LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 1 mg/ml oraaliliuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml sisältää 1 mg sirolimuusia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Oraaliliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Rapamune on tarkoitettu hylkimisen ehkäisyyn munuaissiirteen saaneilla aikuispotilailla, joilla on lievä tai kohtalainen immunologinen riski. Rapamunea suositellaan käytettäväksi aluksi yhdessä siklosporiinimikroemulsion ja kortikosteroidien kanssa 2-3 kuukauden ajan. Rapamunen käyttöä voidaan jatkaa ylläpitohoitona yhdess kortikosteroidien kanssa vain, jos siklosporiinin käytöstä voidaan luopua asteittain (lisätietoa kohdasta 4.2 ja 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Hoito tulee aloittaa ja toteuttaa elinsiirtoihin asianmukaisesti erikoistuneen lääkärin valvonnassa. Aikuiset Aloitushoito (2-3 kuukautta elinsiirron jälkeen): Tavallisesti Rapamunea annetaan kyllästysannoksena 6 mg mahdollisimman pian leikkauksen jälkeen ja sen jälkeen 2 mg kerran vuorokaudessa. Sen jälkeen Rapamune-annoksia tulee säädellä yksilöllisesti siten, että minimipitoisuus veressä on 4 12 ng/ml (kromatografinen määritys; lisätietoja kohdassa Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta). Rapamunehoito tulee optimoida yhdistämällä siihen asteittain vähenevä steroidi- ja siklosporiinimikroemulsiohoito. Suositellut siklosporiinin minimipitoisuusarvot elinsiirron jälkeisten ensimmäisten 2-3 kuukauden ajan ovat ng/ml (monklonaalinen vasta-ainemääritys tai vastaava tekniikka). Ylläpitohoito: Siklosporiinihoito tulee lopettaa asteittain 4-8 viikon ajan ja Rapamune annos tulee määrittää niin, että minimipitoisuudet säilyvät välillä ng/ml (kromatografinen määritys, katso Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta). Rapamune tulee antaa yhdessä kostikosteroidien kanssa. Potilaille, joiden kohdalla siklosporiinin lopetus ei onnistu tai sitä ei voida yrittää, siklosporiinin ja Rapamunen yhdistelmää ei pidä antaa 3 kuukautta pidempään elinsiirron jälkeen. Näiden potilaiden kohdalla, jos kliinisesti sopivaa, Rapamunen käyttö tulee lopettaa ja korvata vaihtoehtoisella immunosuppressiivisella hoidolla. Tummaihoiset siirteen saajat: Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että sirolimuusiannosten ja minimipitoisuuksien on oltava tummaihoisilla munuaissiirteen saajilla (lähinnä afroamerikkalaisilla ) suurempia, jotta teho olisi sama kuin ei-tummaihoisilla potilailla. Tällä hetkellä tehokkuus ja turvallisuustiedot ovat liian rajalliset, jotta tummaihoisille potilaille voitaisiin antaa omia suosituksia sirolimuusin käytölle. 2

3 Käyttö lapsilla ja nuorilla: Vähäisen kokemuksen vuoksi sirolimuusia ei voida suositella lapsille tai nuorille. Lääkkeen farmakokinetiikasta on lasten osalta rajallisesti tietoa (ks. Farmakokineettiset ominaisuudet, kohta 5.2). Vanhukset (> 65 vuotta): Rapamunella suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa ei ollut riittävästi yli 65- vuotiaita potilaita, jotta olisi voitu selvittää reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaat. Sirolimuusin minimipitoisuudet 35:llä yli 65-vuotiaalla munuaissiirtopotilaalla olivat samat kuin vuotiailla aikuisilla (n=822). Munuaisten vajaatoiminta: Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. Farmakokinetiikka, kohta 5.2.). Potilaat, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta: Maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on syytä seurata tarkasti sirolimuusin minimipitoisuuksia veressä. Rapamunen kyllästysannosta ei tarvitse muuttaa (ks. Farmakokineettiset ominaisuudet, kohta 5.2). Sirolimuusin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta. Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta: Sirolimuusin minimipitoisuudet veressä olivat useimmilla 2 mg Rapamunea 4 tuntia siklosporiinin jälkeen saaneilla potilailla tavoitealueella 4 12 ng/ml. Optimaalinen hoito edellyttää terapeuttisen lääkepitoisuuden seurantaa kaikilla potilailla. Veren sirolimuusipitoisuuksia tulee seurata tarkasti seuraavissa ryhmissä: (1) potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta, (2) aina kun voimakkaita CYP3A4-induktoreita (esim. rifampisiini, rifabutiini) tai estäjiä (esim. ketokonatsoli) annetaan samanaikaisesti Rapamunen kanssa tai niiden lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.5) ja/tai (3) jos siklosporiinin annostusta pienennetään huomattavasti tai jos hoito lopetetaan, koska näihin ryhmiin liittyy todennäköisimmin erityisiä annosvaatimuksia. Vaihtelevuuden minimoimiseksi Rapamune tulee ottaa aina samaan aikaan suhteessa siklosporiiniin eli 4 tuntia siklosporiiniannoksen jälkeen ja johdonmukaisesti joko ruuan kera tai ilman sitä (ks. Farmakokineettiset ominaisuudet, kohta 5.2). Ihannetilanteessa Rapamune-annostuksen muuttamisen tulisi perustua useampaan kuin yhteen minimipitoisuuteen, joka on mitattu > 5 päivää edellisen annosmuutoksen jälkeen. Mikäli siklosporiinihoito lopetetaan, sirolimuusin minimipitoisuudeksi suositellaan ng/ml (kromatografinen määritys). Siklosporiini estää sirolimuusin metaboliaa ja tästä johtuen sirolimuusin pitoisuudet laskevat siklosporiinin käytön loputtua ellei sirolimuusiannoksia nosteta. Keskimäärin tarvitaan neljää kertaa aiempaa suurempia sirolimuusin annoksia. Tämä johtuu farmakokineettisen yhteisvaikutuksen häviämisestä (annostarve kaksinkertaistuu) sekä siitä, että siklosporiinin lopettamisen takia immunosuppressiivinen tarve kohoaa (annostarve kaksinkertaistuu). Sirolimuusin suositellut vaihteluvälit perustuvat kromatografisiin menetelmiin. Joko UV:ta tai massaspektrometriaa hyödyntävillä kromatografisilla menetelmillä saadaan keskimäärin noin 20% pienempiä tuloksia kuin veressä olevan pitoisuuden immunologisissamäärityksissä. Tavoiteltua vaihteluväliä tulee muuttaa sirolimuusin minimipitoisuuden määrittämiseen käytetyn määritysmenetelmän mukaan. Siksi julkaistussa kirjallisuudessa ilmoitettujen pitoisuuksien ja yksittäisillä potilailla nykymenetelmiä käyttäen mitattujen pitoisuuksien vertaaminen edellyttää tarkkaa tietoa käytetyistä määritysmenetelmistä. Sirolimuusihoidon muuttaminen ei saa perustua pelkästään terapeuttisen lääkeainepitoisuuden seurantaan. Myös kliinisiin merkkeihin/oireisiin, kudoskoepaloihin ja laboratorioparametreihin on kiinnitettävä erityistä huomiota. Muuta käytössä huomioitavaa: Siklosporiinilla (mikroemulsio) ja muilla lääkevalmisteilla tai muilla valmisteilla voi olla yhteisvaikutuksia sirolimuusin kanssa (ks. kohta 4.5). 4.3 Vasta-aiheet Rapamune on vasta-aiheinen potilailla, jotka ovat yliherkkiä sirolimuusille tai jollekin sen aineosalle. 3

4 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Rapamunea annetaan vain suun kautta. Rapamunea on kliinisissä tutkimuksissa annettua samaan aikaan seuraavien aineiden kanssa: siklosporiini, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, kortikosteroidit ja sytotoksiset vasta-aineet. Rapamunen käyttöä yhdessä muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa ei ole tutkittu laajasti. Rapamunea ei ole tutkittu riittävästi suuren immunologisen riskin yhteydessä. Rapamunen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla suositellaan sirolimuusin veren minimipitoisuuden tarkkaa seurantaa. Rapamunen antamista samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4-induktorien (esim rifampisiini, rifabutiini) tai estäjien kanssa (esim. ketokonatsoli) ei suositella, ellei hoidon hyöty ole mahdollisesta yhteisvaikutuksesta aiheutuvaa riskiä suurempi. Aina kun CYP3A4-induktoreita ja estäjiä annetaan samanaikaisesti Rapamunen kanssa tai niiden käytön lopettamisen jälkeen, veren sirolimuusiminimipitoisuuksia tulee seurata tarkasti (ks. kohta 4.5). Immunosuppressio voi aiheuttaa infektioalttiutta ja lymfooman sekä muiden, etenkin ihon, maligniteettien kehittymistä (ks. Haittavaikutukset, kohta 4.8). Immuunijärjestelmän liiallinen heikentäminen voi myös lisätä alttiutta infektioille kuten opportunisti-infektiot, fataalit infektiot ja sepsis. Kuten yleensäkin potilailla, joiden ihosyöpäriski on suurentunut, auringonvalolle ja UV-valolle altistumista on rajoitettava käyttämällä suojavaatetusta ja aurinkovoidetta, jolla on korkea suojakerroin. Pneumocystis carinii -keuhkokuumetta on ilmoitettu potilailla, jotka eivät ole saaneet mikrobilääkeprofylaksia. Siksi siirtoleikkauksen jälkeen on vuoden ajan annettava mikrobiprofylaksia Pneumocystis carinii -keuhkokuumeen varalta. Sytomegalovirusprofylaksia (CMV) suositellaan kolme kuukautta siirtoleikkauksen jälkeen, etenkin potilailla, joilla on suurempi riski saada CMV-infektio. Rapamune-hoidon aikana munuaissiirtopotilailla on esiintynyt kohonneita seerumin kolesteroli- ja triglyseridiarvoja, jotka saattavat vaatia hoitoa. Rapamunea saavia potilaita tulee seurata mahdollisen hyperlipidemian varalta laboratoriokokein ja mikäli hyperlipidemia todetaan, ruokavaliosta, liikunnasta ja rasvoja alentavasta lääkityksestä koostuva hoito tulee aloittaa. Hyöty-haittasuhde tulee arvioida potilailla, joilla hyperlipidemia on todettu ennen Rapamunea sisältävän immunosuppressiivisen hoidon aloittamista. Samoin hyöty-haittasuhdetta tulee arvioida uudelleen potilailla, joilla on hoitoon huonosti reagoiva vaikea hyperlipidemia. Tutkituissa potilaissa, joita oli vähän, Rapamunen samanaikainen annostelu HMG-CoAreduktaasinestäjän ja/tai fibraattien kanssa oli hyvin siedetty. Potilaita, jotka saavat Rapamunea sekä samanaikaisesti HMG-CoA-reduktaasinestäjää tai fibraattia, tulee seurata rabdomyolyysin kehittymisen ja muiden haittavaikutusten varalta. Tästä on maininta näiden lääkkeiden valmisteyhteenvedoissa. Munuaisten toimintaa tulee tarkkailla Rapamunen ja siklosporiinin yhteiskäytön aikana. Asianmukaista immunosuppressiohoidon säätelyä tulee harkita tarpeen mukaan potilailla, joiden seerumin kreatiniinipitoisuudet ovat koholla. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa samanaikaisesti muita lääkkeitä, joiden tiedetään vaikuttavan haitallisesti munuaisten toimintaan. Siklosporiinia ja Rapamunea kauemmin kuin 3 kuukautta saaneilla potilailla kreatiniinipitoisuudet olivat suuremmat ja glomerulaarisuodosnopeus oli pienempi kuin siklosporiinia ja lumelääkettä tai atsatiopriiniä saaneilla verrokeilla. Potilailla, jotka olivat onnistuneesti lopettaneet siklosporiini- 4

