VALMISTEYHTEENVETO. Keltainen, kuusikulmainen tabletti, jossa toisella puolella jakouurre ja toisella koodi MSD 140, halkaisija sivu/sivu 7,9 mm.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lisipril comp. tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Lisinopriili (vedetön) Hydroklooritiatsidi 20,0 mg 12,5 mg Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti. Keltainen, kuusikulmainen tabletti, jossa toisella puolella jakouurre ja toisella koodi MSD 140, halkaisija sivu/sivu 7,9 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Essentiaalisen hypertension hoito, kun yhdistelmähoito on potilaalle tarkoituksenmukainen. Valmistetta tulisi käyttää vain tapauksissa, joissa monoterapia ei ole osoittautunut riittäväksi (ks. kohdat 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Essentiaalinen hypertensio: Tavallinen annostus on yksi tabletti kerran vuorokaudessa. Tarvittaessa annos voidaan nostaa kahteen tablettiin kerran vuorokaudessa. Munuaisten vajaatoiminta: Lisipril comp. -hoitoa ei pidä käyttää aloitushoitona munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Vaikeaa munuaisen vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastaville potilaille Lisipril comp. -hoito on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3). Potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on yli 30 ml/min mutta alle 80 ml/min, Lisipril comp. -valmistetta ei pidä käyttää ennen kuin valmisteen sisältämien lääkkeiden annoksia säätämällä on todettu kombinaatiotabletin sisältämien annosten tarve. Yksin käytetyn lisinopriilin suositeltu aloitusannos lievässä munuaisten vajaatoiminnassa on 5 10 mg. Aikaisempi diureettihoito: Symptomaattista hypotensiota voi esiintyä ensimmäisen Lisipril comp. -annoksen jälkeen. Ensi sijassa tätä on esiintynyt potilailla, joilla on diureettihoidosta johtuva hypovolemia tai hyponatremia. Diureettihoito pitäisi keskeyttää 2 3 päivää ennen Lisipril comp. -hoidon aloittamista. Jos tämä ei ole mahdollista, hoito olisi aloitettava 5 mg:lla pelkkää lisinopriilia. Pediatriset potilaat: Turvallisuutta ja tehoa lapsille ei ole tutkittu. Käyttö iäkkäille potilaille: Kliinisissä tutkimuksissa lisinopriilin ja hydroklooritiatsidin teho ja siedettävyys yhdessä annettuina oli iäkkäillä hypertensiopotilailla samat kuin nuoremmillakin

2 potilailla. Lisinopriili on annoksina mg/vrk osoittautunut yhtä tehokkaaksi iäkkäille (65-vuotiaille ja vanhemmille) kuin nuoremmillekin hypertensiopotilaille. Iäkkäille hypertensiopotilaille pelkkä lisinopriili oli yhtä tehokas diastolisen verenpaineen alentaja kuin pelkkä hydroklooritiatsidi tai atenololi. Kliinisissä tutkimuksissa iällä ei ollut vaikutusta lisinopriilin siedettävyyteen. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttaville aineille, kohdassa 6.1 mainituille apuaineille, muille sulfonamidijohdoksille tai jollekin toiselle ACE:n estäjälle Aiempi angioedeema ACE:n estäjähoidon yhteydessä Perinnöllinen tai idiopaattinen angioedeema Anuria Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat 4.4 ja 4.6) Vaikea maksan vajaatoiminta Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) Lisipril comp. -valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on vasta-aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus, GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ) (ks. kohdat 4.5 ja 5.1) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Oireinen hypotensio: Oireinen hypotensio on harvinainen potilailla, joilla on komplisoitumaton hypertensio. Oireinen hypotensio on todennäköisintä potilailla, joilla on volyymivajausta, esimerkiksi diureettihoidon, suolarajoitusdieetin, dialyysihoidon, ripulin tai oksentelun takia, tai joilla on vaikea reniinistä riippuvainen hypertensio (ks. kohdat 4.5 ja 4.8). Seerumin elektrolyytit tulisi määrittää säännöllisesti näillä potilailla. Hoidon aloituksen ja lääkeannoksen suurentamisen tulee tapahtua lääkärin tarkassa valvonnassa potilailla, joilla oireellisen hypotension riski on suurentunut. Erityistä harkintaa on käytettävä annettaessa hoitoa potilaille, joilla on iskeeminen sydänsairaus tai aivoverisuonisairaus, sillä voimakas verenpaineen lasku saattaa aiheuttaa sydäninfarktin tai vakavan aivoverenkiertohäiriön. Jos potilaalle kehittyy hypotensio, hänet on asetettava makuulle ja tarvittaessa annettava fysiologista keittosuolaliuosta infuusiona laskimoon. Ohimenevä hypotensio ei ole hoidon jatkamisen este. Hoidon jatkaminen pienemmällä annoksella voi olla mahdollista, kun riittävä veritilavuus ja verenpaine on palautunut. Vaihtoehtona voi olla lisinopriilin tai hydroklooritiatsidin käyttö yksinään. Lisinopriili voi alentaa sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden normaalia tai jo ennestään matalaa verenpainetta. Tämä vaikutus on ennakoitavissa eikä se yleensä vaadi hoidon keskeyttämistä. Jos hypotensio aiheuttaa oireita, voi annoksen pienentäminen tai lisinopriilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmähoidon keskeyttäminen olla tarpeen. Aortta- ja mitraaliläppästenoosi / hypertrofinen kardiomyopatia: Varovaisuutta on noudatettava lisinopriilin, kuten muidenkin ACE:n estäjien käytössä potilaille, joilla on mitraaliläpän ahtauma ja/tai joiden vasemman sydänkammion ulosvirtauskanava on ahtautunut esim. aortan ahtauman tai hypertrofisen sydänlihassairauden vuoksi. Elektrolyyttitasapainon häiriöt: Kuten kaikilta diureetteja saavilta potilailta, seerumin elektrolyytit tulee määrittää tietyin väliajoin. Tiatsidit (kuten hydroklooritiatsidi) voivat aiheuttaa neste- tai elektrolyyttitasapainon häiriöitä (hypokalemiaa, hyponatremiaa ja hypokloreemista alkaloosia). Nestetai elektrolyyttitasapainon häiriön oireita ovat suun kuivuminen, jano, heikotus, letargia, uneliaisuus, lihaskivut tai -krampit, lihasheikkous, hypotensio, oliguria, takykardia ja ruuansulatuskanavan häiriöt, kuten pahoinvointi tai oksentelu. Potilailla, joilla on turvotusta, voi esiintyä kuumalla säällä diluutiosta johtuvaa hyponatremiaa. Kloridivajaus on yleensä lievää eikä vaadi hoitoa. Tiatsidien on osoitettu lisäävän magnesiumin erittymistä virtsaan, mikä saattaa johtaa hypomagnesemiaan.

