LIITE I EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET

LIITE I EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET 1

TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET Bifril/Teoula/Zofepril/Zopranolin (ks. liite II)TIETEELLISEN ARVIONNNIN YLEINEN TIIVISTELMÄ - Tehokkuus CPMP katsoi, että käyttöaiheen rajoittaminen akuuttiin anterioriseen sydäninfarktiin ei vaikuta tarkoituksenmukaiselta, koska kyseessä on olennaisesti yksi sairaus ja koska lääkemääräyksen antajan on vaikea ja poikkeuksellista valita lääkevalmiste riippuen siitä, mikä on akuutin sydäninfarktin topografia. Tämän näkökohdan ohella käyttöaiheen tulisi kuvata tutkittua populaatiota ts. hemodynaamisesti vakaita potilaita, jotka eivät ole saaneet liuotushoitoa. Valmisteyhteenvedon farmakodynaamisessa osassa (osa 5.1) tulisi esittää tiivistelmä tätä käyttöaihetta tukevista tutkimustuloksista ja mainita, että tulokset on saatu potilailta, joilla on ollut anteriorinen sydäninfarkti, mutta jotka evät ole saaneet liuotushoitoa. CPMP katsoo siksi, että tutkimustulokset viittaavat siihen, että tsofenopriilihoito, joka aloitetaan 24 tunnin kuluessa potilaille, joilla on akuutti sydäninfarkti, johon liittyy tai ei liity sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja oireita ja jotka ovat hemodynaamisesti vakaita ja jotka eivät ole saaneet liuotushoitoa, on turvallista ja tarjoaa seuraavia etuja: - vähentää lyhyellä aikavälillä vakavaa sydämen vajaatoimintaa ja/tai kuolleisuutta - parantaa eloonjäämistä yhden vuoden aikana. VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET Ottaen huomioon, että - käyttöaihetta ei tulisi rajoittaa akuutin sydäninfarktin tiettyyn topografiaan -käyttöaiheen tulisi kuvata käytettävissä olevia tutkimustuloksia, joista tulisi esittää tiivistelmä valmisteyhteenvedon osassa 5.1. CPMP suositteli Bifril/Teoula/Zofepril/Zopranolin valmisteyhteenvedon muuttamista liitteessä III esitetyllä tavalla. 2

LIITE II LUETTELO LÄÄKEVALMISTEIDEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITISTÄ, HAKIJOISTA/MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, PAKKAUKSISTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA 3

LIITE II Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija * Tuotenimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus koko Itävalta M.I.O.L. S.A. 6 Bifril 7,5 mg Tabletti, Itävalta M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Itävalta M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Itävalta M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Itävalta M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Itävalta M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, 12 (PVDC/PVC/alum. ) 48 (PVDC/PVC/alum. ), 14 (PVDC/PVC/alum. ), 28 (PVC/PVC/alum, 12, 14 6 M.I.O.L. S.A.: Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1 Avenue de la Gare L-1611 Luxemburg 4

Itävalta M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Itävalta M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Itävalta M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Itävalta M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Itävalta M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, Itävalta M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti,, 28, 14, 28, 56, 14, 28 5

Itävalta M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, Belgia M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Belgia M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Belgia M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Belgia M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Belgia M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Belgia M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Belgia M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Belgia M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Belgia M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti,, 56 14 28 48 14 28 14 28 56 14 6

Belgia M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, Belgia M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, 28 56 12 48, 14, 28 12, 14, 28 7

Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, Tanska M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti,, 14, 28, 56, 14, 28, 56 8

Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, 12 48, 14, 28 12, 14, 28, 14 9

Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti,, 28 Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti,, 56 Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti,, 14 Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti,, 28 Suomi M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti,, 56 Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 7,5 mg Tabletti, 12 Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 7,5 mg Tabletti, 48 10

Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 7,5 mg Tabletti, Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 7,5 mg Tabletti, Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 15 mg Tabletti, Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 15 mg Tabletti, Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 15 mg Tabletti, Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 30 mg Tabletti, Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 30 mg Tabletti,, 14, 28 12, 14, 28, 14, 28 11

Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 30 mg Tabletti, Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 60 mg Tabletti, Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 60 mg Tabletti, Ranska M.I.O.L. S.A. Teoula 60 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti,, 56, 14, 28, 56 30 50 100 12

Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, 50 kertaannos 30 50 100 50 kertaannos 30 50 100 50 kertaannos 30 50 13

Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, Saksa M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Menarini Hellas S.A. 7 Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Zofepril 7,5 mg Tabletti, Zofepril 7,5 mg Tabletti, Zofepril 7,5 mg Tabletti, Zofepril 7,5 mg Tabletti, Zofepril 15 mg Tabletti, Zofepril 15 mg Tabletti,,,, 100 50 kertaannos 12 48 14 28 12 14 7 Menarini Hellas S.A.: Constantinoupoleos & Dambergis,7 GR-10445, Ateena, Kreikka 14

Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Menarini Hellas S.A. Zofepril 15 mg Tabletti, Zofepril 30 mg Tabletti, Zofepril 30 mg Tabletti, Zofepril 30 mg Tabletti, Zofepril 60 mg Tabletti, Zofepril 60 mg Tabletti,, 28, 14, 28, 56, 14, 28 15

Kreikka Menarini Hellas S.A. Zofepril 60 mg Tabletti, Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti,, 56 12 48, 14, 28 12, 14, 28 16

Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, Irlanti M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti,, 14, 28, 56, 14, 28, 56 17

Italia Italia Italia Italia Italia Italia Italia Menarini Industrie Sud Srl 8 Menarini Industrie Sud Srl Menarini Industrie Sud Srl Menarini Industrie Sud Srl Menarini Industrie Sud Srl Menarini Industrie Sud Srl Menarini Industrie Sud Srl Zofepril 7,5 mg Tabletti, Zofepril 7,5 mg Tabletti, Zofepril 7,5 mg Tabletti, Zofepril 7,5 mg Tabletti, Zofepril 15 mg Tabletti, Zofepril 15 mg Tabletti, Zofepril 15 mg Tabletti, 12 48, 14, 28 12, 14, 28 8 Menarini Industrie Sud Srl: Via Campo di Pile IT-67100, L Aquila, Italia 18

Italia Italia Italia Italia Italia Italia Menarini Industrie Sud Srl Menarini Industrie Sud Srl Menarini Industrie Sud Srl Menarini Industrie Sud Srl Menarini Industrie Sud Srl Menarini Industrie Sud Srl Zofepril 30 mg Tabletti, Zofepril 30 mg Tabletti, Zofepril 30 mg Tabletti, Zofepril 60 mg Tabletti, Zofepril 60 mg Tabletti, Zofepril 60 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti,, 14, 28, 56, 14, 28, 56 14 19

Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, 28 48 56 56 kertaannos 14 28 56 56 kertaannos 14 28 20

Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, Luxemburg M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti,,, 56 56 kertaannos 14 28 56 56 kertaannos 12 48 14 28 21

Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, 12, 14, 28, 14, 28, 56, 14 22

Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, Portugali M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti,, 28, 56 12 48, 14, 28 12 23

Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti,, 14, 28, 14, 28, 56, 14, 28 24

Espanja M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti,, 56 12 48, 14, 28 12, 14 25

Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, Ruotsi M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti,, 28, 14, 28, 56, 14, 28, 56 26

Alankomaat M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Alankomaat M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Alankomaat M.I.O.L. S.A. Zopranol 7,5 mg Tabletti, Alankomaat M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Alankomaat M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Alankomaat M.I.O.L. S.A. Zopranol 15 mg Tabletti, Alankomaat M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Alankomaat M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Alankomaat M.I.O.L. S.A. Zopranol 30 mg Tabletti, Alankomaat M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, 15 30 50 kertaannos 15 30 50 kertaannos 15 30 50 kertaannos 15 27

Alankomaat M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, Alankomaat M.I.O.L. S.A. Zopranol 60 mg Tabletti, Yhdistynyt kuningaskunt a Yhdistynyt kuningaskunt a Yhdistynyt kuningaskunt a Yhdistynyt kuningaskunt a Yhdistynyt kuningaskunt a Yhdistynyt kuningaskunt a M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, M.I.O.L. S.A. Bifril 7,5 mg Tabletti, M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti,,,, 30 50 kertaannos 12 48 14 28 12 14 28