5 hoidon, oli alhaisemmat kreatiniinipitoisuudet ja korkeampi glomerulaarisuodosnopeus kuin siklosporiinihoitoa jatkaneilla potilailla. Siihen asti kunnes uutta kliinistä tietoa on käytettävissä, siklosporiinin ja Rapamunen jatkuvaa yhteiskäyttöä ylläpitohoitona ei voida suositella. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Sirolimuusi metaboloituu laajalti suolen limakalvon ja maksan CYP34A-isotsyymin vaikutuksesta. Sirolimuusi on myös ohutsuolessa sijaitsevan monilääke efflux -pumpun P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. Siksi näihin proteiineihin vaikuttavat lääkeaineet voivat vaikuttaa systeemisesti imeytyneen sirolimuusin imeytymiseen ja eliminaatioon. Siklosporiini (CYP3A4-substraatti): CsA vaikutti merkitsevästi sirolimuusin imeytymisnopeuteen ja imeytyneeseen määrään. Neljä tuntia ennen sirolimuusia annettu CsA mikroemulsio nosti sirolimuusin AUC-arvon 1,8-kertaiseksi, C max -arvon 1,4-kertaiseksi ja t max -arvon 1,6-kertaiseksi. Sirolimuusin kerta-annos ei vaikuttanut siklosporiinin (mikroemulsio) farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla, kun niitä annettiin samanaikaisesti tai kun antoväli oli neljä tuntia. Laajojen faasi III:n kliinisten tutkimusten suunnitteluun perustuen on suositeltavaa antaa Rapamune neljä tuntia siklosporiinin (mikroemulsio) jälkeen. Rifampisiini (CYP3A4-induktori): Rifampisiinin toistuva anto laski sirolimuusipitoisuutta veressä annettaessa Rapamunea 10 mg:n annos oraaliliuosta. Rifampisiini n. 5,5-kertaisti sirolimuusin puhdistuman ja laski AUC-arvoa noin 82 % ja C max -arvoa noin 71 %. Mikäli rifampisiinia annetaan yhdessä sirolimuusin kanssa, sirolimuusiannokset tulee aluksi nostaa kahdeksankertaiseksi ylläpitoannokseen verrattuna. Veren sirolimuusin minimipitoisuuksia tulee tämän jälkeen tarkkailla viidestä seitsemään päivään terapeuttisen lääkepitoisuuden seuraamiseksi. Rifampisiinihoidon päätyttyä sirolimuusiannosta tulee vähentää asteittain alkuperäiselle ylläpitohoidon tasolle. Ketokonatsoli (CYP3A4-estäjä): Ketokonasolin toistuva anto vaikutti merkitsevästi imeytymisnopeuteen ja imeytyneeseen määrään ja sirolimuusin vaikutukseen, mikä näkyi siinä, että sirolimuusin C max 4,3-kertaistui, t max 1,4-kertaistui ja AUC 10,9-kertaistui. Mikäli ketokonatsolia annetaan yhdessä sirolimuusin kanssa, sirolimuusiannosta tulee aluksi pienentää 1/6 ylläpitoannoksesta. Veren sirolimuusin minimipitoisuuksia tulee tämän jälkeen tarkkailla viidestä seitsemään päivään terapeuttisen lääkepitoisuuden seuraamiseksi. Ketokonatsolihoidon päätyttyä sirolimuusiannosta tulee nostaa asteittain alkuperäiselle ylläpitohoidon tasolle. Diltiatseemi (CYP3A4-estäjä): Annettaessa samanaikaisesti 10 mg Rapamune ioraaliliuosta ja 120 mg diltiatseemia, sirolimuusin hyötyosuus muuttui merkitsevästi. Sirolimuusin C max 1,4-kertaistui, t max 1,3-kertaistui ja AUC 1,6-kertaistui. Sirolimuusi ei vaikuttanut diltiatseemin eikä sen metaboliittien, desasetyylidiltiatseemin ja desmetyylidiltiatseemin, farmakokinetiikkaan. Diltiatseemia annettaessa on aiheellista seurata veren sirolimuusipitoisuutta ja tarvittaessa muuttaa annosta. Ehkäisytabletit: Kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu annettaessa sirolimuusia ja 0,3 mg norgestreeliä/0,03 mg etinyyliestradiolia. Vaikka kerta-annostuksella toteutetun ehkäisytabletin yhteisvaikutustutkimuksen tulokset eivät osoittaneet farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, tulokset eivät sulje pois sitä mahdollisuutta, että muutokset farmakokinetiikassa saattavat vaikuttaa ehkäisytabletin tehoon Rapamunen pitkäaikaishoidossa. Muita mahdollisia yhteisvaikutuksia: CYP3A4-estäjät saattavat heikentää sirolimuusin metaboliaa ja suurentaa sirolimuusin pitoisuuksia veressä (esim. kalsiuminestäjät: nikardipiini, verapamiili; sienilääkkeet: klotrimatsoli, flukonatsoli, itrakonatsoli; makrolidiantibiootit: klaritromysiini, erytromysiini, troleandomysiini; suoliston motiliteettia edistävät lääkkeet: sisapridi, metoklopramidi; muut lääkeaineet: bromokriptiini, simetidiini, danatsoli, proteaasinestäjät). CYP3A4-induktorit saattavat lisätä sirolimuusin metaboliaa ja pienentää sirolimuusin pitoisuuksia veressä (esim. mäkikuismavalmisteet (Hypericum perforatum), antikonvulsantit: karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini; antibiootit: rifabutiini). Vaikka sirolimuusi estää ihmismaksan 5

6 mikrosomaalisia sytokromeja P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4/5 in vitro, lääkkeen ei oleteta estävän näiden isotsyymien toimintaa in vivo, koska estovaikutuksen edellyttämät sirolimuusipitoisuudet ovat Rapamunea terapeuttisina annoksina saavilla potilailla havaittuja pitoisuuksia paljon suuremmat. P-gp-estäjät voivat laskea sirolimuusin ulosvirtausta suoliston soluista ja nostaa sirolimuusipitoisuusksia. Greippimehu vaikuttaa CYP3A4-välitteiseen metaboliaan, mistä syystä sitä tulee välttää.sirolimuusin ja seuraavassa mainittujen lääkeaineiden välillä ei ole todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia: asikloviiri, atorvastatiini, digoksiini, glibenklamidi, metyyliprednisoloni, nifedipiini, prednisoloni ja trimetopriimi/sulfametoksatsoli. 4.6 Raskaus ja imetys Rapamunen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläimillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet reproduktiivista toksisuutta (ks. 5.3). Ihmisille aiheutuvaa mahdollista riskiä ei tunneta. Rapamunea ei tule käyttää raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä. Tehokkaasta ehkäisystä tulee huolehtia Rapamune-hoidon aikana ja 12 viikon ajan Rapamune-hoidon päättymisen jälkeen. Radioaktiivisen sirolimuusin antamisen jälkeen radioaktiivisuuden erittymistä rintamaitoon havaittiin rotilla. Sirolimuusin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Koska sirolimuusi voi aiheuttaa haittavaikutuksia imeväisikäisillä lapsilla, rintaruokinta pitäisi keskeyttää hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavassa luettelossa on esitetty kliinisissä tutkimuksissa ja jälkitarkkailuraporteissa havaitut haittavaikutukset. Luetteloon on sisällytetty ainoastaan ne tapahtumat, joihin liittyy ainakin kohtuullinen epäilys syysuhteesta Rapamune-hoitoon. Suurin osa kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista sai siklosporiini- ja kortikosteroidihoitoa, joten lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys kattaa Rapamunen käytön yhdessä siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa. Seuraavassa lueteltujen kliinisistä tutkimustiedoista kerättyjen haittavaikutusten esiintymistiheys määriteltiin neljässä kliinisessä tutkimuksessa. Niihin kuului kaksi satunnaistettua kaksoissokkoutettua kontrolloitua monikeskustutkimusta, joissa 499 munuaissiirrepotilasta sai Rapamunea 2 mg/vrk ja 477 Rapamunea 5 mg/vrk yhdessä siklospriinin ja kortikosteroidien kanssa. Lisäksi oli kaksi avointa tutkimusta, joihin osallistui 771 potilasta, jotka saivat aluksi Rapamunea ja siklosporiinia. Nämä potilaat satunnaistettiin jatkamaan siklosporiinihoitoa tai lopettamaan se 2-3 kuukauden kuluttua siirtoleikkauksesta. Haittavaikutukset on jaoteltu seuraaviin ryhmiin: Erittäin yleinen: 10 % Yleinen: 1 % ja <10 % Epätavallinen: 0,1 % ja <1 %. Koko elimistö: Erittäin yleinen: Yleinen: lymfoseele paranemishäiriöt, turvotus, sieni- virus- ja bakteeri-infektiot (kuten mykobakteeri-infektiot, Epstein-Barrin virus, sytomegalovirus ja Herpes zoster), Herpes simplex, sepsis 6

