LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NYRACTA 1 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää rosiglitatsonimaleaattia vastaten 1 mg rosiglitatsonia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Keltaiset tabletit, kalvopäällysteiset toisella puolen on merkintä "SB" ja toisella puolen "1". 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Rosiglitatsoni on tarkoitettu käytettäväksi ainoastaan oraalisessa yhdistelmähoidossa tyypin 2 diabetespotilailla, joiden sokeritasapainoa ei saada riittävässä määrin hallintaan joko metformiini- tai sulfonyyliurealääkkeellä yksinään suurinta siedettyä annosta käyttäen: metformiiniin yhdistettynä vain lihavilla potilailla sulfonyyliureaan yhdistettynä vain potilailla, jotka eivät siedä metformiinia tai joilla metformiini on vasta-aiheinen. 2

3 4.2 Annostus ja antotapa Vain lääkärin, jolla on kokemusta tyypin 2 diabeteksen hoidossa tulisi aloittaa hoito. Kokemukset rosiglitatsonilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista ovat tällä hetkellä rajatut kahteen vuoteen. Pitkäaikaishoidon hyödyistä rosiglitatsonilla ei ole näyttöä (ks. kohta 5.1). Rosiglitatsonihoito aloitetaan tavallisesti annoksella 4 mg/vrk. Yhdistettynä metformiiniin Tämä annos nostetaan tasolle 8 mg/vrk 8 viikon kuluttua, jos tarvitaan tehokkaampaa verensokerin hallintaa. Yhdistettynä sulfonyyliureaan Yli 4 mg:n vuorokausiannoksista sulfonyyliureoihin yhdistettynä ei ole kokemusta tällä hetkellä. Rosiglitatsoni voidaan ottaa kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa. Rosiglitatsoni voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Vanhukset Annoksen muuttamista vanhuksilla ei tarvita. Munuaisten vajaatoiminta Annoksen muuttamista ei tarvita potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Rosiglitatsonia ei tule käyttää potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. 3

4 Maksan vajaatoiminta Rosiglitatsonia ei pidä käyttää potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Lapset ja nuoret Tietoja rosiglitatsonin käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole, ja siksi sen käyttöä tässä ikäryhmässä ei suositella. 4.3 Vasta-aiheet Rosiglitatsonin käyttö on vasta-aiheista potilailla: joiden tiedetään olevan yliherkkiä rosiglitatsonille tai tabletin jollekin apuaineelle tai joilla on tai on ollut sydämen vajaatoimintaa (NYHA I-IV) tai maksan vajaatoiminta. Rosiglitatsonia ei saa myöskään yhdistää insuliiniin. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Rosiglitatsonista ei ole näyttöä kolmoisyhdistelmähoidossa muiden oraalisten diabeteslääkkeiden kanssa. Rosiglitatsonia ei tule käyttää monoterapiana. Nesteretentio ja sydämen vajaatoiminta Rosiglitatsoni voi aiheuttaa nesteretentiota, mikä saattaa pahentaa tai aikaansaada sydämen vajaatoimintaa. Potilaita tulee seurata sydämen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden varalta, erityisesti silloin kun sydänreservi on alentunut. Rosiglitatsonihoito tulee keskeyttää, jos 4

5 sydämen tilassa ilmenee heikentymistä. Sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuuden suurenemista on havaittu kliinisissä tutkimuksissa, kun rosiglitatsonia on käytetty yhdistelmähoitona insuliinin kanssa. Siksi rosiglitatsonia ei saa yhdistää insuliiniin. Sydämen vajaatoimintaa ilmoitettiin myös useammin potilailla, joilla oli anamneesissa sydämen vajaatoiminta, vanhuksilla ja lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Samanaikainen NSAID-lääkkeiden ja rosiglitatsonin käyttö saattaa lisätä turvotusriskiä. Maksan toiminnan seuranta Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu harvinaisissa tapauksissa maksan toiminnan häiriöitä (ks. kohta 4.8). Siksi suositellaan, että rosiglitatsonihoitoa saavien potilaiden maksaentsyymejä seurataan säännöllisin välein. Maksaentsyymit on tarkistettava kaikilta potilailta ennen rosiglitatsonihoidon aloittamista. Rosiglitatsonihoitoa ei pidä aloittaa potilailla, joilla maksaentsyymit ovat lähtötilanteessa koholla (ALAT>2,5 x normaalin yläraja) tai joilla on muita merkkejä maksasairaudesta. Rosiglitatsonihoitoa aloitettaessa suositellaan maksaentsyymien seurantaa kahden kuukauden välein ensimmäiset 12 kuukautta ja sen jälkeen ajoittain. Jos ALAT-arvot kohoavat >3 x normaaliarvon ylärajan rosiglitatsonihoidon aikana, maksaentsyymiarvot tulee määrittää uudelleen mahdollisimman pian. Jos ALAT-arvot pysyvat >3 x normaaliarvon ylärajan, hoito tulee keskeyttää. Jos potilaalle kehittyy maksan toimintahäiriöön viittaavia oireita, joihin voivat kuulua selittämätön pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, väsymys, ruokahaluttomuus ja/tai tumma virtsa, maksaentsyymit tulee määrittää. Päätös siitä, jatketaanko potilaan hoitoa rosiglitatsonilla, perustuu kliiniseen arvioon laboratoriotuloksia odotettaessa. Jos keltaisuutta havaitaan, lääkehoito tulee keskeyttää. Painon nousu Rosiglitatsonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu painon nousua, siksi painoa on syytä seurata säännöllisesti. 5

6 Anemia Rosiglitatsonihoitoon liittyy hemoglobiinitason lasku. Silloin kun lähtötason hemoglobiiniarvo ennen hoidon aloittamista on matala, anemiariski on suurentunut roglitatsonihoidon aikana. Muuta Premenopausaaliset naiset ovat saaneet rosiglitatsonia kliinisissä tutkimuksissa. Vaikka prekliinisissä tutkimuksissa on havaittu hormonaalista epätasapainoa (ks. kohta 5.3), kuukautishäiriöihin liittyviä merkittäviä haittavaikutuksia ei ole todettu. Parantuneen insuliiniherkkyyden seurauksena ovulaation palautumista saattaa ilmetä potilailla, jotka ovat anovulatoorisia insuliiniresistenssin vuoksi. Potilaiden tulee olla tietoisia raskauden mahdollisuudesta, ja jos potilas harkitsee raskautta tai raskaus on jo alkanut, on hoito keskeytettävä (ks. kohta 4.6.). Rosiglitatsonia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö. Siksi rosiglitatsonia ei suositella näille potilaille. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa paklitakselia ja rosiglitatsonia samanaikaisesti (ks. kohta 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset In vitro -tutkimuksissa on todettu, että rosiglitatsoni metaboloituu lähinnä CYP2C8:n vaikutuksesta ja vain vähäisessä määrin CYP2C9:n vaikutuksesta. Yhteisvaikutusta CYP2C8:n substraattien (serivastatiinin ja paklitakselin) kanssa ei ole tutkittu in vivo. Kliinisesti merkityksellisen yhteisvaikutuksen mahdollisuus serivastatiinin kanssa katsotaan vähäiseksi. Vaikka rosiglitatsonin ei odoteta vaikuttavan paklitakselin farmakokinetiikkaan, sen samanaikainen käyttö todennäköisesti aiheuttaa rosiglitatsonin metabolian estymisen. Siksi paklitakselin samanaikaisen annon yhteydessä on noudatettava varovasuutta. Kliinisesti merkityksellisiä interaktioita CYP2C9:n substraattien tai estäjien kanssa ei ole odotettavissa. Samanaikainen käyttö oraalisten sokeritautilääkkeiden metformiinin, glibenklamidin ja akarboosin kanssa ei aiheuttanut kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä interaktioita rosiglitatsonin kanssa. Kohtuullinen alkoholin käyttö rosiglitatsonin kanssa ei vaikuta sokeritasapainoon. 6

