VALMISTEYHTEENVETO. Amiodarone Orion 50 mg/ml injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Amiodarone Orion 50 mg/ml injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra sisältää 50 mg amiodaronihydrokloridia. Yksi 3 ml:n ampulli sisältää 150 mg amiodaronihydrokloridia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi millilitra sisältää 20,2 mg bentsyylialkoholia. Yksi 3 ml:n ampulli sisältää 60,6 mg bentsyylialkoholia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti) Kirkas, vaaleankeltainen liuos läpinäkyvässä ja värittömässä lasiampullissa. ph: 3,7 4,3. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Amiodarone Orion on tarkoitettu vakavien sydämen rytmihäiriöiden hoitoon, silloin kun muut hoidot eivät tehoa tai ovat vasta-aiheisia: - eteisperäiset rytmihäiriöt, myös eteisvärinä tai -lepatus - eteis-kammiosolmukkeen rytmihäiriöt ja eteissolmukkeen kiertoaktivaatiotakykardia, esim. Wolff Parkinson Whiten oireyhtymän ilmenemismuotona - henkeä uhkaavat kammioperäiset rytmihäiriöt, myös pitkittynyt tai lyhytkestoinen kammioperäinen takykardia tai kammiovärinäjaksot. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Vain sairaalan tai erikoislääkärin aloittamaan ja normaalisti valvomaan hoitoon. Amiodarone Orion -valmistetta käytetään potilaalle, jolle halutaan nopea vaste tai jolle lääkettä ei voida antaa suun kautta. Infuusio Kyllästysannos: 5 mg/painokilo 250 ml:ssa 50 mg/ml (5 %) -glukoosiliuosta, jota annetaan 20 min 2 h. Anto toistetaan 2 3 kertaa 24 tunnin välein, niin että vuorokausiannos on enintään mg (noin 15 mg/painokilo) enintään 500 ml:ssa 50 mg/ml (5 %) -glukoosiliuosta 24:ää tuntia kohti. Infuusionopeutta säädellään vaikutuksen mukaan (ks. kohta 4.4).

2 Vaikutus ilmenee muutamissa minuuteissa ja vähenee asteittain, joten potilas tarvitsee ylläpitoannoksen. Jotta liuos pysyisi stabiilina, sen pitoisuuden on oltava vähintään 300 mg/500 ml eikä infuusionesteeseen saa lisätä mitään muita lääkevalmisteita. Paikallisreaktioiden (laskimotulehduksen) estämiseksi pitoisuus ei saa olla yli 3 mg/ml. Potilaalle kannattaa aloittaa ylläpitohoito suun kautta ensimmäisenä infuusiopäivänä. Toistuva tai jatkuva infuusio ääreislaskimoon saattaa aiheuttaa paikallisreaktioita (tulehduksen). Jos potilaalle harkitaan toistuvaa tai jatkuvaa infuusiohoitoa, suositellaan antoa keskuslaskimokatetrin kautta. Varoitus: infuusiossa amiodaronitipan koko saattaa pienentyä, jolloin infuusionopeutta on tarvittaessa säädettävä. Suora injektio laskimoon (bolus) Äärimmäisessä kliinisessä hätätilanteessa lääkkeen voi hoitavan lääkärin harkinnan mukaan antaa hitaana injektiona. Annos on 5 mg/painokilo vähintään 3 minuutin ajan. Injektion keston on aina oltava vähintään 3 minuuttia, lukuun ottamatta painelu-puhalluselvytystä eteisvärinässä, joka ei vastaa defibrillaatioon. Seuraavan bolusinjektion saa antaa aikaisintaan 15 minuutin kuluttua ensimmäisestä, vaikka ensimmäinen injektio olisi ollut vain yksi ampulli (korjaantumattoman sokin riski). Tällaisen hoidon saanutta potilasta on tarkkailtava tiiviisti, esimerkiksi tehohoitoyksikössä. Bolusinjektioita saa antaa vain hätätilanteessa, eikä samassa ruiskussa saa antaa mitään muita lääkevalmisteita. Käyttöaiheen mukainen annos on 5 mg/painokilo suorana injektiona, eikä sitä saa ylittää. Siirtyminen laskimonsisäisestä hoidosta suun kautta annettavaan hoitoon Amiodaronin ylläpitohoito suun kautta aloitetaan heti, kun riittävä vaste on saavutettu. Tämän jälkeen amiodaronin anto laskimoon lopetetaan asteittain. Jos potilas saa samanaikaisesti amiodaronia ja simvastatiinia, simvastatiiniannos ei saa olla yli 20 mg/vrk. Painelu-puhalluselvytys kammiovärinässä, joka ei vastaa defibrillaatioon Aloitusannos on 300 mg (tai 5 mg/painokilo) laimennettuna 20 ml:aan 50 mg/ml (5 %) -glukoosiliuosta, ja se annetaan nopeana injektiona. Viimeisen injektion jälkeen annetaan pelkkää glukoosia, koska amiodaroni ärsyttää laskimoita hyvin voimakkaasti. Jos kammiovärinä jatkuu, voidaan harkita lisäannosta 150 mg (tai 2,5 mg/painokilo). Pediatriset potilaat Amiodaronin turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tällä hetkellä saatavissa olevat tiedot on kuvattu kohdissa 5.1 ja 5.2. Tämä amiodaronivalmiste sisältää bentsyylialkoholia, eikä sitä saa antaa laskimoon vastasyntyneille, imeväisikäisille tai alle 3-vuotiaille lapsille. Iäkkäät Kaikille potilaille, myös iäkkäille, on tärkeää käyttää pienintä tehokasta annosta. Vaikka ei olekaan näyttöä siitä, että tämä potilasryhmä tarvitsisi erilaisen annostuksen, liian suuri annos saattaa aiheuttaa iäkkäille potilaille muunikäisiä herkemmin bradykardiaa ja johtumishäiriöitä. Kilpirauhasen toimintaa on tarkkailtava erityisen huolellisesti (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 4.8). Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