7 Sydänhäiriöt: Yleinen: takykardia Mahalaukku-ja ohutsuolihäiriöt Erittäin yleinen: mahakipu, ripuli Yleinen: suutulehdus Epätavallinen: haimatulehdus Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt: Erittäin yleinen: anemia, trombosytopenia Yleinen: leukopenia, tromboottinen trombosytopeeninen purppura/hemolyyttisureeminen oireyhtymä Epätavallinen: lymfooma/elinsiirtoa seuraava lymfoproliferatiivinen häiriö Aineenvaihdunta-ja ravitsemus häiriöt: Erittäin yleinen: hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia (hyperlipidemia); hypokalemia, laktaattidehydrogenaasin (LDH) lisääntyminen Yleinen: maksan toimintakokeiden poikkeavuudet Tuki-ja liikuntaelimistön, sidekudosten ja luuston häiriöt: Erittäin yleinen: nivelkipu Yleinen: luunekroosi Hengitys-, rintakehä-ja välikarsinahäiriöt: Yleinen: nenäverenvuoto, keuhkokuume Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt: Erittäin yleinen: akne Yleinen: ihottuma Munuais- ja virtsatiehäiriöt: Erittäin yleinen: virtsatietulehdus Yleinen: pyelonefriitti Immunosuppressio lisää lymfooman ja muiden, etenkin ihon maligniteettien kehittymisalttiutta (katso kohta 4.4). Immunosuppressiivista hoitoa saavilla potilailla, myös Rapamunea käytettäessä, on esiintynyt pneumoniittia, jolle ei ole todettu infektioosia syytä ja joka on joskus ollut luonteeltaan interstitiaalista. Joissakin tapauksissa pneumoniitti on parantunut Rapamune-hoidon lopettamisen jälkeen. 4.9 Yliannostus Yliannoksesta on vielä vähän kokemusta. Yhdelle potilaalle tuli eteisvärinäkohtaus hänen otettuaan 150 mg Rapamunea. Yleinen tukihoito tulee aloittaa kaikissa yliannostapauksissa. Huonon vesiliukoisuuden ja suuren erytrosyytteihin sitoutuvuuden vuoksi on todennäköistä, että Rapamune ei ole merkittävässä määrin poistettavissa dialyysilla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: selektiiviset immunosuppressiiviset lääkeaineet, ATC-koodi: L04A A10. 7

8 Sirolimuusi estää useimpien ärsykkeiden aiheuttaman T-solujen aktivaation salpaamalla kalsiumista riippuvaa ja kalsiumista riippumatonta solunsisäistä viestintää. Tutkimusten mukaan sen vaikutukset välittyvät mekanismilla, joka eroaa siklosporiinin, takrolimuusin ja muiden immunosuppressiivisten aineiden mekanismista. Kokeellinen näyttö viittaa siihen, että sirolimuusi sitoutuu spesifiseen soluliman proteiiniin FKPB 12:een ja että FKPB 12 -sirolimuusikompleksi estää nisäkkään rapamysiinin kohteen aktivoitumista (mammalian Target Of Rapamycin, mtor), joka on solusyklin etenemisen kannalta kriittinen kinaasi. Tämä mtor-esto saa aikaan useiden spesifisten transduktioreittien salpauksen. Nettovaikutuksena on lymfosyyttiaktivaation estyminen, minkä seurauksena on immunosuppressio. Eläimillä sirolimuusi vaikuttaa suoraan T- ja B-solujen aktivaatioon mik vaimentaa immuunivälitteisiä reaktioita kuten siirteen hylkimistä. Potilaita, joilla oli vähäinen tai kohtalainen immunologinen riski, tutkittiin tutkimuksessa, jossa siklosporiinihoito lopetettiin sirolimuusihoidon jatkuessa. Mukana olleet potilaat saivat munuaissiirrännäisen joko kuolleelta tai elävältä luovuttajalta. Lisäksi, mukaan otettiin jo aiemmin elinsiirrännäisen saaneita potilaita, joiden aiempi siirre toimi vähintään 6 kuukauden ajan elinsiirron jälkeen. Siklosporiinihoitoa ei lopetettu potilailla, joilla esiintyi Banff Grade 3 akuutteja hylkimisjaksoja, olivat dialyysiriippuvaisia, joiden seerumin kreatiniinipitoisuus oli > 400 µmol/l tai joiden munuaistoiminta oli riittämätöntä tukeakseen siklosporiinin lopettamista. Potilaita, joilla oli korkea immunologinen riski siirteen hylkimisille, ei ollut riittävästi mukana kyseisessä siklosporiinin lopettamista ja sirolimuusin ylläpitohoitoa käsitelleissä tutkimuksissa. Siksi kyseiselle potilasryhmälle Rapamune-hoitoa ei suositella. 5.2 Farmakokinetiikka Oraalisen annon jälkeen sirolimuusi imeytyy nopeasti ja huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluu terveillä vapaaehtoisilla 1 tunti yhden annoksen jälkeen ja 2 tuntia potilailla, joilla on vakaasti toimiva munuaissiirre ja jotka saavat toistuvasti sirolimuusia. Sirolimuusin systeeminen hyötyosuus annettaessa sitä samanaikaisesti siklosporiinin (Sandimmun) kanssa on noin 14 %. Toistuvassa annostelussa sirolimuusin keskimääräinen pitoisuus veressä on noin kolminkertainen. Eliminaation puoliintumisaika oli toistuvien oraalisten annosten jälkeen vakailla munuaissiirtopotilailla 62 ± 16 h, ja keskimääräiset vakaan tilan pitoisuudet saavutettiin 5-7 päivän kuluttua. Veri/plasma-suhde (B/P) on 36, mikä osoittaa, että sirolimuusi jakautuu laajalti verisoluihin. Sirolimuusin farmakokineettiset parametrit siklosporiinimikroemulsiota (4 tuntia ennen Rapamunea) ja kortikosteroideja saavalla 19 munuaissiirtopotilaalla olivat III-vaiheen kliinisessä tutkimuksessa päivittäisten 2 mg:n Rapamune-oraaliliuosannosten jälkeen seuraavat: C max,ss 12,2 ± 6,2 ng/ml, t max,ss 3,01 ± 2,40 h, AUC τ,ss 158 ± 70 ng/h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg (parametrit laskettu LC-MS/MSmenetelmällä saaduista tuloksista). Merkitsevää eroa minkään parametrin kohdalla ei todettu enimmillään kuuden kuukauden ajanjaksolla siirtoleikkauksen jälkeen. Sirolimuusin pienin keskipitoisuus veressä samassa III-vaiheen tutkimuksissa oli 2 mg:n vuorokausiannoksella 9 ng/ml (5 14 ng/ml, immunologinen m ritysmenetelmä; n=226) ja 5 mg:n vuoro kausiannoksella 17 ng/ml (10 28 ng/ml, immuunimenetelmä; n=219). Sirolimuusi on sekä sytokromi P450IIA4:n (CYP3A4) että P-glykoproteiinin substraatti. Sirolimuusi metaboloituu laajalti O-demetylaation ja/tai hydroksylaation kautta. Seitsemän päämetaboliittia, mm. hydroksyyli, demetyyli ja hydroksidemetyyli, voidaan todeta kokoverestä. Sirolimuusi on pääkomponentti ihmisen veressä ja vaikuttaa yli 90 % immunosuppressioon. Annettaessa kertaannoksena 14 C-merkittyä sirolimuusia terveille vapaaehtoisille, suurin osa (91,1 %) radioaktiivisuudesta tavattiin ulosteesta ja vain vähäinen määrä (2,2 %) erittyi virtsaan. Rapamunella suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa ei ollut riittävästi yli 65-vuotiaita potilaita, jotta olisi voitu selvittää reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaat. Sirolimuusin pienimmät pitoisuudet 35:llä yli 65-vuotiaalla munuaissiirtopotilaalla olivat samat kuin vuotiailla aikuisilla (n=822). 8

