LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO R001

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tsoledronihappo SUN 4 mg / 5 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo, jossa on 5 ml konsentraattia, sisältää 4 mg tsoledronihappoa (monohydraattina), joka vastaa 4,264 mg tsoledronihappomonohydraattia. Yksi millilitra konsentraattia sisältää 0,8 mg tsoledronihappoa (monohydraattina). Yksi injektiopullo sisältää <1 mmol natriumia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti liuosta varten. Kirkas, väritön, steriili liuos, jonka ph on 5,7 6,7 ja osmolaliteetti mosm/kg. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet - Luustotapahtumien (patologiset murtumat, selkäydinkompressio, luuston sädehoito tai leikkaus tai kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia) ehkäiseminen aikuispotilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä. - Kasvaimen aiheuttaman hyperkalsemian (TIH) hoito aikuispotilailla. 4.2 Annostus ja antotapa Vain laskimoon annettavien bisfosfonaattien antoon perehtynyt terveydenhuollon henkilöstö saa määrätä ja antaa potilaille Tsoledronihappo SUN -valmistetta. Pakkausseloste ja muistutuskortti potilaalle tulee antaa potilaille, joita hoidetaan Tsoledronihappo SUN -valmisteella. Annostus Luustoon liittyvien tapahtumien estäminen potilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä Aikuiset ja iäkkäät Suositusannos luustoon liittyvien tapahtumien ennaltaehkäisyssä potilaille, joilla on edenneitä luuhun liittyviä maligniteettejä, on 4 mg tsoledronihappoa 3 4 viikon välein. Potilaille on annettava lisäksi suun kautta otettavaa kalsiumvalmistetta 500 mg sekä 400 IU D-vitamiinia päivittäin. Päätöksessä hoitaa potilaita, joilla on luumetastaaseja, luustoon liittyvien tapahtumien ennaltaehkäisemiseksi on otettava huomioon, että hoitovaikutus alkaa noin 2 3 kuukauden kuluttua. Kasvaimen aiheuttaman hyperkalsemian (TIH) hoito Aikuiset ja iäkkäät Suositeltu hyperkalsemian hoitoannos (albumiinikorjattu seerumin kalsiumpitoisuus 12,0 mg/dl tai 3,0 mmol/l) on 4 mg tsoledronihappoa kerta-annoksena. R001 2

3 Munuaisten vajaatoiminta TIH Tsoledronihappohoidon antamista TIH-potilaille, joilla on myös vaikea munuaisten vajaatoiminta, on harkittava vasta hoidon riskien ja hyötyjen arvioinnin jälkeen. Potilaita, joiden seerumin kreatiniini oli >400 µmol/l tai >4,5 mg/dl, ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Annosta ei tarvitse muuttaa TIH-potilaille, joiden seerumin kreatiniini on <400 µmol/l tai <4,5 mg/dl (ks. kohta 4.4). Luustoon liittyvien tapahtumien ehkäiseminen potilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä Aloitettaessa tsoledronihappohoito potilaille, joilla on multippeli myelooma tai kiinteiden kasvaimien aiheuttamia metastaattisia luuleesioita, seerumin kreatiniinipitoisuus ja kreatiniinipuhdistuma (CLcr) on määritettävä. CLcr lasketaan seerumin kreatiniinista Cockcroft Gaultin kaavalla. Tsoledronihappoa ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ennen hoidon aloittamista, mikä tässä potilasryhmässä on CLcr <30 ml/min. Tsoledronihapon kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joiden seerumin kreatiniini oli >265 µmol/l tai >3,0 mg/dl. Potilaille, joilla on luumetastaaseja ja lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta ennen hoidon aloittamista, mikä tässä ryhmässä on CLcr ml/min, suositellaan seuraavaa tsoledronihappoannosta (ks. myös kohta 4.4): Lähtötason kreatiniinipuhdistuma (ml/min) Tsoledronihapon tavallinen annos* > 60 4,0 mg tsoledronihappoa ,5 mg* tsoledronihappoa ,3 mg* tsoledronihappoa ,0 mg* tsoledronihappoa *Annokset on laskettu olettaen AUC-tavoitearvoksi 0,66 (mg hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Munaisten vajaatoimintapotilaille annettavalla pienennetyllä annoksella odotetaan saavutettavan sama AUC-arvo kuin potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on 75 ml/min. Hoidon aloittamisen jälkeen seerumin kreatiniini on mitattava ennen kutakin tsoledronihappoannosta ja hoito pitää keskeyttää, jos munuaisten toiminta on heikentynyt. Kliinisissä tutkimuksissa munuaisten toiminnan heikkeneminen määritettiin seuraavasti: - Potilailla, joilla oli lähtötilanteessa normaali seerumin kreatiniinipitoisuus (<1,4 mg/dl tai <124 µmol/l), nousu 0,5 mg/dl tai 44 µmol/l. - Potilailla, joilla oli lähtötilanteessa epänormaali seerumin kreatiniinipitoisuus (>1,4 mg/dl tai >124 µmol/l), nousu 1,0 mg/dl tai 88 µmol/l. Kliinisissä tutkimuksissa tsoledronihappohoitoa jatkettiin vasta, kun kreatiniinipitoisuus palasi 10 %:n sisälle lähtötason arvosta (ks. kohta 4.4). Tsoledronihappohoitoa on jatkettava samalla annoksella kuin ennen hoidon keskeytystä. Pediatriset potilaat Tsoledronihapon turvallisuutta ja tehoa 1 17 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 4.4 ja 5.1, ei voida antaa suosituksia annostuksesta. Antotapa Laskimoon. Tsoledronihappo 4 mg infuusiokonsentraatti liuosta varten, jatkolaimennettuna 100 ml:aan (ks. kohta 6.6), on annettava vähintään 15 minuutin ajan kestävänä kerta-annosinfuusiona laskimoon. Potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, suositellaan pienennettyjä tsoledronihappoannoksia (ks. kohta Annostus yllä ja kohta 4.4). Ohjeet pienempien tsoledronihappoannosten valmistamiseen Ota sopiva määrä konsentraattia seuraavasti: - 4,4 ml 3,5 mg:n annosta varten R001 3