3 Vaikka munuais- tai maksapotilaille ei olekaan määritelty annostusmuutoksia amiodaronin pitkäaikaishoidossa suun kautta, iäkästä potilasta tulisi varotoimena tarkkailla kliinisesti tiiviisti, esimerkiksi tehohoitoyksikössä. Antotapa Laskimoon. Amiodaronia saa käyttää vain silloin, kun saatavilla on sydänvalvonta-, defibrillaatio- ja sydämentahdistuslaitteet. Infuusio Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkkeen laimentamisesta 50 mg/ml (5 %) -glukoosiliuoksella ennen antoa. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, jodille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. - Valmisteen sisältämän bentsyylialkoholin vuoksi amiodaronia ei saa antaa laskimoon vastasyntyneelle, imeväiselle tai alle 3-vuotiaalle lapselle. - Vaikea hengitysvajaus, verenkiertokollapsi tai vaikea arteriaalinen hypotensio, hypotensio, sydämen vajaatoiminta ja sydänlihassairaus ovat myös vasta-aiheita Amiodarone Orion 50 mg/ml:n injisoinnille boluksena. - Näyttö kilpirauhasen toimintahäiriöstä tai aiemmin sairastettu kilpirauhasen toimintahäiriö. Potilaalle on aina tarvittaessa tehtävä kilpirauhaskokeet ennen hoitoa. - Sinusbradykardia, sinus-eteiskatkos (sinuspysähdyksen riski). - Sairas sinus -oireyhtymä, ei tahdistinta. - Toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos, ei tahdistinta. Injisoitavaa amiodaronia voi tällöin käyttää erikoisyksiköissä ja vain tahdistimen kanssa. - Bifaskikulaari- tai trifaskikulaarikatkos, ei tahdistinta. Injisoitavaa amiodaronia voi tällöin käyttää erikoisyksiköissä ja vain tahdistimen kanssa. - QT-aikaa pidentävien lääkkeiden samanaikainen käyttö (ks. kohta 4.5). - Raskaus ja imetys. Käyttö on sallittu vain henkeä uhkaavissa erityistilanteissa, jotka on määritelty kohdissa 4.1, 4.4 ja 4.6. Edellä mainitut vasta-aiheet eivät koske amiodaronin käyttöä kammiovärinän painelupuhalluselvytyksessä, silloin kun defibrillaatio ei tuota vastetta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Amiodaronia saa määrätä vain erikoislääkäri. Sen käyttö edellyttää huolellisia ja säännöllisiä maksan ja kilpirauhasen toimintakokeita, EKG-tutkimusta ja rintakehän radiologista tutkimusta. Suoria laskimoinjektioita (bolusinjektioita) ei suositella, koska riskinä ovat hemodynaamiset vaikutukset, kuten vakava hypotensio ja verenkiertokollapsi. Bolusinjektioita saa antaa vain hätätilanteessa sydänpotilaiden tehohoitoyksikössä ja EKG- sekä verenpaineseurannassa silloin kun muut hoidot eivät ole olleet tuloksellisia. Toistuva tai jatkuva infuusio ääreislaskimoihin saattaa aiheuttaa pistokohdan reaktioita (ks. kohta 4.8). Jos potilaan arvellaan tarvitsevan toistuvaa tai jatkuvaa infuusiohoitoa, suositellaan antoa keskuslaskimokatetrin kautta. Anestesia (ks. kohta 4.5): Nukutuslääkärille on kerrottava ennen leikkausta, että potilas saa amiodaronihoitoa. Amiodaronia saa käyttää vain jatkuvassa EKG- ja valtimopaineen seurannassa.