9 Terveillä vapaaehtoisilla runsasrasvainen ruoka muutti sirolimuusioraaliliuoksen hyötyosuutta. Sirolimuusin huippupitoisuus (C max ) pieneni 34 %, huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluva aika (t max ) 3,5-kertaistui ja kokonaisvaikutus (AUC) kasvoi 35 %. On suositeltavaa, että Rapamune otetaan yhdenmukaisesti joko ruoan kanssa tai ilman. Appelsiinimehu ja vesi Rapamunen laimentimina olivat samanarvoisia C max -, ja AUC-arvon osalta. Greippimehu vaikuttaa CYP3A4-välitteiseen metaboliaan, joten sitä tulee välttää. Dialyysihoidossa olevilla lapsipotilailla (30-50 %:n väheneminen glomerulussuodatusnopeudessa), joiden ikä oli 5-11 vuotta ja vuotta keskimääräinen painon suhteen normalisoitu CL/F oli suurempi nuoremmilla lapsipotilailla (580 ml/h/kg) kuin vanhemmilla lapsipotilailla (450 ml/h/kg) verrattuna aikuisiin (287 ml/h/kg). Ikäryhmissä eri yksilöiden välillä oli suurta vaihtelevuutta. Lievässä tai kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa (Child-Pugh A tai B) sirolimuusin AUC nousi 61 % ja t ½ 43 % ja CL/F pieneni 33 % verrattuna normaaleihin terveisiin koehenkilöihin. Sirolimuusin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeasta maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Sirolimuusin farmakokinetiikka on hyvin samanlaista ryhmissä, joiden munuaistoiminta vaihtelee normaalista toimimattomiin munuaisiin (dialyysipotilaat). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Haittavaikutuksia, joita ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa, mutta joita on esiintynyt eläimillä samalla altistustasolla kuin kliinisessä käytössä ja joilla saattaa olla merkitystä kliinisessä käyttöön ovat: haimasaarekesolujen vakuolisoituminen, kivesten tubulaaridegeneraatio, maha-suolikanavan haavaumat, luunmurtumat ja kallukset, maksan hematopoieesi ja keuhkojen fosfolipidoosi. Sirolimuusi ei ollut mutageeninen bakteerien käänteismutaatiokokeessa, kiinanhamsterin munasarjan kromosomipoikkeavuuskokeessa, hiiren lymfoomasolun mutaatiotutkimuksessa in vitro eikä hiiren mikronukleustestissä in vivo. Hiirillä ja rotilla tehdyissä karsinogeenisuus-tutkimuksissa lymfoomien määrä (uros ja naaras hiiret), maksasoluadenooman ja -karsinooman määrä (uros hiiret) sekä granulosyyttisen leukemian määrä (naaras hiiret) lisääntyivät. Immunosuppressiivisten aineiden kroonisen käytön tiedetään voivan aiheuttaa maligniteetteja (lymfooma), ja niitä on ilmoitettu esiintyneen potilailla harvinaisissa tapauksissa. Tutkimuksessa havaittujen kroonisten ulseratiivisten ihomuutosten lisääntyminen hiirillä on saattanut liittyä krooniseen immunosuppressioon. Rottatutkimuksessa havaitut kivesten välisoluadenoomat olivat todennäköisesti osoitus lajikohtaisesta vasteesta luteinisoivan hormonin pitoisuuksiin, ja niiden kliinistä merkitystä pidetään yleensä vähäisenä. Lisääntymiskyvyn muutoksia mitanneissa tutkimuksissa havaittiin urosrottien hedelmällisyyden heikkenemistä. Siittiöiden määrä väheni rotilla, osin korjautuvasti, 13 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa. Kivesten painon vähentymistä ja/tai histologisia vaurioita (esim. tubulusatrofiaa ja tubulusten jättisoluja) todettiin rotilla ja yhdessä apinatutkimuksessa. Rotilla sirolimuusi aiheutti alkioja sikiötoksisuutta, mikä ilmeni kuolevuutena ja sikiöiden alhaisempana painona (ja siihen liittyvänä luuston luutumisen viivästymisenä). Ks. Raskaus ja imetys, kohta FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Polysorbaatti 80, Phosal 50 PG (fosfatidyylikoliini, propyleeniglykoli, mono- ja diglyseridit, etanoli (1,5 % - 2,5 %), soijarasvahapot ja askorbyylipalmitaatti). 9

10 6.2 Yhteensopimattomuudet Rapamunea ei saa laimentaa greippimehuun tai muuhun nesteeseen kuin veteen tai appelsiinimehuun. Ks. Käyttö- ja käsittelyohjeet, kohta Kestoaika 18 kuukautta. Avattu pullo 30 päivää. Mittaruiskussa 24 tuntia (huoneenlämmössä, mutta alle 25 C). Laimentamisen jälkeen (ks. Käyttö- ja käsittelyohjeet, kohta 6.6) valmiste on käytettävä välittömästi. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C (jääkaapissa). Säilytä alkuperäispakkauksessa sen suojaamiseksi valoa vastaan. Tarvittaessa potilas voi säilyttää pullot huoneenlämmössä alle 25 C:ssa lyhyen aikaa (24 tuntia). 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 60 ml:n tai 150 ml:n ruskea tyypin III lasipullo, ruiskuadapteri ja 30 ruskeaa muovista mittaruiskua. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Mittaruiskua käytetään määrätyn Rapamune-annoksen vetämiseen pullosta. Oikea määrä Rapamunea tyhjennetään ruiskusta lasi- tai muoviastiaan, jossa on vähintään 60 ml vettä tai appelsiinimehua. Muita nesteitä, myöskään greippimehua, ei voi käyttää laimennukseen. Sekoitetaan voimakkaasti ja juodaan heti. Astia täytetään vielä vedellä tai appelsiinimehulla (vähintään 120 ml), sekoitetaan voimakkaasti ja juodaan heti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Yhdistynyt kuningaskunta 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10

11 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 1 mg/1 ml oraaliliuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml sisältää 1 mg sirolimuusia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Oraaliliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Rapamune on tarkoitettu hylkimisen ehkäisyyn munuaissiirteen saaneilla aikuispotilailla, joilla on lievä tai kohtalainen immunologinen riski. Rapamunea suositellaan käytettäväksi aluksi yhdessä siklosporiinimikroemulsion ja kortikosteroidien kanssa 2-3 kuukauden ajan. Rapamunen käyttöä voidaan jatkaa ylläpitohoitona yhdessä kortikosteroidien kanssa vain, jos siklosporiinin käytöstä voidaan luopua asteittain (lisätietoa kohdasta 4.2 ja 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Hoito tulee aloittaa ja toteuttaa elinsiirtoihin asianmukaisesti erikoistuneen lääkärin valvonnassa. Aikuiset Aloitushoito (2-3 kuukautta elinsiirron jälkeen): Tavallisesti Rapamunea annetaan kyllästysannoksena 6 mg mahdollisimman pian leikkauksen jälkeen ja sen jälkeen 2 mg kerran vuorokaudessa. Sen jälkeen Rapamune-annoksia tulee säädellä yksilöllisesti siten, että minimipitoisuus veressä on 4 12 ng/ml (kromatografinen määritys; lisätietoja kohdassa Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta). Rapamunehoito tulee optimoida yhdistämällä siihen asteittain vähenevä steroidi- ja siklosporiinimikroemulsiohoito. Suositellut siklosporiinin minimipitoisuusarvot elinsiirron jälkeisten ensimmäisten 2-3 kuukauden ajan ovat ng/ml (monklonaalinen vasta-ainemääritys tai vastaava tekniikka). Ylläpitohoito: Siklosporiinihoito tulee lopettaa asteittain 4-8 viikon ajan ja Rapamune annos tulee määrittää niin, että minimipitoisuudet säilyvät välillä ng/ml (kromatografinen määritys, katso Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta). Rapamune tulee antaa yhdessä kostikosteroidien kanssa. Potilaille, joiden kohdalla siklosporiinin lopetus ei onnistu tai sitä ei voida yrittää, siklosporiinin ja Rapamunen yhdistelmää ei pidä antaa 3 kuukautta pidempään elinsiirron jälkeen. Näiden potilaiden kohdalla, jos kliinisesti sopivaa, Rapamunen käyttö tulee lopettaa ja korvata vaihtoehtoisella immunosuppressiivisella hoidolla. Tummaihoiset siirteen saajat: Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että sirolimuusiannosten ja minimipitoisuuksien on oltava tummaihoisilla munuaissiirteen saajilla (lähinnä afroamerikkalaisilla ) suurempia, jotta teho olisi sama kuin ei-tummaihoisilla potilailla. Tällä hetkellä tehokkuus ja turvallisuustiedot ovat liian rajalliset, jotta tummaihoisille potilaille voitaisiin antaa omia suosituksia sirolimuusin käytölle. 11

15 mikrosomaalisia sytokromeja P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4/5 in vitro, lääkkeen ei oleteta estävän näiden isotsyymien toimintaa in vivo, koska estovaikutuksen edellyttämät sirolimuusipitoisuudet ovat Rapamunea terapeuttisina annoksina saavilla potilailla havaittuja pitoisuuksia paljon suuremmat. P-gp-estäjät voivat laskea sirolimuusin ulosvirtausta suoliston soluista ja nostaa sirolimuusipitoisuusksia. Greippimehu vaikuttaa CYP3A4-välitteiseen metaboliaan, mistä syystä sitä tulee välttää.sirolimuusin ja seuraavassa mainittujen lääkeaineiden välillä ei ole todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia: asikloviiri, atorvastatiini, digoksiini, glibenklamidi, metyyliprednisoloni, nifedipiini, prednisoloni ja trimetopriimi/sulfametoksatsoli. 4.6 Raskaus ja imetys Rapamunen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläimillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet reproduktiivista toksisuutta (ks. 5.3). Ihmisille aiheutuvaa mahdollista riskiä ei tunneta. Rapamunea ei tule käyttää raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä. Tehokkaasta ehkäisystä tulee huolehtia Rapamune-hoidon aikana ja 12 viikon ajan Rapamune-hoidon päättymisen jälkeen. Radioaktiivisen sirolimuusin antamisen jälkeen radioaktiivisuuden erittymistä rintamaitoon havaittiin rotilla. Sirolimuusin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Koska sirolimuusi voi aiheuttaa haittavaikutuksia imeväisikäisillä lapsilla, rintaruokinta pitäisi keskeyttää hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavassa luettelossa on esitetty kliinisissä tutkimuksissa ja jälkitarkkailuraporteissa havaitut haittavaikutukset. Luetteloon on sisällytetty ainoastaan ne tapahtumat, joihin liittyy ainakin kohtuullinen epäilys syysuhteesta Rapamune-hoitoon. Suurin osa kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista sai siklosporiini- ja kortikosteroidihoitoa, joten lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys kattaa Rapamunen käytön yhdessä siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa. Seuraavassa lueteltujen kliinisistä tutkimustiedoista kerättyjen haittavaikutusten esiintymistiheys määriteltiin neljässä kliinisessä tutkimuksessa. Niihin kuului kaksi satunnaistettua kaksoissokkoutettua kontrolloitua monikeskustutkimusta, joissa 499 munuaissiirrepotilasta sai Rapamunea 2 mg/vrk ja 477 Rapamunea 5 mg/vrk yhdessä siklospriinin ja kortikosteroidien kanssa. Lisäksi oli kaksi avointa tutkimusta, joihin osallistui 771 potilasta, jotka saivat aluksi Rapamunea ja siklosporiinia. Nämä potilaat satunnaistettiin jatkamaan siklosporiinihoitoa tai lopettamaan se 2-3 kuukauden kuluttua siirtoleikkauksesta. Haittavaikutukset on jaoteltu seuraaviin ryhmiin: Erittäin yleinen: 10 % Yleinen: 1 % ja <10 % Epätavallinen: 0,1 % ja <1 %. Koko elimistö: Erittäin yleinen: Yleinen: lymfoseele paranemishäiriöt, turvotus, sieni- virus- ja bakteeri-infektiot (kuten mykobakteeri-infektiot, Epstein-Barrin virus, sytomegalovirus ja Herpes zoster), Herpes simplex, sepsis 15