Yhdistynyt kuningaskunt a Yhdistynyt kuningaskunt a Yhdistynyt kuningaskunt a Yhdistynyt kuningaskunt a Yhdistynyt kuningaskunt a Yhdistynyt kuningaskunt a Yhdistynyt kuningaskunt M.I.O.L. S.A. Bifril 15 mg Tabletti, M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, M.I.O.L. S.A. Bifril 30 mg Tabletti, M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti, M.I.O.L. S.A. Bifril 60 mg Tabletti,, 28, 14, 28, 56, 14, 28, 56 29

a 30

LIITE III VIITEJÄSENVALTION MUUTETTU VALMISTEYHTEENVETO 31

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL 7,5 mg tabletti, 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL 7,5 mg tabletti sisältää 7,5 mg tsofenopriilikalsiumia, joka vastaa 7,2 mg tsofenopriiliä Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti,. BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL 7,5 mg: Valkoinen pyöreä tabletti, jossa kuperat sivut. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hypertensio BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL on tarkoitettu lievän tai kohtalaisen essentiaalisen hypertension hoitoon. Akuutti sydäninfarkti BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL on tarkoitettu ensimmäisten 24 tunnin kuluessa aloitettavaan hoitoon potilaille, joilla on akuutti sydäninfarkti johon liittyy tai ei liity sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja oireita ja jotka ovat hemodynaamisesti vakaita, eivätkä ole saaneet liuotushoitoa. 4.2. Annostus ja antotapa BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL voidaan ottaa ennen ateriaa, aterian yhteydessä tai sen jälkeen. Annostus on sovitettava yksilöllisesti potilaan hoitovasteen mukaan. Hypertensio Annostuksen muutostarve määritetään ennen uutta lääkeannosta tapahtuvalla verenpainemittauksella. Annosta suurennetaan neljän viikon välein. Potilaat, joilla ei ole neste- eikä suolavajausta: Hoito aloitetaan antamalla 15 mg kerran päivässä ja annosta suurennetaan kunnes verenpaine on optimaalisesti hallinnassa. Tehokas annostus on yleensä 30 mg kerran päivässä. 32

Maksimiannos on 60 mg päivässä yhtenä tai kahtena annoksena. Mikäli riittävää vastetta ei saada, hoitoon voidaan lisätä muita verenpainelääkkeitä, esim. diureetti. Potilaat, joilla epäillään neste- tai suolavajausta: Riskipotilailla verenpaine saattaa laskea ensimmäisen annoksen jälkeen (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). ACE-estäjällä aloitettava hoito edellyttää suola- ja/tai nestevajausten korjaamista, diureettilääkityksen lopettamista 2-3 päivää ennen ACE-estäjän aloittamista ja 15 mg aloitusannosta päivässä. Mikäli näin ei voida menetellä, aloitusannoksen tulee olla 7,5 mg päivässä. Vakavan akuutin verenpaineen laskuriskin ollessa suuri, potilasta tulee valvoa tarkoin, mieluiten sairaalassa, kunnes maksimivaikutus on saavutettu ensimmäisen annoksen jälkeen ja aina kun ACE-estäjän ja/tai diureetin annosta nostetaan. Tämä koskee myös potilaita, joilla on angina pectoris tai aivoverenkiertosairaus ja joilla suuri verenpaineen lasku saattaa aiheuttaa sydäninfarktin tai aivoverenkiertohäiriön. Munuaisten vajaatoiminta- ja dialyysipotilaat: Verenpainepotilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 45 ml/min), BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLia voidaan antaa sama annos kerran päivässä kuin potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali. Potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 45 ml/min), annetaan puolet BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin hoitoannoksesta. Kerran päivässä tapahtuvaa annostusta ei tarvitse muuttaa. Dialyysihoitoa saavilla verenpainepotilailla BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin aloitusannos ja hoitoannos on neljännes normaalin munuaistoiminnan yhteydessä käytettävästä. Tuoreiden kliinisten tutkimusten mukaan ACE:n estäjää saavilla potilailla on esiintynyt runsaasti anafylaktoidisia reaktioita high-flux-dialyysikalvoja käyttäen tehtävän hemodialyysin tai LDL-afereesin aikana (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ). Vanhukset: Annostusta ei tarvitse muuttaa vanhuksilla, joiden kreatiniinipuhdistuma on normaali. Vanhuksille, joilla on hidastunut kreatiniinipuhdistuma (alle 45 ml/min), suositellaan vuorokausiannoksen puolittamista. Kreatiniinipuhdistuma voidaan laskea seerumin kreatiniinista seuraavan kaavan perusteella: Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) = (140-ikä) x paino (kg) S-krea (mg/dl) X 72 Yllä oleva kaava antaa kreatiniinipuhdistuman miehillä. Naisten kohdalla arvo on kerrottava luvulla 0,85. Maksan vajaatoimintapotilaat: Verenpainepotilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin aloitusannos on puolet normaalin maksan 33