4 Amiodaronihydrokloridin käytössä on oltava äärimmäisen varovainen ja tarkkailtava hemodynamiikkaa jos potilaan keuhkotoiminta on heikentynyt vaikeasti tai hänellä on arteriaalista hypotensiota tai stabiili kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. Tällaiselle potilaalle ei saa antaa bolusinjektiota (pahenemisriski). Käyttöaiheen mukainen annos on 5 mg/painokilo suorana injektiona, eikä sitä saa ylittää. Jos tämän valmisteen vaikutus on liian voimakas (esim. vaikea bradykardia), on ryhdyttävä asianmukaisiin toimenpiteisiin (sydämen tahdistus tai beetastimulaatio). Amiodaronin annon jälkeen voi käyttää ulkoista defibrillaattoria. Sydänhäiriöt (ks. kohta 4.8) Amiodaroni voi aiheuttaa kokonaan uusia sydämen rytmihäiriöitä tai pahentaa jo olemassa olevia, toisinaan kuolemaan johtavin jälkiseurauksin. Joihinkin muihin rytmihäiriölääkkeisiin verrattuna tällaista vaikutusta näyttäisi kuitenkin ilmenevän vähemmän. Varovaisuutta on noudatettava, erityisesti silloin, jos potilaalla on sydämen vajaatoiminta tai ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos. Lisäksi on kuvattu kääntyvien kärkien takykardia, polymorfinen kammioperäinen takykardia, johon liittyy QT-ajan piteneminen. Sitä esiintyy erityisesti potilailla, joiden QT-aika on pidentynyt vaikeasti ja/tai joka käyttää myös hypokalemiaa aiheuttavia lääkevalmisteita, tiettyjä rytmihäiriölääkkeitä ja tiettyjä muita repolarisaatioon vaikuttavia aineita (ks. myös kohta 4.5). EKG:ssä näkyvät T-aallon muutokset ja mahdollinen U-aallon ilmeneminen johtuvat amiodaronin aiheuttamasta repolarisaatiovaiheen pitenemisestä. Joidenkin muiden rytmihäiriölääkkeiden tavoin tämä ilmiö voi poikkeustapauksissa aiheuttaa epätyypillisen kammioperäisen takykardian (kääntyvien kärkien takykardian). On tärkeää, joskin vaikeaa, erottaa lääkkeen tehottomuus sen proarytmisestä vaikutuksesta, liittyipä siihen sydänsairauden paheneminen tai ei. Proarytmisiä vaikutuksia esiintyy yleensä lääkeyhteisvaikutusten ja/tai elektrolyyttihäiriöiden yhteydessä (ks. kohdat 4.5 ja 4.8). Liian suuri annostus voi aiheuttaa sekä vaikeaa bradykardiaa että johtumishäiriöitä idioventrikulaarisen rytmin ilmaantumisen yhteydessä. Näitä voi ilmetä etenkin iäkkäällä potilaalla tai digitalishoitoa saavalla, ja tällöin amiodaronihoito on lopetettava. Potilaalle voidaan antaa tarvittaessa beeta-adrenergisia stimulantteja tai glukagonia. Jos bradykardia on vaikea tai oireinen, on harkittava sydämentahdistimen asentamista amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi. Umpierityshäiriöt (ks. kohta 4.8) Amiodaronihydrokloridin anto laskimoon voi aiheuttaa kilpirauhasen liikatoimintaa, erityisesti potilaalla, jolla on aiemmin ollut kilpirauhashäiriöitä; jolla on jodipuutos tai joka parhaillaan käyttää tai on aiemmin käyttänyt amiodaronia suun kautta. Jos kilpirauhasen toimintahäiriötä epäillään, seerumin tyreotropiinipitoisuus (TSH) on mitattava. Jos potilaalla on diagnosoitu kilpirauhasen liikatoiminta, amiodaronihoito laskimoon on lopetettava. Vaikeissa tapauksissa, jotka toisinaan johtavat kuolemaan, potilaalle on aloitettava yksilöllinen ensiapuhoito tyreostaateilla ja/tai kortikosteroideilla. Amiodaronin anto vähentää tyroksiinin (T 4 ) perifeeristä muuntumista trijodityroniiniksi (T 3 ), jolloin T 4 -pitoisuus suurenee, T 3 -pitoisuus pienenee hieman ja käänteis-t 3 :n pitoisuus suurenee. TSH:n (tyreotropiini) peruspitoisuus seerumissa suurenee ohimenevästi useiden ensimmäisten hoitokuukausien aikana. Potilaalla ilmenee toisinaan kliininen kilpirauhasen vajaa- tai liikatoiminta, jonka esiintyvyys vaikuttaisi korreloivan ravinnosta saatavan jodimäärän kanssa. Kilpirauhasen toiminta on suositeltavaa arvioida sekä ennen amiodaronihoidon aloittamista että ajoittain sen aikana.

5 Keuhkohäiriöt (ks. kohta 4.8) Amiodaronin laskimonsisäisen käytön aikana on joissakin tapauksissa ilmoitettu keuhkotoksisuutta (interstitiaalinen keuhkokuume), jonka jälkiseuraukset ovat toisinaan johtaneet kuolemaan. Potilaalle on tehtävä rintakehän röntgenkuvaus ja keuhkojen toimintakokeet hengenahdistuksen alkaessa (rasituksessa), liittyipä hengenahdistukseen potilaan yleistilan muutoksia (väsymys, painonmenetys, kuume) tai ei. Epätoivottavat keuhkovaikutukset yleensä korjaantuvat ja häviävät nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen. Kortikosteroidihoitoa voidaan mahdollisesti harkita. Kliiniset oireet häviävät useimmiten 3 4 viikossa, minkä jälkeen keuhkojen röntgen- ja toimintakokeiden tulokset normalisoituvat hieman hitaammin (joidenkin kuukausien kuluessa). Joissakin hyvin harvinaisissa tapauksissa on havaittu vaikeita, toisinaan kuolemaan johtaneita, hengityskomplikaatioita (aikuisen akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä), jotka ilmenevät tavallisesti heti leikkauksen jälkeisenä aikana; kyseessä saattaa olla mahdollinen yhteisvaikutus suuren happipitoisuuden kanssa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8). Maksahäiriöt (ks. kohdat 4.8) Amiodaronin laskimoon antoa seuraavien 24 tunnin aikana voi ilmetä vaikea, toisinaan kuolemaan johtava, maksan vajaatoiminta. Siksi transaminaasiarvoja on suositeltavaa seurata tiiviisti heti hoidon alusta asti. Vaikeat rakkulaiset reaktiot (ks. kohta 4.8) Henkeäuhkaavia, jopa kuolemaan johtavia ihoreaktioita on raportoitu, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS) ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN). Jos näihin sairauksiin viittaavia merkkejä tai oireita ilmenee (esim. paheneva ihottuma, johon liittyy rakkuloita tai limakalvovaurioita), amiodaronihoito on välittömästi keskeytettävä. Lääkeyhteisvaikutukset (ks. kohta 4.5) Amiodaronin käyttöä seuraavien lääkkeiden kanssa ei suositella: beetasalpaajat, antihypertensiiviset kalsiuminestäjät (verapamiili, diltiatseemi) ja hypokalemiaa mahdollisesti aiheuttavat suolta stimuloivat laksatiivit, fluorokinolonit ja HIV-proteaasinestäjät. Amiodaronia ja simvastatiinia samanaikaisesti saavan potilaan simvastatiiniannos saa olla enintään 20 mg/vrk (ks. kohta 4.5). Amiodaronin ja flekainidin samanaikaisessa annossa on ilmoitettu plasman flekainidipitoisuuden suurenemista. Flekainidiannosta on pienennettävä vastaavasti, ja potilasta on seurattava tarkoin. Kun amiodaronin toistuva anto laskimoon lopetetaan, seerumin amiodaronipitoisuus saattaa pysyä vaikuttavalla tasolla vielä joitakin viikkoja amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi. Kun amiodaronipitoisuus tästä pienenee, rytmihäiriöt voivat uusiutua. Potilasta on seurattava säännöllisesti hoidon lopettamisen jälkeen. Bentsyylialkoholi Yksi millilitra Amiodarone Orion -valmistetta sisältää 20,2 mg bentsyylialkoholia. Yksi 3 ml:n ampulli sisältää 60,6 mg bentsyylialkoholia. Bentsyylialkoholi voi aiheuttaa toksisia reaktioita ja allergisia reaktioita imeväisille ja alle 3-vuotiaille lapsille. Raskaus ja imetys

