DIABETES JA AIVOT AIVOJEN INSULIINIRESISTENSSI Outi Heikkilä Valtakunnallinen diabetespäivä 17.11.2015
AIVOJEN INSULIINIRESISTENSSI 1. AIVOJEN INSULIININ FYSIOLOGINEN ROOLI? 2. MITÄ AIVOJEN INSULIINIRESISTENSSI TARKOITTAA? 3. MITEN INSULIINIRESISTENSSI RUOKKII ITSEÄÄN? 4. ONKO NOIDANKEHÄSTÄ ULOSPÄÄSYÄ?
1978-2011 Nature. 1978 Apr 27;272(5656):827-9. Insulin receptors are widely distributed in the central nervous system of the rat. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Conclusion After intensive research for the last couple of years, it is now commonly accepted that there are insulin effects in the brain.
INSULIININ KULKU AIVOIHIN Abbott et al. Nature Reviews Neuroscience 2006;7:41-53
INSULIINIHERKÄT ALUEET JA RAVINNONSAANTI Heni et al. Nature Rev Endocinol 2015; online doi:10.1038/nrendo.2015.173
Tschritter et al. PNAS, 2006 Aug 8; 103(32), Born et al. Nature Neurosci 2002;5:6 MITEN AIVOJEN INSULIINIVAIKUTUKSIA VOI TUTKIA? 1. INTRANASAALINEN INSULIINI AIVOSELKÄYDINNESTE PLASMA 2. NORMOGLYKEEMINEN HYPERINSULINEEMINEN CLAMP
AIVOJEN INSULIINIRESISTENSSI 1. AIVOJEN INSULIININ FYSIOLOGINEN ROOLI? 2. MITÄ AIVOJEN INSULIINIRESISTENSSI TARKOITTAA? 3. MITEN INSULIINIRESISTENSSI RUOKKII ITSEÄÄN? 4. ONKO NOIDANKEHÄSTÄ ULOSPÄÄSYÄ?
Tschritter et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Aug 8; 103(32) IR SEERUMIN INSULIININ VAIKUTUS AIVOISSA Normogykeeminen hyperinsulineeminen clamp + MEG Normaalipainoiset n=10, BMI 21.1 ± 0.8 kg/m 2 Lihavat n=15, BMI 29.7 ± 0.7 P-Gluk 4.7 4.9 mmol/l
IR AIVOSELKÄYDINNESTEEN INSULIINI 2h OGTT + selkäydinnestenäyte N = 12 naista BMI 27.6 ± 1.3 Insuliinin kuljetus keskushermostoon on alentunut Heni et al, Acta Diabetol 2014:51;679
IR INSULIININ VAIKUTUS AIVOJEN PAIKALLISEEN AKTIVAATIOON 2h OGTT. Paasto, intranasaalinen insuliini + 30 min myöhemmin fmri n = 25 normaalipainoista, BMI 22.7 ± 2.0 n = 23 ylipainoista, BMI 31.3 ± 4.8 2h OGTT adjusted for BMI Kullmann et al. DCare 2015;38:1044-1050
Heni et al. Diabetes 2014;63:4083, Stingl et al. Frontiers in neurosci 2010:4;157, Anthony et al. Diabetes 2006:55;2986 n = 10 normaalipainoista, BMI 21.8 ± 0.7 n = 5 ylipainoista, BMI 33.2 ± 3.7 HYPOTALAMUS Myös FDG-PET, MEG Myös muilla insuliiniherkillä aivoalueilla Aivosolujen vaste insuliinille on alentunut
AIVOJEN INSULIINIRESISTENSSI 1. AIVOJEN INSULIININ FYSIOLOGINEN ROOLI? 2. MITÄ AIVOJEN INSULIINIRESISTENSSI TARKOITTAA? 3. MITEN INSULIINIRESISTENSSI RUOKKII ITSEÄÄN? 4. ONKO NOIDANKEHÄSTÄ ULOSPÄÄSYÄ?
Heni et al. Diabetes 2014;63:4083 AIVOJEN INSULIININ PERIFEERINEN VAIKUTUS Hyperinsulineeminen normoglykeeminen clamp + intranasaalinen insuliini/blasebo n = 10 normaalipainoista miestä, BMI 21.8 ± 0.7 n = 5 ylipainoista miestä, BMI 33.2 ± 3.7 Normaalipainoisilla intranasaalinen insuliini paransi perifeeristä insuliiniherkkyyttä, mutta lihavilla ei.