toiminnan yhteydessä käytettävästä. BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL on kontraindisoitu verenpainepotilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Lapset: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin turvallisuutta ja tehokkuutta lapsilla ei ole selvitetty. Siksi sitä ei tule antaa lapsille. Akuutti sydäninfarkti BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL-hoito tulee aloittaa 24 tunnin kuluessa akuutin sydäninfarktin oireiden alkamisesta ja sitä tulee jatkaa kuuden viikon ajan. Annostus on seuraava: 1. ja 2. päivä: 7,5 mg 12 tunnin välein 3. ja 4. päivä: 15 mg 12 tunnin välein 5. päivästä alkaen: 30 mg 12 tunnin välein Jos systolinen verenpaine on alhainen ( 120 mmhg) hoidon alussa tai ensimmäisten kolmen päivän aikana sydäninfarktin jälkeen, vuorokausiannosta ei tule suurentaa. Jos ilmenee hypotensiota ( 100 mmhg), hoitoa voidaan jatkaa aiemmin siedetyllä annoksella. Jos hypotensio jatkuu tai vaikeutuu (systolinen verenpaine alle 90 mmhg kahdessa peräkkäisessä mittauksessa, jotka tehdään vähintään tunnin välein toisistaan), hoito tulee keskeyttää. Kuuden viikon hoidon jälkeen potilas on arvioitava uudelleen ja hoito on lopetettava, jos potilaalla ei ole merkkejä vasemman kammion toimintahäiriöstä tai sydämen vajaatoiminnasta. Jos näitä merkkejä ilmenee, hoitoa on voidaan jatkaa pitempään. Potilaiden tulee saada tarpeen mukaan myös tavanomaista hoitoa, kuten nitraattia, ASAa tai beetasalpaajaa. Vanhukset: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLia tulee käyttää varoen yli 75-vuotiailla sydäninfarktipotilailla. Munuaisten vajaatoiminta- ja dialyysipotilaat: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin tehoa ja turvallisuutta sydäninfarktipotilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, tai jotka ovat dialyysihoidossa, ei ole selvitetty. Siksi BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLia ei tule antaa näillä potilaille. Maksan vajaatoimintapotilaat: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin tehoa ja turvallisuutta sydäninfarktipotilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, ei ole selvitetty. Siksi sitä ei tule käyttää näillä potilailla. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys tsofenopriilikalsiumille tai jollekin muulle ACE-estäjälle. Aiempi ACE-estäjän aiheuttama angioneuroottinen edeema. Perinnöllinen/idiopaattinen angioneuroottinen edeema. Vaikea maksan vajaatoiminta. Raskaus. Imetys. Fertiili-ikäiset naiset, ellei riittävästä ehkäisystä ole huolehdittu. 34

Molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma tai toispuolinen munuaisvaltimon ahtauma jos potilaalla on vain yksi munuainen. 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hypotensio: Muiden ACE-estäjien tavoin BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL saattaa laskea verenpainetta voimakkaasti etenkin ensimmäisen annoksen jälkeen. Oireista hypotoniaa esiintyy harvoin komplisoimattomassa verenpainetaudissa. Sitä esiintyy todennäköisemmin potilailla, joilla diureettihoito, dieettiin liittyvä suolan käyttörajoitus, dialyysi, ripuli tai oksentelu on aiheuttanut nestevajausta. Sitä on todettu lähinnä vaikeassa sydämen vajaatoiminnassa liittyipä siihen munuaisten vajaatoimintaa tai ei. Alhainen verenpaine on todennäköisempää potilailla, jotka saavat suuria loopdiureettiannoksia tai joilla on hyponatremia tai toiminnallinen munuaisvika. Näillä potilailla hoito tulee aloittaa lääkärin tarkassa valvonnassa, mieluiten sairaalassa, pienin annoksin ja varovaisin annoslisäyksin. Mikäli mahdollista, diureettihoito tulee keskeyttää tilapäisesti kun BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL-hoito aloitetaan. Tämä koskee myös potilaita, joilla on angina pectoris tai aivoverenkiertosairaus ja joilla suuri verenpaineen lasku saattaa aiheuttaa sydäninfarktin tai aivoverenkiertohäiriön. Hypotensiotilanteessa potilas asetetaan makuuasentoon. Nestevajaus voidaan joutua korjaamaan antamalla fysiologista keittosuolaliuosta laskimoon. Verenpaineen lasku ensimmäisen annoksen jälkeen ei sulje pois lääkeannoksen varovaista nostamista kun verenpaine on saatu hallintaan. Hypotensio akuutissa sydäninfarktissa: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL-hoitoa ei tule aloittaa sydäninfarktipotilailla, jos on mahdollista, että vasodilaattorihoidosta seuraa lisääntynyt vakava hemodynaaminen lama. Näitä ovat potilaat, joiden systolinen verenpaine on < 100 mmhg tai joilla on kardiogeeninen sokki. BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL-hoito potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti, voi johtaa vakavaan hypotensioon. Jos hypotensio jatkuu (systolinen verenpaine < 90 mmhg yli tunnin ajan), BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin anto tulee keskeyttää. Potilaille, joilla on vakava sydämen vajaatoiminta akuutin sydäninfarktin seurauksena, tulisi antaa BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLia vain, jos potilaan hemodynaaminen tila on vakaa. Sydäninfarktipotilaat, joilla on heikentynyt maksan toiminta: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin tehoa ja turvallisuutta sydäninfarktipotilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt, ei ole selvitetty. Siksi sitä ei tule antaa näille potilaille. Vanhukset: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLia tulee käyttää varoen sydäninfarktipotilailla, jotka ovat 75-vuotiaita tai vanhempia. Potilaat, joilla on renovaskulaarinen hypertensio: Vaikean hypotension ja munuaisten vajaatoiminnan riski kasvaa, kun ACE-estäjällä hoidetaan potilaita, joilla on munuaissuoniperäinen verenpainetauti ja molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma tai ainoan munuaisen munuaisvaltimon ahtauma. Diureettihoito voi myötävaikuttaa asiaan. Jopa potilailla, joilla on toispuolinen munuaisvaltimon ahtauma voi ilmetä munuaistoiminnan heikkenemistä, johon liittyy vain vähäinen seerumin kreatiniinin 35

muutos. Mikäli BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL-hoito katsotaan ehdottoman välttämättömäksi, hoito aloitetaan sairaalassa lääkärin tarkassa valvonnassa pienin annoksin ja annosta varovasti suurentaen. Diureettihoito keskeytetään tilapäisesti BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL-hoidon alkaessa ja munuaisten toimintaa seurataan tarkoin ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLiä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, koska he tarvitsevat pienempiä annoksia. Munuaisten toimintaa seurataan tarpeen mukaan tarkoin hoidon aikana. Munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu ACE-estäjien yhteydessä, pääasiassa potilailla, joilla on vaikea sydämen vajaatoiminta tai munuaissairaus, esim. munuaisvaltimon ahtauma. Joillakin potilailla, joilla ei ole näyttänyt olevan mitään munuaissairautta, on veren urea- ja kreatiniinipitoisuus kohonnut, etenkin jos samanaikaisesti annetaan diureettia. ACE-estäjän annostusta pienennetään ja/tai diureetti keskeytetään tarpeen vaatiessa. Munuaisten toimintaa seurataan tarkoin ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin tehokkuutta ja turvallisuutta sydäninfarktipotilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, ei ole selvitetty. Siksi heikentyneen munuaistoiminnan ja sydäninfarktin yhteydessä (seerumin kreatiniini 2,1 mg/dl ja proteinuria 500 mg/vrk) BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLia ei tule käyttää. Dialyysipotilaat: Jos ACE-estäjiä saaville potilaille annetaan dialyysihoitoa high-flux-polyakrylonitriilikalvolla varustetulla dialysaattorilla, heille todennäköisesti kehittyy anafylaktoidinen reaktio kuten kasvojen turvotus, punoitus, hypotensio ja dyspnea muutaman minuutin kuluttua hemodialyysin aloittamisesta. Siksi suositellaan muun dialyysikalvon tai muun verenpainelääkkeen käyttöä. BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin tehokkuutta ja turvallisuutta sydäninfarktipotilailla, jotka ovat hemodialyysihoidossa, ei ole selvitetty. Siksi sitä ei tule antaa näillä potilaille. LDL-afereesipotilaat: Jos ACE-estäjiä saaville potilaille tehdään LDL-afereesi dekstraanisulfaatilla, heille voi kehittyä anafylaktoidinen reaktio kuten high-flux-dialysaattorihoidon aikana (ks. edellä). Siksi näillä potilailla suositellaan muun afereesiaineen tai muun verenpainelääkkeen käyttöä. Anafylaktiset reaktiot siedätyshoidon aikana tai hyönteisenpistojen jälkeen: Joskus harvoin ACE-estäjiä saavilla potilailla on esiintynyt siedätyshoidon aikana tai hyönteistenpiston jälkeen hengenvaarallisia anafylaktisia reaktioita. Näiltä reaktioilta vältytään keskeyttämällä ACE-estäjähoito aina ennen siedätyshoitoa. Munuaisensiirto: Kokemusta BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin käytöstä hiljattain munuaissiirteen saaneilla ei ole. Primaari aldosteronismi. Primaaria aldosteronismia sairastavat potilaat eivät reagoi reniiniangiotensiinin kautta vaikuttaviin verenpainelääkkeisiin. Siksi tämän valmisteen käyttöä ei suositella. 36