6 Amiodaronihydrokloridia saa käyttää raskaus- ja imetysaikana vain, jos se on selvästi tarpeen. Amiodaronihydrokloridia saa käyttää raskaana olevalle naiselle vain henkeä ja raskautta uhkaavissa rytmihäiriöissä. Vastasyntynyttä on seurattava tarkoin kilpirauhasen toimintahäiriön suhteen (ks. kohta 4.6). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Amiodaronin puoliintumisaika on pitkä ja vaihteleva (noin 50 päivää), joten lääkeyhteisvaikutuksia voi ilmetä sekä amiodaronin kanssa samanaikaisesti annettujen että sen annon lopettamisen jälkeen annettujen lääkkeiden kanssa. Lääkkeet, joita ei saa käyttää samanaikaisesti QT-aikaa pidentävät lääkkeet, jotka suurentavat mahdollisesti kuolemaan johtavan kääntyvien kärkien takykardian riskiä: - luokan Ia rytmihäiriölääkkeet, esim. kinidiini, prokaiiniamidi ja disopyramidi - luokan III rytmihäiriölääkkeet, esim. sotaloli ja bretyyli - erytromysiini, sulfametoksatsoli/trimetopriimi tai pentamidiini injektiona laskimoon - litium ja trisykliset masennuslääkkeet, esim. doksepiini, maprotiliini, amitriptyliini - jotkin psykoosilääkkeet, esim. klooripromatsiini, tioridatsiini, flufenatsiini, pimotsidi, haloperidoli, amisulpridi, sultopridi, sulpiridi ja sertindoli - jotkin antihistamiinit, esim. terfenadiini, astemitsoli ja mitsolastiini - malarialääkkeet, esim. kiniini, meflokiini, klorokiini ja halofantriini - moksifloksasiini - muut lääkevalmisteet, kuten vinkamiini ja sisapridi. Amiodaronia ja fluorokinolonia ottaneilla potilailla on joissakin harvinaisissa tapauksissa ilmoitettu QTc-ajan pitenemistä, johon on voinut liittyä kääntyvien kärkien takykardia. Amiodaronin ja fluorokinolonien samanaikaista käyttöä on vältettävä (amiodaronia ei saa käyttää samanaikaisesti moksifloksasiinin kanssa, ks. teksti edellä). Lääkkeet, joiden samanaikaista käyttöä ei suositella - Beetasalpaajat tai antihypertensiiviset kalsiuminestäjät (verapamiili, diltiatseemi). Samanaikaisessa käytössä voi ilmetä sydämen automatiikan häiriöitä (vaikea bradykardia). - Suolta stimuloivat laksatiivit: nämä saattavat aiheuttaa hypokalemiaa ja siten suurentaa kääntyvien kärkien takykardian riskiä. Potilaalle on käytettävä toisentyyppistä laksatiivia. - HIV-proteaasinestäjät: amiodaroni metaboloituu sytokromi P450:n CYP3A4- ja CYP2C8-isoentsyymien välityksellä, ja yhteisvaikutuksia voi ilmetä näitä entsyymejä estävien aineiden kanssa, erityisesti CYP3A4:n estäjien, kuten HIV-proteaasinestäjien, kanssa. Tällainen yhdistelmä saattaa estää amiodaronin metabolian, jolloin amiodaronipitoisuus suurenee ja vakavien haittatapahtumien (kuten rytmihäiriöiden) riski suurenee. Tällaista yhdistelmää on vältettävä. Jos se on välttämätön, potilasta on tarkkailtava tiiviisti. Lääkkeet, joiden samanaikainen käyttö edellyttää varovaisuutta Muut mahdollisesti hypokalemiaa aiheuttavat lääkkeet, kuten - diureetit, yksinään tai samanaikaisesti käytettyinä - systeemiset glukokortikosteroidit ja mineralokortikoidit, tetrakosaktidi - amfoterisiini B (i.v.). Hypokalemiaa on vältettävä, ja tarpeen mukaan se on korjattava. QT-aikaa on tarkkailtava. Jos potilaalla ilmenee kääntyvien kärkien takykardia, hänelle ei saa antaa rytmihäiriölääkkeitä (kammiotahdistus tehtävä, magnesiumia voidaan antaa laskimoon). Suun kautta otettavat antikoagulantit

