VALMISTEYHTEENVETO. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg hydroksitsiinihydrokloridia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Hydroxyzine Sandoz 25 mg, kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg hydroksitsiinihydrokloridia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 69,8 mg vedetöntä laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Valkoinen tai melkein valkoinen, pitkänomainen, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jonka molemmilla puolilla on jakouurre. Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Nokkosihottuman ja kutinan oireenmukainen hoito. Ahdistuneisuuden oireenmukainen hoito aikuisilla, kun muuta sopivaa lääkettä ei ole. Hydroxyzine Sandoz on tarkoitettu aikuisten, nuorten ja vähintään 5-vuotiaiden lasten hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Hydroxyzine Sandoz -annos pitää titrata yksilöllisesti potilaan tarpeiden mukaan. Hydroxyzine Sandoz -valmistetta on käytettävä pienimpinä tehokkaina annoksina ja mahdollisimman lyhyen aikaa. Nokkosihottuma ja kutina Aikuiset ja nuoret ( 12 vuotta): Alkuannos: 25 mg iltaisin, voidaan tarvittaessa suurentaa enintään annokseen 4 kertaa 25 mg vuorokaudessa. Lapset ( 5 11 vuotta): 1 2 mg/ kg vuorokaudessa jaettuna 2 3 annokseen.

2 Ahdistuksen oireenmukainen hoito aikuisilla Aikuiset: 50 mg (jaettuna kerta-annoksiin). Aikuisten ja yli 40 kg painavien lasten vuorokausiannos on enintään 100 mg. Ahdistuksen ja levottomuuden lääkehoidon pitäisi aina olla muun hoidon tukihoitoa. Suositeltavinta on, että sama lääkäri vastaa hoidon aloituksesta seurannasta ja lopettamisesta. Erityispotilasryhmät Annosta säädetään suositellun annosvälin rajoissa ja potilaan hoitovasteen mukaan. Iäkkäät potilaat Iäkkäille potilaille suositeltava aloitusannos on puolet suositellusta annoksesta vaikutuksen keston pitenemisen vuoksi. Iäkkäiden potilaiden vuorokausiannos on enintään 50 mg (ks. kohta 4.4). Iäkkäiden potilaiden hoidossa käytetään pienintä mahdollista annosta. Munuaisten vajaatoiminta Annosta on pienennettävä potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, koska se hidastaa lääkkeen metaboliitin setiritsiinin erittymistä. Maksan vajaatoiminta Jos potilaalla on maksan vajaatoiminta, suositellaan, että vuorokausiannosta pienennetään 33 %. Pediatriset potilaat Hydroxyzine Sandoz -valmistetta ei saa käyttää alle 5 vuoden ikäisten lasten hoitoon. Alle 40 kg painavien lasten vuorokausiannos on enintään 2 mg painokiloa kohden. Antotapa Tabletit pitää niellä riittävän vesimäärän kanssa. Tabletit voidaan ottaa aterian yhteydessä tai erikseen. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, setiritsiinille, muille piperatsiinijohdannaisille, aminofylliinille tai etyleenidiamiinille tai kohdassa 6.1 luetelluille apuaineille - Porfyria - Raskaus ja imetys (ks. kohta 4.6) Potilaat, joilla tiedetään olevan hankinnaisesti tai synnynnäisesti pidentynyt QT-aika. Potilaat, joilla tiedetään olevan QT-ajan pidentymisen riskitekijöitä, kuten diagnosoitu sydän- tai verisuonisairaus, merkittävä elektrolyyttitasapainon häiriö (hypokalemia, hypomagnesemia), sukuanamneesissa äkillisiä sydänkuolemia tai merkittävä bradykardia tai jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa tai aiheuttavan kääntyvien kärkien takykardiaa (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hydroxyzine Sandoz -valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on suurentunut kouristusten riski. Pienet lapset ovat alttiimpia keskushermoston stimulaatioon liittyville sivuvaikutuksille (katso kohta 4.8). Kouristuksia raportoidaan lapsilla yleisemmin kuin aikuisilla. Mahdollisten antikolinergisten vaikutusten takia on noudatettava varovaisuutta, jos - potilas on iäkäs - potilaalla on glaukooma