7 Kliinisesti merkityksellisiä interaktioita digoksiinin, CYP2C9-substraatin varfariinin, CYP3A4-substraattien nifedipiinin, etinyyliestradiolin tai noretindronin kanssa ei todettu rosiglitatsonin samanaikaisen antamisen jälkeen. 4.6 Raskaus ja imetys Rosiglitatsonin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävää tietoa. Eläinkokeissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisillä ei tunneta. Rosiglitatsonia ei tule käyttää raskauden aikana. Rosiglitatsonia on todettu koe-eläinten maidossa. Ei tiedetä, altistaako imetys lapsen lääkkeelle. Rosiglitatsonia ei tule siksi käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. 4.8 Haittavaikutukset Kaksoissokkotutkimuksissa, joissa potilaat saivat rosiglitatsonia yhdistettynä joko sulfonyyliureaan tai metformiiniin on ilmoitettu seuraavia epäiltyjä/todennäköisiä haittavaikutuksia, yksittäistapaukset poislukien, elinjärjestelmän ja absoluuttisen esiintymistiheyden mukaan ryhmiteltynä. Esiintyvyys on määritelty seuraavasti: yleinen > 1/100, < 1/10; melko harvinainen > 1/1000, < 1/100. 7

8 ROSIGLITATSONI YHDISTETTYNÄ METFORMIINIHOITOON Punasolut Yleinen: anemia. Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen: hypoglykemia, hyperglykemia. Melko harvinainen: hyperlipidemia, maitohappoasidoosi, diabeteksen paheneminen, hyperkolesterolemia. Keskus- ja ääreishermosto Yleinen: päänsärky. Melko harvinainen: huimaus. Maha-suolikanava Yleinen: ripuli, ilmavaivat, pahoinvointi, vatsakipu, ruoansulatushäiriö. Melko harvinainen: oksentelu, anoreksia, ummetus. Keho kokonaisuutena Yleinen: väsymys. ROSIGLITATSONI YHDISTETTYNÄ SULFONYYLIUREAAN Punasolut Yleinen: anemia. Verihiutaleet: vuoto- ja hyytymistaipumus Melko harvinainen: trombosytopenia. 8

9 Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen: hypoglykemia, hyperglykemia, painon nousu. Melko harvinainen: hyperkolesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyseridemia. Psyykkinen tila Melko harvinainen: uneliaisuus. Keskus- ja ääreishermosto Melko harvinainen: huimaus, päänsärky, parestesia. Hengitystiet Melko harvinainen: hengenahdistus. Maha-suolikanava Melko harvinainen: mahakipu, ilmavaivat, pahoinvointi, lisääntynyt ruokahalu. Iho, hiukset, kynnet Melko harvinainen: hiusten lähtö, ihottuma. Keho kokonaisuutena Melko harvinainen: väsymys, heikkous. Kaksoissokkotutkimuksissa turvotusta esiintyi 3,0 %:lla potilaista, jotka olivat saaneet rosiglitatsonia ja sulfonyyliureaa, ja 4,4 %:lla potilaista, jotka olivat saaneet rosiglitatsonia + metformiinia. Anemian insidenssi oli suurempi kun rosiglitatsonia käytettiin metformiiniin yhdistettynä. Haittatapahtumana ilmoitettiin hyperkolesterolemiaa 3,6 %:lla rosiglitatsonia + sulfonyyliureaa saaneista ja 2,1 %:lla rosiglitatsonia + metformiinia saaneista potilaista. Kohonneet kokonaiskolesteroliarvot liittyivät sekä LDL-kolesterolin ja HDL-kolesterolin nousuun, mutta kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin suhde ei muuttunut tai parani pitkäaikaistutkimuksissa. Kaikenkaikkiaan, nämä muutokset olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia eivätkä yleensä vaatineet hoidon keskeyttämistä. 9

10 Rosiglitatsonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ALAT-arvon nousu normaaliarvon ylärajaan nähden kolminkertaiseksi oli sama kuin plasebolla (0,2 %) ja pienempi kuin vertailuvalmisteilla (0,5 % metformiini/sulfonyyliureat). Myös maksaan ja sappiteihin liittyviä haittatapahtumia oli kaikkiaan vähän plaseboon (0,7 %) verrattuna (rosiglitatsoni + sulfonyyliurea 0,6 %, rosiglitatsoni + metformiini 0,5 %). Yksittäisiä tapauksia, joissa maksaentsyymit ovat kohonneet ja maksan toimintahäiriötä on esiintynyt, on tavattu markkinoille tulon jälkeen. Vaikka hyvin harvoissa tapauksissa siihen on liittynyt kuolema, syy-yhteyttä ei ole näytetty toteen. Sydämen vajaatoimintaa esiintyi melko harvoin rosiglitatsonilla tehdyissä kaksoissokkotutkimuksissa yhdistettynä sulfonyyliureaan (0,6 %) tai metformiiniin (0,3 %), mutta rosiglitatsoni insuliiniyhdistelmähoidossa sitä esiintyi nelinkertaisesti (2,5 %). 24 kuukauden tutkimuksissa rosiglitatsonihoitoon liittyi keskimäärin 3,7 % painonnousu yhdistettynä metformiiniin ja keskimäärin 6,3 % painonnousu yhdistettynä sulfonyyliureaan. 4.9 Yliannostus Yliannoksesta ihmisellä on rajallisesti tietoa. Vapaaehtoisilla koehenkilöillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa rosiglitatsonia on annettu enimmillään 20 mg:n kerta-annoksina suun kautta ja se on ollut hyvin siedetty. Yliannostilanteessa suositellaan asianmukaisen tukihoidon aloittamista potilaan kliinisen tilan mukaisesti. Rosiglitatsoni sitoutuu voimakkaasti proteiiniin eikä poistu hemodialyysissa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, ATC-koodi: A10 BG 02. Rosiglitatsoni on selektiivinen tuman PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma)- reseptorin välityksellä vaikuttava tiatsolidiinidioniryhmän diabeteslääke. Se alentaa verensokeria vähentämällä insuliiniresistenssiä rasvakudoksessa, luurankolihaksessa ja maksassa. 10