7 Amiodaroni suurentaa varfariinipitoisuutta sytokromi P450 2C9:n eston kautta. Amiodaroni saattaa siten voimistaa kumariinijohdosten vaikutusta, jolloin vuotoriski suurenee. Antikoagulanttihoitoa saavan potilaan protrombiiniaika on siten mitattava tiheään, ja antikoagulantin annosta on muutettava sekä amiodaronihoidon aikana että sen jälkeen. Digitalis Sydämen automatiikan häiriöitä (vaikea bradykardia) ja eteis-kammiojohtumisen häiriöitä (synergistinen vaikutus) voi ilmetä. Digoksiinipuhdistuma pienenee, jolloin seerumin digoksiinipitoisuus saattaa suurentua. Potilasta on tarkkailtava (mm. plasman digoksiinipitoisuus ja EKG) ja seurattava digitalismyrkytyksen kliinisten merkkien suhteen. Digoksiiniannosta voidaan joutua pienentämään. Dabigatraani Amiodaronin ja dabigatraanin samanaikaisessa annossa on noudatettava varovaisuutta verenvuotoriskin takia. Dabigatraanin annosta voi olla tarpeen muuttaa valmisteyhteenvedon mukaisesti. Fenytoiini Amiodaroni suurentaa plasman fenytoiinipitoisuutta estämällä sytokromi P450 2C9:ää. Siksi amiodaronin ja fenytoiinin samanaikainen käyttö saattaa suurentaa plasman fenytoiinipitoisuutta (neurologisten poikkeamien ilmeneminen). Seurantaa tarvitaan: jos fenytoiinin yliannostuksen oireita havaitaan, on fenytoiiniannosta pienennettävä; plasman fenytoiinipitoisuus on mitattava. Flekainidi Amiodaroni suurentaa plasman flekainidipitoisuutta estämällä CYP2D6:ta. Flekainidiannosta on tarvittaessa muutettava. Lääkeaineet, jotka metaboloituvat sytokromi P450 3A4:n kautta Amiodaroni estää CYP3A4:ää. Jos tämän entsyymin välityksellä metaboloituvia lääkeaineita annetaan samanaikaisesti amiodaronin kanssa, niiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua ja mahdollinen toksisuus siten lisääntyä: - Siklosporiini: Yhteiskäyttö amiodaronin kanssa suurentaa plasman siklosporiinipitoisuuden suurenemisen riskiä. Siklosporiiniannosta on tarvittaessa muutettava. - Fentanyyli: Yhteiskäyttö amiodaronin kanssa saattaa voimistaa fentanyylin vaikutusta ja siten suurentaa toksisuusriskiä. - Statiinit: Amiodaronin ja CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien statiinien (kuten simvastatiinin, atorvastatiinin ja lovastatiinin) yhteiskäyttö suurentaa lihastoksisuuden riskiä. Amiodaronin kanssa suositellaan käytettäväksi statiinia, joka ei metaboloidu CYP3A4:n välityksellä. Jos potilas saa samanaikaisesti amiodaronia ja simvastatiinia, simvastatiiniannos saa olla enintään 20 mg/vrk. - Muita sytokromi P450 3A4:n välityksellä metaboloituvia lääkkeitä ovat takrolimuusi, lidokaiini, sildenafiili, midatsolaami, triatsolaami, dihydroergotamiini, ergotamiini. Yhteisvaikutukset muiden CYP450-isoentsyymien substraattien kanssa In vitro -tutkimusten mukaan amiodaroni saattaa estää myös CYP1A2:ta, CYP2C19:ää ja CYP2D6:ta päämetaboliittinsa kautta. Samanaikaisessa annossa amiodaroni odotettavasti suurentaa sellaisen lääkkeiden pitoisuutta plasmassa, joiden metabolia riippuu CYP1A2:sta, CYP2C19:stä ja CYP2D6:sta. Greippimehu Greippimehu estää sytokromi P450 3A4:ää ja saattaa suurentaa plasman amiodaronipitoisuutta. Greippimehua on vältettävä amiodaronihydrokloridihoidon aikana. Yleisanestesia/happihoito

8 Muun muassa näitä komplikaatioita on kuvattu potilailla,jotka ovat saaneet amiodaronia ja yleisanestesian: bradykardia (ei vastaa atropiiniin), hypotensio, johtumishäiriöt ja sydämen minuuttitilavuuden pieneneminen. Joissakin tapauksissa on kuvattu leikkauksen jälkeen hengityskomplikaatioita, joiden jälkiseuraukset ovat toisinaan johtaneet kuolemaan. Kyseessä saattaa olla yhteisvaikutus veren suuren happipitoisuuden kanssa. Potilaan amiodaronin käytöstä on tärkeää kertoa nukutuslääkärille ennen kirurgista toimenpidettä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Amiodaronin raskauden aikaisen annon turvallisuudesta ei ole riittävää kokemusta. Amiodaroni ja N-desmetyyliamiodaroni läpäisevät istukan, ja niiden pitoisuus sikiössä on % pitoisuudesta äidin plasmassa. Useimmin ilmeneviä komplikaatioita ovat kasvun heikentyminen, ennenaikainen syntymä ja vastasyntyneen heikentynyt kilpirauhastoiminta. Vastasyntyneillä on havaittu kilpirauhasen vajaatoimintaa, bradykardiaa ja QT-ajan pitenemistä. Yksittäistapauksissa on todettu kilpirauhastoiminnan lisääntymistä tai sydämen sivuääniä. Epämuodostumien esiintymistiheys ei näyttäisi olevan suurentunut. Sydänvikojen riski on kuitenkin pidettävä mielessä. Siksi amiodaronia saa käyttää raskausaikana vain, jos se on selvästi tarpeen. Hedelmällisessä iässä olevan naisen tulisi suunnitella raskautta aikaisintaan puolen vuoden kuluttua hoidon päättymisestä, jotta alkio/sikiö ei altistuisi lääkkeelle alkuraskaudessa. Imetys Vaikuttavan aineen ja aktiivisen metaboliitin on osoitettu erittyvän ihmisen rintamaitoon. Jos potilas tarvitsee hoitoa rintaruokinnan aikana tai jos amiodaronia käytetään raskausaikana, rintaruokinta on lopetettava. Hedelmällisyys Miespotilailta on mitattu pitkäaikaishoidon jälkeen luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) suurentuneita pitoisuuksia seerumista, mikä on osoitus kivesten toimintahäiriöistä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Saatavilla ei tiedettävästi ole tietoa. Koska näön sumenemista ja/tai näkökyvyn heikentymistä voi ilmetä, on huomioitava mahdollinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset johtuvat enimmäkseen liiallisesta annostuksesta. Potilaalle kannattaakin käyttää pienintä mahdollista annostusta haittavaikutusten laajuuden ja vaikeusasteen minimoimiseksi. Amiodaronin laskimoon annon yhteydessä yleisimmin ilmoitetut lääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset ovat infuusion aiheuttama laskimotulehdus, bradykardia ja hypotensio. Elinjärjestelmä Immuunijärjestel mä Yleiset ( 1/100, < 1/10) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Apuaine bentsyyli- Hyvin harvinaiset (< 1/10 000) Anafylaktinen sokki Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Angioedeema