3 - potilaalla on virtsaumpi - potilaalla on heikentynyt ruoansulatuselimistön motiliteetti - potilaalla on myastenia gravis - potilaalla on dementia. Sydän- ja verisuonivaikutukset Hydroksitsiinin käyttöön on liittynyt EKG:ssä havaittua QT-ajan pitenemistä. Markkinoilla olevan valmisteen seurannassa hydroksitsiiniä käyttävillä potilailla on todettu QT-ajan pitenemistä ja kääntyvien kärkien takykardiaa. Useimmilla näistä potilaista oli muita riskitekijöitä, elektrolyyttien poikkeavuuksia ja käytössä muu hoito, joka saattoi vaikuttaa osaltaan asiaan (ks. kohta 4.8). Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on alttius rytmihäiriöihin, elektrolyyttihäiriöt (hypokalemia, hypomagnesemia) mukaan lukien, tai sydämen toimintahäiriöitä tai joita hoidetaan samanaikaisesti jollakin rytmihäiriöitä mahdollisesti aiheuttavalla lääkkeellä. Muita hoitoja pitää harkita. Hydroksitsiiniä on käytettävä pienimpinä tehokkaina annoksina ja mahdollisimman lyhyen aikaa. Jos ilmenee sellaisia oireita tai merkkejä, jotka saattavat liittyä rytmihäiriöihin, hydroksitsiinihoito on lopetettava ja potilaan on hakeuduttava heti lääkärin hoitoon. Potilaita on kehotettava ilmoittamaan heti, jos heille tulee sydänoireita. Satunnaistetuissa, lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa dementiaa sairastaville potilaille annettiin joitakin epätyypillisiä psykoosilääkkeitä, havaittiin noin 3 kertaiseksi suurentunut aivoverenkierron häiriöiden riski. Riskin suurenemisen mekanismia ei tunneta. Riskin suurenemisen mahdollisuutta muiden psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä tai muiden potilasryhmien hoidossa ei voida sulkea pois. Hydroksitsiinihydrokloridia on annettava varoen potilaille, joilla on aivohalvauksen riski. Iäkkäät potilaat Hydroksitsiiniä ei suositella iäkkäille potilaille, koska se eliminoituu tässä ryhmässä hitaammin kuin muilla aikuisilla ja haittavaikutusten (esim. antikolinergisten vaikutusten) riski on suurempi (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Hydroxyzine Sandoz -valmisteen annosta on pienennettävä hoidettaessa potilaita, joiden maksan toimintakyky on heikentynyt tai joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (katso kohta 4.2). Suuret annokset voivat aiheuttaa suun kuivumista. Potilaalle pitää kertoa tästä ja hyvän suu- ja hammashygienian tärkeydestä. Annosten säätäminen voi olla tarpeen, jos Hydroxyzine Sandoz -valmistetta käytetään samanaikaisesti keskushermostoa rauhoittavien lääkkeiden kanssa tai sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on antikolinergisiä ominaisuuksia (katso kohta 4.5). Hydroxyzine Sandoz -valmisteen ja alkoholin samanaikaista käyttöä pitää välttää (ks. kohta 4.5). Hoito pitää lopettaa vähintään 5 päivää ennen iholle tehtäviä allergiatestejä tai metakoliinilla tehtävää keuhkoputkialtistuskoetta, jotta lääke ei vaikuta testituloksiin (ks. kohta 4.5). Hydroxyzine Sandoz sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