3 Tiatsidit voivat vähentää kalsiumin erittymistä virtsaan. Tiatsidit voivat aiheuttaa vähäistä ja ajoittaista seerumin kalsiumpitoisuuden kohoamista. Huomattava hyperkalsemia voi olla piilevän hyperparatyreoosin oire. Tiatsidihoito on keskeytettävä ennen lisäkilpirauhasen toimintakokeita. Hyperkalemia: Hyperkalemiaa on havaittu ACE:n estäjähoidon (myös lisinopriilihoidon) aikana joillakin potilailla. Riskipotilaisiin kuuluvat henkilöt, joilla on munuaisten vajaatoiminta, diabetes mellitus tai jotka käyttävät kaliumia säästäviä diureetteja, kaliumvalmisteita tai kaliumia sisältäviä suolankorvikkeita. Myös muut lääkkeet, jotka suurentavat seerumin kaliumpitoisuutta (esim. hepariini), voivat lisätä lisinopriiliä saavien potilaiden hyperkalemiariskiä. Jos edellä mainittujen valmisteiden samanaikaista käyttöä pidetään tarkoituksenmukaisena, niiden käytön aikana on seurattava tiheästi seerumin kaliumpitoisuutta (ks. kohta 4.5). Munuaisten vajaatoiminta: Tiatsidit eivät välttämättä ole sopivia diureetteja munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa, ja ne ovat vasta-aiheisia, mikäli kreatiniinipuhdistuma on 30 ml/min tai alhaisempi (keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta). Lisipril comp. -valmistetta ei pidä antaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinipuhdistuma 80 ml/min) ennen kuin valmisteen sisältämien lääkkeiden annoksia säätämällä on osoitettu kombinaatiotabletin sisältämien annosten tarve. Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ACE:n estäjähoidon aloittamiseen liittyvä hypotensio voi johtaa munuaistoiminnan lisääntyneeseen heikkenemiseen. Tällaisessa tilanteessa on ilmoitettu ilmenneen myös akuuttia munuaisinsuffisienssia, joka on tavallisesti ollut palautuvaa. Joillekin hypertensiopotilaille, joilla ei aikaisemmin ole todettu munuaissairautta, on kehittynyt lievää ja yleensä ohimenevää veren urea-arvon ja seerumin kreatiniinipitoisuuden nousua, kun lisinopriilia on annettu yhdessä diureetin kanssa. Tämä on todennäköisempää potilailla, joilla munuaisten toiminta on ennestään heikentynyt. Lisipril comp -hoidon lopettaminen voi tällöin olla tarpeen. Hoito voidaan mahdollisesti aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella, tai lisinopriilia tai hydroklooritiatsidia voidaan antaa yksin. Jos Lisipril comp. -valmistetta käytetään munuaisten vajaatoimintapotilailla, suositellaan säännöllisin väliajoin tapahtuvaa veren valkosolujen määrän seurantaa. Munuaisvaltimoperäinen hypertensio: Potilailla, joilla on molemminpuolinen tai ainoan munuaisen munuaisvaltimostenoosi ja joita on hoidettu ACE:n estäjillä, on todettu veren virtsa-ainepitoisuuden ja seerumin kreatiniinipitoisuuden suurentumista, mikä on yleensä korjaantunut, kun hoito on lopetettu. Tämä on todennäköistä varsinkin munuaisten vajaatoiminnassa ja natrium- tai nestetasapainon häiriintymisen yhteydessä. Mikäli potilaalla on lisäksi munuaissuoniperäinen verenpainetauti, on olemassa lisääntynyt vaikean hypotension ja munuaisten vajaatoiminnan riski. Näiden potilaiden hoito tulee aloittaa huolellisen lääketieteellisen valvonnan alaisena, pienillä annoksilla ja huolellisella annostitrauksella. Koska diureettihoito saattaa olla myötävaikuttava tekijä edellä mainittuun, näiden potilaiden elektrolyytti- ja nestetasapainoa sekä munuaisfunktiota on seurattava huolellisesti lisinopriilihoidon aikana, erityisesti hoidon alkuvaiheessa, akuutin munuaisinsuffisienssin kehittymisen välttämiseksi. Aikaisempi diureettihoito: Diureettihoito pitäisi keskeyttää 2-3 päivää ennen Lisipril comp. -hoidon aloittamista. Jos tämä ei ole mahdollista, hoito olisi aloitettava 5 mg:lla pelkkää lisinopriilia. Munuaisensiirto: Lisipril comp. -hoidosta ei ole kokemusta potilaista, joille on äskettäin tehty munuaissiirto. Siksi hoitoa ei suositella tällaisissa tapauksissa. Maksasairaus: Tiatsidien käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on maksan vajaatoiminta tai etenevä maksasairaus, sillä vähäisetkin neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriöt voivat johtaa maksakoomaan (ks. kohta 4.3). ACE:n estäjien käyttö on yhdistetty harvoin