9 Veri ja imukudos Hermosto Sydän Verisuonisto Annoksesta riippuvainen bradykardia Injektiota välittömästi seuraavat hypotensio ja sydämensykkeen nopeutuminen. Nämä ovat yleensä luonteeltaan keskivaikeita ja ohimeneviä. Joissakin tapauksissa yliannostuksen tai liian nopean alkoholi saattaa aiheuttaa yliherkkyysreaktioita Hyvänlaatuinen kallonsisäinen hypertensio (pseudotumour cerebri), päänsärky Vaikea bradykardia (jos potilaalla on sinussolmukkeen toimintahäiriö tai hän on iäkäs) tai (harvemmin) sinuspysähdys: hoito voidaan joutua lopettamaan tämän vuoksi. Kokonaan uusien rytmihäiriöiden ilmaantuminen ja olemassa olevien paheneminen, myös epätyypilliset kammioperäiset takykardiat (kääntyvien kärkien takykardia) (ks. myös kohdat 4.4 ja 4.5). Johtumishäiriöt (sinus-eteiskatkos, eteis-kammiokatkos) Ohimenevä kasvojen ja kaulan punoitus Hemolyyttinen tai aplastinen anemia, neutropenia, agranulosytoosi, luuytimen granuloomat Perifeerinen neuropatia, tuntoharhat, ataksia, vapina, parkinsonismi

10 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruuansulatuselim istö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos annon (bolusinjektion) jälkeen on ilmoitettu vaikeaa hypotensiota tai sokki. Interstitiaalinen keuhkokuume (ks. kohta 4.4). Akuutti ARDS (aikuisen hengitysvajausoireyh tymä), jonka jälkiseuraukset voivat toisinaan johtaa kuolemaan. Bronkospasmi potilailla, joilla on vakavia hengitysongelmia, erityisesti astmapotilailla. Pahoinvointi Lievä tai keskivaikea transaminaasipitoisu uksien suureneminen (1,5 3 kertaa normaalipitoisuuksia suuremmiksi) hoidon alussa; tällainen pitoisuuden suureneminen on usein luonteeltaan ohimenevää tai häviää annosta pienennettäessä. Akuutit maksan toimintahäiriöt, joihin liittyy seerumin transaminaasipitoisu uksien suureneminen ja/tai keltaisuus, myös maksan vajaatoiminta, jonka jälkiseuraukset voivat toisinaan johtaa kuolemaan (ks. kohta 4.4). Oksentelu, metallinen maku, haimatulehdus (akuutti) Ekseema Hikoilu Urtikaria, valoherkkyys useiden kuukausien ajan hoidon

11 Umpieritys Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Luusto, lihakset ja sidekudos Silmät Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Injektio- tai infuusiokohdassa: kipu, punoitus, edeema, kuolio, ekstravasaatio, infiltraatio, tulehdus, induraatio, tromboflebiitti, laskimotulehdus, selluliitti, Antidiureettisen hormonin epätarkoituksenmukaisen erityksen oireyhtymä (SIADH) lopettamisesta, vaikeat ihoreaktiot, kuten toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN) / Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS), rakkulainen ihottuma ja lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä (DRESS). Kilpirauhasen liikatoiminta, toisinaan kuolemaan johtava (ks. kohta 4.4). Kilpirauhasen vajaatoiminta (ks. kohta 4.4). Vähentynyt ruokahalu Delirium (mukaan lukien sekavuus), hallusinaatiot, unettomuus, painajaisunet. Myopatia Sarveiskalvon mikroskooppiset samentumat, joihin toisinaan liittyy värillisiä valokehiä. Tämä haitta korjaantuu, kun hoito lopetetaan. Optikusneuropatia Lisäkivestulehdus, libidon heikkeneminen. Joissakin harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu erilaisia kliinisiä oireita, jotka viittaavat yliherkkyysreaktioihin: verisuonitulehdus, munuaistoiminnan heikentyminen ja siihen liittyvä

12 infektio, pigmentaatiomu u-tokset kreatiniinipitoisuuden suureneminen, trombosytopenia ja anafylaksi Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Seuraavia saatetaan havaita, jos yliannostus on akuutti tai lääke on annettu laskimoon liian nopeasti: pahoinvointi, oksentelu, ummetus, hikoilu, bradykardia ja QT-ajan piteneminen. Huomattavassa yliannostuksessa on odotettavissa myös hypotension ilmenemistä, sydämen johtumishäiriöitä ja kääntyvien kärkien takykardiaa. Poikkeustapauksissa saattaa ilmetä kilpirauhasen liikatoimintaa. Huomattavassa yliannostuksessa on EKG:tä seurattava tavanomaista pidempään. Potilaan siirtoa tehohoitoyksikköön on harkittava. Hypotensio voidaan hoitaa infuusionesteillä tai vasopressoreilla. Alfa- tai beeta-adrenergisten aineiden käyttö tai hetkellinen tahdistus saattaa olla tarpeen. Ryhmien Ia ja III rytmihäiriölääkkeitä on vältettävä, koska niihin liittyy QT-ajan piteneminen ja kääntyvien kärkien takykardian indusointi. Jatkohoidon tulee olla elintoimintoja tukevaa ja oireenmukaista. Amiodaroni ja sen metaboliitit eivät ole dialysoitavissa. Amiodaronin farmakokinetiikan vuoksi suositellaan potilaan riittävää ja pidennettyä tarkkailua, etenkin sydäntoiminnan osalta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Rytmihäiriölääkkeet, ryhmä III, ATC-koodi: C01BD01 Vaikutusmekanismi Amiodaroni on dijodattu bentsofuraanijohdos, joka luokitellaan ryhmän III rytmihäiriölääkkeeksi, koska se pystyy pidentämään sydämen aktiopotentiaalin kestoa sekä eteisten että kammioiden lihassoluissa salpaamalla sydämen K + -kanavia (pääasiassa delayed rectifier K+-virtauksen nopeasti aktivoituvia I Kr -kanavia). Se siis pidentää aktiopotentiaalin refraktaarivaihetta, jolloin ektopioiden ja kiertoaktivaation aiheuttamat rytmihäiriöt vähenevät ja QT c -aika EKG-tutkimuksessa pitenee. Amiodaroni salpaa myös sydämen Na + -virtausta (ryhmän I vaikutus) ja Ca 2+ -virtausta (ryhmän IV vaikutus). Näistä vaikutuksista jälkimmäinen saattaa pidentää johtumisaikaa sinussolmukkeessa ja eteis-kammiosolmukkeessa. Pitkäaikaisessa annossa amiodaroni näyttäisi myös estävän sydänlihassolujen ionikanavia pumppaamasta ioneja solulimakalvostosta plasman solukalvolle. Näillä vaikutuksilla saattaa olla osallisuutta amiodaronin elektrofysiologisissa vaikutuksissa, jotka kohdistuvat sydämeen pitkäaikaiskäytössä. Farmakodynaamiset vaikutukset

