spinaali- tai epiduraalipuudutus. Keskushermostopuudutuksen yhteydessä potilaita tulee seurata tiheästi neurologisten toimintahäiriöiden merkkien ja oireiden varalta, kiinnittäen erityistä huomioita jatkuviin sensorisiin tai motorisiin vajauksiin. Jos epäillään selkäydinhematooman merkkejä tai oireita, kiireellinen diagnoosi ja hoito, mukaan lukien selkäytimen dekompressio, on välttämätön. Tämä lääkevalmiste sisältää natriumsulfiitti voi harvoin aiheuttaa vakavia yliherkkyysreaktioita ja bronkospasmia Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per 0.6 ml eli se on olennaisesti natriumiton. Edellä kuvattujen varoitusten ja käyttöön liittyvien varotoimien voidaan katsoa koskevan myös pediatrisia potilaita ottaen huomioon, että kliinistä kokemusta käytöstä lapsille on vain vähän (ks. kohta 5.1). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Orgaran-valmistetta voidaan, ehdotonta varovaisuutta noudattaen, käyttää oraalisten antikoagulanttien, trombosyyttien toimintaan vaikuttavien lääkkeiden (kuten asetyylisalisyylihappo ja ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet), hyytymiä liuottavien lääkeaineiden tai potentiaalisesti haavaumia aiheuttavien lääkkeiden (kuten kortikosteroidien) kanssa. Oraalisten antikoagulanttien antikoagulanttiaktiivisuuden seuranta protrombiiniajan ja Trombotest-määrityksen perusteella on epäluotettavaa viiden tunnin ajan Orgaran-valmisteen antamisesta. Orgaran-valmisteen vaikutuksesta kilpirauhasen toimintakokeisiin ei ole tietoa. Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Orgaran-valmisteen käytöstä raskauden aikana on saatavilla erittäin vähän tietoa. Yhteensä viidessä tapauksessa, joissa ihmisen napanuoraveren anti-xa-aktiivisuutta on mitattu, aktiivisuutta ei ole todettu. Eläinkokeissa ei ole havaittu kehittyvän epäsuoraa tai suoraa reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Varotoimenpiteenä Orgaran-valmistetta ei suositella käytettävän raskauden aikana naisilla, jotka eivät ole yliherkkiä hepariinille eikä naisilla, joilla on uhkaava keskenmeno. Jos vaihtoehtoinen

6 antitromboottinen hoito ei ole lääketieteellisistä syistä hyväksyttävää (esim. HIT-potilailla), Orgaranvalmistetta voidaan käyttää. Epiduraalipuudutus synnytyksen aikana ei ole suositeltavaa naisilla, joita on raskauden aikana hoidettu antikoagulanteilla. Imetys Orgaran-valmistetta erittyy äidinmaitoon hyvin vähäisiä määriä. Nämä vähäiset määrät hydrolysoituvat lapsen mahassa ja muuttuvat harmittomiksi, joten vaikutuksia imeväisikäiseen lapseen ei ole odotettavissa. Jos vaihtoehtoinen antitromboottinen hoito ei ole lääketieteellisistä syistä hyväksyttävää (esim. HIT-potilailla), voidaan Orgaran-valmistetta käyttää imetyksen aikana. Hedelmällisyys Ei ole saatavissa tietoa Orgaran-valmisteen vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Orgaran-valmisteella ei tiedetä olevan ole vaikutuksia ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Orgaran-valmiste saattaa lisätä verenvuotoriskiä. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Elinjärjestelmä (MedDRA) Yleinen ( 1/100, < 1/10 potilaasta) Veri ja imukudos trombosytopenia * Immuunijärjestelmä Iho ja ihonalainen kudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat hepariinin indusoima trombosytopenia ihottuma Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100 potilaasta) yliherkkyys, lääkeaineyliherkkyys purppura, makulopapulaarinen ihottuma, erytematoottinen ihottuma, pruritus, urtikaria injektion antopaikan reaktio Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000 potilaasta) autoimmuunitrombosytopenia yleinen ihottuma, makulovesikulaarinen ihottuma, ihottuma injektion tai infuusion antokohdassa, makulaarinen ihottuma injektion antopaikka: - verenvuoto - epämukavuuden tunne - yliherkkyys - ärsytys - kylmän tunne - kutina injektion tai infuusion antopaikka: - eryteema - kipu

7 Vammat ja myrkytykset toimenpiteen jälkeinen verenvuoto toimenpiteen jälkeinen hematooma, leikkauksen aikainen verenvuoto Huom.: termit ovat MedDRA (versio 8.1) -termistön mukaisia. - turvotus - lämmön tunne infuusion antopaikka: - mustelma - määrittelemätön reaktio leikkaushaavan verenvuoto, anastomoosiin liittyvä verenvuoto * Vasta-aineen indusoimaa trombosytopeniaa, jonka voi aiheuttaa (pienimolekyylinen) hepariini, on havaittu Orgaran-valmisteen käytön aikana, mutta vain potilailla, jotka ovat entuudestaan herkistyneet joko hepariinille tai pienimolekyyliselle hepariinille (ks. kohta 4.4). Kaikki tässä kappaleessa yllä mainitut termit sekä synonyymitermit (samaa tai matalampaa vakavuusluokkaa olevat) ovat MedDRA-termistön mukaisia ja katsotaan odotetuiksi haittavaikutuksiksi. Kaikki verenvuototapaukset ovat odotettuja Orgaran-valmisteen haittavaikutuksia. Täten myös kaikki oireet ja löydökset, jotka selkeästi liittyvät suoraan verenvuotoon (esim. anemia, madaltunut hemoglobiini, punasolujen määrä, hematokriitti, heikotus, väsymys, tamponaatio) ovat odotettuja haittavaikutuksia. Hyvin harvoin on raportoitu epiduraali- ja spinaalihematoomatapauksia, kun hepariinia on käytetty profylaktisesti epiduraali- tai spinaalianestesian ja selkäydinpunktion yhteydessä. Nämä hematoomat ovat aiheuttaneet eriasteisia neurologisia vammoja, mukaan lukien pitkittynyt tai pysyvä halvaantuminen (ks. kohta 4.4). Orgaran-valmisteen käytöstä lapsille on saatavissa vain rajoitetusti tietoa. Orgaran-valmisteen turvallisuusprofiilin ei kuitenkaan katsota eroavan lapsilla ja aikuisilla. 4.9 Yliannostus Vakavassa verenvuodossa, joka ei johdu leikkausvirheestä, Orgaran-valmisteen antaminen on lopetettava ja harkittava jääplasman transfuusiota, tai jos verenvuoto on hallitsematonta, plasmafereesiä. Vaikka protamiini neutralisoikin osittain Orgaran-valmisteen antikoagulanttiaktiivisuutta, sen merkitys verenvuodon tyrehdyttämisessä on epäselvä eikä sitä sen vuoksi voida suositella. Orgaran-valmisteen anti-xa-aktiivisuusvaikutuksille ei tällä hetkellä tunneta antagonistia. Edellä kuvatut aikuisille tarkoitetut asianmukaiset toimenpiteet tulee ottaa huomioon pediatristen potilaiden yliannostustapauksissa. Ks. kohta FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboottiset lääkeaineet, hepariiniryhmä. ATC-koodi: B01AB09.