17 Sirolimuusi estää useimpien ärsykkeiden aiheuttaman T-solujen aktivaation salpaamalla kalsiumista riippuvaa ja kalsiumista riippumatonta solunsisäistä viestintää. Tutkimusten mukaan sen vaikutukset välittyvät mekanismilla, joka eroaa siklosporiinin, takrolimuusin ja muiden immunosuppressiivisten aineiden mekanismista. Kokeellinen näyttö viittaa siihen, että sirolimuusi sitoutuu spesifiseen soluliman proteiiniin FKPB 12:een ja että FKPB 12 -sirolimuusikompleksi estää nisäkkään rapamysiinin kohteen aktivoitumista (mammalian Target Of Rapamycin, mtor), joka on solusyklin etenemisen kannalta kriittinen kinaasi. Tämä mtor-esto saa aikaan useiden spesifisten transduktioreittien salpauksen. Nettovaikutuksena on lymfosyyttiaktivaation estyminen, minkä seurauksena on immunosuppressio. Eläimillä sirolimuusi vaikuttaa suoraan T- ja B-solujen aktivaatioon mik vaimentaa immuunivälitteisiä reaktioita kuten siirteen hylkimistä. Potilaita, joilla oli vähäinen tai kohtalainen immunologinen riski, tutkittiin tutkimuksessa, jossa siklosporiinihoito lopetettiin sirolimuusihoidon jatkuessa. Mukana olleet potilaat saivat munuaissiirrännäisen joko kuolleelta tai elävältä luovuttajalta. Lisäksi, mukaan otettiin jo aiemmin elinsiirrännäisen saaneita potilaita, joiden aiempi siirre toimi vähintään 6 kuukauden ajan elinsiirron jälkeen. Siklosporiinihoitoa ei lopetettu potilailla, joilla esiintyi Banff Grade 3 akuutteja hylkimisjaksoja, olivat dialyysiriippuvaisia, joiden seerumin kreatiniinipitoisuus oli > 400 µmol/l tai joiden munuaistoiminta oli riittämätöntä tukeakseen siklosporiinin lopettamista. Potilaita, joilla oli korkea immunologinen riski siirteen hylkimisille, ei ollut riittävästi mukana kyseisessä siklosporiinin lopettamista ja sirolimuusin ylläpitohoitoa käsitelleissä tutkimuksissa. Siksi kyseiselle potilasryhmälle Rapamune-hoitoa ei suositella. 5.2 Farmakokinetiikka Oraalisen annon jälkeen sirolimuusi imeytyy nopeasti ja huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluu terveillä vapaaehtoisilla 1 tunti yhden annoksen jälkeen ja 2 tuntia potilailla, joilla on vakaasti toimiva munuaissiirre ja jotka saavat toistuvasti sirolimuusia. Sirolimuusin systeeminen hyötyosuus annettaessa sitä samanaikaisesti siklosporiinin (Sandimmun) kanssa on noin 14 %. Toistuvassa annostelussa sirolimuusin keskimääräinen pitoisuus veressä on noin kolminkertainen. Eliminaation puoliintumisaika oli toistuvien oraalisten annosten jälkeen vakailla munuaissiirtopotilailla 62 ± 16 h, ja keskimääräiset vakaan tilan pitoisuudet saavutettiin 5-7 päivän kuluttua. Veri/plasma-suhde (B/P) on 36, mikä osoittaa, että sirolimuusi jakautuu laajalti verisoluihin. Sirolimuusin farmakokineettiset parametrit siklosporiinimikroemulsiota (4 tuntia ennen Rapamunea) ja kortikosteroideja saavalla 19 munuaissiirtopotilaalla olivat III-vaiheen kliinisessä tutkimuksessa päivittäisten 2 mg:n Rapamune-oraaliliuosannosten jälkeen seuraavat: C max,ss 12,2 ± 6,2 ng/ml, t max,ss 3,01 ± 2,40 h, AUC τ,ss 158 ± 70 ng/h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg (parametrit laskettu LC-MS/MSmenetelmällä saaduista tuloksista). Merkitsevää eroa minkään parametrin kohdalla ei todettu enimmillään kuuden kuukauden ajanjaksolla siirtoleikkauksen jälkeen. Sirolimuusin pienin keskipitoisuus veressä samassa III-vaiheen tutkimuksissa oli 2 mg:n vuorokausiannoksella 9 ng/ml (5 14 ng/ml, immunologinen määritysmenetelmä; n=226) ja 5 mg:n vuoro kausiannoksella 17 ng/ml (10 28 ng/ml, immuunimenetelmä; n=219). Sirolimuusi on sekä sytokromi P450IIA4:n (CYP3A4) että P-glykoproteiinin substraatti. Sirolimuusi metaboloituu laajalti O-demetylaation ja/tai hydroksylaation kautta. Seitsemän päämetaboliittia, mm. hydroksyyli, demetyyli ja hydroksidemetyyli, voidaan todeta kokoverestä. Sirolimuusi on pääkomponentti ihmisen veressä ja vaikuttaa yli 90 % immunosuppressioon. Annettaessa kertaannoksena 14 C-merkittyä sirolimuusia terveille vapaaehtoisille, suurin osa (91,1 %) radioaktiivisuudesta tavattiin ulosteesta ja vain vähäinen määrä (2,2 %) erittyi virtsaan. Rapamunella suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa ei ollut riittävästi yli 65-vuotiaita potilaita, jotta olisi voitu selvittää reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaat. Sirolimuusin pienimmät pitoisuudet 35:llä yli 65-vuotiaalla munuaissiirtopotilaalla olivat samat kuin vuotiailla aikuisilla (n=822). 17

19 6.2 Yhteensopimattomuudet Rapamunea ei saa laimentaa greippimehuun tai muuhun nesteeseen kuin veteen tai appelsiinimehuun. Ks. Käyttö- ja käsittelyohjeet, kohta Kestoaika 18 kuukautta. Käytä annospussin sisältö välittömästi avaamisen jälkeen. Laimentamisen jälkeen (ks. Käyttö- ja käsittelyohjeet, kohta 6.6) valmiste on käytettävä välittömästi. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C (jääkaapissa). Tarvittaessa potilas voi säilyttää annospussit huoneenlämmössä alle 25 C:ssa lyhyen aikaa (24 tuntia). 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Laminoidut 1 ml:n alumiinifoliot 30 kappaleen pakkauksissa. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Purista annospussin koko sisältö lasi- tai muoviastiaan, jossa on vähintään 60 ml vettä tai appelsiinimehua. Muita nesteitä, myöskään greippimehua, ei voi käyttää laimennukseen. Sekoitetaan voimakkaasti ja juodaan heti. Astia täytetään vielä vedellä tai appelsiinimehulla (vähintään 120 ml), sekoitetaan voimakkaasti ja juodaan heti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Yhdistynyt kuningaskunta 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 19

20 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 2 mg/2 ml oraaliliuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml sisältää 1 mg sirolimuusia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Oraaliliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Rapamune on tarkoitettu hylkimisen ehkäisyyn munuaissiirteen saaneilla aikuispotilailla, joilla on lievä tai kohtalainen immunologinen riski. Rapamunea suositellaan käytettäväksi aluksi yhdessä siklosporiinimikroemulsion ja kortikosteroidien kanssa 2-3 kuukauden ajan. Rapamunen käyttöä voidaan jatkaa ylläpitohoitona yhdessä kortikosteroidien kanssa vain, jos siklosporiinin käytöstä voidaan luopua asteittain (lisätietoa kohdasta 4.2 ja 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Hoito tulee aloittaa ja toteuttaa elinsiirtoihin asianmukaisesti erikoistuneen lääkärin valvonnassa. Aikuiset Aloitushoito (2-3 kuukautta elinsiirron jälkeen): Tavallisesti Rapamunea annetaan kyllästysannoksena 6 mg mahdollisimman pian leikkauksen jälkeen ja sen jälkeen 2 mg kerran vuorokaudessa. Sen jälkeen Rapamune-annoksia tulee säädellä yksilöllisesti siten, että minimipitoisuus veressä on 4 12 ng/ml (kromatografinen määritys; lisätietoja kohdassa Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta). Rapamunehoito tulee optimoida yhdistämällä siihen asteittain vähenevä steroidi- ja siklosporiinimikroemulsiohoito. Suositellut siklosporiinin minimipitoisuusarvot elinsiirron jälkeisten ensimmäisten 2-3 kuukauden ajan ovat ng/ml (monklonaalinen vasta-ainemääritys tai vastaava tekniikka). Ylläpitohoito: Siklosporiinihoito tulee lopettaa asteittain 4-8 viikon ajan ja Rapamune annos tulee määrittää niin, että minimipitoisuudet säilyvät välillä ng/ml (kromatografinen määritys, katso Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta). Rapamune tulee antaa yhdessä kostikosteroidien kanssa. Potilaille, joiden kohdalla siklosporiinin lopetus ei onnistu tai sitä ei voida yrittää, siklosporiinin ja Rapamunen yhdistelmää ei pidä antaa 3 kuukautta pidempään elinsiirron jälkeen. Näiden potilaiden kohdalla, jos kliinisesti sopivaa, Rapamunen käyttö tulee lopettaa ja korvata vaihtoehtoisella immunosuppressiivisella hoidolla. Tummaihoiset siirteen saajat: Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että sirolimuusiannosten ja minimipitoisuuksien on oltava tummaihoisilla munuaissiirteen saajilla (lähinnä afroamerikkalaisilla ) suurempia, jotta teho olisi sama kuin ei-tummaihoisilla potilailla. Tällä hetkellä tehokkuus ja turvallisuustiedot ovat liian rajalliset, jotta tummaihoisille potilaille voitaisiin antaa omia suosituksia sirolimuusin käytölle. 20