13 Amiodaroni salpaa myös ei-kilpailevasti sekä beeta- että alfa-adrenergisiä reseptoreja, joten sillä on hemodynaamisia vaikutuksia: se laajentaa sepelvaltimoita ja ääreisverisuonia ja laskee siten systeemistä verenpainetta. Jotkin amiodaronin vaikutuksista muistuttavat kilpirauhasen vajaatoimintaa, mikä saattaa johtua kilpirauhashormonien synteesin estymisestä. Amiodaroni estää jodotyroniini-5 -monodejodinaasia (tärkein T4:ää T3:ksi konvertoiva entsyymi) voimakkaasti. Rotilla on todettu seerumin tyreotropiinin (TSH), tyroksiinin (T4) ja käänteis-trijodotyroniinin (rt3) pitoisuuksien suurenemista ja seerumin trijodotyroniinin (T3) pitoisuuden pienenemistä; tämä johtuu T4:n dejodaatiosta T3:ksi. Nämä amiodaronin kilpirauhasen toimintaa estävät vaikutukset saattavat osallistua sydämen kohdistuviin elektrofysiologisiin vaikutuksiin. Amiodaronin päämetaboliitilla, N-desetyyliamiodaronilla, on samankaltaisia vaikutuksia sydämen elektrofysiologiaan kuin kantayhdisteellä. Kliininen teho ja turvallisuus Kahdessa kaksoissokkotutkimuksessa on arvioitu laskimoon annettavan amiodaronin turvallisuutta ja tehoa potilaissa, joille defibrillaatioon vastaamaton kammiovärinä oli aiheuttanut sydämenpysähdyksen jossakin muualla kuin sairaalassa: ARREST-tutkimuksessa amiodaronia verrattiin lumelääkkeeseen ja ALIVE-tutkimuksessa lidokaiiniin. Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma oli selviytyminen hengissä sairaalaan asti. ARREST-tutkimukseen osallistui 504 potilasta, joille kammiovärinä oli aiheuttanut sydämenpysähdyksen jossakin muualla kuin sairaalassa tai joilla oli sykkeetön kammioperäinen takykardia, joka ei vastannut 3:een tai useampaan defibrillaattori-iskuun eikä adrenaliiniin. Potilaista 246:lle annettiin 300 mg amiodaronia laimennettuna 20 ml:aan 50 mg/ml (5 %) -glukoosiliuosta nopeana injektiona ääreislaskimoon, ja 258 sai lumelääkettä. Niillä 197 potilaalla (39 %), jotka selviytyivät hengissä sairaalaan, amiodaroni lisäsi merkitsevästi elvytyksen ja sairaalaan selviytymisen edellytyksiä: 44 % amiodaronihoidossa vs 34 % lumelääkeryhmässä (p = 0,03). Muiden itsenäisten ennustetekijöiden vakioinnin jälkeen vakioitu suhdeluku selviytymiselle hengissä sairaalaan asti oli 1,6 (95 %:n luottamusväli 1,1 2,4; p = 0,02) amiodaroniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. Amiodaronia saaneilla potilailla ilmeni enemmän hypotensiota (59 % vs 25 %, p = 0,04) tai bradykardiaa (41 % vs 25 %, p = 0,004) kuin lumelääkettä saaneilla. ALIVE-tutkimukseen osallistui 347 potilasta, joiden kammiovärinä ei vastannut 3:een tai useampaan defibrillaattori-iskuun, adrenaliiniin ja uuteen defibrillaattori-iskuun, tai joiden kammiovärinä uusiutui ensin tuloksekkaan defibrillaation jälkeen. Potilaat saivat joko amiodaronia (5 mg/painokilo) tai lidokaiinia (1,5 mg/painokilo). Amiodaroni paransi elvytyksen ja sairaalaan selviytymisen edellytyksiä merkitsevästi: 22,8 % amiodaroniryhmässä (41:llä 180 potilaasta) vs 12 % lidokaiiniryhmässä (20:llä 167 potilaasta), p = 0,009. Muiden eloonjäämiseen vaikuttavien tekijöiden vakioinnin jälkeen vakioitu suhdeluku selviytymiselle hengissä sairaalaan asti oli 2,49 (95 %:n luottamusväli 1,28 4,85; p = 0,007) amiodaroniryhmässä verrattuna lidokaiiniryhmään. Potilaita, joiden sydämenpysähdys ei vastannut defibrillaation jälkeen ensimmäistä kertaa annettuun tutkimuslääkkeeseen, oli prosentuaalisesti merkitsevästi enemmän lidokaiiniryhmässä (28,9 %) kuin amiodaroniryhmässä (18,4 %), p = 0,04. Pediatriset potilaat Kontrolloituja pediatrisia tutkimuksia ei ole tehty. Julkaistuissa tutkimuksissa amiodaronin turvallisuutta on arvioitu pediatrisella potilaalla, joilla oli erilaisia rytmihäiriöitä. Kliinisissä pediatrisissa tutkimuksissa käytettiin seuraavia annoksia: Laskimoon - kyllästysannos: 5 mg/painokilo 20 min 2 h ajan