8 Vaikutusmekanismi Sekä eläinmalleissa että ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa danaparoidinatriumin on osoitettu olevan tehokas antitromboottinen aine. Terapeuttisia annoksia käytettäessä danaparoidinatriumilla ei ole tai on vain vähäinen vaikutus hemostaattiseen tulppamuodostukseen, trombosyyttien toimintaan sekä trombosyyttien aggregaatioon, eikä sillä ole merkittävää vaikutusta vuotoaikaan suositusannoksia käytettäessä. Vuotoajan pidentymistä on joskus havaittu suurien laskimonsisäisten tai ihonalaisten annosten jälkeen. Danaparoidinatriumin antikoagulanttiaktiivisuus hyytymismäärityksissä kuten protrombiiniaika, aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika, kaoliini-kefaliinihyytymisaika ja trombiiniaika on vähäinen ja sille on ominaista hyvin loiva annos-vastekäyrä suhteellisen suurillakin annoksilla. Verenhyytymisen viimeinen vaihe, fibrinogeenin muuttuminen fibriiniksi, riippuu ratkaisevasti trombiinituotannosta, johon tekijä Xa ja trombiini myötävaikuttavat merkittävästi. Danaparoidinatriumin antikoagulanttiprofiilille on tyypillistä suuri anti-faktori Xa/antitrombiini -aktiivisuuksien suhde, johtaen tehokkaaseen trombiinituotannon ja trombimuodostuksen estoon. Anti-Xa-aktiivisuuden välittäjänä toimii antitrombiini, eivätkä endogeeniset hepariinia neutraloivat tekijät inaktivoi sitä. Vähäisen trombiiniaktiivisuuden eston välittäjänä toimii hepariinikofaktori II ja antitrombiini. Eläinkokeissa on osoitettu, että heparaanisulfaattifraktio, jolla on heikko affiniteetti antitrombiiniin ja jolla ei ole merkittävää vaikutusta hyytymistekijä Xa:han ja IIa:han in vitro, myötävaikuttaa huomattavasti antitromboottiseen aktiivisuuteen. Tämä selittyy vain osin trombiinivälitteisen hyytymistekijä IX:n aktivaation estolla. Orgaran-valmisteella esiintyy vähän serologisia ristireaktioita (noin 5 %) hepariinin indusoiman vastaaineen kanssa. Tämä voidaan selittää sillä, että Orgaran-valmiste ei sisällä hepariinia ja että sen sulfatoitumisaste on alhainen ja varaus negatiivinen (ks. kohta 4.4). Orgaran-valmisteen on myös osoitettu häiritsevän hepariinin indusoimien trombosyyttien vasta-aineiden sekä niiden kohteen interaktiota ja siten mahdollisesti vähentävän trombosyyttien aktivaatiota. Kliininen teho ja turvallisuus Seuraavissa kohdissa on yhteenveto Orgaran-valmisteen kliinisestä käyttökokemuksesta HIT-potilailla (tai muissa hepariinin intoleranssitapauksissa) tietyissä kliinisissä tilanteissa. Tieto pohjautuu kliinisiin tuloksiin potilaista, joita on hoidettu Orgaran-valmisteella kliinisissä tutkimuksissa tai erityislupakäytössä, kirjallisuuskatsauksiin ja spontaaneista vakavista haittavaikutusraporteista saatuihin tietoihin. Vaskulaariset toimenpiteet tai invasiiviset vaskulaariset toimenpiteet Orgaran-valmisteen kliininen käyttökokemus perioperatiivisen tromboosin profylaksissa perifeerisessä (kuten ei-sydänperäisten tai suurten verisuonien) vaskulaarikirurgiassa pohjautuu 90 operaatioon, jotka olivat pääasiassa embolektomioita, verisuonisiirteen asetuksia tai niiden korjauksia ja endarterektomioita HIT-potilailla. Orgaran-hyytymisenestohoitoa on käytetty myös 57:ssä invasiivisessa vaskulaarisessa toimenpiteessä 54 HIT-potilaalla, mukaan lukien PCTA (pallolaajennus) stentin kanssa tai ilman, vastapulsaattorin asettaminen tai poisto, alaonttolaskimofiltterin asettaminen tai poisto ja sydänkatetrisaatio. Operaatioissa, joissa ei tarvittu sydänkeuhkokonetta, annettiin