4 oireyhtymään, joka alkaa kolestaattisella keltataudilla tai hepatiitilla ja johtaa fulminanttiin maksanekroosiin ja (joskus) kuolemaan. Tämän ilmiön mekanismi on tuntematon. Jos Lisipril comp. -yhdistelmävalmistetta käyttävälle potilaalle tulee keltaisuutta tai maksaentsyymiarvot nousevat huomattavasti, hoito tulee keskeyttää ja potilaan tilaa seurata. Leikkaus/anestesia: Suurten leikkausten tai anestesian aikana hypotensiota aiheuttavia anestesiaaineita käytettäessä lisinopriili voi estää kompensatorisen reniinin vapautumisen aiheuttamaa angiotensiini II:n muodostumista. Mikäli hypotensiota esiintyy ja sen katsotaan johtuvan tästä mekanismista, se voidaan korjata lisänesteytyksellä. Metaboliset ja endokriiniset vaikutukset: Tiatsidit voivat heikentää glukoosinsietoa. Diabeteslääkkeiden, myös insuliinin, annostusta voidaan joutua muuttamaan. Diabeetikoilla, jotka käyttävät tablettimuotoisia diabeteslääkkeitä tai insuliinia, verensokeria tulee seurata tarkoin ensimmäisen ACE:n estäjähoitokuukauden aikana (ks. kohta 4.5). Tiatsididiureettihoitoon saattaa liittyä kohonneita kolesteroli- ja triglyseridiarvoja. Joillekin potilaille tiatsidihoito saattaa aiheuttaa hyperurikemiaa ja/tai akuutin kihdin. Lisinopriili voi kuitenkin lisätä virtsan virtsahappopitoisuutta ja vähentää siten hydroklooritiatsidin hyperurikeemista vaikutusta. Yliherkkyys / angioneuroottinen turvotus: Kasvojen, raajojen, huulien, kielen, äänielimen ja/tai kurkunpään angioneuroottista turvotusta on raportoitu esiintyneen yksittäistapauksina potilailla, jotka ovat saaneet ACE:n estäjää, kuten lisinopriilia. Angioneuroottinen turvotus voi ilmaantua milloin tahansa hoidon aikana. Tällaisissa tapauksissa lisinopriilin antaminen on lopetettava heti ja potilasta on hoidettava ja seurattava tarkoin, jotta voidaan varmistaa oireiden täydellinen häviäminen ennen potilaan kotiuttamista. Vaikka turvotus rajoittuu vain kieleen, ilman hengitysvaikeuksia, potilaan tila saattaa vaatia pidempää tarkkailua, sillä hoito antihistamiineilla ja kortikosteroideilla ei aina riitä. Yksittäistapauksissa angioedeemaan liittyneen kurkunpään tai kielen turvotuksen on kuvattu aiheuttaneen kuolemantapauksia. Kielen, äänielimen tai kurkunpään angioedeeman yhteydessä ilmenee todennäköisesti hengitysteiden ahtautumista, etenkin potilailla, joille on aikaisemmin tehty hengitysteiden leikkaus. Näissä tapauksissa on annettava välittömästi ensihoitoa, esimerkiksi antamalla adrenaliinia ja/tai huolehtimalla hengitysteiden avoimena pysymisestä. Potilasta on tarkkailtava huolellisesti, kunnes oireet ovat hävinneet kokonaan ja pysyvästi. Potilailla, joilla on esiintynyt ACE:n estäjähoitoon liittymätöntä angioedeemaa, on ACE:n estäjähoitoon liittyvän angioedeeman riski normaalia suurempi (ks. myös kohta 4.3). Potilailla, joille samanaikaisesti ACE:n estäjähoidon aikana annetaan mtor:in (nisäkkään rapamysiinin kohde -proteiini) estäjää (esim. temsirolimuusia, sirolimuusia, everolimuusia), saattaa olla suurentunut angioedeemariski. Tiatsideja saavilla potilailla saattaa esiintyä yliherkkyysreaktioita riippumatta siitä, onko anamneesissa allergiaa tai bronkiaaliastmaa vai ei. LED:n pahenemista tai aktivoitumista on raportoitu tiatsideja käytettäessä. Anafylaktiset reaktiot siedätyshoidon aikana: Potilailla, jotka ovat saaneet ACE:n estäjiä samanaikaisesti siedätyshoidon (esim. pistiäisten myrkyille) kanssa, on ilmennyt pidentyneitä anafylaktisia reaktioita. Nämä reaktiot on voitu välttää keskeyttämällä ACE:n estäjähoito väliaikaisesti ennen jokaista siedätyshoitokertaa, mutta ne ilmenivät uudelleen jos potilas vahingossa altistui uudelleen. Hemodialyysipotilaat: Lisipril comp. -valmistetta ei pidä käyttää potilaille, joilla on dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.3).