11 Prekliiniset tiedot Rosiglitatsonin verensokeria alentava vaikutus on osoitettu useissa tyypin 2 diabeteksen eläinmalleissa. Tyypin 2 diabeteksen eläinmalleissa rosiglitatsoni säilytti β-solufunktion, josta oli merkkinä haiman saarekemassan ja insuliinin määrän lisääntyminen sekä manifestin korkean verensokerin kehittymisen estyminen. Rosiglitatsoni ei stimuloinut haiman insuliinineritystä eikä aiheuttanut alhaista verensokeria rotalla eikä hiirellä. Päämetaboliitti (parahydroksisulfaatti) hakeutuu voimakkaasti liukoiseen ihmisen PPARγ-reseptoriin, ja se todettiin suhteellisen potentiksi glukoosinsietotutkimuksessa liikalihavalla hiirellä. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei ole täysin selvitetty. Kliiniset tutkimustiedot Verensokeria alentavat vaikutukset alkavat vähitellen ja lähes maksimaalinen paastoverensokerin alentuminen on selvää noin 8 viikon hoidon jälkeen. Rosiglitatsoniin liittyi painon nousu. Rosiglitatsonin vaikutusmekanismin mukaisesti homeostaattisen mallianalyysin (HOMA) tulokset osoittavat, että insuliiniresistenssi pienenee ja haiman beetasolujen toiminta paranee rosiglitatsonilla sulfonyyliureaan tai metformiiniin yhdistettynä. Sokeritasapainon paranemiseen liittyi myös merkitsevä vapaiden rasvahappojen väheneminen. Seurauksena erilaisista, mutta toisiaan täydentävistä vaikutusmekanismeista rosiglitatsonin yhdistäminen sulfonyyliureaan tai metformiiniin vaikutti additiivisesti verensokerin hallintaan tyypin 2 diabeetikoilla. Enimmillään kaksi vuotta kestäneissä tutkimuksissa kerran tai kahdesti päivässä annettava rosiglitatsoni sulfonyyliureaan tai metformiiniin yhdistettynä sai aikaan pitkäaikaisen ja pysyvän sokeritasapainon hallinnan paranemisen (FPG ja HbA1c). Glukoosia alentava vaikutus oli voimakkaampi lihavilla potilailla. Rosiglitatsonilla ei ole tehty kliinistä päätepistetutkimusta eikä sokeritasapainon paremman hallinnan pitkäaikaishyötyä ole osoitettu. Rosiglitatsonin tehokkuutta sulfonyyliureaan tai metformiiniin yhdistettynä ei ole verrattu sulfonyyliurean ja metformiinin yhdistelmään. Pitkäaikaista kardiovaskulaarista tulosta arvioivia tutkimuksia rosiglitatsonia sulfonyyliureaan tai metformiiniin yhdistettynä saavilla potilailla ei ole tehty. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: 11

12 Rosiglitatsonin absoluuttinen hyötyosuus sekä 4 että 8 mg:n oraalisen annoksen jälkeen on noin 99%. Rosiglitatsonin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin tunnin kuluttua annoksesta. Pitoisuus plasmassa on suunnilleen suhteessa annokseen hoitoannoksia käytettäessä. Rosiglitatsonin anto ruoan kanssa ei muuttanut kokonaisaltistusta (AUC), joskin C max aleni hiukan (n %) ja t max piteni (n h) verrattuna tyhjään mahaan otettuun annokseen. Näillä vähäisillä muutoksilla ei ole kliinistä merkitystä, eikä rosiglitatsonia siksi tarvitse ottaa mihinkään tiettyyn aikaan ruokailuun nähden. Mahan ph:n nousu ei vaikuta rosiglitatsonin imeytymiseen. Jakautuminen: Rosiglitatsonin jakautumistilavuus on noin 14 litraa terveillä vapaaehtoisilla. Rosiglitatsoni sitoutuu suuressa määrin plasman proteiineihin (n. 99,8-%:sesti) eikä pitoisuus tai ikä vaikuta siihen. Päämetaboliitin (parahydroksisulfaatti) proteiiniinsitoutuminen on hyvin voimakasta (>99,99 %). Metabolia: Rosiglitatsonin metabolia on laajaa, eikä lähtöainetta erity lainkaan muuttumattomassa muodossa. Tärkeimmät metaboliatiet ovat N-demetylaatio ja hydroksylaatio, ja tämän jälkeen tapahtuva konjugaatio sulfaatin ja glukuronihapon kanssa. Päämetaboliitin (parahydroksisulfaatti) osuutta rosiglitatsonin verensokeria alentavassa vaikutuksessa ei ole ihmisellä täysin selvitetty, eikä tämän metaboliitin osallistumista vaikutukseen voida sulkea pois. Tämä ei kuitenkaan aiheuta huolta turvallisuudesta kohde- eikä erityisryhmillä, koska maksan toimintahäiriö on vasta-aihe ja vaiheen III kliinisissa tutkimuksissa oli mukana huomattava määrä vanhuspotilaita sekä potilaita, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten toimintahäiriö. In vitro -tutkimukset osoittavat, että rosiglitatsoni metaboloituu lähinnä CYP2C8:n vaikutuksesta ja vähäisessä määrin CYP2C9:n vaikutuksesta. Koska rosiglitatsoni ei estä merkitsevästi CYP1A2-, 2A6-, 2C19-, 2D6-, 2E1-, 3A- eikä 4Aisoentsyymejä in vitro, merkittävät metaboliaan perustuvat yhteisvaikutukset näiden P450- entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden kanssa ovat epätodennäköisiä. Rosiglitatsoni esti kohtalaisesti CYP2C8:a (IC 50 18μM) ja vähän CYP2C9:a (IC μm) in vitro (ks. kohta 4.5). Interaktiotutkimuksessa varfariinin kanssa in vivo todettiin, ettei rosiglitatsoni vaikuta CYP2C9:n substraatteihin in vivo. Eliminaatio: 12

13 Rosiglitatsonin kokonaisplasmapuhdistuma on noin 3 l/h ja terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 3-4 tuntia. Merkkejä rosiglitatsonin odottamattomasta kumuloitumisesta kerran tai kahdesti päivässä tapahtuvan annon yhteydessä ei ole. Tärkein poistumistie on virtsa, johon erittyy noin 2/3 annoksesta, kun taas ulosteen kautta erittyy noin 25 % annoksesta. Virtsaan tai ulosteeseen ei erity lääkettä muuttumattomassa muodossa. Radioaktiivisuuden terminaalinen puoliintumisaika oli noin 130 tuntia, mikä osoitti, että metaboliittien poistuminen on hyvin hidasta. Metaboliittien kertymistä plasmaan on odotettavissa jatkuvan annon yhteydessä, etenkin päämetaboliitin (parahydroksisulfaatti), jonka odotetaan kertyvän 8-kertaisesti. Erityisryhmät: Sukupuoli: Yhdistetystä tutkimusaineistosta tehdyssä farmakokinetiikan analyysissa rosiglitatsonin farmakokinetiikassa ei todettu selviä eroja miesten ja naisten välillä. Vanhukset: Yhdistetystä tutkimusaineistosta tehdyssä farmakokinetiikan analyysissa iän ei todettu vaikuttavan merkittävässä määrin rosiglitatsonin farmakokinetiikkaan. Maksan toimintahäiriö: Potilailla, joilla oli kohtalainen (Child-Pugh B) maksan toimintahäiriö, vapaan aineen C max oli 2-kertainen ja AUC 3-kertainen normaalihenkilöihin verrattuna. Potilaiden välinen vaihtelu oli suurta, ja sitoutumattoman aineen AUC vaihteli 7- kertaisesti. Munuaisten vajaatoiminta: Potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaistauti ja pitkäaikainen dialyysihoito, ei todettu kliinisesti merkitseviä eroja rosiglitatsonin farmakokinetiikassa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläintutkimuksissa havaitut haittavaikutukset, joilla voi olla merkitystä kliinisessä käytössä, olivat seuraavat: plasman volyymin lisääntyminen ja siihen liittyvä punasoluparametrien lasku ja sydämen painon nousu. Myös maksan paino, plasman ALAT (vain koiralla) ja rasvakudos lisääntyivät. Samanlaisia vaikutuksia on tavattu muiden tiatsolidiinidionien yhteydessä. Lisääntymistoksisuustutkimuksissa rosiglitatsonin antoon rotille tiineyden loppupuolella liittyi sikiökuolemia ja sikiön kehityksen hidastumista. Lisäksi rosiglitatsoni esti estradiolin ja progesteronin tuotantoa munasarjoissa ja alensi näiden hormonien pitoisuutta plasmassa, mikä vaikuttaa estrukseen/kuukautiskiertoon ja hedelmällisyyteen (ks. kohta 4.4). 13