yleensä ennen toimenpidettä tai toimenpiteen aikana 2250 yksikköä boluksena laskimoon (> 90 kg painaville 3750 yksikköä). Kuudellatoista potilaalla Orgaran-hoitoa jatkettiin jopa 7 päivän ajan pallolaajennustoimenpiteen jälkeen. Suurimmalle osalle heistä (n = 11) laskimoon annetun boluksen jälkeen annettiin infuusiona laskimoon yksikköä/tunti. Kardiopulmonaaliset toimenpiteet Orgaran-valmiste valmisteen kliininen käyttökokemus leikkauksissa, joissa käytetään sydänkeuhkokonetta, perustuu 130 toimenpiteeseen 129 potilaalla. Koska leikkauksen jälkeisen verenvuodon esiintyvyys on suhteellisen suuri, eikä Orgaran-valmisteen vaikutusta voida neutraloida, sitä ei suositella käytettäväksi kardiopulmonaalisten toimenpiteiden aikana, ellei ole

9 mitään muuta vaihtoehtoa. Orgaran-valmistetta käytetään pääasiassa leikkauksen jälkeiseen estolääkitykseen. Näin ollen sellaisen leikkauksen jälkeen, jossa käytetään sydän-keuhkokonetta, ja jossa Orgaranvalmistetta tai muuta antitromboottia on käytetty, Orgaran-valmisteen käyttö aloitetaan (uudelleen) tromboosiprofylaksian ylläpitämiseksi, kun riittävä hemostaasi on saavutettu (12-24 tuntia operaation jälkeen) antaen yksikköä jaettuina annoksina ihonalaisesti (n = 4) tai infuusiona laskimoon yksikköä/tunti (n = 8). Operaation aikana potilaat saivat laskimoon 125 yksikköä/kg torakotomian jälkeen sekä 3 yksikköä/ml sydän-keuhkokoneen täyttönesteeseen. Sydän-keuhkokoneeseen kytkemisen jälkeen aloitettiin infuusiona laskimoon 7 yksikköä/kg/tunti ja se lopetettiin 45 minuuttia ennen koneesta pois kytkemistä. Munuaisten vajaatoiminta, jossa käytetään hoitomuotona kehon ulkopuolista kiertoa * Jaksoittainen munuaishemodialyysi: Orgaran-valmisteen kliininen käyttökokemus jaksoittaisessa munuaishemodialyysissä pohjautuu 232 tapauskertomukseen. Potilaat saivat yleensä 3750 yksikköä boluksena laskimoon juuri ennen kumpaakin kahta hemodialyysia. Jotta vältyttiin antikoagulanttiaktiivisuuden akkumulaatiolta, annosta säädettiin ennen dialyysiä saatuihin plasman anti-xa-arvoihin perustuen. Dialyysin aikana plasman anti-xa-taso pidettiin välillä 0,5-0,8 anti-xa-yksikköä/ml. 3-5 dialyysin jälkeen ennen dialyysiä lasketut annokset pysyivät yleensä samoina. * Jatkuva munuaisten korvaushoito (hemofiltraatio, hemodialyysi): Orgaran-valmisteen kliininen käyttökokemus jatkuvassa munuaisten korvaushoidossa pohjautuu 106 tapauskertomukseen. Siinä käytettiin jatkuvaa annostelua kuten tromboosin hoidossa (ks. kohta 4.2 Tromboembolisten häiriöiden hoito HIT-potilailla tai potilailla, joilla on ollut HIT ). Jos hyytyminen lyhensi hemofiltterin käyttöikää huomattavasti aikaisempien hepariinihoitojen aikana, täytyi hoidon ensimmäisinä tunteina nostaa infuusionopeutta (jopa 600 yksikköön/tunti neljän tunnin ajaksi). Huuhteluannokset: Perustuen 14 tapaukseen, joissa Orgaran-valmisteella huuhdeltiin suonensisäisiä letkuja ja liitäntäkohtia, käytettiin 5-10 ml yhden Orgaran-ampullin (= 750 yksikköä) liuosta, joka laimennettiin 50 ml:aan keittosuolaliuosta. Orgaran-valmisteen käyttökokemus lapsilla tietyissä kliinisissä tilanteissa pohjautuu rajoitettuun määrään potilastapauksia. Annosteluohjeet vaihtelivat suuresti eri indikaatioiden ja lapsen iän mukaan. Sydämen katetrisaatio: yhdelle lapselle ( 2 vuotta) annettiin yksikköä/kg/vuorokausi. Jatkuva ambulatorinen peritoneaalidialyysi: kahdelle lapselle ( 2 vuotta) annettiin 5-43 yksikköä/kg/vuorokausi. Hemodialyysi: Viidelle lapselle (9-17 vuotta) annettiin boluksena laskimoon yksikköä/kg. Sydänkirurgia: Yhdelle lapselle ( 2 vuotta) annettiin 350 yksikköä/kg/toimenpide (oletuksena neljän tunnin kardiopulmonaalinen ohitusleikkaus, CPBS) ja kahdelle lapselle (9-17 vuotta) annettiin > yksikköä/kg/toimenpide. 5.2 Farmakokinetiikka Farmakokineettiset tutkimukset ovat pääasiassa perustuneet danaparoidinatriumin olennaisimpien antikoagulanttiaktiivisuuksien kinetiikkaan, koska spesifisiä kemiallisia analyysimenetelmiä ei ole