5 Anafylaktistyyppisiä reaktioita on ilmoitettu esiintyneen potilailla, joille on suoritettu tiettyjä hemodialyysitoimenpiteitä (esim. käytetty high flux -kalvoja AN 69 ja dekstraanisulfaatilla tehdyn LDL (low-density lipoprotein) afereesin aikana) ja jotka ovat saaneet samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa. Tällaisille potilaille pitäisi harkita muunlaisten dialyysikalvojen käyttöä tai eri lääkeaineryhmään kuuluvan verenpainelääkkeen käyttöä. Anafylaktiset reaktiot LDL (low density lipoprotein) -afereesin aikana: Joissakin harvoissa tapauksissa dekstraanisulfaatilla tehdyn LDL-afereesin aikana on ACE:n estäjää saaneille potilaille tullut hengenvaarallisia anafylaktisia reaktioita. Nämä reaktiot voidaan välttää keskeyttämällä ACE:n estäjähoito väliaikaisesti ennen jokaista afereesiä. Neutropenia/agranulosytoosi: ACE:n estäjiä käyttävillä potilailla on raportoitu esiintyneen neutropeniaa/agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa. Potilailla, joilla on normaali munuaistoiminta eikä muitakaan riskitekijöitä, neutropeniaa ilmenee harvoin. Neutropenia ja agranulosytoosi ovat korjaantuvia ACE:n estäjähoidon lopettamisen jälkeen. Lisinopriilia tulisi käyttää erittäin varoen potilaille, joilla on kollageeniverisuonitauti, tai joita hoidetaan immunosuppressanteilla, allopurinolilla tai prokainamidilla tai joilla on useampi näistä riskitekijöistä, erityisesti jos potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa. Jotkut tällaisista potilaista saavat vakavia infektioita, jotka eivät joissain tapauksissa reagoi intensiiviseen antibioottihoitoon. Jos lisinopriilia käytetään näille potilaille, veren valkosolujen määriä tulisi seurata säännöllisesti, ja potilaita tulisi neuvoa raportoimaan kaikista infektion oireista. Yskä: Yskää on ilmoitettu esiintyneen käytettäessä ACE:n estäjiä. Luonteeltaan yskä on kuivaa ja itsepintaista, ja se häviää hoidon lopettamisen jälkeen. ACE:n estäjän aiheuttama yskä on otettava huomioon osana yskän erotusdiagnostiikkaa. Litium: ACE:n estäjien ja litiumin samanaikaista käyttöä ei yleisesti ottaen suositella (ks. kohta 4.5). Doping-testi: Lääkkeen sisältämä hydroklooritiatsidi voi aiheuttaa positiivisen tuloksen dopingtesteissä. Raskaus: ACE:n estäjien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat 4.3 ja 4.6). Rotu: ACE:n estäjät aiheuttavat enemmän angioedeemaa mustaihoisille kuin ei-mustaihoisille. Muiden ACE:n estäjien tavoin myöskään lisinopriili ei laske mustaihoisten potilaiden verenpainetta yhtä tehokkaasti kuin muiden potilaiden verenpainetta, mahdollisesti koska mustaihoisten verenpainetautipotilaiden veren reniinipitoisuus on usein matala. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto: On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat 4.5 ja 5.1). Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti. ACE:n estäjiä ja angiotensiini II reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

6 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kaliumvalmisteet, kaliumia säästävät diureetit tai kaliumia sisältävät suolavalmisteet: Lisinopriilin kaliumia säästävä vaikutus lieventää tavallisesti tiatsididiureettien aiheuttamaa kaliumin menetystä. Kaliumvalmisteiden, kaliumia säästävien diureettien tai kaliumia sisältävien suolavalmisteiden käyttö saattaa johtaa etenkin potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa tai diabetes mellitus, merkittävään seerumin kaliumpitoisuuden nousuun. Mikäli Lisipril comp. -valmisteen ja jonkin yllä mainitun valmisteen yhteiskäyttöä pidetään sopivana, niitä on käytettävä varoen ja seerumin kaliumpitoisuutta on tarkkailtava usein (ks. kohta 4.4). Kääntyvien kärkien takykardialle altistavat lääkkeet: Hypokalemian riskin vuoksi hydroklooritiatsidin ja kääntyvien kärkien takykardialle altistavien lääkkeiden (esim. tietyt rytmihäiriö- ja psykoosilääkkeet sekä muut tunnetusti kääntyvien kärkien takykardialle altistavat lääkkeet) yhteiskäytössä tulee noudattaa varovaisuutta. Litium: Ohimenevää seerumin litiumpitoisuuden suurenemista ja toksisuutta on raportoitu litiumin ja ACE:n estäjien yhteiskäytön aikana. Samanaikainen tiatsididiureettien käyttö voi ennestään suurentaa litiumin toksisuuden vaaraa (diureetit ja ACE:n estäjät vähentävät litiumin munuaispuhdistumaa), jos sitä käytetään yhtä aikaa litiumin ja ACE:n estäjän kanssa. Lisinoprili/hydroklooritiatsidi yhdistelmävalmisteen käyttöä yhdessä litiumin kanssa ei suositella. Jos yhdistelmä osoittautuu välttämättömäksi, seerumin litiumtasoja on seurattava tarkoin (ks. kohta 4.4). Ei-steroidaaliset tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet) mukaan lukien asetyylisalisyylihappo: ACE:n estäjien verenpainetta laskeva vaikutus voi heikentyä, kun niitä käytetään samanaikaisesti ja pitkäaikaisesti NSAID-lääkkeiden kanssa (mukaan lukien selektiiviset COX-2-estäjät.). NSAID-lääkkeet ja ACE:n estäjä saattavat lisätä yhdessä additiivisesti munuaistoiminnan heikkenemisen riskiä. Nämä vaikutukset ovat yleensä korjaantuvia. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa saattaa esiintyä harvoin varsinkin potilailla, joiden munuaisten toimintakyky on alentunut, kuten vanhuksilla ja nestehukkapotilailla. Ei-depolarisoivat lihasrelaksantit (esim. tubokurariinikloridi): Tiatsidit voivat voimistaa näiden aineiden vaikutuksia. Diabeteslääkkeet: ACE:n estäjien samanaikainen käyttö diabeteslääkkeiden (insuliinit, oraaliset diabeteslääkkeet) kanssa voi voimistaa näiden vaikutusta ja lisätä hypoglykemiariskiä. Tämä yhteisvaikutus voi esiintyä erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisten viikkojen aikana, sekä potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa. Trisykliset masennuslääkkeet / antipsykootit / anesteetit: ACE:n estäjien samanaikainen käyttö yhdessä tiettyjen anesteettien, trisyklisten masennuslääkkeiden ja antipsykoottien kanssa saattaa alentaa verenpainetta entisestään (ks. kohta 4.4). Kulta: Nitritoidireaktiota (oireina vasodilataation oireet, kuten kasvojen punoitus, pahoinvointi, pyörrytys ja vakavakin hypotensio) on raportoitu esiintyneen injektoitavan kultahoidon (esim. natriumaurotiomalaatti) yhteydessä useammin potilailla, joilla on käytössä ACE:n estäjä. Sympatomimeetit: Sympatomimeetit voivat heikentää ACE:n estäjien verenpainetta laskevaa vaikutusta. Muut verenpainelääkkeet: Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö voi lisätä Lisipril comp. -valmisteen verenpainetta alentavaa vaikutusta. Nitroglyseriinin ja muiden nitraattien tai muiden vasodilataattorien käyttö voi alentaa verenpainetta entisestään. Amfoterisiini B (parenteraalisesti), karbenoksoloni, kortikosteroidit, kortikotropiini (ACTH) tai suolta stimuloivat laksatiivit: Hydroklooritiatsidi voi voimistaa elektrolyyttihäiriöitä, etenkin hypokalemiaa.

7 Kalsiumsuolat: Samanaikainen tiatsididiureettien käyttö voi nostaa seerumin kalsiumpitoisuutta heikentyneen virtsaan erittymisen seurauksena. Sydänglykosidit: Tiatsidien aiheuttama hypokalemia lisää digitalis-intoksikaation riskiä. Kolestyramiini ja kolestipoli: Kolestyramiini ja kolestipoli voivat vähentää hydroklooritiatsidin imeytymistä. Tämän takia sulfonamididiureetit tulisi ottaa vähintään tunti ennen tai 4 6 tuntia näiden lääkkeiden oton jälkeen. Trimetopriimi: ACE:n estäjien ja tiatsidien samanaikainen käyttö trimetopriimin kanssa lisää hyperkalemian riskiä. Sotaloli: Tiatsidien aiheuttama hypokalemia voi lisätä sotalolin käyttöön liittyvien rytmihäiriöiden riskiä. Allopurinoli: ACE:n estäjien samanaikainen käyttö voi lisätä munuaisvaurioriskiä ja voi johtaa lisääntyneeseen leukopeniariskiin. Siklosporiini: Munuaisvaurion ja hyperkalemian riski lisääntyy käytettäessä samanaikaisesti ACE:n estäjien kanssa. Sytostaatit, immunosuppressantit, prokainamidi: Leukopenian riski voi lisääntyä käytettäessä samanaikaisesti ACE:n estäjien kanssa (ks. kohta 4.4). Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän kaksoissalpaus: Reniini-angiotensiinialdosteronijärjestelmän kaksoissalpaukseen angiotensiini II -reseptorien salpaajilla, ACE:n estäjillä tai reniinin estäjillä (kuten aliskireenillä) liittyy alhaisen verenpaineen, pyörtymisen, hyperkalemian ja munuaistoiminnan muutosten (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskin suureneminen monoterapiaan verrattuna. Verenpainetta, munuaisten toimintaa ja elektrolyyttejä on seurattava tiiviisti potilailla, joita hoidetaan Lisipril comp. -valmisteella ja jollakin muulla reniiniangiotensiini-aldosteronijärjestelmän toimintaan vaikuttavalla valmisteella. Diabetesta tai munuaisten vajaatoimintaa ( GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ) sairastavia potilaita ei saa hoitaa samanaikaisesti aliskireenillä ja Lisipril comp. -valmisteella (ks. kohta 4.3). Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAjärjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkeneminen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys vain yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1). Nisäkkään rapamysiinin kohde -proteiinin (mtor) estäjät: Potilailla, jotka käyttävät hoidon aikana samanaikaisesti mtor:in estäjää (esim. temsirolimuusia, sirolimuusia, everolimuusia), saattaa olla suurentunut angioedeemariski (ks. kohta 4.4).