14 Familiaalisen paksusuolen adenomatoottisen polypoosin eläinmallissa (FAP) rosiglitatsoniannokset, jotka olivat 200 -kertaiset farmakologisesti vaikuttavaan annokseen nähden, lisäsivät kasvainten lukumäärää paksussasuolessa. Tämän havainnon merkitys on tuntematon. Kuitenkin rosiglitatsoni edisti erilaistumista ja mutageenisten muutosten korjaantumista ihmisen koolonkarsinoomasoluissa in vitro. Rosiglitatsoni ei myöskään ollut genotoksinen in vivo ja in vitro tutkimussarjoissa eikä paksunsuolen kasvaimista ollut näyttöä kahden jyrsijälajin elinajan tutkimuksissa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tablettiydin: Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A), hypromelloosi, mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti. Kalvopäällys: Opadry keltainen OY-L (hypromelloosi 6cP, titaanidioksidi E171, makrogoli 3000, laktoosimonohydraatti, glyserolitriasetaatti, keltainen rautaoksidi E172). 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 14

15 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Läpinäkymätön läpipainopakkaus (PVC/Alumiini). 56 kalvopäällysteistä tablettia. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SmithKline Beecham plc, New Horizons Court, Brentford, Middlesex, TW8 9EP, Yhdistynyt kuningaskunta. 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 15

16 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 16

17 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NYRACTA 2 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää rosiglitatsonimaleaattia vastaten 2 mg rosiglitatsonia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Vaaleanpunaiset tabletit, kalvopäällysteiset toisella puolen on merkintä "SB" ja toisella puolen "2". 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Rosiglitatsoni on tarkoitettu käytettäväksi ainoastaan oraalisessa yhdistelmähoidossa tyypin 2 diabetespotilailla, joiden sokeritasapainoa ei saada riittävässä määrin hallintaan joko metformiini- tai sulfonyyliurealääkkeellä yksinään suurinta siedettyä annosta käyttäen: metformiiniin yhdistettynä vain lihavilla potilailla sulfonyyliureaan yhdistettynä vain potilailla, jotka eivät siedä metformiinia tai joilla metformiini on vasta-aiheinen. 17

18 4.2 Annostus ja antotapa Vain lääkärin, jolla on kokemusta tyypin 2 diabeteksen hoidossa tulisi aloittaa hoito. Kokemukset rosiglitatsonilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista ovat tällä hetkellä rajatut kahteen vuoteen. Pitkäaikaishoidon hyödyistä rosiglitatsonilla ei ole näyttöä (ks. kohta 5.1). Rosiglitatsonihoito aloitetaan tavallisesti annoksella 4 mg/vrk. Yhdistettynä metformiiniin Tämä annos nostetaan tasolle 8 mg/vrk 8 viikon kuluttua, jos tarvitaan tehokkaampaa verensokerin hallintaa. Yhdistettynä sulfonyyliureaan Yli 4 mg:n vuorokausiannoksista sulfonyyliureoihin yhdistettynä ei ole kokemusta tällä hetkellä. Rosiglitatsoni voidaan ottaa kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa. Rosiglitatsoni voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Vanhukset Annoksen muuttamista vanhuksilla ei tarvita. Munuaisten vajaatoiminta Annoksen muuttamista ei tarvita potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Rosiglitatsonia ei tule käyttää potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. 18

19 Maksan vajaatoiminta Rosiglitatsonia ei pidä käyttää potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Lapset ja nuoret Tietoja rosiglitatsonin käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole, ja siksi sen käyttöä tässä ikäryhmässä ei suositella. 4.3 Vasta-aiheet Rosiglitatsonin käyttö on vasta-aiheista potilailla: joiden tiedetään olevan yliherkkiä rosiglitatsonille tai tabletin jollekin apuaineelle tai joilla on tai on ollut sydämen vajaatoimintaa (NYHA I-IV) tai maksan vajaatoiminta. Rosiglitatsonia ei saa myöskään yhdistää insuliiniin. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Rosiglitatsonista ei ole näyttöä kolmoisyhdistelmähoidossa muiden oraalisten diabeteslääkkeiden kanssa. Rosiglitatsonia ei tule käyttää monoterapiana. Nesteretentio ja sydämen vajaatoiminta Rosiglitatsoni voi aiheuttaa nesteretentiota, mikä saattaa pahentaa tai aikaansaada sydämen vajaatoimintaa. Potilaita tulee seurata sydämen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden varalta, erityisesti silloin kun sydänreservi on alentunut. Rosiglitatsonihoito tulee keskeyttää, jos 19

20 sydämen tilassa ilmenee heikentymistä. Sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuuden suurenemista on havaittu kliinisissä tutkimuksissa, kun rosiglitatsonia on käytetty yhdistelmähoitona insuliinin kanssa. Siksi rosiglitatsonia ei saa yhdistää insuliiniin. Sydämen vajaatoimintaa ilmoitettiin myös useammin potilailla, joilla oli anamneesissa sydämen vajaatoiminta, vanhuksilla ja lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Samanaikainen NSAID-lääkkeiden ja rosiglitatsonin käyttö saattaa lisätä turvotusriskiä. Maksan toiminnan seuranta Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu harvinaisissa tapauksissa maksan toiminnan häiriöitä (ks. kohta 4.8). Siksi suositellaan, että rosiglitatsonihoitoa saavien potilaiden maksaentsyymejä seurataan säännöllisin välein. Maksaentsyymit on tarkistettava kaikilta potilailta ennen rosiglitatsonihoidon aloittamista. Rosiglitatsonihoitoa ei pidä aloittaa potilailla, joilla maksaentsyymit ovat lähtötilanteessa koholla (ALAT>2,5 x normaalin yläraja) tai joilla on muita merkkejä maksasairaudesta. Rosiglitatsonihoitoa aloitettaessa suositellaan maksaentsyymien seurantaa kahden kuukauden välein ensimmäiset 12 kuukautta ja sen jälkeen ajoittain. Jos ALAT-arvot kohoavat >3 x normaaliarvon ylärajan rosiglitatsonihoidon aikana, maksaentsyymiarvot tulee määrittää uudelleen mahdollisimman pian. Jos ALAT-arvot pysyvat >3 x normaaliarvon ylärajan, hoito tulee keskeyttää. Jos potilaalle kehittyy maksan toimintahäiriöön viittaavia oireita, joihin voivat kuulua selittämätön pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, väsymys, ruokahaluttomuus ja/tai tumma virtsa, maksaentsyymit tulee määrittää. Päätös siitä, jatketaanko potilaan hoitoa rosiglitatsonilla, perustuu kliiniseen arvioon laboratoriotuloksia odotettaessa. Jos keltaisuutta havaitaan, lääkehoito tulee keskeyttää. Painon nousu Rosiglitatsonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu painon nousua, siksi painoa on syytä seurata säännöllisesti. 20