14 - ylläpitoannos: mg/painokilo/vrk muutamista tunneista useiden päivien ajan. Potilaalle voidaan tarvittaessa aloittaa samanaikaisesti tavanomainen kyllästysannos suun kautta. 5.2 Farmakokinetiikka Amiodaroni eliminoituu hitaasti, ja sen kudosaffiniteetti on merkittävä. Anto laskimoon Injektion jälkeen amiodaronin pitoisuus plasmassa pienenee nopeasti amiodaronin jakautuessa kudoksiin. Enimmäisvaikutus saavutetaan 15 minuutin kuluttua annoksesta, ja se vähenee asteittain seuraavien 4 tunnin aikana. Toistuva anto laskimoon tai jatkuva anto suun kautta aiheuttaa kudosten saturoitumisen. Kudossaturaation saavuttamiseksi hoitoa laskimoon tai suun kautta on jatkettava. Saturaatiossa amiodaroni kertyy erityisesti rasvakudokseen, ja vakaa tila saavutetaan yhdestä kuukaudesta useisiin kuukausiin kestävällä aikavälillä. Näiden amiodaronin ominaisuuksien vuoksi potilaalle on annettava suositeltu saturoituva annostus nopean kudossaturaation saavuttamiseksi, koska se on hoitotehon edellytys. Amiodaronihydrokloridin puoliintumisaika on pitkä ja vaihtelee yksilöittäin 20:stä 100 päivään. Amiodaronihydrokloridi eliminoituu pääasiassa maksan ja sapen kautta. Annoksesta 10 % eliminoituu munuaisteitse. Koska amiodaroni eliminoituu munuaisteitse vain vähän, munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle voidaan antaa tavanomainen annostus. Amiodaronia erittyy vielä useiden kuukausien ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Kontrolloituja pediatrisia tutkimuksia ei ole tehty. Pediatrisista potilaista on saatavana vain vähän julkaistua tietoja, eikä niiden mukaan eroja aikuisiin ole huomattu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Amiodaronin käyttö pitkäkestoisissa toksisuustutkimuksissa aiheutti keuhkovaurioita (fibroosi ja fosfolipidoosi; hamsteri, rotta ja koira) mahdollisesti radikaalien muodostumisen ja solun energiatuotannon häiriintymisen vuoksi, sekä keskushermoston häiriöitä (rotta) ja maksavaurioita (rotta ja hiiri). Rotille tehdyssä 2-vuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa kliinisesti merkityksellinen amiodaronialtistus lisäsi kilpirauhasen follikkelikasvaimia (adenoomat ja/tai karsinoomat) sekä naarailla että uroksilla. Koska mutageenisuuslöydökset olivat negatiivisia, tämäntyyppisen kasvaimen induktiomekanismi lienee pikemminkin epigeneettinen kuin genotoksinen. Hiirillä ei havaittu karsinoomia, mutta niillä todettiin sen sijaan annoksesta riippuvaista kilpirauhasen follikulaarista hyperplasiaa. Nämä rottien ja hiirten kilpirauhaseen kohdistuvat vaikutukset johtuvat todennäköisesti amiodaronin vaikutuksista kilpirauhashormonien synteesiin ja/tai vapautumiseen. Näiden löydösten merkitys ihmiselle on vähäinen. Rotille tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa amiodaronin on osoitettu olevan mahdollisesti haitallinen hedelmällisyydelle ja syntymän jälkeiselle kehitykselle. Amiodaronin kliinisesti merkitykselliset annokset olivat alkiotoksisia ja teratogeenisia rotilla ja kaniineilla. Amiodaronin on osoitettu aiheuttavan mahdollisesti valotoksisuutta marsuille. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Polysorbaatti 80 (E433)

15 Bentsyylialkoholi Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Amiodarone Orion on yhteensopimaton suolaliuoksen kanssa, ja sitä saa antaa vain 50 mg/ml (5 %) -glukoosi-infuusionesteeseen laimennettuna. Jos amiodaronia annetaan pehmittimiä, kuten DEHP:tä (di-2-etyyliheksyyliftalaattia) sisältävällä laitteistolla, siitä saattaa liueta DEHP:tä liuokseen. Jotta potilas altistuisi DEHP:lle mahdollisimman vähän, laimennettu amiodaroni-infuusioliuos on annettava laitteistolla, joka ei sisällä DEHP:tä, esimerkiksi polyolefiinista (PE, PP) tai lasista valmistetulla laitteistolla. Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Kestoaika 18 kuukautta. Käytön aikainen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys huoneenlämmössä on osoitettu 24 tuntiin asti. Mikrobiologisista syistä valmiste on käytettävä heti laimentamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä. Pidä ampullit ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 3 ml steriiliä konsentraattia läpinäkyvässä lasiampullissa. Pakkauskoko: 10 ampullia. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Vain kertakäyttöön. Hävitä käyttämättä jäänyt liuos. Valmiste on laimennettava aseptisissa olosuhteissa. Ennen käyttöä on tarkastettava silmämääräisesti, että steriili konsentraatti on kirkasta ja ettei siinä ole hiukkasia tai ettei se ole värjäytynyt. Myös pakkauksen eheys on tarkastettava. Vain sellaista liuosta saa käyttää, joka on kirkasta, ei sisällä hiukkasia ja jonka ampulli on vaurioton ja ehjä. Amiodarone Orion -valmisteen saa laimentaa vain 50 mg/ml (5 %) -glukoosi-infuusionesteellä. Yhtä ampullia kohti saa käyttää enintään 250 ml 50 mg/ml (5 %) -glukoosi-infuusionestettä. Yhden ampullin sisältö laimennettuna 250 ml:aan 50 mg/ml (5 %) -glukoosi-infuusionestettä sisältää 0,6 mg/ml amiodaronihydrokloridia. Tätä suuremmat laimennokset ovat epästabiileja. Jos liuokseen käytetään alle 2 ampullia Amiodarone Orion -valmistetta laimennettuna 500 ml:aan 50 mg/ml (5 %) -glukoosi-infuusionestettä, liuoksesta tulee epästabiili eikä sitä saa käyttää. Amiodaroniliuoksiin ei saa lisätä muita aineita. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

16 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Corporation Orionintie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