8 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus ACE:n estäjät: ACE:n estäjien käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). ACE:n estäjien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys. Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta 5.3). Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Hydroklooritiatsidi: On olemassa vain vähän kokemusta hydroklooritiatsidin käytöstä raskauden, etenkin sen ensimmäisen kolmanneksen aikana. Eläinkokeita ei ole tehty riittävästi. Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan. Hydroklooritiatsidin farmakologisesta vaikutuksesta johtuen sen käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana voi heikentää feto-plasentaalista verenkiertoa ja aiheuttaa sikiölle ja vastasyntyneelle haittavaikutuksia, kuten ikterusta, elektrolyyttitasapainon häiriöitä ja trombosytopeniaa. Hydroklooritiatsidia ei pidä käyttää raskauden aikana ilmaantuneiden turvotusten, kohonneen verenpaineen tai raskausmyrkytyksen hoitoon, sillä se voi aiheuttaa plasmatilavuuden pienenemistä ja istukan verenkierron heikkenemistä ilman että se vaikuttaisi suotuisasti hoidettavan sairauden kulkuun. Hydroklooritiatsidia ei pidä käyttää essentiaalisen verenpainetaudin hoitoon raskauden aikana paitsi niissä harvoissa tilanteissa, joissa muut hoidot eivät ole mahdollisia. Imetys ACE:n estäjät: Koska ei ole olemassa tietoa Lisipril comp. -valmisteen käytöstä imetyksen aikana, Lisipril comp. -valmisteen käyttöä ei suositella ja imetyksen aikana käytettäväksi on valittava hoito, jonka turvallisuus tunnetaan paremmin. Tämä koskee erityisesti vastasyntyneiden tai keskosena syntyneiden rintaruokintaa. Hydroklooritiatsidi: Hydroklooritiatsidia erittyy ihmisen rintamaitoon pieninä määrinä. Suuret tiatsidiannokset voivat aiheuttaa voimakasta virtsaneritystä ja siten estää maidontuotantoa. Lisipril comp. -valmisteen käyttö imetysaikana ei ole suositeltavaa. Mikäli Lisipril comp -valmistetta käytetään imetysaikana, niin annosten tulee olla mahdollisimman pieniä.

9 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kuten muillakin verenpainelääkkeillä, lisinopriilin/hydroklooritiatsidin yhdistelmävalmisteilla voi olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn varsinkin hoidon alussa tai annostusta muutettaessa ja myös kun lääkettä käytetään alkoholin kanssa. Nämä vaikutukset riippuvat kuitenkin henkilön yksilöllisestä herkkyydestä lääkkeen vaikutuksille. Lääke voi joskus aiheuttaa heitehuimausta tai väsymystä, mikä on otettava huomioon ajettaessa tai koneita käytettäessä. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100 ja < 1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000 ja < 1/100) Harvinainen ( 1/ ja < 1/1 000) Hyvin harvinainen (<1/10 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat yskä, heitehuimaus, hypotensio ja päänsärky. Niitä voi esiintyä 1 10 prosentilla potilaista. Kliinisissä tutkimuksissa haittavaikutukset ovat yleensä olleet lieviä ja ohimeneviä. Useimmissa tapauksissa ne eivät ole johtaneet hoidon lopettamiseen. Lisinopriili: Veri ja imukudos Umpieritys Aineenvaihdun ta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt ja hermosto Yleinen Heitehuimaus, päänsärky, pyörtyminen Melko harvinainen Parestesia, kiertohuimaus, makuhäiriöt, unihäiriöt, mielialan muutokset Harvinainen Hyvin harvinainen Tuntematon Hemoglobiinija hematokriittiarv ojen lasku Antidiureettisen hormonin epäasianmukais en erityksen oireyhtymä (SIADH) Sekavuus Luuydindepressio, anemia, trombosytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulosytoosi (ks. kohta 4.4), hemolyyttinen anemia, imusolmukesairaus, autoimmuunisairau s Hypoglykemia Masennusoireet Sydän ja Ortostaattiset Sydäninfarkti Punastuminen

10 verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi vaikutukset (kuten ortostaattinen hypotensio) Yskä (ks. kohta 4.4) Ripuli, oksentelu tai aivoverisuonita pahtuma, liittyen mahdollisesti liian alhaiseen verenpaineesee n riskipotilailla (ks. kohta 4.4), palpitaatiot, takykardia, Raynaud n oireyhtymä Riniitti Pahoinvointi, vatsakivut, ruoansulatushäi riöt Maksaentsyymi - ja/tai seerumin bilirubiinipitois uuksien suureneminen Suun kuivuminen Bronkospasmi, sinuiitti, allerginen alveoliitti / eosinofiilinen pneumonia Haimatulehdus, suolen angioedeema Maksatulehdus (hepatosellulaarine n tai kolestaattinen), keltaisuus, maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4) Iho ja ihonalainen kudos Munuaiset ja virtsatiet Sukupuolielim et ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Munuaisten toimintahäiriö Ihottuma, kutina Impotenssi Astenia, uupumus Yliherkkyys / angioneuroottin en turvotus: Kasvojen, raajojen, huulien, kielen, äänielimen ja/tai kurkunpään angioneuroottin en turvotus (ks. kohta 4.4.), urtikaria, alopesia, psoriaasi Uremia, akuutti munuaisten vajaatoiminta Gynekomastia * Hikoilu, pemfigus, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnsonin syndrooma ja erythema multiforme, ihon pseudolymfooma ** Oliguria/anuria