4 Vasta-aiheiset yhdistelmät Hydroksitsiinin käyttö samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän QTaikaa tai aiheuttavan kääntyvien kärkien takykardiaa, kuten ryhmän IA (esim. kinidiini, disopyramidi) ja III (esim. amiodaroni, sotaloli) rytmihäiriölääkkeet, jotkut antihistamiinit, jotkut psykoosilääkkeet (kuten haloperidoli), jotkut masennuslääkkeet (kuten sitalopraami, essitalopraami), jotkut malarialääkkeet (kuten meflokiini), jotkut antibiootit (kuten erytromysiini, levofloksasiini, moksifloksasiini), jotkut sienilääkkeet (kuten pentamidiini), jotkut gastrointestinaaliset lääkkeet (kuten prukalopridi), jotkut syöpälääkkeet (kuten toremifeeni, vandetanibi) ja metadoni, lisää sydämen rytmihäiriöiden riskiä. Siksi näiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Yhdistelmät, joiden käytössä on oltava varovainen Samanaikaisessa käytössä bradykardiaa ja hypokalemiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa on noudatettava varovaisuutta. Hydroksitsiini metaboloituu alkoholidehydrogenaasin ja CYP3A4/5:n välityksellä. Hydroksitsiinin pitoisuuden veressä voidaan odottaa lisääntyvän, jos sitä käytetään samaan aikaan sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään estävän näitä entsyymejä tehokkaasti. Keskushermostoa lamaavat aineet Potilaille pitää kertoa, että hydroksitsiinihydrokloridi voi vahvistaa keskushermostoa lamaavien tai antikolinergisesti vaikuttavien lääkeaineiden vaikutusta. Annosta pitäisi säätää yksilöllisesti. Alkoholi Alkoholi voimistaa hydroksitsiinihydrokloridin vaikutuksia. Beetahistiini ja koliiniesteraasin estäjät Hydroksitsiinihydrokloridi antagonisoi beetahistiinin ja antikolinesteraasien vaikutusta. Allergiatestaus Hoito pitää lopettaa vähintään 5 päivää ennen allergiatestejä tai metakoliinilla tehtävää keuhkoputkialtistuskoetta, jotta lääke ei vaikuta testituloksiin. MAO:n estäjät Hydroksitsiinihydrokloridin ja monoamiinioksidaasin estäjien samanaikaista käyttöä pitää välttää. Adrenaliini Hydroksitsiinihydrokloridi vähentää adrenaliinin pressorivaikutusta. Fenytoiini Rotilla hydroksitsiinihydrokloridi vähensi fenytoiinin kouristuksia estävää vaikutusta. Simetidiini Simetidiiniannoksen 600 mg kahdesti päivässä on osoitettu suurentavan hydroksitsiinihydrokloridin pitoisuutta seerumissa 36 % ja pienentävän sen metaboliitin, setiritsiinin, huippupitoisuutta 20 %. CYP2D6:n substraatit Hydroksitsiinihydrokloridi on CYP2D6:n estäjä (Ki: 3,9 mikrom; 1,7 mikrog/ml), ja se voi suuria annoksia käytettäessä aiheuttaa lääkeyhteisvaikutuksia seuraavien CYP2D6:n substraattien kanssa: - beetasalpaajat (metoprololi, propafenoni, timololi) - SSRI-lääkkeet (fluoksetiini, fluvoksamiini, sertraliini) - masennuslääkkeet (amitriptyliini, klomipramiini, desipramiini, duloksetiini, imipramiini, paroksetiini, venlaksafiini) - psykoosilääkkeet (aripipratsoli, haloperidoli, risperidoni, tioridatsiini) - kodeiini, dekstrometorfaani, flekainiidi, meksiletiini, ondansetroni, tamoksifeeni, tramadoli.

5 UDP-glukuronyylitransferaasi ja sytokromi P450 Hydroksitsiinihydrokloridipitoisuudella 100 mikrom ei ole UDP-glukuronyylitransferaasin isoformeihin 1A1 ja 1A6 ihmisen maksan mikrosomeihin kohdistuvaa estovaikutusta. Se estää sytokromi P450:n isoentsyymejä 2C9, 2C19 ja 3A4 selvästi plasman huippupitoisuuksia suuremmilla pitoisuuksilla (IC 50 : mikrom; mikrog/ml). Sen metaboliitilla setiritsiinillä ei ole estovaikutusta ihmisen maksan sytokromin P450 (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4) ja UDPglukuronyylitransferaasin isoentsyymeihin, kun pitoisuus on 100 mikrom. Siten hydroksitsiinihydrokloridi ei todennäköisesti haittaa sellaisten lääkkeiden metaboliaa, jotka ovat näiden entsyymien substraatteja. Tiatsidiryhmän diureetit Elektrolyyttihäiriöitä mahdollisesti aiheuttavien aineiden, kuten tiatsidiryhmän diureettien (hypokalemia), samanaikaista käyttöä pitää välttää, koska ne lisäävät pahanlaatuisten rytmihäiriöiden riskiä (ks. kohta 4.4). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja hydroksitsiinihydrokloridin käytöstä raskaana oleville naisille. Koska hydroksitsiinihydrokloridi läpäisee istukkaesteen, sen pitoisuudet sikiössä voivat olla suuremmat kuin äidillä. Vastasyntyneillä, joiden äidit saivat hydroksitsiinihydrokloridia raskauden ja/tai syntymän aikana, havaittiin seuraavia tapahtumia heti syntymän jälkeen tai enimmillään muutaman tunnin kuluttua synnytyksestä: hypotonia, liikehäiriöt, mukaan lukien ekstrapyramidaalihäiriöt, klooniset liikkeet, keskushermoston lamaantuminen, vastasyntyneen hypoksia ja virtsaumpi. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Hydroxyzine Sandozin käyttö on siksi vasta-aiheista raskauden aikana. Imetys Setiritsiini, hydroksitsiinihydrokloridin päämetaboliitti, erittyy äidinmaitoon. Vaikka varsinaisia tutkimuksia hydroksitsiinihydrokloridin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tehty, rintaruokituissa vastasyntyneissä/imeväisissä, joiden äitejä on hoidettu hydroksitsiinihydrokloridilla, on havaittu vakavia vaikutuksia. Hydroxyzine Sandozin käyttö on siksi vasta-aiheista imetyksen aikana. Imetys pitää lopettaa, jos Hydroxyzine Sandoz -hoito on tarpeen. Hedelmällisyys Hydroksitsiinihydrokloridin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tietoja. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Hydroxyzine Sandoz -valmisteella on kohtalainen tai huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita on varoitettava siitä, että heidän kykynsä suorittaa tarkkaavaisuutta tai fyysistä koordinaatiota vaativia toimintoja, kuten koneiden käyttö tai ajoneuvon kuljettaminen, voi heikentyä. 4.8 Haittavaikutukset Rauhoittavien antihistamiinien yleisin haittavaikutus on keskushermostolama. Vaikutukset vaihtelevat lievästä unisuudesta syvään uneen, ja niihin kuuluvat uupumus, huimaus ja koordinaatiohäiriöt. Paradoksaalista stimulaatiota saattaa esiintyä, erityisesti käytettäessä suuria annoksia ja lapsilla ja iäkkäillä potilailla. Jos sedatiivisia vaikutuksia ilmenee, ne saattavat heiketä muutaman hoitopäivän jälkeen. Muita yleisiä haittavaikutuksia ovat antikolinergiset vaikutukset, yliherkkyysreaktiot, päänsärky, psykomotoristen toimintojen heikkeneminen ja antimuskariiniset vaikutukset. A Kliiniset tutkimukset Hydroksitsiinihydrokloridin antaminen suun kautta:

6 Seuraavassa taulukossa on esitetty lumekontrolloiduissa tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset, joita ilmaantui yli 1 %:lle hydroksitsiinihydrokloridia käyttäneistä potilaista. Tutkimuksissa oli mukana 735 potilasta, jotka saivat enintään 50 mg hydroksitsiinihydrokloridia vuorokaudessa, ja 630 potilasta, jotka saivat lumevalmistetta. Haittavaikutus Haittavaikutusten yleisyys hydroksitsiinia saaneiden ryhmässä, % Uneliaisuus 13,74 2,70 Päänsärky 1,63 1,90 Väsymys 1,36 0,63 Suun kuivuminen 1,22 0,63 Haittavaikutusten yleisyys lumeryhmässä, % B Markkinoille tulon jälkeinen käyttökokemus Seuraavassa taulukossa näytetään valmisteen markkinoille tulon jälkeen raportoidut haittavaikutukset. Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-järjestelmän elinluokituksen mukaisesti. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden perusteella seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen (> 1/100, < 1/10) Melko harvinainen (> 1/1 000, < 1/100) Harvinainen (> 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinainen (< 1/10 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin): Veri ja imukudos: Immuunijärjestelmä: Hyvin harvinainen: Psyykkiset häiriöt: Melko harvinainen: Hermosto: Yleinen: Melko harvinainen: Silmät: Sydän: Verisuonisto: Trombosytopenia Yliherkkyysreaktiot Anafylaksia Kiihtyneisyys, sekavuus Ajan ja paikan tajun hämärtyminen, aistiharhat Aggressiivisuus, masentuneisuus, nykimisoireet Sedaatio Huimaus, unettomuus, vapina Kouristuskohtaukset, dyskinesia Dystonia, tuntoharhat Akkommodaatiohäiriöt, näön hämärtyminen Okulogyyrinen kriisi Sydänpysähdys, kammiovärinä, kammiotakykardia Kammioperäiset rytmihäiriöt (kuten kääntyvien kärkien takykardia), QTajan piteneminen (ks. kohta 4.4). Matala verenpaine

7 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Hyvin harvinainen: Bronkospasmi Ruoansulatuselimistö: Melko harvinainen: Maksa ja sappi: Pahoinvointi Ummetus, oksentelu, Ripuli Transaminaasien, alkalisen fosfataasin, bilirubiinin ja glutamyylin pitoisuuksien suureneminen Iho ja ihonalainen kudos: Kutina, eryteema, papulaarinen ihottuma, nokkosihottuma,dermatiitti Hyvin harvinainen: Angioödeema, lisääntynyt hikoilu, toistopunoittuma, akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi, erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä Munuaiset ja virtsatiet: Virtsaumpi Dysuria, enureesi Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Melko harvinainen: Huonovointisuus, kuume Astenia, ödeema Tutkimukset: Painon nousu Psykoosilääkehoito voi aiheuttaa QT-ajan pitenemistä ja sydämen rytmihäiriöitä. Mahdollisesti sydämeen liittyviä äkkikuolemia (ks. kohta 4.4) on raportoitu psykoosilääkkeiden käytön aikana. Pediatriset ja iäkkäät potilaat Lapset ja iäkkäät potilaat ovat alttiimpia sivuvaikutuksille. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhoidon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Myrkyllisyys mg hydroksitsiinihydrokloridia annettuna 2-vuotiaalle lapselle aiheutti korkeintaan lievän myrkytyksen, ja 300 mg hydroksitsiinia annettuna 2-vuotiaalle lapselle aiheutti vaikea-asteisen myrkytyksen. 1 1,5 g hydroksitsiinia annettuna aikuisille aiheutti lievän myrkytyksen. 1,5 2,5 g hydroksitsiinihydrokloridia annettuna aikuisille aiheutti kohtalaisen myrkytyksen.

8 Oireet Suuren hydroksitsiinihydrokloridiyliannostuksen jälkeen havaitut oireet ovat liittyneet lähinnä vahvoihin antikolinergisiin vaikutuksiin, keskushermostolamaan tai paradoksaaliseen keskushermostostimulaatioon. Oireisiin kuuluvat pahoinvointi, oksentelu, takykardia, kuume, uneliaisuus, mustuaisrefleksin muutokset, vapina, sekavuus ja aistiharhat. Näiden jälkeen voi esiintyä tajunnan tason laskua, hengityksen lamaantumista, kouristuksia, verenpaineen laskua tai sydämen rytmihäiriöitä. Kooma, kardiovaskulaarinen kollapsi ja hengitysvaje ovat mahdollisia. QT-ajan pidentymistä ja kuolemaan johtaneita rytmihäiriöitä on raportoitu neuroleptien yliannostuksen yhteydessä. Hoito Hoito on oireenmukaista tukihoitoa. Jos lääkettä on nielty kliinisesti merkittävä määrä, voidaan tehdä mahahuuhtelu ja endotrakeaalinen intubaatio. Aktiivihiiltä pitää harkita, mutta sen tehosta on vain vähän näyttöä. Hengitysteiden, hengityksen ja verenkierron tilaa pitää seurata tarkkaan, potilaan on oltava jatkuvassa EKG-seurannassa ja saatavilla pitää olla riittävästi lisähappea. Sykettä ja verenpainetta pitää seurata, kunnes potilas on ollut oireeton 24 tuntia. On kyseenalaista, onko hemodialyysistä tai peritoneaalidialyysista mitään hyötyä. Erityistä vastalääkettä ei ole. Kirjallisuuden mukaan terapeuttinen fysostigmiiniannos voi johtaa vakaviin hengenvaarallisiin antikolinergisiin