21 Anemia Rosiglitatsonihoitoon liittyy hemoglobiinitason lasku. Silloin kun lähtötason hemoglobiiniarvo ennen hoidon aloittamista on matala, anemiariski on suurentunut roglitatsonihoidon aikana. Muuta Premenopausaaliset naiset ovat saaneet rosiglitatsonia kliinisissä tutkimuksissa. Vaikka prekliinisissä tutkimuksissa on havaittu hormonaalista epätasapainoa (ks. kohta 5.3), kuukautishäiriöihin liittyviä merkittäviä haittavaikutuksia ei ole todettu. Parantuneen insuliiniherkkyyden seurauksena ovulaation palautumista saattaa ilmetä potilailla, jotka ovat anovulatoorisia insuliiniresistenssin vuoksi. Potilaiden tulee olla tietoisia raskauden mahdollisuudesta, ja jos potilas harkitsee raskautta tai raskaus on jo alkanut, on hoito keskeytettävä (ks. kohta 4.6.). Rosiglitatsonia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö. Siksi rosiglitatsonia ei suositella näille potilaille. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa paklitakselia ja rosiglitatsonia samanaikaisesti (ks. kohta 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset In vitro -tutkimuksissa on todettu, että rosiglitatsoni metaboloituu lähinnä CYP2C8:n vaikutuksesta ja vain vähäisessä määrin CYP2C9:n vaikutuksesta. Yhteisvaikutusta CYP2C8:n substraattien (serivastatiinin ja paklitakselin) kanssa ei ole tutkittu in vivo. Kliinisesti merkityksellisen yhteisvaikutuksen mahdollisuus serivastatiinin kanssa katsotaan vähäiseksi. Vaikka rosiglitatsonin ei odoteta vaikuttavan paklitakselin farmakokinetiikkaan, sen samanaikainen käyttö todennäköisesti aiheuttaa rosiglitatsonin metabolian estymisen. Siksi paklitakselin samanaikaisen annon yhteydessä on noudatettava varovasuutta. Kliinisesti merkityksellisiä interaktioita CYP2C9:n substraattien tai estäjien kanssa ei ole odotettavissa. Samanaikainen käyttö oraalisten sokeritautilääkkeiden metformiinin, glibenklamidin ja akarboosin kanssa ei aiheuttanut kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä interaktioita rosiglitatsonin kanssa. Kohtuullinen alkoholin käyttö rosiglitatsonin kanssa ei vaikuta sokeritasapainoon. 21

22 Kliinisesti merkityksellisiä interaktioita digoksiinin, CYP2C9-substraatin varfariinin, CYP3A4-substraattien nifedipiinin, etinyyliestradiolin tai noretindronin kanssa ei todettu rosiglitatsonin samanaikaisen antamisen jälkeen. 4.6 Raskaus ja imetys Rosiglitatsonin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävää tietoa. Eläinkokeissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisillä ei tunneta. Rosiglitatsonia ei tule käyttää raskauden aikana. Rosiglitatsonia on todettu koe-eläinten maidossa. Ei tiedetä, altistaako imetys lapsen lääkkeelle. Rosiglitatsonia ei tule siksi käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. 4.8 Haittavaikutukset Kaksoissokkotutkimuksissa, joissa potilaat saivat rosiglitatsonia yhdistettynä joko sulfonyyliureaan tai metformiiniin on ilmoitettu seuraavia epäiltyjä/todennäköisiä haittavaikutuksia, yksittäistapaukset poislukien, elinjärjestelmän ja absoluuttisen esiintymistiheyden mukaan ryhmiteltynä. Esiintyvyys on määritelty seuraavasti: yleinen > 1/100, < 1/10; melko harvinainen > 1/1000, < 1/100. ROSIGLITATSONI YHDISTETTYNÄ METFORMIINIHOITOON Punasolut Yleinen: anemia. Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen: hypoglykemia, hyperglykemia. 22

23 Melko harvinainen: hyperlipidemia, maitohappoasidoosi, diabeteksen paheneminen, hyperkolesterolemia. Keskus- ja ääreishermosto Yleinen: päänsärky. Melko harvinainen: huimaus. Maha-suolikanava Yleinen: ripuli, ilmavaivat, pahoinvointi, vatsakipu, ruoansulatushäiriö. Melko harvinainen: oksentelu, anoreksia, ummetus. Keho kokonaisuutena Yleinen: väsymys. ROSIGLITATSONI YHDISTETTYNÄ SULFONYYLIUREAAN Punasolut Yleinen: anemia. Verihiutaleet: vuoto- ja hyytymistaipumus Melko harvinainen: trombosytopenia. Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen: hypoglykemia, hyperglykemia, painon nousu. Melko harvinainen: hyperkolesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyseridemia. Psyykkinen tila Melko harvinainen: uneliaisuus. 23

24 Keskus- ja ääreishermosto Melko harvinainen: huimaus, päänsärky, parestesia. Hengitystiet Melko harvinainen: hengenahdistus. Maha-suolikanava Melko harvinainen: mahakipu, ilmavaivat, pahoinvointi, lisääntynyt ruokahalu. Iho, hiukset, kynnet Melko harvinainen: hiusten lähtö, ihottuma. Keho kokonaisuutena Melko harvinainen: väsymys, heikkous. Kaksoissokkotutkimuksissa turvotusta esiintyi 3,0 %:lla potilaista, jotka olivat saaneet rosiglitatsonia ja sulfonyyliureaa, ja 4,4 %:lla potilaista, jotka olivat saaneet rosiglitatsonia + metformiinia. Anemian insidenssi oli suurempi kun rosiglitatsonia käytettiin metformiiniin yhdistettynä. Haittatapahtumana ilmoitettiin hyperkolesterolemiaa 3,6 %:lla rosiglitatsonia + sulfonyyliureaa saaneista ja 2,1 %:lla rosiglitatsonia + metformiinia saaneista potilaista. Kohonneet kokonaiskolesteroliarvot liittyivät sekä LDL-kolesterolin ja HDL-kolesterolin nousuun, mutta kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin suhde ei muuttunut tai parani pitkäaikaistutkimuksissa. Kaikenkaikkiaan, nämä muutokset olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia eivätkä yleensä vaatineet hoidon keskeyttämistä. Rosiglitatsonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ALAT-arvon nousu normaaliarvon ylärajaan nähden kolminkertaiseksi oli sama kuin plasebolla (0,2 %) ja pienempi kuin vertailuvalmisteilla (0,5 % metformiini/sulfonyyliureat). Myös maksaan ja sappiteihin liittyviä haittatapahtumia oli kaikkiaan vähän plaseboon (0,7 %) verrattuna (rosiglitatsoni + sulfonyyliurea 0,6 %, rosiglitatsoni + metformiini 0,5 %). Yksittäisiä tapauksia, joissa maksaentsyymit ovat kohonneet ja maksan toimintahäiriötä on esiintynyt, on tavattu markkinoille tulon jälkeen. Vaikka hyvin harvoissa tapauksissa siihen on liittynyt kuolema, syy-yhteyttä ei ole näytetty toteen. 24

25 Sydämen vajaatoimintaa esiintyi melko harvoin rosiglitatsonilla tehdyissä kaksoissokkotutkimuksissa yhdistettynä sulfonyyliureaan (0,6 %) tai metformiiniin (0,3 %), mutta rosiglitatsoni insuliiniyhdistelmähoidossa sitä esiintyi nelinkertaisesti (2,5 %). 24 kuukauden tutkimuksissa rosiglitatsonihoitoon liittyi keskimäärin 3,7 % painonnousu yhdistettynä metformiiniin ja keskimäärin 6,3 % painonnousu yhdistettynä sulfonyyliureaan. 4.9 Yliannostus Yliannoksesta ihmisellä on rajallisesti tietoa. Vapaaehtoisilla koehenkilöillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa rosiglitatsonia on annettu enimmillään 20 mg:n kerta-annoksina suun kautta ja se on ollut hyvin siedetty. Yliannostilanteessa suositellaan asianmukaisen tukihoidon aloittamista potilaan kliinisen tilan mukaisesti. Rosiglitatsoni sitoutuu voimakkaasti proteiiniin eikä poistu hemodialyysissa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, ATC-koodi: A10 BG 02. Rosiglitatsoni on selektiivinen tuman PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma)- reseptorin välityksellä vaikuttava tiatsolidiinidioniryhmän diabeteslääke. Se alentaa verensokeria vähentämällä insuliiniresistenssiä rasvakudoksessa, luurankolihaksessa ja maksassa. Prekliiniset tiedot Rosiglitatsonin verensokeria alentava vaikutus on osoitettu useissa tyypin 2 diabeteksen eläinmalleissa. Tyypin 2 diabeteksen eläinmalleissa rosiglitatsoni säilytti β-solufunktion, josta oli merkkinä haiman saarekemassan ja insuliinin määrän lisääntyminen sekä manifestin korkean verensokerin kehittymisen estyminen. Rosiglitatsoni ei stimuloinut haiman insuliinineritystä eikä aiheuttanut alhaista verensokeria rotalla eikä hiirellä. Päämetaboliitti (parahydroksisulfaatti) hakeutuu voimakkaasti liukoiseen ihmisen PPARγ-reseptoriin, ja se 25