10 käytettävissä. Eläinmalleissa danaparoidinatriumin trombiinin estovaikutuksen syntyminen ja antitromboottinen aktiivisuus liittyivät ajallisesti voimakkaasti toisiinsa, mutta on yksinkertaisinta mitata vaikutusta plasman anti-xa-aktiivisuuteen. Danaparoidinatriumin absoluuttinen biologinen hyötyosuus, arvioituna sen vaikutuksesta plasman anti- Xa-aktiivisuuteen ihonalaisen annostelun jälkeen, on lähes 100 %. Ihmisellä plasman anti-xaaktiivisuuden huippupitoisuus saavutetaan noin 4-5 tunnin kuluttua. Anti-Xa-aktiivisuuden ja trombiinimuodostusta estävän aktiivisuuden eliminaation puoliintumisajat ovat 25 ja 7 tuntia sekä ihonalaisen että laskimonsisäisen annon jälkeen ja ne ovat sekä annoksesta, iästä että sukupuolesta riippumattomia. Plasman anti-xa-aktiivisuuden vakaan tilan pitoisuus saavutetaan yleensä 4-5 päivän kuluessa. Trombiinimuodostusta estävän aktiivisuuden mittauksella vakaan tilan pitoisuus saavutetaan aikaisemmin, eli 1-2 päivän kuluessa. Danaparoidinatrium eliminoituu pääasiassa erittymällä munuaisten kautta ja eläinkokeet osoittavat, että maksa ei ole osallisena sen metaboliassa. Plasman anti-faktori Xa -aktiivisuuden eliminaation puoliintumisaika pitenee potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläinkokeet eivät ole osoittaneet, että Orgaran-valmisteella olisi teratogeenista vaikutusta. Valmisteen siirtyminen istukan läpi marsuilla oli erittäin vähäistä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet - natriumsulfiitti - natriumkloridi - injektionesteisiin käytettävä vesi - suolahappo (ph:n säätöön) 6.2 Yhteensopimattomuudet Laskimoboluksena tai laskimoinfuusiona annettaessa Orgaran-valmiste on annettava erikseen eikä sitä saa sekoittaa muihin lääkkeisiin. Orgaran-valmiste on kuitenkin yhteensopiva kohdassa 6.6 mainittujen infuusionesteiden kanssa ja se voidaan sekoittaa niihin. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan jopa 48 tuntia C:ssa, kun Orgaran on laimennettu tavanomaisiin infuusionesteisiin. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ennen valmisteen antoa ovat käyttäjän vastuulla. 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C:ssa. Laimennetun lääkevalmisteen säilytysolosuhteet, ks. kohta 6.3. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

11 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Laatikossa on kymmenen 1 ml:n lasiampullia, joista kukin sisältää 750 anti-faktori Xa -yksikköä (0,6 ml) danaparoidinatriumia (1250 anti-faktori Xa -yksikköä/ml). 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Orgaran-valmiste on yhteensopiva seuraavien infuusionesteiden kanssa ja se voidaan sekoittaa niihin: 0,9 % natriumkloridi-infuusioneste, 5 % glukoosi-infuusioneste ja glukoosi-natriumkloridi-infuusioneste, Ringerin liuos ja Ringerin laktaatti. Tuote suositellaan hävitettäväksi, mikäli tuotteen ulkonäkö on muuttunut tai pakkaus on vaurioitunut. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