24 mikrosomaalisia sytokromeja P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4/5 in vitro, lääkkeen ei oleteta estävän näiden isotsyymien toimintaa in vivo, koska estovaikutuksen edellyttämät sirolimuusipitoisuudet ovat Rapamunea terapeuttisina annoksina saavilla potilailla havaittuja pitoisuuksia paljon suuremmat. P-gp-estäjät voivat laskea sirolimuusin ulosvirtausta suoliston soluista ja nostaa sirolimuusipitoisuusksia. Greippimehu vaikuttaa CYP3A4-välitteiseen metaboliaan, mistä syystä sitä tulee välttää.sirolimuusin ja seuraavassa mainittujen lääkeaineiden välillä ei ole todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia: asikloviiri, atorvastatiini, digoksiini, glibenklamidi, metyyliprednisoloni, nifedipiini, prednisoloni ja trimetopriimi/sulfametoksatsoli. 4.6 Raskaus ja imetys Rapamunen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläimillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet reproduktiivista toksisuutta (ks. 5.3). Ihmisille aiheutuvaa mahdollista riskiä ei tunneta. Rapamunea ei tule käyttää raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä. Tehokkaasta ehkäisystä tulee huolehtia Rapamune-hoidon aikana ja 12 viikon ajan Rapamune-hoidon päättymisen jälkeen. Radioaktiivisen sirolimuusin antamisen jälkeen radioaktiivisuuden erittymistä rintamaitoon havaittiin rotilla. Sirolimuusin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Koska sirolimuusi voi aiheuttaa haittavaikutuksia imeväisikäisillä lapsilla, rintaruokinta pitäisi keskeyttää hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavassa luettelossa on esitetty kliinisissä tutkimuksissa ja jälkitarkkailuraporteissa havaitut haittavaikutukset. Luetteloon on sisällytetty ainoastaan ne tapahtumat, joihin liittyy ainakin kohtuullinen epäilys syysuhteesta Rapamune-hoitoon. Suurin osa kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista sai siklosporiini- ja kortikosteroidihoitoa, joten lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys kattaa Rapamunen käytön yhdessä siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa. Seuraavassa lueteltujen kliinisistä tutkimustiedoista kerättyjen haittavaikutusten esiintymistiheys määriteltiin neljässä kliinisessä tutkimuksessa. Niihin kuului kaksi satunnaistettua kaksoissokkoutettua kontrolloitua monikeskustutkimusta, joissa 499 munuaissiirrepotilasta sai Rapamunea 2 mg/vrk ja 477 Rapamunea 5 mg/vrk yhdessä siklospriinin ja kortikosteroidien kanssa. Lisäksi oli kaksi avointa tutkimusta, joihin osallistui 771 potilasta, jotka saivat aluksi Rapamunea ja siklosporiinia. Nämä potilaat satunnaistettiin jatkamaan siklosporiinihoitoa tai lopettamaan se 2-3 kuukauden kuluttua siirtoleikkauksesta. Haittavaikutukset on jaoteltu seuraaviin ryhmiin: Erittäin yleinen: 10 % Yleinen: 1 % ja <10 % Epätavallinen: 0,1 % ja <1 %. Koko elimistö: Erittäin yleinen: Yleinen: Lymfoseele Paranemishäiriöt, turvotus, sieni- virus- ja bakteeri-infektiot (kuten mykobakteeri-infektiot, Epstein-Barrin virus, sytomegalovirus ja Herpes zoster), Herpes simplex, sepsis 24

28 6.2 Yhteensopimattomuudet Rapamunea ei saa laimentaa greippimehuun tai muuhun nesteeseen kuin veteen tai appelsiinimehuun. Ks. Käyttö- ja käsittelyohjeet, kohta Kestoaika 18 kuukautta. Käytä annospussin sisältö välittömästi avaamisen jälkeen. Laimentamisen jälkeen (ks. Käyttö- ja käsittelyohjeet, kohta 6.6) valmiste on käytettävä välittömästi. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C (jääkaapissa).. Tarvittaessa potilas voi säilyttää annospussit huoneenlämmössä alle 25 C:ssa lyhyen aikaa (24 tuntia). 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Laminoidut 2 ml:n alumiinifoliot 30 kappaleen pakkauksissa. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Purista annospussin koko sisältö lasi- tai muoviastiaan, jossa on vähintään 60 ml vettä tai appelsiinimehua. Muita nesteitä, myöskään greippimehua, ei voi käyttää laimennukseen. Sekoitetaan voimakkaasti ja juodaan heti. Astia täytetään vielä vedellä tai appelsiinimehulla (vähintään 120 ml), sekoitetaan voimakkaasti ja juodaan heti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Yhdistynyt kuningaskunta 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 28

29 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 5 mg/5 ml oraaliliuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml sisältää 1 mg sirolimuusia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Oraaliliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Rapamune on tarkoitettu hylkimisen ehkäisyyn munuaissiirteen saaneilla aikuispotilailla, joilla on lievä tai kohtalainen immunologinen riski. Rapamunea suositellaan käytettäväksi aluksi yhdessä siklosporiinimikroemulsion ja kortikosteroidien kanssa 2-3 kuukauden ajan. Rapamunen käyttöä voidaan jatkaa ylläpitohoitona yhdessä kortikosteroidien kanssa vain, jos siklosporiinin käytöstä voidaan luopua asteittain (lis tietoa kohdasta 4.2 ja 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Hoito tulee aloittaa ja toteuttaa elinsiirtoihin asianmukaisesti erikoistuneen lääkärin valvonnassa. Aikuiset Aloitushoito (2-3 kuukautta elinsiirron jälkeen): Tavallisesti Rapamunea annetaan kyllästysannoksena 6 mg mahdollisimman pian leikkauksen jälkeen ja sen jälkeen 2 mg kerran vuorokaudessa. Sen jälkeen Rapamune-annoksia tulee säädellä yksilöllisesti siten, että minimipitoisuus veressä on 4 12 ng/ml (kromatografinen määritys; lisätietoja kohdassa Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta). Rapamunehoito tulee optimoida yhdistämällä siihen asteittain vähenevä steroidi- ja siklosporiinimikroemulsiohoito. Suositellut siklosporiinin minimipitoisuusarvot elinsiirron jälkeisten ensimmäisten 2-3 kuukauden ajan ovat ng/ml (monklonaalinen vasta-ainemääritys tai vastaava tekniikka). Ylläpitohoito: Siklosporiinihoito tulee lopettaa asteittain 4-8 viikon ajan ja Rapamune annos tulee määrittää niin, että minimipitoisuudet säilyvät välillä ng/ml (kromatografinen määritys, katso Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta). Rapamune tulee antaa yhdessä kostikosteroidien kanssa. Potilaille, joiden kohdalla siklosporiinin lopetus ei onnistu tai sitä ei voida yrittää, siklosporiinin ja Rapamunen yhdistelmää ei pidä antaa 3 kuukautta pidempään elinsiirron jälkeen. Näiden potilaiden kohdalla, jos kliinisesti sopivaa, Rapamunen käyttö tulee lopettaa ja korvata vaihtoehtoisella immunosuppressiivisella hoidolla. Tummaihoiset siirteen saajat: Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että sirolimuusiannosten ja minimipitoisuuksien on oltava tummaihoisilla munuaissiirteen saajilla (lähinnä afroamerikkalaisilla ) suurempia, jotta teho olisi sama kuin ei-tummaihoisilla potilailla. Tällä hetkellä tehokkuus ja turvallisuustiedot ovat liian rajalliset, jotta tummaihoisille potilaille voitaisiin antaa omia suosituksia sirolimuusin käytölle. 29