26 todettiin suhteellisen potentiksi glukoosinsietotutkimuksessa liikalihavalla hiirellä. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei ole täysin selvitetty. Kliiniset tutkimustiedot Verensokeria alentavat vaikutukset alkavat vähitellen ja lähes maksimaalinen paastoverensokerin alentuminen on selvää noin 8 viikon hoidon jälkeen. Rosiglitatsoniin liittyi painon nousu. Rosiglitatsonin vaikutusmekanismin mukaisesti homeostaattisen mallianalyysin (HOMA) tulokset osoittavat, että insuliiniresistenssi pienenee ja haiman beetasolujen toiminta paranee rosiglitatsonilla sulfonyyliureaan tai metformiiniin yhdistettynä. Sokeritasapainon paranemiseen liittyi myös merkitsevä vapaiden rasvahappojen väheneminen. Seurauksena erilaisista, mutta toisiaan täydentävistä vaikutusmekanismeista rosiglitatsonin yhdistäminen sulfonyyliureaan tai metformiiniin vaikutti additiivisesti verensokerin hallintaan tyypin 2 diabeetikoilla. Enimmillään kaksi vuotta kestäneissä tutkimuksissa kerran tai kahdesti päivässä annettava rosiglitatsoni sulfonyyliureaan tai metformiiniin yhdistettynä sai aikaan pitkäaikaisen ja pysyvän sokeritasapainon hallinnan paranemisen (FPG ja HbA1c). Glukoosia alentava vaikutus oli voimakkaampi lihavilla potilailla. Rosiglitatsonilla ei ole tehty kliinistä päätepistetutkimusta eikä sokeritasapainon paremman hallinnan pitkäaikaishyötyä ole osoitettu. Rosiglitatsonin tehokkuutta sulfonyyliureaan tai metformiiniin yhdistettynä ei ole verrattu sulfonyyliurean ja metformiinin yhdistelmään. Pitkäaikaista kardiovaskulaarista tulosta arvioivia tutkimuksia rosiglitatsonia sulfonyyliureaan tai metformiiniin yhdistettynä saavilla potilailla ei ole tehty. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Rosiglitatsonin absoluuttinen hyötyosuus sekä 4 että 8 mg:n oraalisen annoksen jälkeen on noin 99%. Rosiglitatsonin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin tunnin kuluttua annoksesta. Pitoisuus plasmassa on suunnilleen suhteessa annokseen hoitoannoksia käytettäessä. Rosiglitatsonin anto ruoan kanssa ei muuttanut kokonaisaltistusta (AUC), joskin C max aleni hiukan (n %) ja t max piteni (n h) verrattuna tyhjään mahaan otettuun annokseen. 26

27 Näillä vähäisillä muutoksilla ei ole kliinistä merkitystä, eikä rosiglitatsonia siksi tarvitse ottaa mihinkään tiettyyn aikaan ruokailuun nähden. Mahan ph:n nousu ei vaikuta rosiglitatsonin imeytymiseen. Jakautuminen: Rosiglitatsonin jakautumistilavuus on noin 14 litraa terveillä vapaaehtoisilla. Rosiglitatsoni sitoutuu suuressa määrin plasman proteiineihin (n. 99,8-%:sesti) eikä pitoisuus tai ikä vaikuta siihen. Päämetaboliitin (parahydroksisulfaatti) proteiiniinsitoutuminen on hyvin voimakasta (>99,99 %). Metabolia: Rosiglitatsonin metabolia on laajaa, eikä lähtöainetta erity lainkaan muuttumattomassa muodossa. Tärkeimmät metaboliatiet ovat N-demetylaatio ja hydroksylaatio, ja tämän jälkeen tapahtuva konjugaatio sulfaatin ja glukuronihapon kanssa. Päämetaboliitin (parahydroksisulfaatti) osuutta rosiglitatsonin verensokeria alentavassa vaikutuksessa ei ole ihmisellä täysin selvitetty, eikä tämän metaboliitin osallistumista vaikutukseen voida sulkea pois. Tämä ei kuitenkaan aiheuta huolta turvallisuudesta kohde- eikä erityisryhmillä, koska maksan toimintahäiriö on vasta-aihe ja vaiheen III kliinisissa tutkimuksissa oli mukana huomattava määrä vanhuspotilaita sekä potilaita, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten toimintahäiriö. In vitro -tutkimukset osoittavat, että rosiglitatsoni metaboloituu lähinnä CYP2C8:n vaikutuksesta ja vähäisessä määrin CYP2C9:n vaikutuksesta. Koska rosiglitatsoni ei estä merkitsevästi CYP1A2-, 2A6-, 2C19-, 2D6-, 2E1-, 3A- eikä 4Aisoentsyymejä in vitro, merkittävät metaboliaan perustuvat yhteisvaikutukset näiden P450- entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden kanssa ovat epätodennäköisiä. Rosiglitatsoni esti kohtalaisesti CYP2C8:a (IC 50 18μM) ja vähän CYP2C9:a (IC μm) in vitro (ks. kohta 4.5). Interaktiotutkimuksessa varfariinin kanssa in vivo todettiin, ettei rosiglitatsoni vaikuta CYP2C9:n substraatteihin in vivo. Eliminaatio: Rosiglitatsonin kokonaisplasmapuhdistuma on noin 3 l/h ja terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 3-4 tuntia. Merkkejä rosiglitatsonin odottamattomasta kumuloitumisesta kerran tai kahdesti päivässä tapahtuvan annon yhteydessä ei ole. Tärkein poistumistie on virtsa, johon erittyy noin 2/3 annoksesta, kun taas ulosteen kautta erittyy noin 25 % annoksesta. Virtsaan tai ulosteeseen ei erity lääkettä muuttumattomassa muodossa. Radioaktiivisuuden terminaalinen puoliintumisaika oli noin 130 tuntia, mikä osoitti, että metaboliittien poistuminen on hyvin hidasta. Metaboliittien kertymistä plasmaan on odotettavissa jatkuvan annon yhteydessä, etenkin päämetaboliitin (parahydroksisulfaatti), jonka odotetaan kertyvän 8-kertaisesti. 27