4 - 4,1 ml 3,3 mg:n annosta varten - 3,8 ml 3,0 mg:n annosta varten. Ruiskuun vedetty konsentraattimäärä on laimennettava 100 ml:aan steriiliä 0,9 (m/v) natriumkloridiliuosta tai 5 (m/v) glukoosiliuosta. Annos on annettava vähintään 15 minuutin kestoisena kertainfuusiona laskimoon. Tsoledronihappokonsentraattia ei saa sekoittaa kalsiumia tai muita kahdenarvoisia kationeja sisältävien infuusionesteiden, kuten Ringer-laktaatin kanssa, ja se tulisi antaa kerta-annoksena laskimoon käyttäen erillistä infuusioletkua. Potilaiden nesteytyksestä on huolehdittava ennen tsoledronihapon antoa ja sen jälkeen. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille bisfosfonaateille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. - Imetys (ks. kohta 4.6). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä Ennen tsoledronihapon antoa potilaat täytyy tutkia riittävän nesteytyksen varmistamiseksi. Liiallista nesteytystä tulee välttää, jos potilaalla on sydämen vajaatoiminnan vaara.. Hyperkalsemiaan liittyviä metabolisia peruslaboratorioarvoja, kuten seerumin kalsium-, fosfaatti- ja magnesiumpitoisuutta tulee seurata huolellisesti tsoledronihappohoidon aloittamisen jälkeen. Lyhytaikainen tukihoito voi olla tarpeen hypokalsemian, hypofosfatemian tai hypomagnesemian ilmetessä. Hoitamattomien hyperkalsemiapotilaiden munuaisten toiminta on yleensä jonkin verran heikentynyttä, minkä vuoksi on harkittava munuaisten toiminnan huolellista seurantaa. Tsoledronihappo SUN -valmisteella hoidettavia potilaita ei saa hoitaa muilla tsoledronihappoa sisältävillä lääkevalmisteilla (joita käytetään hoitamaan osteoporoosia ja muita syöpään liittymättömiä luustosairauksia) tai millään muulla bisfosfonaatilla samanaikaisesti, koska näiden aineiden yhteisvaikutusta ei tunneta. Munuaisten vajaatoiminta Potilaat, joilla on kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia (TIH) ja merkkejä munuaisten toiminnan heikkenemisestä, on tutkittava asianmukaisesti harkita, ovatko tsoledronihappohoidon tuomat hyödyt mahdollista riskiä suuremmat. Tehtäessä päätöstä hoidon antamisesta luustotapahtumien ehkäisemiseksi potilaille, joilla on luumetastaaseja on otettava huomioon, että hoitovaikutus alkaa noin 2 3 kuukauden kuluttua. Tsoledronihappon käytön yhteydessä on raportoitu munuaisten toimintahäiriöitä. Tekijöihin, jotka voivat lisätä munuaisten toiminnan heikkenemisen mahdollisuutta, kuuluvat dehydraatio, todettu munuaisten vajaatoiminta, useat hoitojaksot tsoledronihapolla ja muilla bisfosfonaateilla sekä muiden nefrotoksisten lääkevalmisteiden käyttö. Vaikka riski on pienempi annettaessa 4 mg:n annos tsoledronihappoa 15 minuutin aikana, voi munuaistoiminta silti heikentyä. Munuaisten vajaatoimintaan ja dialyysiin johtanutta munuaisten toiminnan heikkenemistä on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet 4 mg:n aloitusannoksen tai kerta-annoksen tsoledronihappoa. Seerumin kreatiniiniarvot ovat myös nousseet joillakin potilailla, joille on annettu kroonisesti tsoledronihappoa luustotapahtumien ehkäisemiseksi suositetulla annoksella, tosin harvemmin. R001 4

5 Potilaiden seerumin kreatiniinipitoisuudet täytyy tutkia ennen jokaista tsoledronihappoannosta. Aloitettaessa hoitoa potilailla, joilla on luumetastaaseja ja lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, suositetaan pienempiä tsoledronihappoannoksia. Tsoledronihappohoito tulee lopettaa potilailla, joilla hoidon aikana havaitaan munuaisten toiminnan heikentyneen. Tsoledronihappohoito aloitetaan uudestaan vain kun seerumin kreatiniiniarvot palautuvat 10 %:n sisälle lähtötilanteen arvoista. Tsoledronihappohoito tulee aloittaa uudelleen samalla annostuksella kuin ennen hoidon keskeyttämistä. Koska tsoledronihappo voi vaikuttaa munuaisten toimintaan, eikä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa alkutilanteessa sairastavia potilaita (kliinisissä tutkimuksissa määrittely kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa sairastaville potilaille: seerumin kreatiniini 400 µmol/l tai 4,5 mg/dl, ja syöpäpotilaille, joilla on luumetastaaseja: seerumin kreatiniini 265 µmol/l tai 3,0 mg/dl) koskevaa kliinistä turvallisuustietoa ole, ja koska farmakokinetiikasta vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa alkutilanteessa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) on vain vähän tietoa, tsoledronihapon käyttöä ei suositeta potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminta Koska vaikeasta maksan vajaatoiminnasta kärsivistä potilaista on saatavilla vain niukasti tietoja, tarkkoja suosituksia ei voida antaa tämän potilasryhmän osalta. Leuan osteonekroosi Leuan osteonekroosia (ONJ) on raportoitu melko harvoin kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen potilailla, jotka ovat saaneet tsoledronihappoa. Hoidon aloittaminen tai uusiminen tulee siirtää lääketieteellisiä hätätapauksia lukuunottamatta myöhemmäksi potilailla, joilla on suun pehmytkudoksessa avoimia vaurioita, jotka eivät ole parantuneet. Potilaille, joilla on samanaikaisia riskitekijöitä, suositellaan hammastutkimusta tarkoituksenmukaisella ehkäisevällä hoidolla ja yksilöllistä hyöty-haitta-arviota ennen bisfosfonaattihoidon aloittamista. Seuraavat riskitekijät on huomioitava arvioitaessa potilaan riskiä leuan osteonekroosin kehittymiselle: - Bisfosfonaatin voimakkuusluokka (mitä tehokkaampi aine, sitä suurempi riski), antoreitti (suurempi riski parenteraalisen antotavan yhteydessä) ja bisfosfonaatin kumulatiivinen annos. - Syöpä, muut sairaudet (esim. anemia, hyytymishäiriö, infektio), tupakointi. - Samanaikaiset hoidot: kemoterapia, angiogeneesin estäjät (ks. kohta 4.5), pään ja kaulan alueen sädehoito, kortikosteroidit. - Aiempi hammassairaus, huono suuhygienia, periodontaalinen sairaus, invasiiviset hammastoimenpiteet (esim. hampaan poistot) ja huonosti istuvat hammasproteesit. Kaikkia potilaita tulee rohkaista Tsoledronihappo SUN -hoidon aikana säilyttämään hyvä suuhygienia, käymään säännöllisesti hammastarkastuksessa ja ilmoittamaan heti suun alueella esiintyvistä oireista, kuten hampaiden heilumisesta, kivusta tai turvotuksesta tai haavaumien parantumattomuudesta tai eritevuodosta. Hoidon aikana invasiiviset hammaskäsittelyt tulee suorittaa vasta tarkan harkinnan jälkeen ja niiden ajoittamista lähelle tsoledronihappoannoksen antoa tulee välttää. Potilaille, joille kehittyy leuan osteonekroosi bisfosfonaattihoidon aikana, hammaskirurgia voi pahentaa tilaa. Ei ole tietoa, vähentääkö bisfosfonaattihoidon keskeytys leuan osteonekroosiriskiä potilailla, jotka vaativat hammaskäsittelyä. Hoitavan lääkärin ja leuan osteonekroosista asiantuntemusta omaavan hammaslääkärin tai hammaskirurgin tulee tehdä läheistä yhteistyötä hoitosuunnitelman laatimisessa potilaille, joille kehittyy ONJ. Tsoledronihappohoidon tilapäistä keskeyttämistä tulee harkita kunnes tila korjautuu ja samanaikaiset riskitekijät on minimoitu tilanteissa, joissa se on mahdollista. Korvakäytävän osteonekroosia R001 5