33 mikrosomaalisia sytokromeja P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4/5 in vitro, lääkkeen ei oleteta estävän näiden isotsyymien toimintaa in vivo, koska estovaikutuksen edellyttämät sirolimuusipitoisuudet ovat Rapamunea terapeuttisina annoksina saavilla potilailla havaittuja pitoisuuksia paljon suuremmat. P-gp-estäjät voivat laskea sirolimuusin ulosvirtausta suoliston soluista ja nostaa sirolimuusipitoisuusksia. Greippimehu vaikuttaa CYP3A4-välitteiseen metaboliaan, mistä syystä sitä tulee välttää.sirolimuusin ja seuraavassa mainittujen lääkeaineiden välillä ei ole todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia: asikloviiri, atorvastatiini, digoksiini, glibenklamidi, metyyliprednisoloni, nifedipiini, prednisoloni ja trimetopriimi/sulfametoksatsoli. 4.6 Raskaus ja imetys Rapamunen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläimillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet reproduktiivista toksisuutta (ks. 5.3). Ihmisille aiheutuvaa mahdollista riskiä ei tunneta. Rapamunea ei tule käyttää raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä. Tehokkaasta ehkäisystä tulee huolehtia Rapamune-hoidon aikana ja 12 viikon ajan Rapamune-hoidon päättymisen jälkeen. Radioaktiivisen sirolimuusin antamisen jälkeen radioaktiivisuuden erittymistä rintamaitoon havaittiin rotilla. Sirolimuusin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Koska sirolimuusi voi aiheuttaa haittavaikutuksia imeväisikäisillä lapsilla, rintaruokinta pitäisi keskeyttää hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavassa luettelossa on esitetty kliinisissä tutkimuksissa ja jälkitarkkailuraporteissa havaitut haittavaikutukset. Luetteloon on sisällytetty ainoastaan ne tapahtumat, joihin liittyy ainakin kohtuullinen epäilys syysuhteesta Rapamune-hoitoon. Suurin osa kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista sai siklosporiini- ja kortikosteroidihoitoa, joten lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys kattaa Rapamunen käytön yhdessä siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa. Seuraavassa lueteltujen kliinisistä tutkimustiedoista kerättyjen haittavaikutusten esiintymistiheys määriteltiin neljässä kliinisessä tutkimuksessa. Niihin kuului kaksi satunnaistettua kaksoissokkoutettua kontrolloitua monikeskustutkimusta, joissa 499 munuaissiirrepotilasta sai Rapamunea 2 mg/vrk ja 477 Rapamunea 5 mg/vrk yhdessä siklospriinin ja kortikosteroidien kanssa. Lisäksi oli kaksi avointa tutkimusta, joihin osallistui 771 potilasta, jotka saivat aluksi Rapamunea ja siklosporiinia. Nämä potilaat satunnaistettiin jatkamaan siklosporiinihoitoa tai lopettamaan se 2-3 kuukauden kuluttua siirtoleikkauksesta. Haittavaikutukset on jaoteltu seuraaviin ryhmiin: Erittäin yleinen: 10 % Yleinen: 1 % ja <10 % Epätavallinen: 0,1 % ja <1 %. Koko elimistö: Erittäin yleinen: Yleinen: Lymfoseele paranemishäiriöt, turvotus, sieni- virus- ja bakteeri-infektiot (kuten mykobakteeri-infektiot, Epstein-Barrin virus, sytomegalovirus ja Herpes zoster), Herpes simplex, sepsis 33

37 6.2 Yhteensopimattomuudet Rapamunea ei saa laimentaa greippimehuun tai muuhun nesteeseen kuin veteen tai appelsiinimehuun. Ks. Käyttö- ja käsittelyohjeet, kohta Kestoaika 18 kuukautta. Käytä annospussin sisältö välittömästi avaamisen jälkeen. Laimentamisen jälkeen (ks. Käyttö- ja käsittelyohjeet, kohta 6.6) valmiste on käytettävä välittömästi. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C (jääkaapissa). Tarvittaessa potilas voi säilyttää annospussit huoneenlämmössä alle 25 C:ssa lyhyen aikaa (24 tuntia). 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Laminoidut 5 ml:n alumiinifoliot 30 kappaleen pakkauksissa. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Purista annospussin koko sisältö lasi- tai muoviastiaan, jossa on vähintään 60 ml vettä tai appelsiinimehua. Muita nesteitä, myöskään greippimehua, ei voi käyttää laimennukseen. Sekoitetaan voimakkaasti ja juodaan heti. Astia täytetään vielä vedellä tai appelsiinimehulla (vähintään 120 ml), sekoitetaan voimakkaasti ja juodaan heti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Yhdistynyt kuningaskunta 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 37

38 LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA MYYNTILUVAN HALTIJA B. MYYNTILUVAN EHDOT 38

39 A ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA MYYNTILUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaava valmistaja Wyeth Medica Ireland Little Connell Newbridge, Co. Kildare Irlanti Valmistusluvan myönsi 28. tammikuuta 1999 Irish Medicines Board. B MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). 39

40 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 40

41 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 41

42 RAPAMUNE PÄÄLLYSPAKKAUS TEKSTI: 60 ml (SISÄLTÄÄ RUISKUT/PULLO PAHVIPAKKAUKSESSA) 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 1 mg/ml oraaliliuos Sirolimuusi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi millilitra Rapamunea sisältää 1 mg sirolimuusia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää myös etanolia (1,5 % - 2,5 %), propyleeniglykolia, soijarasvahappoja. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 60 ml oraaliliuos 30 mittaruiskua 1 ruiskun adapteri 1 kuljetuslaatikko 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (-REITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue pakkausseloste ennen käyttöä 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: XX/YYYY 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Suojattava valolta. Rapamunea sisältävä pullo voidaan poistaa pakkauksesta ja säilyttää sellaisenaan jääkaapissa 2 C 8 C:ssa. Käytettävä yhden kuukauden kuluessa pullon avaamisesta. 42

43 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Yhdistynyt kuningaskunta 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/x/xx/xxx/xxx 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: AAAA 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET Lue pakkausseloste ennen käyttöä 43

44 RAPAMUNE VÄLIPAHVIPAKKAUS TEKSTI: 60 ml:n PULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 1 mg/ml oraaliliuos Sirolimuusi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi millilitra Rapamunea sisältää 1 mg sirolimuusia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää myös etanolia (1,5 % - 2,5 %), propyleeniglykolia, soijarasvahappoja. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 60 ml oraaliliuos 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (-REITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: XX/YYYY 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Suojattava valolta. Käytettävä yhden kuukauden kuluessa pullon avaamisesta. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Wyeth Europa Ltd., 44

45 Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Yhdistynyt kuningaskunta 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/x/xx/xxx/xxx 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: AAAA 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET Lue pakkausseloste ennen käyttöä 45

46 RAPAMUNE SISÄPAKKAUS TEKSTI: 60 ml:n PULLO, KÄYTTÖVALMISTETTAVA ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 1 mg/ml oraaliliuos Sirolimuusi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi millilitra Rapamunea sisältää 1 mg sirolimuusia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää myös etanolia (1,5 % - 2,5 %), propyleeniglykolia, soijarasvahappoja. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 60 ml oraaliliuos 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (-REITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: XX/YYYY 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Suojattava valolta. Käytettävä yhden kuukauden kuluessa pullon avaamisesta. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 46

47 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Yhdistynyt kuningaskunta 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/x/xx/xxx/xxx 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: AAAA 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET Lue pakkausseloste ennen käyttöä Ohjeet ovat etiketin alla Avauspäivämäärä 47

48 RAPAMUNE PÄÄLLYSPAKKAUS TEKSTI: 150 ml (SISÄLTÄÄ RUISKUT/PULLO PAHVIPAKKAUKSESSA) 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 1 mg/ml oraaliliuos Sirolimuusi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi millilitra Rapamunea sisältää 1 mg sirolimuusia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää myös etanolia (1,5 % - 2,5 %), propyleeniglykolia, soijarasvahappoja. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 150 ml oraaliliuos 30 mittaruiskua 1 ruiskun adapteri 1 kuljetuslaatikko 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (-REITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue pakkausseloste ennen käyttöä 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: XX/YYYY 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Suojattava valolta. Rapamunea sisältävä pullo voidaan poistaa pakkauksesta ja säilyttää sellaisenaan jääkaapissa 2 C 8 C:ssa. Käytettävä yhden kuukauden kuluessa pullon avaamisesta. 48

49 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Yhdistynyt kuningaskunta 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/x/xx/xxx/xxx 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: AAAA 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET Lue pakkausseloste ennen käyttöä 49

50 RAPAMUNE VÄLIPAHVIPAKKAUS TEKSTI: 150 ml:n PULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 1 mg/ml oraaliliuos Sirolimuusi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi millilitra Rapamunea sisältää 1 mg sirolimuusia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää myös etanolia (1,5 % - 2,5 %), propyleeniglykolia, soijarasvahappoja. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 150 ml oraaliliuos 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (-REITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: XX/YYYY 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Suojattava valolta. Käytettävä yhden kuukauden kuluessa pullon avaamisesta. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Wyeth Europa Ltd., 50

51 Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Yhdistynyt kuningaskunta 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/x/xx/xxx/xxx 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: AAAA 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET Lue pakkausseloste ennen käyttöä 51

52 RAPAMUNE SISÄPAKKAUS TEKSTI: 150 ml:n PULLO, KÄYTTÖVALMISTETTAVA ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 1 mg/ml oraaliliuos Sirolimuusi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi millilitra Rapamunea sisältää 1 mg sirolimuusia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää myös etanolia (1,5 % - 2,5 %), propyleeniglykolia, soijarasvahappoja. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 150 ml oraaliliuos 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (-REITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: XX/YYYY 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Suojattava valolta. Käytettävä yhden kuukauden kuluessa pullon avaamisesta. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 52

53 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Yhdistynyt kuningaskunta 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/x/xx/xxx/xxx 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: AAAA 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET Lue pakkausseloste ennen käyttöä Ohjeet ovat etiketin alla Avauspäivämäärä 53

54 RAPAMUNE PÄÄLLYSPAKKAUS TEKSTI: 1 ml ANNOSPUSSI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 1 mg/1 ml oraaliliuos Sirolimuusi 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Yksi millilitra Rapamunea sisältää 1 mg sirolimuusia. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Sisältää myös etanolia (1,5 % - 2,5 %), propyleeniglykolia, soijarasvahappoja. 4. ERÄNUMERO 30 annospussia Yksi annospussi sisältää 1 ml oraaliliuosta. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (-REITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: XX/YYYY 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa) 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Hävitä annospussi joka käyttökerran jälkeen 54

55 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Yhdistynyt kuningaskunta 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/x/xx/xxx/xxx 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: AAAA 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET Lue pakkausseloste ennen käyttöä 55

56 RAPAMUNE SISÄPAKKAUS TEKSTI: 1 ml ANNOSPUSSI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 1 mg/1 ml oraaliliuos Sirolimuusi Suun kautta 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Lue pakkausseloste ennen käyttöä 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: XX/YYYY 4. ERÄNUMERO Erä: AAAA 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 1 ml. 56

57 RAPAMUNE PÄÄLLYSPAKKAUS TEKSTI: 2 ml ANNOSPUSSI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 2 mg/2 ml oraaliliuos Sirolimuusi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET)) Yksi millilitra Rapamunea sisältää 1 mg sirolimuusia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää myös etanolia (1,5 % - 2,5 %), propyleeniglykolia, soijarasvahappoja. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 30 annospussia Yksi annospussi sisältää 2 ml oraaliliuosta. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (-REITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: XX/YYYY 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa) 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Hävitä annospussi joka käyttökerran jälkeen 57