AIVOJEN INSULIINI ENERGIANKULUTUS Intranasaalinen insuliini/blasebo + nestemäinen ateria (900kcal: 19% prot, 19% rasva, 62% HH) + kalorimetria: perusaineenvaihdunta N = 19 normaalipainoista miestä Benedict et al. Diabetes 2011;60:114
AIVOJEN INSULIININ FYSIOLOGISET VAIKUTUKSET VASTE RUOKAÄRSYKKEISIIN Heni et al. Nature Rev Endocinol 2015; online doi:10.1038/nrendo.2015.173
Kullmann et al. DCare 2015;38:1044 RAVINNONOTON SÄÄTELY INTRANASAALINEN INSULIINI JA NÄLKÄISEN IHMISEN RUOKAHALU - Normaalipainoiset: 10 naista ja 15 miestä, BMI 22.6 ± 2.0 - Lihavat: 11 naista ja 12 miestä, BMI 31.3 ± 4.8 YÖNYLIPAASTO KLO 7:00 VAS = visual analogy scale - kuinka nälkäinen olet 1-10? NASAL: insuliini tai plasebo Wanting/Liking rating - 100 paljon kaloreita sisältävän herkun kuvaa: paljonko tekee mieli? - Miehet pitivät enemmän suolaisista ja naiset makeista herkuista - Kaikilla yhtä kova nälkä ja ruokaa kaikilla teki mieli yhtä paljon - Intranasaalinen insuliini vähensi makeiden herkkujen himoa laihoilla miehillä, mutta ei lihavilla miehillä eikä naisilla.
PITKÄAIKAINEN (4kk) INTRANASAALISEN INSULIININ KÄYTTÖ - Insuliiniryhmä: 8 naista ja 12 miestä, BMI 22.6 ± 0.3 - Plaseboryhmä: 8 naista ja 12 miestä, BMI 22.7 ± 0.4 Laihduttaa miehiä.. mutta naisilla paino nousee! Hallschmid et al. Diabetes 2004;53:3024-3029
AIVOJEN INSULIINIRESISTENSSI 1. AIVOJEN INSULIININ FYSIOLOGINEN ROOLI? 2. MITÄ AIVOJEN INSULIINIRESISTENSSI TARKOITTAA? 3. MITEN INSULIINIRESISTENSSI RUOKKII ITSEÄÄN? 4. ONKO NOIDANKEHÄSTÄ ULOSPÄÄSYÄ?
Tschritter et al. Diabetologia 2012:55;175 ELÄMÄNTAPAINTERVENTIO - 14 naista + 14 miestä, BMI 29.9 ± 0.8 - Tavoitteet: Paino -5% Energiansaannista <30% rasvoista, <10% saturoituneista Kuituja >15g/1000kcal Aerobista liikuntaa 3h/vko 9kk Paino (kg) -2.7 ± 0.8-1.5 ± 1.2 Elimistön rasvan määrä (kg) -3.0 ± 0.8-2.8 ± 1.2 Viskeraalisen rasvan määrä(kg) -0.46 ± 0.12-0.5 ± 0.17 2v Maksan rasvaprosentti (%) -3.7 ± 0.17-1.8 ± 0.6
INSULIINIRESISTENTIT AIVOT ELÄMÄNTAPAMUUTOKSET VAIKEAMPIA Normogykeeminen hyperinsulineeminen clamp + NPH-insuliini + MEG Tschritter et al. Diabetologia 2012:55;175
Tschritter et al. Diabetologia 2012:55;175 INSULIINIRESISTENTIT AIVOT HUONOMMAT TULOKSET Total adipose tissue Visceral adipose tissue Fasting blood glucose
LIHAVUUSKIRURGIA JA AIVOJEN IR Hyperinsulineeminen normoglykeeminen clamp + FDG-PET N = 22: Lihavuusleikkaus -27.4kg, BMI 43±3 33±4kg/m 2 Hyperinsulinemian vaikutus ennen ja 6kk leikkauksen jälkeen 6kk ajaksi
DIABEETEKSEN INSULIINIHOITO FRONTAALISEN KORTEKSIN EEG-VASTE INSULIINILLE Näihin voidaan yhdistää erilaisia aivojen kuvantamismenetelmiä VÄHENTYNYT SYÖMINEN DETEMIRIN JÄLKEEN VS NPH-INSULIININ JÄLKEEN Hallschmid et al. Diabetes 2010;50(4):1101 7
AIVOJEN INSULIINIRESISTENSSI 1. AIVOT JA INSULIINI - Ruuan tunnistaminen, ruoanoton säätely, pidättyvä käytös, muisti 2. MITÄ AIVOJEN INSULIINIRESISTENSSI TARKOITTAA? - Insuliinin pääsy aivoihin ja vaikutus aivoissa 3. NOIDANKEHÄ - Sentraalinen ja perifeerinen aineenvaihdunta 4. PYSYVÄÄ VAI PALAUTUVAA? - Mahdollisesti palautuvaa