6 Korvakäytävän osteonekroosia on ilmoitettu bisfosfonaattien käytön ja lähinnä pitkäaikaisen hoidon yhteydessä. Korvakäytävän osteonekroosin mahdollisia riskitekijöitä ovat steroidien käyttö ja kemoterapia ja/tai paikalliset riskitekijät, kuten infektio tai trauma. Korvakäytävän osteonekroosin mahdollisuus on huomioitava, jos bisfosfonaatteja saavalla potilaalla ilmenee korvaoireita, krooniset korvatulehdukset mukaan lukien. Luusto- ja lihaskipu Markkinoille tulon jälkeen tsoledronihappoa käyttävillä potilailla on ilmoitettu vaikeita ja ajoittain invalidisoivia luu-, nivel- ja/tai lihaskipuja. Tällaiset ilmoitukset ovat kuitenkin harvinaisia. Aika oireiden alkamiseen vaihteli yhdestä päivästä useisiin kuukausiin hoidon aloittamisesta. Useimmilla potilailla oireet lievenivät hoidon lopettamisen jälkeen. Joillakin potilailla oireet toistuivat, kun he saivat uudelleen tsoledronihappoa tai muuta bisfosfonaattia. Epätyypilliset reisiluun murtumat Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon. Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisista oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta. Hypokalsemia Hypokalsemiaa on raportoitu potilailla, joita on hoidettu tsoledronihapolla. Sydämen rytmihäiriöitä ja neurologisia haittavaikutuksia (mukaan lukien kouristus kohtauksia, heikentynyt tuntoherkkyys ja tetaniaa) on raportoitu vakavan hypokalsemian aiheuttamana. Sairaalahoitoa vaativia vakavia hypokalsemiatapauksia on raportoitu. Joissakin tapauksissa hypokalsemia voi olla hengenvaarallinen (ks. kohta 4.8). Varovaisuutta on noudatettava kun tsoledronihappoa annetaan yhdessä lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan hypokalsemiaa, koska näillä valmisteilla saattaa olla synergistinen vaikutus, joka aikaansaa vakavan hypokalsemian (ks. kohta 4.5). Seerumin kalsium tulee mitata ja hypokalsemia korjata ennen tsoledroniahppo-hoidon aloittamista. Potilaille tulee antaa riittävä määrä kalsium- ja D-vitamiinilisiä. Tämä lääkevalmiste sisältää 0,26 mmol (eli 6 mg) natriumia yhdessä enimmäisannoksessa, ts. se on periaatteessa natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa tsoledronihappoa on annettu samanaikaisesti yleisesti käytettyjen syöpälääkkeiden, diureettien, antibioottien ja kipulääkkeiden kanssa ilman, että kliinisesti selviä yhteisvaikutuksia esiintyi. Tsoledronihappo ei osoita merkittävää sitoutumista plasman proteiineihin eikä inhiboi ihmisen P450-entsyymejä in vitro (ks. kohta 5.2), mutta muodollisia kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole suoritettu. Varovaisuutta suositellaan annettaessa bisfosfonaatteja yhdessä aminoglykosidien, kalsitoniinin tai loop-diureettien kanssa, koska näillä lääkkeillä voi olla additiivinen vaikutus, jolloin seerumin kalsiumpitoisuus voi pysyä pienenä pidempään kuin olisi tarpeen (ks. kohta 4.4). R001 6

7 Varovaisuutta on noudatettava, kun tsoledronihappoa käytetään muiden mahdollisesti nefrotoksisten lääkevalmisteiden kanssa. Huomiota on kiinnitettävä myös hypomagnesemian kehittymisen mahdollisuuteen hoidon aikana. Multippeli myeloomapotilailla munuaisten toimintahäiriön vaara voi suurentua, kun tsoledronihappoa käytetään yhdessä talidomidin kanssa. Kun tsoledronihappoa annetaan yhdessä anti-angiogeenisten lääkevalmisteiden kanssa on oltava varovainen, koska leuan osteoporoosin lisääntymistä on havaittu potilailla, joita on hoidettu samanaikaisesti näillä lääkevalmisteilla. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa riittävästi tietoja tsoledronihapon käytöstä raskaana oleville naisille. Tsoledronihapon eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta. Tsoledronihappoa ei pidä käyttää raskauden aikana. Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskaaksi tulemista. Imetys Ei tiedetä, erittyykö tsoledronihappo ihmisen rintamaitoon. Tsoledronihappo on vasta-aiheista imetyksen aikana (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys Tsoledronihapon mahdollista haitallista vaikutusta vanhempien ja F1 -sukupolven hedelmällisyyteen arvioitiin rotilla. Tämä johti liialliseen farmakologiseen vaikutukseen (jonka katsotaan liittyvän valmisteen luuston kalsiumin aineenvaihdunnan estosta johtuvaan tiineen rotan hypokalsemiaan, joka on bisfosfonaattien luokkavaikutus), dystokiaan sekä ennenaikaiseen tutkimuksen lopetukseen. Niinpä näiden tulosten perusteella ei voida määrittää tsoledronihapon todellista vaikutusta hedelmällisyyteen ihmisissä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Haittavaikutukset, kuten huimaus ja uneliaisuus, voivat vaikuttaa ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, ja sen vuoksi on noudatettava varovaisuutta käytettäessä tsoledronihappoa, kun potilas ajaa tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Yhteenveto turvallisuusprofiilista Kolmen päivän sisällä tsoledronihapon antamisen jälkeen on yleisesti ilmoitettu akuutin vaiheen reaktiosta, jonka oireita ovat luukipu, kuume, väsymys, nivelkipu, lihaskipu, kuumehorkkaa sekä artriittia ja sen seurauksena nivelturvotusta.. Nämä oireet häviävät yleensä muutamassa päivässä (katso valikoitujen haittavaikutusten kuvaus). Seuraavat ovat tärkeitä tsoledronihappoon liitettyjä tunnistettuja riskejä hyväksytyissä käyttöaiheissa: munuaisten toiminnan heikkeneminen, leuan osteonekroosi, akuutin vaiheen reaktio, hypokalsemia, eteisvärinä, anafylaksia, interstitiaalinen keuhkosairaus. Näiden tunnistettujen riskien esiintymistiheydet on esitetty taulukossa 1. Haittavaikutustaulukko Seuraavat haittavaikutukset, jotka on lueteltu taulukossa 1, on kerätty kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeen tehdyistä ilmoituksista, joissa potilaat ovat saaneet pääasiassa kroonista hoitoa 4 mg:lla tsoledronihappoa: Taulukko 1 R001 7