11 Tutkimukset Veren ureapitoisuuden nousu, seerumin kreatiniinipitois uuden nousu, hyperkalemia Hyponatremia *Hyvin harvoissa tapauksissa maksatulehdus on edennyt maksan vajaatoiminnaksi. Jos Lisipril comp. -yhdistelmävalmistetta käyttävällä potilaalla ilmenee keltaisuutta tai maksaentsyymiarvot nousevat huomattavasti, hoito tulee keskeyttää ja potilaan tilaa seurata. **Oireistoa, johon voi kuulua seuraavia haittavaikutuksia, on raportoitu: kuume, vaskuliitti, lihas- ja nivelsärky/artriitti, positiiviset tumavasta-aineet (ANA), kohonnut lasko (ESR), eosinofilia ja/tai leukosytoosi. Ihottumaa, valoherkkyyttä tai muita iho-oireita voi myös esiintyä. Hydroklooritiatsidi: Infektiot Veri ja imukudos Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto Silmät Kuulo ja tasapainoelin Sydän Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleisyys: tuntematon Sylkirauhastulehdus Leukopenia, neutropenia/agranulosytoosi, trombosytopenia, aplastinen anemia, hemolyyttinen anemia, luuydindepressio Anoreksia, hyperglykemia, glukosuria, hyperurikemia, elektrolyyttihäiriöt (kuten hyponatremia, hypokalemia, hypokloreeminen alkaloosi ja hypomagnesemia), kolesteroli- ja triglyseridiarvojen nousu, kihti Levottomuus, masennus, unihäiriöt Ruokahaluttomuus, parestesiat, heikkous Ksantopsia, ohimenevä näön hämärtyminen Kiertohuimaus Posturaalinen hypotensio Nekrotisoiva angiitti (vaskuliitti, kutaaninen vaskuliitti) Hengitysvaikeus (kuten pneumoniitti ja keuhkoedeema) Mahalaukun ärsytys, ripuli, ummetus, haimatulehdus Keltaisuus (intrahepaattinen kolestaasi) Valoyliherkkyysreaktiot, ihottuma, ihon lupus erythematosuksen kaltaiset reaktiot, ihon lupus erythematosuksen reaktivaatio, urtikaria, anafylaktiset reaktiot, toksinen epidermaalinen nekrolyysi Lihaskouristukset, lihasheikkous Munuaisten toimintahäiriö, interstitiaalinen nefriitti Kuume, heikkous Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto:

12 Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Yliannostuksen vaikutuksista ihmisiin on vain vähän tietoa. ACE:n estäjien yliannostukseen liittyviä mahdollisia oireita ovat hypotensio, verenkiertosokki, elektrolyyttihäiriöt ja munuaisten vajaatoiminta, hyperventilaatio, takykardia, palpitaatio, bradykardia, heitehuimaus, ahdistus ja yskä. Yliannostuksen hoidoksi suositellaan normaalia keittosuolaliuosta infuusiona laskimoon. Jos vakavaa hypotensiota ilmenee, potilas tulee asettaa sokkiasentoon. Angiotensiini II -infuusiosta ja/tai laskimoon annetusta katekoliamiinista voi olla hyötyä, jos sellaisia on saatavilla. Mikäli lääkkeen ottamisesta on lyhyt aika, voidaan harkita lisinopriilin eliminaatiota nopeuttavia toimenpiteitä (oksennuttaminen, suolihuuhtelu, absorbentin tai natriumsulfaatin antaminen). Lisinopriili voidaan poistaa verenkierrosta hemodialyysin avulla (ks. kohta 4.4 ). Sydämentahdistimen käyttö on indikoitu hoitoon vastaamattomaan bradykardiaan. Tärkeitä elintoimintoja sekä seerumin elektrolyytti- ja kreatiniinipitoisuuksia tulee seurata tiheästi. Hydroklooritiatsidin yliannostukseen liittyviä oireita ovat lisääntynyt diureesi, alentunut tajunnantaso (kooma), kouristukset, pareesi, rytmihäiriöt ja munuaisten vajaatoiminta. Bradykardiaa ja laajoja vagaalisia reaktioita tulisi hoitaa atropiinilla. Mikäli potilaalla on käytössä myös digitalis, hypokalemia voi lisätä rytmihäiriötä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ACE:n estäjät ja diureetit / lisinopriili ja diureetit, ATC-koodi: C09BA03. Lisipril comp. on kiinteä yhdistelmävalmiste, joka sisältää lisinopriilia, angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE) estäjää, ja hydroklooritiatsidia, tiatsididiureettia. Molemmat komponentit tehostavat toistensa vaikutusta ja saavat aikaan additiivisen verenpainetta alentavan vaikutuksen. Lisinopriili on peptidyylidipeptidaasin estäjä. Se inhiboi angiotensiinikonvertaasientsyymiä (ACE), joka katalysoi angiotensiini I:n konversiota vasokonstriktoripeptidiksi, angiotensiini II:ksi. Angiotensiini II stimuloi myös lisämunuaiskuoren aldosteronieritystä. ACE:n esto saa aikaan angiotensiini II:n pitoisuuden laskun, mikä johtaa vasopressoriaktiivisuuden pienentymiseen ja aldosteronin erityksen vähenemiseen. Jälkimmäisen väheneminen saattaa aiheuttaa seerumin kaliumpitoisuuden vähäisen kohoamisen. Koska mekanismin, jolla lisinopriili alentaa verenpainetta, uskotaan olevan pääasiassa reniiniangiotensiini-aldosteroni -systeemin suppressio, lisinopriili alentaa verenpainetta myös silloin, kun potilaalla on kohonnut verenpaine ja matala reniinipitoisuus. ACE on identtinen bradykiniiniä hajottavan entsyymin, kininaasi II:n kanssa. On vielä selvittämättä, onko tehokkaan vasodilatoivan peptidin, bradykiniinin, kohonneella pitoisuudella merkitystä lisinopriilin terapeuttisissa vaikutuksissa. Hydroklooritiatsidi on diureetti ja verenpainetta alentava lääkeaine. Se vaikuttaa elektrolyyttien reabsorptioon distaalisissa munuaistubuluksissa ja lisää natriumin ja kloridin eritystä suunnilleen ekvivalentissa suhteessa. Natriumin eritykseen saattaa liittyä kaliumin, magnesiumin ja bikarbonaatin menetystä. Tiatsidien verenpainetta alentavan vaikutuksen mekanismia ei tunneta. Tiatsideilla ei