59 RAPAMUNE SISÄPAKKAUS TEKSTI: 2 ml ANNOSPUSSI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 2 mg/2 ml oraaliliuos Sirolimuusi Suun kautta 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Lue pakkausseloste ennen käyttöä 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: XX/YYYY 4. ERÄNUMERO Erä: AAAA 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 2 ml 59

60 RAPAMUNE PÄÄLLYSPAKKAUS TEKSTI: 5 ml ANNOSPUSSI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rapamune 5 mg/5 ml oraaliliuos Sirolimuusi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET)) Yksi millilitra Rapamunea sisältää 1 mg sirolimuusia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää myös etanolia (1,5 % - 2,5 %), propyleeniglykolia, soijarasvahappoja. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 30 annospussia Yksi annospussi sisältää 5 ml oraaliliuosta. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (-REITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: XX/YYYY 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa) 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Hävitä annospussi joka käyttökerran jälkeen 60

62 RAPAMUNE SISÄPAKKAUS TEKSTI: 5 ml ANNOSPUSSI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Rapamune 5 mg/5 ml oraaliliuos Sirolimuusi Suun kautta 2. ANTOTAPA Lue pakkausseloste ennen käyttöä 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: XX/YYYY 4. ERÄNUMERO Erä: AAAA 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 5 ml 62

63 B. PAKKAUSSELOSTE 63

64 Rapamune 1 mg/ml oraaliliuos (sirolimuusi) PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Rapamune on ja mihin sitä käytetään. 2. Ennen kuin otat Rapamunea. 3. Miten Rapamunea käytetään. 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Rapamunen säilyttäminen 6. Muuta tietoa Lääkkeesi nimi on Rapamune oraaliliuos. Yksi ml Rapamunea sisältää vaikuttavana aineena 1 mg sirolimuusia. Muut aineet ovat polysorbaatti 80 ja phosal 50 PG (fosfatidyylikoliini, propyleeniglykoli, monodiglyseridit, etanoli (1,5 % - 2,5 %), soijarasvahapot ja askorbyylipalmitaatti). Rapamunen myyntiluvan haltija on: Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Yhdistynyt kuningaskunta. Rapamunen valmistaja on: Wyeth Medica Ireland Little Connell Newbridge Co. Kildare Irlanti. 1. MITÄ RAPAMUNE ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Rapamune kuuluu immunosuppressiivisiin lääkkeisiin. Se hillitsee elimistösi immuunijärjestelmää elinsiirtoleikkauksesi jälkeen. Sitä käytetään estämään elimistöä hylkimästä siirtomunuaista ja sitä käytetään normaalisti siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa. Rapamune-oraaliliuos on 60 ml:n ja 150 ml:n ruskeissa lasipulloissa. Kaikki pakkauskoot eivät välttämättä ole myynnissä. 2. ENNEN KUIN OTAT RAPAMUNEA Älä ota Rapamunea - jos olet yliherkkä (allerginen) sirolimuusille tai Rapamunen jollekin muulle aineelle. Ole erityisen varovainen Rapamunen suhteen - jos Sinulla on maksavika tai Sinulla on ollut mahdollisesti maksaan vaikuttanut sairaus, kerro lääkärillesi, koska tämä voi vaikuttaa Rapamune-annokseesi. - immunosuppressiiviset lääkkeet voivat heikentää elimistösi vastustuskykyä infektioille ja lisätä imukudossyövän ja ihosyövän riskiä. Rapamunen käyttö ruoan ja juoman kanssa Rapamunea tulee ottaa johdonmukaisesti joko ruoan kanssa tai ilman. Rapamune voidaan laimentaa vain veteen tai appelsiinimehuun. Älä ota Rapamunea greippimehun kanssa. 64

65 Raskaus Sinun on käytettävä tehokasta ehkäisyä Rapamune-hoidon aikana ja 12 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. Jos et tiedä oletko tai epäilet olevasi raskaana, kerro siitä lääkärillesi. Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Imettäminen Ei tiedetä, erittyykö Rapamune rintamaitoon. Rapamunea käyttävien potilaiden tulisi keskeyttää imettäminen. Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Käyttö lapsilla ja nuorilla Koska Rapamunen käytöstä lapsilla ja nuorilla on niukalti kokemusta. Ajaminen ja koneiden käyttö Spesifisiä tutkimuksia Rapamunen vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Vaikka Rapamunen ei oleteta vaikuttavan ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, jos olet huolissasi, kysy neuvoa lääkäriltä. Tärkeää tietoa joistakin Rapamunen aineista VAROITUS: Tämä lääke sisältää 1,5 % - 2,5 % etanolia. Yksi 2 mg:n annos sisältää enimmillään 50 mg alkoholia. Alkoholi voi olla pahasta alkoholismissa, epilepsiassa, aivovauriossa tai aivosairaudessa sekä raskausaikana ja lapsille. Alkoholi voi muuttaa tai lisätä muiden lääkkeiden vaikutusta. Muiden lääkkeiden käyttö Käytätkö tai oletko äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, itsehoitolääkkeet mukaan lukien? Eräät lääkkeet saattavat muuttaa Rapamunen vaikutusta. Kerro lääkärillesi tai apteekissa erityisesti jos käytät jotain seuraavista: jokin muu immunosuppressiivinen lääke kuin siklosporiini tai kortikosteroidit tulehduksen hoitoon käytettävät antibiootit tai sienilääkkeet kuten rifampisiini, klaritromysiini, erytromysiini, troleandomysiini, rifabutiini, klotrimatsoli, flukonatsoli, itrakonatsoli, ketokonatsoli verenpainelääkkeet tai sydänlääkkeet kuten nikardipiini, verapamiili ja diltiatseemi epilepsialääkkeet kuten karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini vatsahaavan tai muiden ruoansulatuskanavan häiriöiden hoitoon käytettävät lääkkeet, kuten sisapridi, simetidiini, metoklopramidi. Bromokriptiini (käytetään Parkinsonin taudin ja erilaisten hormonaalisten häiriöiden hoitoon), danatsoli (gynekologisten häiriöiden hoitoon) tai proteaasinestäjät (HIV:n hoitoon). 3. MITEN RAPAMUNEA OTETAAN Rapamune otetaan suun kautta. Ota Rapamune aina kuten lääkärisi on sinua neuvonut. Jos olet epävarma, tarkista asia lääkäriltäsi tai apteekin henkilökunnalta. Lääkärisi päättää millainen Rapamune-annos Sinun tulee ottaa ja miten usein. Noudata lääkärin ohjeita täsmällisesti äläkä koskaan muuta annosta itse. Älä lakkaa ottamasta lääkettäsi ellei lääkärisi kehota tekemään niin. Yleensä aikuisen aloitusannos on 6 mg munuaisensiirtoleikkauksen yhteydessä. Sen jälkeen otat Rapamunea 2 mg päivässä ellei lääkärisi määrää toisin. Annostustasi voidaan muuttaa sen perusteella, miten suuri Rapamunen pitoisuus veressäsi on. Lääkärisi määrää sinulle verikokeita Rapamune pitoisuuksien määritystä varten. Jos käytät myös siklosporiinia, pidä näiden lääkkeiden välillä noin 4 tunnin annostauko. 65

66 Rapamunen laimennusohjeet 1. Avaa pullon turvakorkki puristamalla korkin sormilovia ja kiertämällä. Työnnä ruiskun adapteri pulloon kunnes se on kunnolla pullon suulla. Älä yritä poistaa ruiskun adapteria pullosta sen jälkeen kun olet työntänyt sen siihen. 2. Työnnä mittaruisku adapterin aukkoon mäntä täysin sisään painettuna. 3. Vedä tarkka määrä Rapamune-oraaliliuosta lääkärisi ohjeen mukaan vetämällä varovasti mittaruiskun mäntää kunnes männän alapään musta viiva on mittaruiskun sopivan merkin kohdalla. Pullon on oltava pystyasennossa kun vedät liuosta ruiskuun. Jos mittaruiskuun muodostuu kuplia annoksen vetämisen yhteydessä, tyhjennä Rapamune-liuos takaisin pulloon ja vedä ruiskuun uusi annos. 4. Sinua on saatettu neuvoa ottamaan Rapamune-oraaliliuos tiettyyn aikaan päivästä. Jos joudut kuljettamaan lääkettä mukanasi, täytä mittaruisku oikeaan merkkiin saakka ja pane suojatulppa tiukasti kiinni mittaruiskuun niin että se napsahtaa paikalleen. Pane sitten suljettu mittaruisku mukana olevaan kuljetuskoteloon. Ruiskussa oleva lääke voidaan säilyttää huoneenlämmössä (ei yli 25 C) tai jääkaapissa, ja se on käytettävä 24 tunnin kuluessa. Tyhjennä mittaruiskun sisältö vain lasiin tai muoviastiaan, jossa on vähintään 60 ml vettä tai appelsiinimehua. Sekoita hyvin minuutin ajan ja juo heti. Täytä lasi uudelleen vähintään 120 ml:lla vettä tai appelsiinimehua, sekoita hyvin ja juo heti. Mitään muita nesteitä, myöskään greippimehua, ei saa käyttää laimentamiseen. Mittaruisku ja sen suojatulppa hävitetään käyttökerran jälkeen. Lisätietoa Jääkaapissa säilytetyn pullon liuos voi samentua. Jos näin tapahtuu, ota Rapamune oraaliliuos huoneenlämpöön ja ravista varovasti. Sameus ei vaikuta Rapamunen laatuun. Jos otat enemmän Rapamunea kuin Sinun pitäisi Jos olet ottanut enemmän lääkettä kuin on määrätty, mene heti lääkäriin tai lähimmälle päivystyspoliklinikalle. Ota etiketillä varustettu lääkepullo mukaan, vaikka se olisi tyhjäkin. 66

Näytä lisää