8 Haittatapahtumat on luokiteltu yleisyyden mukaan aloittaen yleisimmistä seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Veri ja imukudos Harvinainen: Immuunijärjestelmä Harvinainen: Psyykkiset häiriöt Harvinainen: Hermosto Silmät Sydän Hyvin harvinainen Harvinainen: Hyvin harvinainen: Harvinainen: Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Harvinaiset: Ruoansulatuselimistö Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Hyvin harvinainen: Munuaiset ja virtsatiet Anemia Trombosytopenia, leukopenia Pansytopenia Yliherkkyysreaktio Angioneuroottinen edeema Ahdistus, unihäiriöt Sekavuus Päänsärky Heitehuimaus, parestesia, makuhäiriöt, hypoestesia, hyperestesia, vapina, uneliaisuus Kouristuskohtaukset, heikentynyt tuntoherkkyys ja tetania (hypokalsemian aiheuttamana) Konjunktiviitti Sumentunut näkö, skleriitti ja silmäkuopantulehdus Uveiitti Episkleriitti Hypertensio, hypotensio, eteisvärinä, pyörtymiseen tai verenkiertokollapsiin johtava hypotensio Bradykardia, sydämen rytmihäiriö (hypokalsemian aiheuttamana) Dyspnea, yskä, keuhkoputkien konstriktio Interstitiaalinen keuhkosairaus Pahoinvointi, oksentelu, heikentynyt ruokahalu Ripuli, ummetus, vatsakipu, dyspepsia, stomatiitti, suun kuivuminen Kutina, ihottuma (mukaan lukien punoittava ja täpläinen (makulaarinen) ihottuma), lisääntynyt hikoilu Luukipu, lihaskipu, nivelkipu, yleinen kipu Lihaskrampit, leuan osteonekroosi Korvakäytävän osteonekroosi (bisfosfonaattien luokkahaittavaikutus) Munuaisten toimintahäiriö Akuutti munuaisten vajaatoiminta, R001 8

9 Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Harvinaiset: Hyvin yleinen: Harvinainen: hematuria, proteinuria Kuume, flunssan kaltaiset oireet (kuten väsymys, vilunväreet, pahoinvointi ja punoitus) Astenia, perifeerinen edeema, injektiokohdan reaktiot (mukaan lukien kipu, ärsytys, turvotus, kovettuma), rintakipu, painonnousu, anafylaktiset reaktiot/sokki, urtikaria Akuutin vaiheen reaktion oireina artriitti ja nivelturvotus Hypofosfatemia Veren kreatiniini- ja ureapitoisuuden nousu, hypokalsemia Hypomagnesemia, hypokalemia Hyperkalemia, hypernatremia Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista Munuaisten toimintahäiriö Tsoledronihappon käytön yhteydessä on raportoitu munuaisten toimintahäiriöitä. Tsoledronihappon rekisteröintitutkimuksissa tutkittiin luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisyä luustoon levinneen syövän osalta. Kerättyjen turvallisuustietojen poolatussa analyysissä tsoledronihapolla epäiltyjen munuaistoiminnan heikentymisen haittatapahtumien (haittavaikutuksia) esiintymistiheys oli seuraava: multippeli myelooma (3,2 %), prostatasyöpä (3,1 %), rintasyöpä (4,3 %), keuhkosyöpä ja muut kiinteät kasvaimet (3,2 %) Tekijöihin, jotka voivat lisätä munuaisten toiminnan heikkenemisen mahdollisuutta, kuuluvat dehydraatio, todettu munuaisten vajaatoiminta, useat hoitojaksot tsoledronihapolla tai muilla bisfosfonaateilla sekä samanaikainen nefrotoksisten lääkevalmisteiden käyttö tai suositeltua lyhyempi infuusioaika. Munuaisten toiminnan heikkenemistä, etenemistä munuaisten vajaatoimintaan ja dialyysitarvetta on ilmoitettu potilailla alkuannoksen tai yksittäisen 4 mg:n tsoledronihappoannoksen jälkeen (ks. kohta 4.4). Leuan osteonekroosi Potilailla, jotka ovat olleet enimmäkseen syöpäpotilaita ja jotka ovat saaneet luun resorptiota estäviä lääkevalmisteita, kuten Tsoledronihappo SUN -valmistetta, on raportoitu (ensisijaisesti leuan) osteonekroositapauksia (ks. kohta 4.4). Moni näistä potilaista sai myös kemoterapiaa ja kortikosteroidihoitoa ja heillä oli merkkejä paikallisesta infektiosta mukaan lukien osteomyeliitti. Pääosa näistä tapauksista raportoitiin syöpäpotilailla hampaan poiston tai muun hammasleikkauksen jälkeen. Eteisvärinä Yhdessä kolmivuotisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa verrattiin kerran vuodessa annettavan 5 mg:n tsoledronihappoannoksen tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa, eteisvärinän kokonaisesiintyvyys oli 2,5 % (96/3 862) tsoledronihappoa 5 mg saaneilla potilailla ja 1,9 % (75/3 852) lumelääkettä saaneilla potilailla. Vakavien eteisvärinähaittavaikutusten esiintymistiheys oli 1,3 % (51/3 862) tsoledronihappoa 5 mg saaneilla potilailla ja 0,6 % (22/3 852) lumelääkettä saaneilla potilailla. Tässä tutkimuksessa havaittua epätasapainoa ei ole havaittu muissa tsoledronihappotutkimuksissa, mukaan lukien tutkimuksissa, joissa syöpäpotilaat saivat tsoledronihappoa 4 mg 3 4 viikon välein. Suurentuneen eteisvärinän esiintyvyyden taustamekanismia ei tunneta tämän yksittäisen kliinisen tutkimuksen perusteella. Akuutin vaiheen reaktio Tämä haittavaikutus sisältää ryhmän oireita, kuten kuume, lihaskipu, päänsärky, raajakipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, nivelkipuja sekä artriittia ja sen seurauksena nivelturvotusta. R001 9

10 Alkamisaika on 3 päivää tsoledronihappoinfuusion antamisen jälkeen, ja reaktiota kutsutaan myös flunssankaltaisiksi tai annoksen jälkeisiksi oireiksi. Epätyypilliset reisiluun murtumat Markkinoille tulon jälkeisenä aikana on raportoitu seuraavia reaktioita (joiden yleisyys on harvinainen): Epätyypilliset subtrokanteeriset ja diafyseaaliset reisiluun murtumat (bisfosfonaattien luokkavaikutus). Hypokalsemiaan liittyvät haittavaikutukset Hypokalsemia on tärkeä tunnistettu tsoledronihappoon liittyvä riski hyväksytyissä indikaatioissa. Kliinisen tutkimuksen ja markkinoinnin jälkeisten tutkimusten tarkastelun perusteella on tarpeeksi todisteita tukemaan sitä, että tsoledronihappohoidon ja raportoidun hypokalsemian seurauksena kehittyneen sydämen rytmihäiriön välillä on yhteys. Lisäksi on todisteita hypokalsemian ja sen aiheuttamien raportoitujen toissijaisten neurologisten tapahtumien yhteydestä mukaan lukien seuraavat: kouristuskohtaukset, tunnottomuus ja tetania (ks. kohta 4.4). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Kliininen kokemus akuutista tsoledronihapon yliannostuksesta on niukkaa. Enintään 48 mg:n tsoledronihappoannosten antamista virheellisesti on ilmoitettu. Potilaita, jotka ovat saaneet suositeltua suurempia annoksia (ks. kohta 4.2), on seurattava tarkasti, koska munuaisten toiminnan heikkenemistä (mukaan lukien munuaisten vajaatoimintaa) ja seerumin elektrolyyttipoikkeavuuksia (kuten kalsiumin, fosforin ja magnesiumin) on havaittu. Hypokalsemiatapauksissa kalsiumglukonaatti-infuusioita on annettava kliinisen tilanteen vaatiessa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkkeet, bisfosfonaatti, ATC-koodi: M05 BA 08 Tsoledronihappo kuuluu bisfosfonaattien luokkaan ja vaikuttaa pääasiassa luuhun. Se on osteoklastien aiheuttaman luun resorption estäjä. Bisfosfonaattien selektiivinen vaikutus luuhun perustuu niiden korkeaan affiniteettiin mineralisoituneeseen luuhun, mutta tarkkaa molekyylitason mekanismia, joka johtaa osteoklastien aktiivisuuden estämiseen, ei vielä tunneta. Pitkäkestoisissa eläintutkimuksissa tsoledronihappo estää luun resorboitumista ilman, että se vaikuttaa haitallisesti luun muodostumiseen, mineralisoitumiseen tai mekaanisiin ominaisuuksiin. Sen lisäksi, että tsoledronihappo on vahva luun resorboitumisen estäjä, sillä on myös useita kasvainten kasvua estäviä ominaisuuksia jotka voivat myötävaikuttaa sen tehoon metastaattisen luusairauden hoidossa. Seuraavat ominaisuudet on osoitettu prekliinisissä tutkimuksissa: R001 10