13 tavallisesti ole vaikutusta normaaliin verenpaineeseen. Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes] tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä. ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvaurioista. VA NEPHRON-D tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia. Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotensiini II reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet. Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II reseptorin salpaajia samanaikaisesti. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) tutkimuksessa testattiin saavutettvaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai angiotensiini II reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. 5.2 Farmakokinetiikka Lisinopriilin ja hydroklooritiatsidin samanaikaisella käytöllä on vähän tai ei ollenkaan vaikutusta kummankaan lääkeaineen biologiseen hyväksikäytettävyyteen. Yhdistelmävalmiste on bioekvivalentti erillisten aineosien samanaikaisen antamisen kanssa. Lisinopriili: Kliinisissä tutkimuksissa lisinopriilin oraalisen annon jälkeen huippupitoisuudet seerumissa saavutettiin noin 6 8 tunnissa. Säännöllisessä käytössä lisinopriilin tehokas puoliintumisaika oli 12 tuntia. Suhteellisen pitkän terminaalivaiheen lisinopriilipitoisuudet seerumissa olivat matalia, eivätkä lisänneet lääkeaineen kumuloitumisvaaraa. Tämä terminaalivaihe ilmeisesti edustaa saturoituvaa sitoutumista ACE:hen ja oli riippumaton annoksesta. Lisinopriili ei ilmeisesti sitoudu muihin plasman proteiineihin. Iäkkäille (65-vuotiaille ja vanhemmille) terveille henkilöille 20 mg:n kerta-annos lisinopriilia sai aikaan korkeammat pitoisuudet seerumissa kuin sama annos annettuna nuorille, terveille henkilöille. Tutkimuksessa, jossa lisinopriilia annettiin 5 mg:n kerta-annos seitsemänä peräkkäisenä päivänä nuorille ja iäkkäille terveille koehenkilöille sekä iäkkäille potilaille, joilla oli sydämen vajaatoiminta, lisinopriilin maksimipitoisuudet seerumissa olivat seitsemäntenä päivänä korkeammat iäkkäillä kuin nuorilla terveillä henkilöillä. Iäkkäiden, sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden elimistössä pitoisuudet nousivat vielä korkeammiksi. Nämä havainnot ovat yhteneviä sen kanssa, että lääkkeillä, kuten lisinopriililla, joilla on pieni lipidiliukoisuus, on pienempi jakaantumistilavuus iäkkäiden henkilöiden elimistössä, koska heillä rasvakudoksen suhteellinen osuus on suuri. Lisinopriilin munuaispuhdistuma hidastuu iäkkäiden henkilöiden elimistössä, erityisesti jos potilas sairastaa sydämen vajaatoimintaa. Lisinopriili voidaan poistaa dialyysillä.

14 Lisinopriili erittyy samassa määrin munuaisten vajaatoimintapotilaiden, joilla glomerulusfiltraatio on yli 0,5 ml/s, elimistöstä kuin potilaista, joiden munuaisten toiminta on normaali. Kun glomerulusfiltraatio on 0,5 ml/s tai vähemmän, lisinopriilin huippupitoisuus ja ennen seuraavaa annosta mitattu pitoisuus lisääntyvät ja huippupitoisuuden ja joskus tasapainotilan saavuttamiseen kuluva aika pitenevät. Kliinisissä tutkimuksissa virtsasta tehdyn pitoisuusmittauksen perusteella lisinopriilin keskimääräinen imeytymisen hyötyosuus on noin 25 %, ja potilaiden välinen vaihtelu on 6 60 % kaikilla tutkituilla annoksilla (5 80 mg). Lisinopriili ei metaboloidu merkitsevästi, ja imeytynyt lääkeaine erittyy muuttumattomana lähinnä virtsaan. Ruoansulatuskanavassa olevalla ruoalla ei ole vaikutusta lisinopriilin imeytymiseen. Useimmille tutkituille potilaille verenpainetta laskeva vaikutus tulee 1 2 tunnin kuluttua lisinopriilin ottamisesta. Maksimaalinen verenpainetta laskeva vaikutus saavutetaan kuudessa tunnissa. Rotilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että lisinopriili läpäisee veri-aivoesteen huonosti. Hydroklooritiatsidi: Kun pitoisuuksia plasmassa on seurattu vähintään 24 tuntia, puoliintumisajan plasmassa on todettu vaihtelevan 5,6 ja 14,8 tunnin välillä. Hydroklooritiatsidi ei metaboloidu vaan erittyy nopeasti munuaisten kautta. Vähintään 61 % peroraalisesta annoksesta eliminoituu muuttumattomana 24 tunnin aikana. Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan mutta ei veri-aivoestettä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Lisinopriili ja hydroklooritiatsidi ovat lääkeaineita, joista on runsaasti kliinistä kokemusta. Asiaankuuluvaa informaatiota on esitetty muualla valmisteyhteenvedossa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli (E421) Kalsiumvetyfosfaattidihydraatti Keltainen rautaoksidi (E172) Maissitärkkelys Tärkkelys, esigelatinoitu Magnesiumstearaatti. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä huoneenlämmössä (15 25 C). 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot PVC/alumiini-läpipainopakkaus. 30 ja 100 tabl. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

15 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Oyj Orionintie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 24. kesäkuuta 1996 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 13. joulukuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