vaikutuksiin, jotka ovat vaikeasti hoidettavissa ja joihin muista lääkkeistä ei ole apua. Fysostigmiiniä ei saa käyttää potilaan pitämiseen hereillä. Jos potilas on ottanut syklisiä masennuslääkkeitä, fysostigmiinin ottaminen voi aiheuttaa kouristuksia ja sydänpysähdyksen. Fysostigmiiniä pitää välttää myös sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on sydämen johtumishäiriö. Jos potilaan psyykkisessä tilassa tapahtuu muutoksia, on selvitettävä, onko hän ottanut samanaikaisesti muita lääkkeitä tai alkoholia. Tarvittaessa annetaan happea, naloksonia, glukoosia ja tiamiinia. Jos tarvitaan vasopressoria, on annettava noradrenaliinia tai metaraminolia. Älä anna adrenaliinia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet, neuroosilääkkeet ja rauhoittavat aineet, difenyylimetaanijohdokset, ATC-koodi: N05BB01 Vaikuttava aine, hydroksitsiinihydrokloridi, on difenyylimetaanijohdannainen, joka ei kuulu samaan kemialliseen ryhmään kuin fentiatsiinit, reserpiini, meprobamaatti ja bentsodiatsepiinit. Vaikutusmekanismi Hydroksitsiinihydrokloridi ei ole kortikaalinen depressantti, mutta sen vaikutus voi johtua keskushermoston tiettyjen subkortikaalisten avainalueiden toiminnan suppressiosta. Farmakodynaamiset vaikutukset, kliininen teho ja turvallisuus Hydroksitsiinihydrokloridilla on kokeellisesti todettu olevan antihistamiinisia ja keuhkoputkia laajentavia vaikutuksia, ja vaikutukset on vahvistettu kliinisesti. Lisäksi antiemeettinen vaikutus on osoitettu sekä apomorfiinitestillä että veriloid-testillä. Farmakologiset ja kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että hydroksitsiinihydrokloridi terapeuttisena annoksena ei lisää mahan haponeritystä tai happamuutta ja että sillä on useimmissa tapauksissa lievä antisekretorinen vaikutus. Terveiden vapaaehtoisten aikuisten ja lasten nokkosihottuman ja punoituksen on osoitettu vähenevän, kun ihoon on ensin injisoitu histamiinia tai antigeenejä. Hydroksitsiinihydrokloridi on myös osoittautunut tehokkaaksi kutinan lievittäjäksi erityyppisissä nokkosihottuma-, ekseema- ja dermatiittitapauksissa.

9 Jos potilaalla on maksan vajaatoiminta, yhden antihistamiiniannoksen vaikutus voi kestää jopa 96 tuntia lääkkeenannosta. Terveille vapaaehtoisille tehdyt EEG-tutkimukset ovat osoittaneet, että lääkevalmisteella on anksiolyyttis-sedatiivinen profiili. Anksiolyyttinen vaikutus on varmistettu erilaisilla klassisilla psykometrisillä testeillä. Ahdistuneisuudesta ja unettomuudesta kärsiville potilaille tehdyissä unipolygrafiatutkimuksissa todettiin, että unen kokonaiskesto piteni, yöllisten heräämisten kokonaisaika väheni ja nukahtamiseen kuluva aika lyheni sekä 50 mg:n kerta-annoksen että toistettujen annosten jälkeen. Lihasjännityksen todettiin vähenevän ahdistuneilla potilailla käytettäessä 3 x 50 mg:n vuorokausiannosta. Muistihäiriöitä ei havaittu. Ahdistuneilla potilailla ei ilmennyt vieroitusoireita 4 viikkoa kestäneen hoidon jälkeen. Vaikutuksen alkaminen Antihistamiininen vaikutus alkaa noin 1 tunnin kuluttua suun kautta otetun annoksen ottamisen jälkeen. Rauhoittava vaikutus alkaa minuuttia tabletin ottamisen jälkeen. Hydroksitsiinihydrokloridilla on myös sympatolyyttinen ja spasmolyyttinen vaikutus. Sen affniteetti muskariinireseptoreihin on heikko. Hydroksitsiinihydrokloridilla on vähäinen analgeettinen vaikutus. Pediatriset potilaat Hydroksitsiinihydrokloridin farmakokineettisiä ja kutinaa vähentäviä vaikutuksia tutkittiin 12 lapsella (keski-ikä 6,1 ± 4,6 vuotta), joilla oli vakava atooppinen ihottuma. Kullekin lapselle annettiin kertaannoksena 0,7 mg/kg hydroksitsiinihydrokloridia suun kautta. Kutina väheni merkitsevästi aikavälillä 1 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Yli 85 %:n heikkeneminen todettiin aikavälillä 2 12 tuntia. Vahva kutinaa vähentävä vaikutus säilyy, vaikka vaikuttavan aineen pitoisuus seerumissa on pieni (vain 10 % saavutetusta maksimipitoisuudesta). Lapsilla hydroksitsiinihydrokloridin biologiset vaikutukset näyttävät jatkuvan paljon pitempään kuin puoliintumisaikojen perusteella voisi ennustaa. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Hydroksitsiinihydrokloridi imeytyy nopeasti maha-suolikanavasta. Huippupitoisuus plasmassa (C max ) on osoitettu saavutettavan noin 2 tuntia (t max ) suun kautta otetun annoksen jälkeen. Suun kautta otetun 25 mg:n kerta-annoksen jälkeen C max on aikuisilla normaalisti 30 ng/ml ja 50 mg:n kerta-annoksen jälkeen 70 ng/ml. Hydroksitsiinihydrokloridialtistuksen nopeus ja määrä ovat jokseenkin samanlaisia riippumatta siitä, annetaanko lääke tabletin vai siirapin muodossa. Toistuvan kerran päivässä annetun annoksen jälkeen pitoisuus suurenee noin 30 %. Suun kautta otetun hydroksitsiinihydrokloridin biologinen hyötyosuus on lihakseen annettuun lääkkeeseen verrattuna noin 80 %. Jakautuminen Hydroksitsiinihydrokloridi jakautuu laajalti elimistöön ja sen pitoisuudet kudoksessa ovat yleensä suuremmat kuin plasmassa. Näennäinen jakautumistilavuus on aikuisilla 7 16 l/kg. Suun kautta otettu hydroksitsiinihydrokloridi kulkeutuu ihoon. Hydroksitsiinin pitoisuus ihossa on suurempi kuin pitoisuus seerumissa sekä kerta-annoksen että toistuvan annon jälkeen. Hydroksitsiinihydrokloridi läpäisee istukkaesteen, jolloin sikiön pitoisuudet voivat olla suuremmat kuin äidillä. Biotransformaatio Suuri osa hydroksitsiinihydrokloridista metaboloituu. Päämetaboliitti setiritsiini on karboksyylihappo, (noin 45 % suun kautta otetusta annoksesta), joka muodostuu alkoholidehydrogenaasin välityksellä. Tällä metaboliitilla on merkittäviä perifeerisiä H1-antagonistiominaisuuksia. Muita tunnistettuja metaboliitteja ovat N-dealkyloidut ja O-dealkyloidut metaboliitit, joiden puoliintumisaika plasmassa on 59 tuntia. Nämä metaboliitit muodostuvat pääasiassa CYP3A4/5:n välityksellä.

10 Eliminaatio Hydroksitsiinin puoliintumisaika on aikuisilla noin 14 tuntia (7-20 h). Tärkeimmän metaboliitin, setiritsiinin, puoliintumisaika aikuisilla on noin 10 tuntia. Tutkimusten perusteella laskettu plasmapuhdistuma (CL/F) suun kautta otetun annoksen jälkeen on 13 ml/min/kg. Vain 0,8 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Setiritsiini erittyy pääasiassa muuttumattomana virtsaan (25 % suun kautta otetusta hydroksitsiinihydrokloridiannoksesta). Erityispotilasryhmät Iäkkäät potilaat Hydroksitsiinin farmakokinetiikkaa iäkkäillä tutkittiin 9 terveellä iäkkäällä tutkittavalla (69,5 ± 3,7 vuotta) kerta-annoksen 0,7 mg/kg jälkeen. Hydroksitsiinin puoliintumisaika piteni 29 tuntiin ja näennäinen jakautumistilavuus suureni tasolle 22,5 l/kg. Iäkkäiden potilaiden vuorokausiannoksen pienentämistä suositellaan (katso kohta 4.2). Pediatriset potilaat Hydroksitsiinin farmakokinetiikkaa arvioitiin 12 lapsella (6,1 ± 4,6 vuotta; 22,0 ± 12,0 kg) suun kautta otetun annoksen 0,7 mg/kg jälkeen. Plasmapuhdistuma painokiloa kohden oli noin 2,5 kertaa suurempi kuin aikuisilla. Puoliintumisaika oli lyhyempi kuin aikuisilla. Se oli noin 4 tuntia 1-vuotiailla lapsilla ja 11 tuntia 14-vuotiailla nuorilla. Puoliintumisaika kasvaa iän mukana. Annostusta pitää muuttaa yksilöllisesti (ks. kohta 4.2). Maksan vajaatoiminta Primaarisesta biliaarisesta kirroosista johtuvaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla plasmapuhdistuma (CL/F) oli noin 66 % normaalien tutkittavien puhdistumasta. Puoliintumisaika piteni 37 tuntiin ja karboksyylihappometaboliitin, setiritsiinin, pitoisuudet seerumissa olivat suuremmat kuin nuorilla tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali. Munuaisten vajaatoiminta Hydroksitsiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin 8 koehenkilöllä, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 24 ± 7 ml/min). Hydroksitsiinihydrokloridialtistuksen määrä (AUC) ei muuttunut merkitsevästi, mutta altistus karboksyylihappometaboliitti setiritsiinille suureni noin 5-kertaiseksi. Metaboliitti ei poistunut tehokkaasti dialyysissä. Jotta vältyttäisiin setiritsiinin merkittävältä kertymiseltä hydroksitsiinihydrokloridin toistuvan annon jälkeen, hydroksitsiinihydrokloridin vuorokausiannosta pitää pienentää, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Rotilla ja kaneilla hydroksitsiinihydrokloridiannos 50 mg/kg aiheutti sikiöiden epämuodostumia ja keskenmenoja. Koirilta eristetyissä Purkinjen säikeissä 3 mikrom:n hydroksitsiinihydrokloridiliuos pidensi aktiopotentiaalin kestoa, mikä viittaa yhteisvaikutukseen kaliumkanavien kanssa repolarisaatiovaiheessa. Suuremmilla 30 mikrom:n pitoisuuksilla aktiopotentiaalin kesto lyheni merkitsevästi, mikä viittaa mahdolliseen yhteisvaikutukseen kalsium- ja/tai natriumvirtojen kanssa. Hydroksitsiinihydrokloridi esti kaliumvirtausta (I Kr ) herg-kanavissa, joita on nisäkässoluissa. Esto (IC 50 ) tapahtuu pitoisuudella 0,62 mikrom, joka on kertainen terapeuttisiin pitoisuuksiin verrattuna. Lisäksi kardioelektrofysikaalisen vaikutuksen aikaansaamiseksi vaadittavan hydroksitsiinipitoisuuden pitää olla kertainen verrattuna niihin pitoisuuksiin, joita tarvitaan H 1 - ja 5HT 2 -reseptorien salpaamiseen. Vapaina pidetyillä, tajuissaan olevilla ja telemetrialla valvotuilla koirilla hydroksitsiinihydrokloridin ja sen enantiomeerien havaittiin aiheuttavan samankaltaisia sydän- ja verisuonivaikutuksia, vaikkakin niissä oli joitakin pieniä eroja. Telemetriatutkimuksessa havaittiin, että hydroksitsiinihydrokloridi (21 mg/kg suun kautta) kohotti hieman koirien sydämen sykettä ja lyhensi sekä PR- että QT-aikaa. Vaikutuksia QRS- ja QTc-aikaan

11 ei havaittu, joten nämä näillä vähäisillä muutoksilla ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä käytettäessä normaaleja terapeuttisia annoksia. Toisessa koirille tehdyssä telemetriatutkimuksessa havaittiin samankaltaisia vaikutuksia sykkeeseen ja PR-väliin. Hydroksitsiinihydrokloridin ei havaittu vaikuttavan QTc-aikaan, kun kerta-annos oli enintään 36 mg/kg. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Vedetön laktoosi Mikrokristallinen selluloosa Kolloidinen vedetön piioksidi Magnesiumstearaatti Tabletin päällys: Opadry-valkoinen OY-58900, joka sisältää seuraavia aineita: Hypromelloosi Titaanidioksidi (E171) Makrogoli 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 30 kuukautta 6.4 Säilytys Ei erityisvaatimuksia. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Kalvopäällysteiset tabletit läpipainopakkauksissa (PVC/alumiini tai PVC/PVDC/alumiini). Pakkauskoot: 25 ja 100 kalvopäällysteistä tablettia läpipainopakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei ole välttämättä myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej Kööpenhamina S

12 Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