11 - In vivo: osteoklastisen luun resorboitumisen esto, mikä muuttaa luuytimen mikroympäristöä ja tekee siitä vähemmän alttiin kasvainsolujen kasvulle, verisuonten kasvun estäminen ja kivun esto. - In vitro: osteoblastien lisääntymisen esto, suora sytostaattinen ja pro-apoptoottinen vaikutus kasvainsoluihin, synergistinen sytostaattinen vaikutus muiden syöpälääkkeiden kanssa, adheesiota/invaasiota estävä vaikutus. Kliinisten tutkimusten tulokset luustotapahtumien ehkäisemisestä potilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä Ensimmäinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus vertasi 4 mg:n tsoledronihappoannosta lumelääkkeeseen eturauhassyöpäpotilaiden luustoon liittyvien tapahtumien ennaltaehkäisyssä. 4 mg:n tsoledronihappoannos vähensi merkittävästi niiden potilaiden osuutta, joilla esiintyi vähintään yksi luustoon liittyvä tapahtuma, viivästi ensimmäisen luustoon liittyvän tapahtuman mediaaniaikaa >5 kuukaudella ja pienensi potilaskohtaista vuosittaista luustosairaustapahtuman esiintyvyyttä. Monitapahtuma-analyysi osoitti 36 %:n riskin vähenemisen luustoon liittyvien tapahtumien ilmenemisessä 4 mg:n tsoledronihappoannosryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. Potilaat, jotka saivat tsoledronihappoa 4 mg, ilmoittivat vähemmän kivun pahenemista kuin lumelääkettä saaneet, ja ero oli merkitsevä kuukausina 3, 9, 21 ja mg:n tsoledronihappoannoksen saaneilla potilailla esiintyi vähemmän patologisia murtumia. Hoidon teho oli heikompi potilailla, joilla oli blastisia leesioita. Tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 2. Toisessa tutkimuksessa, joissa potilailla oli muita kiinteitä kasvaimia kuin rinta- tai eturauhassyöpä, 4 mg:n tsoledronihappoannos vähensi merkitsevästi niiden potilaiden osuutta, joilla esiintyi luustoon liittyvä tapahtuma, kasvatti ensimmäiseen luustoon liittyvän tapahtuman mediaaniaikaa >2 kuukaudella ja vähensi luustosairausastetta. Useiden tapahtumien analyysi osoitti 30,7 %:n riskin vähenemisen luustoon liittyvien tapahtumien ilmenemisessä 4 mg:n tsoledronihappoannosryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. Tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 3. R001 11

12 Taulukko 2: Tehokkuustulokset (eturauhassyöpäpotilaat, jotka saivat hormonihoitoa) Kaikki luustoon liittyvät Murtumat* Sädehoito luuhun tapahtumat (+TIH) tsoledronih lumelääke tsoledroniha lumelääke tsoledronih lumelääke appo 4 mg ppo 4 mg appo 4 mg N Osuus potilaista, joilla esiintyi luustoon liittyviä tapahtumia (%) p-arvo 0,028 0,052 0,119 Mediaaniaika luustoon NR NR NR 640 liittyvään tapahtumaan (päivää) p-arvo 0,009 0,020 0,055 Luuston sairausaste 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 p-arvo 0,005 0,023 0,060 Useiden tapahtumien 36 - NA NA NA NA esiintymisriskin vähennys** (%) p-arvo 0,002 NA NA * Sisältää nikamamurtumat ja muut kuin nikamamurtumat ** Kaikki luustotapahtumat, kokonaismäärä sekä kunkin tapahtuman saavuttamiseen kulunut aika tutkimuksessa NR Ei saavutettu NA Ei oleellinen Taulukko 3: Tehokkuustulokset (muut kiinteät kasvaimet kuin rinta- tai eturauhassyöpä) Kaikki luustoon liittyvät Murtumat* tapahtumat (+TIH) Sädehoito luuhun tsoledronih lumelääke tsoledroniha lumelääke tsoledronih lumelääke appo 4 mg ppo 4 mg appo 4 mg N Osuus potilaista, joilla esiintyi luustoon liittyviä tapahtumia (%) p-arvo 0,039 0,064 0,173 Mediaaniaika luustoon NR NR liittyvään tapahtumaan (päivää) p-arvo 0,009 0,020 0,079 Luuston sairausaste 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 p-arvo 0,012 0,066 0,099 Useiden tapahtumien 30,7 - NA NA NA NA esiintymisriskin vähennys** (%) p-arvo 0,003 NA NA * Sisältää nikamamurtumat ja muut kuin nikamamurtumat ** Kaikki luustotapahtumat, kokonaismäärä sekä kunkin tapahtuman saavuttamiseen kulunut aika tutkimuksessa NR Ei saavutettu NA Ei oleellinen R001 12