28 Erityisryhmät: Sukupuoli: Yhdistetystä tutkimusaineistosta tehdyssä farmakokinetiikan analyysissa rosiglitatsonin farmakokinetiikassa ei todettu selviä eroja miesten ja naisten välillä. Vanhukset: Yhdistetystä tutkimusaineistosta tehdyssä farmakokinetiikan analyysissa iän ei todettu vaikuttavan merkittävässä määrin rosiglitatsonin farmakokinetiikkaan. Maksan toimintahäiriö: Potilailla, joilla oli kohtalainen (Child-Pugh B) maksan toimintahäiriö, vapaan aineen C max oli 2-kertainen ja AUC 3-kertainen normaalihenkilöihin verrattuna. Potilaiden välinen vaihtelu oli suurta, ja sitoutumattoman aineen AUC vaihteli 7- kertaisesti. Munuaisten vajaatoiminta: Potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaistauti ja pitkäaikainen dialyysihoito, ei todettu kliinisesti merkitseviä eroja rosiglitatsonin farmakokinetiikassa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläintutkimuksissa havaitut haittavaikutukset, joilla voi olla merkitystä kliinisessä käytössä, olivat seuraavat: plasman volyymin lisääntyminen ja siihen liittyvä punasoluparametrien lasku ja sydämen painon nousu. Myös maksan paino, plasman ALAT (vain koiralla) ja rasvakudos lisääntyivät. Samanlaisia vaikutuksia on tavattu muiden tiatsolidiinidionien yhteydessä. Lisääntymistoksisuustutkimuksissa rosiglitatsonin antoon rotille tiineyden loppupuolella liittyi sikiökuolemia ja sikiön kehityksen hidastumista. Lisäksi rosiglitatsoni esti estradiolin ja progesteronin tuotantoa munasarjoissa ja alensi näiden hormonien pitoisuutta plasmassa, mikä vaikuttaa estrukseen/kuukautiskiertoon ja hedelmällisyyteen (ks. kohta 4.4). Familiaalisen paksusuolen adenomatoottisen polypoosin eläinmallissa (FAP) rosiglitatsoniannokset, jotka olivat 200 -kertaiset farmakologisesti vaikuttavaan annokseen nähden, lisäsivät kasvainten lukumäärää paksussasuolessa. Tämän havainnon merkitys on tuntematon. Kuitenkin rosiglitatsoni edisti erilaistumista ja mutageenisten muutosten korjaantumista ihmisen koolonkarsinoomasoluissa in vitro. Rosiglitatsoni ei myöskään ollut genotoksinen in vivo ja in vitro tutkimussarjoissa eikä paksunsuolen kasvaimista ollut näyttöä kahden jyrsijälajin elinajan tutkimuksissa. 28

29 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tablettiydin: Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A), hypromelloosi, mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti. Kalvopäällys: Opadry vaaleanpunainen OY-L (hypromelloosi 6cP, titaanidioksidi E171, makrogoli 3000, laktoosimonohydraatti, glyserolitriasetaatti, punainen rautaoksidi E172). 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 29

30 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Läpinäkymätön läpipainopakkaus (PVC/Alumiini). 56, 112 kalvopäällysteistä tablettia tai 56 tabletin kerta-annospakkaus. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SmithKline Beecham plc, New Horizons Court, Brentford, Middlesex, TW8 9EP, Yhdistynyt kuningaskunta. 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 30

31 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 31

32 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NYRACTA 4 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää rosiglitatsonimaleaattia vastaten 4 mg rosiglitatsonia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Oranssi tabletit, kalvopäällysteiset toisella puolen on merkintä "SB" ja toisella puolen "4". 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Rosiglitatsoni on tarkoitettu käytettäväksi ainoastaan oraalisessa yhdistelmähoidossa tyypin 2 diabetespotilailla, joiden sokeritasapainoa ei saada riittävässä määrin hallintaan joko metformiini- tai sulfonyyliurealääkkeellä yksinään suurinta siedettyä annosta käyttäen: metformiiniin yhdistettynä vain lihavilla potilailla sulfonyyliureaan yhdistettynä vain potilailla, jotka eivät siedä metformiinia tai joilla metformiini on vasta-aiheinen. 32

33 4.2 Annostus ja antotapa Vain lääkärin, jolla on kokemusta tyypin 2 diabeteksen hoidossa tulisi aloittaa hoito. Kokemukset rosiglitatsonilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista ovat tällä hetkellä rajatut kahteen vuoteen. Pitkäaikaishoidon hyödyistä rosiglitatsonilla ei ole näyttöä (ks. kohta 5.1). Rosiglitatsonihoito aloitetaan tavallisesti annoksella 4 mg/vrk. Yhdistettynä metformiiniin Tämä annos nostetaan tasolle 8 mg/vrk 8 viikon kuluttua, jos tarvitaan tehokkaampaa verensokerin hallintaa. Yhdistettynä sulfonyyliureaan Yli 4 mg:n vuorokausiannoksista sulfonyyliureoihin yhdistettynä ei ole kokemusta tällä hetkellä. Rosiglitatsoni voidaan ottaa kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa. Rosiglitatsoni voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Vanhukset Annoksen muuttamista vanhuksilla ei tarvita. Munuaisten vajaatoiminta Annoksen muuttamista ei tarvita potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Rosiglitatsonia ei tule käyttää potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. 33

34 Maksan vajaatoiminta Rosiglitatsonia ei pidä käyttää potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Lapset ja nuoret Tietoja rosiglitatsonin käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole, ja siksi sen käyttöä tässä ikäryhmässä ei suositella. 4.3 Vasta-aiheet Rosiglitatsonin käyttö on vasta-aiheista potilailla: joiden tiedetään olevan yliherkkiä rosiglitatsonille tai tabletin jollekin apuaineelle tai joilla on tai on ollut sydämen vajaatoimintaa (NYHA I-IV) tai maksan vajaatoiminta. Rosiglitatsonia ei saa myöskään yhdistää insuliiniin. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Rosiglitatsonista ei ole näyttöä kolmoisyhdistelmähoidossa muiden oraalisten diabeteslääkkeiden kanssa. Rosiglitatsonia ei tule käyttää monoterapiana. Nesteretentio ja sydämen vajaatoiminta Rosiglitatsoni voi aiheuttaa nesteretentiota, mikä saattaa pahentaa tai aikaansaada sydämen vajaatoimintaa. Potilaita tulee seurata sydämen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden varalta, erityisesti silloin kun sydänreservi on alentunut. Rosiglitatsonihoito tulee keskeyttää, jos 34

35 sydämen tilassa ilmenee heikentymistä. Sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuuden suurenemista on havaittu kliinisissä tutkimuksissa, kun rosiglitatsonia on käytetty yhdistelmähoitona insuliinin kanssa. Siksi rosiglitatsonia ei saa yhdistää insuliiniin. Sydämen vajaatoimintaa ilmoitettiin myös useammin potilailla, joilla oli anamneesissa sydämen vajaatoiminta, vanhuksilla ja lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Samanaikainen NSAID-lääkkeiden ja rosiglitatsonin käyttö saattaa lisätä turvotusriskiä. Maksan toiminnan seuranta Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu harvinaisissa tapauksissa maksan toiminnan häiriöitä (ks. kohta 4.8). Siksi suositellaan, että rosiglitatsonihoitoa saavien potilaiden maksaentsyymejä seurataan säännöllisin välein. Maksaentsyymit on tarkistettava kaikilta potilailta ennen rosiglitatsonihoidon aloittamista. Rosiglitatsonihoitoa ei pidä aloittaa potilailla, joilla maksaentsyymit ovat lähtötilanteessa koholla (ALAT>2,5 x normaalin yläraja) tai joilla on muita merkkejä maksasairaudesta. Rosiglitatsonihoitoa aloitettaessa suositellaan maksaentsyymien seurantaa kahden kuukauden välein ensimmäiset 12 kuukautta ja sen jälkeen ajoittain. Jos ALAT-arvot kohoavat >3 x normaaliarvon ylärajan rosiglitatsonihoidon aikana, maksaentsyymiarvot tulee määrittää uudelleen mahdollisimman pian. Jos ALAT-arvot pysyvat >3 x normaaliarvon ylärajan, hoito tulee keskeyttää. Jos potilaalle kehittyy maksan toimintahäiriöön viittaavia oireita, joihin voivat kuulua selittämätön pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, väsymys, ruokahaluttomuus ja/tai tumma virtsa, maksaentsyymit tulee määrittää. Päätös siitä, jatketaanko potilaan hoitoa rosiglitatsonilla, perustuu kliiniseen arvioon laboratoriotuloksia odotettaessa. Jos keltaisuutta havaitaan, lääkehoito tulee keskeyttää. Painon nousu Rosiglitatsonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu painon nousua, siksi painoa on syytä seurata säännöllisesti. 35