13 Kolmannessa III vaiheen satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa 3 4 viikon välein annettavaa 4 mg:n tsoledronihappoannosta ja 90 mg:n pamidronaattiannosta verrattiin potilailla, joilla oli multippeli myelooma tai rintasyöpä ja vähintään yksi luuleesio. Tulokset osoittivat, että 4 mg:n tsoledronihappoannoksella oli yhtä tehokas kuin 90 mg pamidronaattia luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisyssä. Monitapahtuma-analyysi paljasti merkitsevän 16 %:n riskin pienenemisen potilailla, joita hoidettiin 4 mg:n tsoledronihappoannoksella, verrattuna pamidronaattia saaviin potilaisiin. Tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 4. Taulukko 4: Tehokkuustulokset (rintasyöpä- ja multippeli myelooma -potilaat) Kaikki luustoon liittyvät tapahtumat (+TIH) tsoledroniha Pamidronaatti ppo 4 mg 90 mg tsoledroniha ppo 4 mg Murtumat* Pamidronaa tti 90 mg Sädehoito luuhun tsoledroniha ppo 4 mg Pamidronaa tti 90 mg N Osuus potilaista, joilla esiintyi luustoon liittyviä tapahtumia (%) p-arvo 0,198 0,653 0,037 Mediaaniaika luustoon liittyvään tapahtumaan (päivää) NR 714 NR NR p-arvo 0,151 0,672 0,026 Luuston sairausaste 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 p-arvo 0,084 0,614 0,015 Useista tapahtumista kärsimisen riskin vähennys** (%) 16 - NA NA NA NA p-arvo 0,030 NA NA * Sisältää nikamamurtumat ja muut kuin nikamamurtumat ** Kaikki luustotapahtumat, kokonaismäärä sekä kunkin tapahtuman saavuttamiseen kulunut aika tutkimuksessa NR Ei saavutettu NA Ei oleellinen 4 mg:n tsoledronihappoannosta tutkittiin myös kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa 228 potilaan tutkimuksessa, jossa potilailla oli dokumentoituja luumetastaaseja rintasyövästä, jotta voitiin arvioida 4 mg:n tsoledronihapon vaikutus luustoon liittyvien tapahtumien esiintymisasteeseen laskettuna luustoon liittyvien tapahtumien (lukuun ottamatta hyperkalsemiaa ja aiempiin murtumiin mukautettuna) kokonaismääränä jaettuna kokonaisriskijaksolla. Potilaat saivat joko 4 mg tsoledronihappoa tai lumelääkettä neljän viikon välein yhden vuoden ajan. Potilaat jaettiin tasaisesti tsoledronihappo- ja lumelääkeryhmiin. Luustoon liittyvien tapahtumien esiintymistiheys (tapahtumaa/henkilövuosi) oli tsoledronihapon kohdalla 0,628 ja lumelääkkeen kohdalla 1,096. Niiden potilaiden osuus, joilla oli vähintään yksi luustoon liittyvä tapahtuma (pois lukien hyperkalsemia), oli 29,8 % tsoledronihapporyhmässä verrattuna 49,6 %:iin lumelääkeryhmässä (p = 0,003). Mediaaniaikaa ensimmäisen luustoon liittyvän tapahtuman alkamiseen ei saavutettu tsoledronihapporyhmässä tutkimuksen loppuun mennessä ja se oli merkitsevästi pidempi verrattuna lumelääkeryhmään (p = 0,007). 4 mg:n tsoledronihappoannos vähensi luustoon liittyvien tapahtumien vaaraa 41 %:lla monitapahtuma-analyysissä (riskisuhde = 0,59, p = 0,019) verrattuna lumelääkkeeseen. Tsoledronihapporyhmässä tilastollisesti merkitsevä kipupisteiden parannus (käyttämällä lyhyttä kipukyselyä, BPI) havaittiin 4. viikolla ja kaikilla sen jälkeisillä aikapisteillä tutkimuksen aikana R001 13

14 verrattuna lumelääkeryhmään (kuva 1). Tsoledronihapon kipupisteet olivat johdonmukaisesti lähtötason alapuolella ja kivun vähenemiseen liittyi kipulääkepisteiden laskun trendi. Kuva 1. Lähtötason BPI-pisteiden keskimääräiset muutokset. Tilastollisesti merkitsevät erot on merkitty (*p <0,05) hoitovertailujen välillä (4 mg:n tsoledronihappoannos vs. lumelääke). Kasvaimen aiheuttaman hyperkalsemian (TIH) hoitoa koskevien kliinisten tutkimusten tulokset Kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa (TIH) koskevat kliiniset tutkimukset osoittivat, että tsoledronihapon vaikutusta luonnehtivat seerumin kalsiumpitoisuuden ja virtsaan erittyvän kalsiummäärän lasku. Vaiheen I annoshakututkimuksissa potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia, tehokkaat testatut annokset olivat noin 1,2 2,5 mg. 4 mg:n tsoledronihappoannoksen vaikutusten vertaamiseksi 90 mg:n pamidronaattiannokseen kahden keskeisen monikeskustutkimuksen, jossa tutkittiin kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa sairastavia potilaita, tulokset yhdistettiin etukäteen suunnitellussa analyysissä. Korjattu seerumin kalsiumpitoisuus normalisoitui nopeammin 4. päivänä 8 mg:n tsoledronihappoannoksella ja 7. päivänä 4 mg:n ja 8 mg:n tsoledronihappoannoksella. Seuraavia vasteprosentteja havaittiin: Taulukko 5: Niiden potilaiden osuus päivän mukaan, joilla esiintyi täydellinen vaste yhdistetyissä kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa koskevissa tutkimuksissa Päivä 4 Päivä 7 Päivä 10 Tsoledronihappo 4 mg (N = 45,3 % (p = 0,104) 82,6 % (p = 0,005) 88,4 % (p = 0,002)* 86) Tsoledronihappo 8 mg (N = 55,6 % (p = 0,021)* 83,3 % (p = 0,010)* 86,7 % (p = 0,015)* 90) Pamidronaatti 90 mg (N = 99) 33,3 % 63,6 % 69,7 % *p-arvot verrattuna pamidronaattiin. Mediaaniaika normokalsemiaan oli 4 päivää. Mediaaniaika relapsiin (albumiinikorjatun seerumin kalsiumin nousu uudelleen arvoon 2,9 mmol/l) oli päivää potilailla, joita hoidettiin tsoledronihapolla, verrattuna 17 päivään potilailla, joita hoidettiin 90 mg:n pamidronaattiannoksella (p-arvot: 0,001 4 mg:n ja 0,007 8 mg:n tsoledronihappoannoksella). Tilastollisesti merkitseviä eroja kahden tsoledronihappoannoksen välillä ei ollut. R001 14

15 Kliinisissä tutkimuksissa 69 potilasta, jotka kokivat relapsin tai olivat vaikeasti paranevia ensimmäisellä hoidolla (tsoledronihappo 4 mg tai 8 mg tai pamidronaatti 90 mg), hoidettiin uudelleen 8 mg:n tsoledronihappoannoksella. Näiden potilaiden vasteprosentti oli noin 52. Koska potilaita hoidettiin uudelleen vain 8 mg:n annoksella, tietoja ei ole saatavilla, jotta voitaisiin verrata sitä 4 mg:n tsoledronihappoannokseen. Kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa sairastaville potilaille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yleinen turvallisuusprofiili kaikissa kolmessa hoitoryhmässä (tsoledronihappo 4 mg ja 8 mg sekä pamidronaatti 90 mg) oli samanlainen haittavaikutusten tyypin ja vaikeuden suhteen. Pediatriset potilaat Tulokset kliinisistä tutkimuksista, joissa hoidettiin 1 17-vuotiaiden pediatristen potilaiden vaikeaa osteogenesis imperfectaa Eräässä kansainvälisessä, satunnaistetussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa verrattiin laskimoon annetun tsoledronihapon vaikutuksia pediatrisilla potilailla (iältään 1 17 vuotta), joilla oli vaikea osteogenesis imperfecta (tyypit I, III ja IV), laskimoon annetun pamidronaatin vaikutuksiin. Tsoledronihapporyhmässä oli 74 potilasta ja pamidronaattiryhmässä 76. Tutkimuksen hoitojakso oli 12 kuukautta, jota edelsi 4 9 viikon seulontajakso, jonka aikana potilaat ottivat D-vitamiini- ja kalsiumlisiä vähintään 2 viikon ajan. Kliinisessä tutkimusohjelmassa 1 <3-vuotiaat potilaat saivat 0,025 mg/kg tsoledronihappoa (enintään suurimman yksittäisannoksen 0,35 mg) 3 kuukauden välein ja 3 17-vuotiaat potilaat 0,05 mg/kg tsoledronihappoa (enintään suurimman kerta-annoksen 0,83 mg) 3 kuukauden välein. Jatkotutkimus suoritettiin kerran tai kaksi kertaa vuodessa annettavan tsoledronihappoannoksen pitkäkestoisen yleisen ja munuaisten turvallisuuden tutkimiseksi 12 kuukauden jatkotutkimusjaksolla lapsilla, jotka olivat varsinaisessa tutkimuksessa saaneet yhden vuoden ajan joko tsoledronihappo- tai pamidronaattihoitoa. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli lannerangan luun mineraalitiheyden (BMD) prosenttimääräinen muutos lähtötasosta 12 kuukauden hoidon jälkeen. Arvioidut hoitovaikutukset luun mineraalitiheyteen olivat samanlaisia, mutta tutkimuksen malli ei ollut riittävän vahva määrittämään tsoledronihapon vähintään samanarvoista tehokkuutta. Erityisesti selkeitä todisteita tehosta murtumien tai kivun esiintyvyyteen ei ollut. Alaraajojen pitkien luiden murtumahaittavaikutuksia ilmoitettiin noin 24 %:lla (reisiluu) ja 14 %:lla (sääriluu) tsoledronihappoa saaneista potilaista verrattuna 12 %:iin ja 5 %:iin pamidronaatilla hoidetuista potilaista, joilla oli vaikea osteogenesis imperfecta, riippumatta sairauden tyypistä ja murtumien syystä, mutta murtumien kokonaisilmaantuvuus oli samanlainen tsoledronihappo- ja pamidronaattiryhmissä: 43 % (32/74) vs. 41 % (31/76). Murtumariskin tulkintaa sekoittaa se, että murtumat ovat yleisiä tapahtumia potilailla, joilla on vaikea osteogenesis imperfecta, koska se on osa sairausprosessia. Tässä populaatiossa havaitut haittavaikutukset olivat luonteeltaan samanlaisia kuin mitä on aiemmin havaittu pitkälle edenneitä, luuta affisioivia syöpätauteja sairastavilla aikuisilla (ks. kohta 4.8). Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyksittäin ja esitetty taulukossa 6. Seuraavaa perinteistä luokitusta käytetään: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 6: Haittavaikutukset, joita havaittiin pediatrisilla potilailla, joilla on vaikea osteogenesis imperfecta Hermosto Sydän Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen: Päänsärky Takykardia Nasofaryngiitti Oksentelu, pahoinvointi R001 15

16 Luusto, lihakset ja sidekudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen: Tutkimukset Hyvin yleinen: Vatsakipu Raajakipu, nivelkipu, lihas- ja luustokipu Kuume, väsymys Akuutin vaiheen reaktio, kipu Hypokalsemia Hypofosfatemia 1 Haittavaikutukset, joita esiintyi tiheydellä <5 %, arvioitiin lääketieteellisesti, ja näiden tapausten osoitettiin noudattavan tsoledronihapolle määritettyä turvallisuusprofiilia (ks. kohta 4.8). Pediatrisilla potilailla, joilla on vaikea osteogenesis imperfecta, tsoledronihappoon vaikuttaa liittyvän suurempi akuutin vaiheen reaktioiden, hypokalsemian ja selittämättömän takykardian riski verrattuna pamidronaattiin, mutta tämä ero pieneni seuraavien infuusioiden jälkeen. Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset viitelääkevalmiste, joka sisältää tsoledronihappoa valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa hoidettaessa kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa ja ennaltaehkäistäessä luustotapahtumia potilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka Annettaessa 5 ja 15 minuutin kertainfuusiona ja toistoannostelussa 2, 4, 8 ja 16 mg tsoledronihappoa 64 potilaalle, joilla oli luustometastaaseja, saatiin seuraavat farmakokineettiset tiedot, joiden todettiin olevan annoksesta riippumattomia. Kun tsoledronihappoinfuusio oli aloitettu, tsoledronihapon plasmapitoisuudet nousivat nopeasti ja saavuttivat huippunsa infuusioajan lopussa, mitä seurasi nopea lasku <10 %:iin huippuarvosta 4 tunnin jälkeen ja <1 %:iin huippuarvosta 24 tunnin jälkeen. Sitä seuraava pitkittynyt erittäin pienten pitoisuuksien jakso ei ylittänyt 0,1 %:a huippuarvosta ennen toista tsoledronihappoinfuusiota päivänä 28. Laskimoon annettu tsoledronihappo eliminoituu kolmivaiheisesti: nopea bifaasinen häviäminen systeemisestä verenkierrosta puoliintumisajalla t ½α 0,24 ja t ½β 1,87 tuntia, mitä seuraa pitkä eliminaatiovaihe, jonka terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on t ½γ 146 tuntia. Tsoledronihappo ei kertynyt plasmaan useiden 28 päivän välein annettujen annosten jälkeen. Tsoledronihappo ei metaboloidu, vaan erittyy muuttumattomana munuaisten kautta. Ensimmäisten 24 tunnin aikana 39 ± 16 % annetusta annoksesta kertyy virtsaan, kun taas loppuosa sitoutuu pääasiassa luukudokseen. Aine vapautuu luukudoksesta hyvin hitaasti takaisin systeemiseen verenkiertoon ja eliminoituu munuaisten kautta. Elimistön kokonaispuhdistuma on 5,04 ± 2,5 l/h, annoksesta riippumatta, eikä siihen vaikuta sukupuoli, ikä, rotu tai paino. Infuusioajan kasvattaminen 5 minuutista 15 minuuttiin aiheutti 30 %:n laskun tsoledronihapon pitoisuudessa infuusion lopussa, mutta sillä ei ollut vaikutusta plasmapitoisuus-aikakäyrän alapuoliseen alueeseen. Tsoledronihapon farmakokineettisten parametrien potilaiden välinen vaihtelu oli suurta, kuten muidenkin bisfosfonaattien kohdalla. Tsoledronihaposta ei ole saatavilla farmakokineettisiä tietoja potilaista, joilla on hyperkalsemia tai maksan vajaatoiminta. Tsoledronihappo ei inhiboi ihmisen P450-entsyymejä in vitro, ei osoita biotransformaatiota ja eläinkokeissa <3 % annetusta annoksesta kulkeutui ulosteisiin, mikä viittaa siihen, ettei maksan toiminnalla ole oleellista merkitystä tsoledronihapon farmakokinetiikassa. R001 16