36 Anemia Rosiglitatsonihoitoon liittyy hemoglobiinitason lasku. Silloin kun lähtötason hemoglobiiniarvo ennen hoidon aloittamista on matala, anemiariski on suurentunut roglitatsonihoidon aikana. Muuta Premenopausaaliset naiset ovat saaneet rosiglitatsonia kliinisissä tutkimuksissa. Vaikka prekliinisissä tutkimuksissa on havaittu hormonaalista epätasapainoa (ks. kohta 5.3), kuukautishäiriöihin liittyviä merkittäviä haittavaikutuksia ei ole todettu. Parantuneen insuliiniherkkyyden seurauksena ovulaation palautumista saattaa ilmetä potilailla, jotka ovat anovulatoorisia insuliiniresistenssin vuoksi. Potilaiden tulee olla tietoisia raskauden mahdollisuudesta, ja jos potilas harkitsee raskautta tai raskaus on jo alkanut, on hoito keskeytettävä (ks. kohta 4.6.). Rosiglitatsonia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö. Siksi rosiglitatsonia ei suositella näille potilaille. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa paklitakselia ja rosiglitatsonia samanaikaisesti (ks. kohta 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset In vitro -tutkimuksissa on todettu, että rosiglitatsoni metaboloituu lähinnä CYP2C8:n vaikutuksesta ja vain vähäisessä määrin CYP2C9:n vaikutuksesta. Yhteisvaikutusta CYP2C8:n substraattien (serivastatiinin ja paklitakselin) kanssa ei ole tutkittu in vivo. Kliinisesti merkityksellisen yhteisvaikutuksen mahdollisuus serivastatiinin kanssa katsotaan vähäiseksi. Vaikka rosiglitatsonin ei odoteta vaikuttavan paklitakselin farmakokinetiikkaan, sen samanaikainen käyttö todennäköisesti aiheuttaa rosiglitatsonin metabolian estymisen. Siksi paklitakselin samanaikaisen annon yhteydessä on noudatettava varovasuutta. Kliinisesti merkityksellisiä interaktioita CYP2C9:n substraattien tai estäjien kanssa ei ole odotettavissa. Samanaikainen käyttö oraalisten sokeritautilääkkeiden metformiinin, glibenklamidin ja akarboosin kanssa ei aiheuttanut kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä interaktioita rosiglitatsonin kanssa. Kohtuullinen alkoholin käyttö rosiglitatsonin kanssa ei vaikuta sokeritasapainoon. 36

37 Kliinisesti merkityksellisiä interaktioita digoksiinin, CYP2C9-substraatin varfariinin, CYP3A4-substraattien nifedipiinin, etinyyliestradiolin tai noretindronin kanssa ei todettu rosiglitatsonin samanaikaisen antamisen jälkeen. 4.6 Raskaus ja imetys Rosiglitatsonin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävää tietoa. Eläinkokeissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisillä ei tunneta. Rosiglitatsonia ei tule käyttää raskauden aikana. Rosiglitatsonia on todettu koe-eläinten maidossa. Ei tiedetä, altistaako imetys lapsen lääkkeelle. Rosiglitatsonia ei tule siksi käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. 4.8 Haittavaikutukset Kaksoissokkotutkimuksissa, joissa potilaat saivat rosiglitatsonia yhdistettynä joko sulfonyyliureaan tai metformiiniin on ilmoitettu seuraavia epäiltyjä/todennäköisiä haittavaikutuksia, yksittäistapaukset poislukien, elinjärjestelmän ja absoluuttisen esiintymistiheyden mukaan ryhmiteltynä. Esiintyvyys on määritelty seuraavasti: yleinen > 1/100, < 1/10; melko harvinainen > 1/1000, < 1/100. ROSIGLITATSONI YHDISTETTYNÄ METFORMIINIHOITOON Punasolut Yleinen: anemia. Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen: hypoglykemia, hyperglykemia. 37

38 Melko harvinainen: hyperlipidemia, maitohappoasidoosi, diabeteksen paheneminen, hyperkolesterolemia. Keskus- ja ääreishermosto Yleinen: päänsärky. Melko harvinainen: huimaus. Maha-suolikanava Yleinen: ripuli, ilmavaivat, pahoinvointi, vatsakipu, ruoansulatushäiriö. Melko harvinainen: oksentelu, anoreksia, ummetus. Keho kokonaisuutena Yleinen: väsymys. ROSIGLITATSONI YHDISTETTYNÄ SULFONYYLIUREAAN Punasolut Yleinen: anemia. Verihiutaleet: vuoto- ja hyytymistaipumus Melko harvinainen: trombosytopenia. Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen: hypoglykemia, hyperglykemia, painon nousu. Melko harvinainen: hyperkolesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyseridemia. Psyykkinen tila Melko harvinainen: uneliaisuus. 38

39 Keskus- ja ääreishermosto Melko harvinainen: huimaus, päänsärky, parestesia. Hengitystiet Melko harvinainen: hengenahdistus. Maha-suolikanava Melko harvinainen: mahakipu, ilmavaivat, pahoinvointi, lisääntynyt ruokahalu. Iho, hiukset, kynnet Melko harvinainen: hiusten lähtö, ihottuma. Keho kokonaisuutena Melko harvinainen: väsymys, heikkous. Kaksoissokkotutkimuksissa turvotusta esiintyi 3,0 %:lla potilaista, jotka olivat saaneet rosiglitatsonia ja sulfonyyliureaa, ja 4,4 %:lla potilaista, jotka olivat saaneet rosiglitatsonia + metformiinia. Anemian insidenssi oli suurempi kun rosiglitatsonia käytettiin metformiiniin yhdistettynä. Haittatapahtumana ilmoitettiin hyperkolesterolemiaa 3,6 %:lla rosiglitatsonia + sulfonyyliureaa saaneista ja 2,1 %:lla rosiglitatsonia + metformiinia saaneista potilaista. Kohonneet kokonaiskolesteroliarvot liittyivät sekä LDL-kolesterolin ja HDL-kolesterolin nousuun, mutta kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin suhde ei muuttunut tai parani pitkäaikaistutkimuksissa. Kaikenkaikkiaan, nämä muutokset olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia eivätkä yleensä vaatineet hoidon keskeyttämistä. Rosiglitatsonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ALAT-arvon nousu normaaliarvon ylärajaan nähden kolminkertaiseksi oli sama kuin plasebolla (0,2 %) ja pienempi kuin vertailuvalmisteilla (0,5 % metformiini/sulfonyyliureat). Myös maksaan ja sappiteihin liittyviä haittatapahtumia oli kaikkiaan vähän plaseboon (0,7 %) verrattuna (rosiglitatsoni + sulfonyyliurea 0,6 %, rosiglitatsoni + metformiini 0,5 %). Yksittäisiä tapauksia, joissa maksaentsyymit ovat kohonneet ja maksan toimintahäiriötä on esiintynyt, on tavattu markkinoille tulon jälkeen. Vaikka hyvin harvoissa tapauksissa siihen on liittynyt kuolema, syy-yhteyttä ei ole näytetty toteen. 39