17 Tsoledronihapon munuaispuhdistuma korreloi kreatiniinipuhdistuman kanssa; munuaispuhdistuma edusti 75 ± 33 %:a kreatiniinipuhdistumasta, mikä oli keskimäärin 84 ± 29 ml/min (vaihteluväli ml/min) 64 tutkitulla syöpäpotilaalla. Populaatioanalyysi osoitti, että jos potilaan kreatiniinipuhdistuma oli 20 ml/min (vaikea munuaisten vajaatoiminta) tai 50 ml/min (keskivaikea vajaatoiminta), vastaava ennustettu tsoledronihapon eliminaatio olisi 37 % tai 72 % siitä, mitä se on potilaalla, jonka kreatiniinipuhdistuma on 84 ml/min. Farmakokineettisiä tietoja on saatavilla vain niukasti potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min). In vitro- tutkimuksessa tsoledronihapolla oli alhainen affiniteetti ihmisen veren sellulaarisiin komponentteihin (keskimääräinen veren ja plasman konsentraatioiden suhde oli 0,59 konsentraatioiden vaihteluvälin ollessa ng/ml). Plasman proteiineihin sitoutuminen on vähäistä sitoutumattoman tsoledronihappo-osuuden vaihdellessa 60 %:sta 77 %:iin tsoledronihappopitoisuuksilla 2 ng/ml ja 2000 ng/ml. Erityisryhmät Pediatriset potilaat Niukat farmakokineettiset tiedot lapsista, joilla on vaikea osteogenesis imperfecta, viittaavat siihen, että tsoledronihapon farmakokinetiikka 3 17-vuotiailla lapsilla on samanlaista kuin aikuisilla samalla mg/kg-annostasolla. Iällä, painolla, sukupuolella ja kreatiniinipuhdistumalla ei vaikuta olevan vaikutusta systeemiseen tsoledronihappoaltistukseen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Akuutti toksisuus Suurin ei-letaali kerta-annos laskimoon oli 10 mg/painokilo hiirillä ja 0,6 mg/kg rotilla. Subkrooninen ja krooninen toksisuus Tsoledronihappoa oli hyvin siedetty, kun sitä annettiin rotille ihon alle ja koirille laskimoon annoksina enimmillään 0,02 mg/kg päivittäin 4 viikon ajan. Annokset 0,001 mg/kg/vrk ihon alle rotilla ja 0,005 mg/kg laskimoon 2 3 päivän välein koirilla 52 viikon ajan olivat myös hyvin siedettyjä. Toistuvan annoksen tutkimuksissa yleisin löydös oli suurentunut primaarin hohkaluun määrä pitkien luiden metafyyseissä kasvavilla eläimillä lähes kaikilla annoksilla. Tämä löydös heijasti lääkeaineen farmakologista antiresorptiivista vaikutusta. Munuaisvaikutuksia koskevat turvallisuusmarginaalit olivat kapeita pitkäkestoisessa toistuvan annoksen parenteraalisissa eläinkokeissa, mutta kumulatiivinen haittavaikutukseton taso (NOAEL) enintään kuukauden kestäneissä kerta-annon (1,6 mg/kg) ja toistuvan annon (0,06 0,6 mg/kg/vrk) tutkimuksissa ei osoittanut munuaisvaikutuksia annoksilla, jotka olivat vastaavia kuin aiottu ihmisten hoitoannos tai ylittivät korkeimman aiotun ihmisten hoitoannoksen. Pidempikestoinen toistuva hoito annoksilla, jotka tukivat korkeinta aiottua ihmisten tsoledronihapon hoitoannosta, aiheuttivat toksisia vaikutuksia muissa elimissä, kuten ruoansulatuskanavassa, maksassa, pernassa ja keuhkoissa sekä antopaikassa. Reproduktiotoksisuus Tsoledronihappo oli teratogeeninen rotilla ihon alle annetuilla annoksilla 0,2 mg/kg. Vaikka teratogeenisuutta tai sikiötoksisuutta ei havaittu kaniineilla, emoon kohdistuvaa toksisuutta esiintyi. Dystokiaa havaittiin pienimmällä annoksella (0,01 mg/painokilo) testattuna rotilla. Mutageenisuus ja karsinogeenisuuspotentiaali Tsoledronihappo ei ollut mutageeninen suoritetuissa mutageenisuustesteissä, ja karsinogeenisuustestauksessa ei esiintynyt merkkejä karsinogeenisuuspotentiaalista. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet R001 17

18 Mannitoli (E421) Natriumsitraatti (E331) Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa kalsiumia tai muita kahdenarvoisia kationeja sisältäviin infuusionesteisiin, kuten Ringerin laktaattiliuokseen, ja se on annettava kerta-annoksena erillisen infuusioletkun kautta. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Laimennuksen jälkeen: Kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 2 C - 8 C:ssa kun laimennus on tehty 100 ml:lla fysiologista keittosuolaliuosta tai 5 % (m/v) glukoosiliuosta. Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eikä valmistetta normaalisti saa säilyttää yli 24 tuntia lämpötilassa 2 8 C, ellei laimennusta ole tehty kontrolloiduissa ja hyväksytyissä aseptisissa olosuhteissa. Jääkaapissa säilytetyn liuoksen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antamista. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei edellytä erityisiä säilytysolosuhteita. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohdasta Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Tsoledronihappo 4 mg / 5 ml -infuusiokonsentraatti, liuosta varten, on pakattu värittömään lasiseen injektiopulloon, jossa on harmaa bromobutyylikumitulppa, joka on suljettu vaaleansinisellä alumiinikorkilla. Injektiopullot on pakattu 1, 4 tai 10 injektiopullon pahvipakkauksiin. Yksi injektiopullo sisältää 5 ml konsentraattia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ennen antamista yhden injektiopullon sisältämä 5,0 ml konsentraattimäärä tai yhdestä injektiopullosta ruiskuun vedetty tarvittava konsentraattimäärä on laimennettava 100 ml:lla 0,9 % (m/v) natriumkloridiliuosta tai 5 % (m/v) glukoosiliuosta. Jääkaappikylmän liuoksen annetaan lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen sen antamista potilaalle Lisätietoja tsoledronihapon käsittelystä, mukaan lukien ohjeita pienempien annosten valmistamisesta, on annettu kohdassa 4.2. R001 18

19 Infuusion valmistelemisessa on noudatettava aseptista tekniikkaa. Vain kertakäyttöön. Vain kirkasta, hiukkasetonta liuosta, jossa ei ole värimuutoksia, saa käyttää. Hoitoalan ammattilaisia neuvotaan olemaan hävittämättä käyttämätöntä tsoledronihappoa julkiseen viemäristöön. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Tutkimukset lasipulloista sekä erityyppisistä polyvinyylikloridista, polyeteenistä ja polypropyleenistä tehdyistä infuusiopusseista tai infuusioletkuista, jotka oli esitäytetty 0,9 % (m/v) natriumkloridiliuoksella tai 5 % (m/v) glukoosiliuoksella, eivät osoittaneet yhteensopimattomuutta tsoledronihapon kanssa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue JH Hoofddorp Alankomaat 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MT nr MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ / UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ R001 19