Angioedeema: Kasvojen, raajojen, huulten, limakalvojen, kielen, kurkunkannen ja/tai kurkunpään turvotusta saattaa esiintyä ACE-estäjää saavilla potilailla yleensä ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Harvinaisissa tapauksissa vaikeaa angioedeemaa saattaa kuitenkin esiintyä angotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjän pitkäaikaiskäytön aikana. ACE-estäjä tulee lopettaa välittömästi ja korvata johonkin muuhun ryhmään kuuluvalla lääkkeellä. Kielen, kurkunkannen tai kurkunpään turvotus saattaa olla kohtalokas. Hätätilanteessa annettavaan hoitoon tulee kuulua välitön adrenaliini-injektio 1:1000 (0,3-0,5 ml) ihon alle tai 1 mg/ml hitaana laskimoinfuusiona (laimennetaan ohjeen mukaisesti) ja seurataan huolellisesti sydänsähkökäyrää ja verenpainetta. Potilas otetaan sairaalaan tarkkailtavaksi vähintään 12-24 tunnin ajaksi eikä häntä saa kotiuttaa ennen kuin oireet ovat hävinneet. Yskä: BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL-hoidon aikana saattaa esiintyä kuivaa yskää, joka häviää hoidon lopettamisen jälkeen. Hyperkalemia: Hyperkalemiaa saattaa esiintyä ACE-estäjähoidon aikana, etenkin jos potilaalla on samanaikaisesti munuaisten ja/tai sydämen vajaatoiminta. Kaliumlisää tai kaliumia säästäviä diureetteja ei yleensä suositella, koska ne saattavat kohottaa merkittävästi plasman kaliumpitoisuuksia. Mikäli edellä mainittujen aineiden samanaikainen käyttö katsotaan aiheelliseksi, seerumin kaliumpitoisuutta tarkkaillaan tiheästi hoidon aikana. Leikkaus/Anestesia: ACE-estäjät saattavat aiheuttaa verenpaineen laskun tai jopa hypotensiivisen sokin suuren leikkauksen tai nukutuksen aikana. Mikäli ACE-estäjää on pakko käyttää, veri- ja plasmavolyymia tulee seurata tarkoin. Aortan ahtauma/hypertrofinen kardiomyopatia: ACE-estäjiä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on sydämen vasemman puoliskon ulosvirtauksen ahtauma. Neutropenia/Agranulosytoosi: Neutropeniariski näyttää olevan annoksesta ja lääketyypistä sekä potilaan kliinisestä tilasta riippuvainen. Neutropeniaa esiintyy harvoin komplisoimattomissa tapauksissa, mutta sitä saattaa esiintyä potilailla, joilla on jonkinasteinen munuaisten vajaatoiminta, etenkin kun siihen liittyy kollageenitauti kuten LED, skleroderma tai immunosuppressiivinen hoito. Se korjaantuu ACE-estäjähoidon päätyttyä. Psoriaasi: ACE:n estäjiä tulee käyttää varoen psoriaasipotilailla. Proteinuria: Proteinuriaa saattaa esiintyä etenkin potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai jotka saavat ACE-estäjää suhteellisen suurina annoksina. 4.5. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ei suositeltava yhdistelmä 37

Kaliumia säästävät diureetit tai kaliumlisät. ACE-estäjät estävät diureettien aiheuttamaa kaliumkatoa. Kaliumia säästävät diureetit kuten spironolaktoni, triamtereeni tai amiloridi, kaliumlisät tai kaliumia sisältävät suolan korvikkeet saattavat kohottaa merkittävästi seerumin kaliumarvoja. Mikäli samanaikainen käyttö on aiheellista todetun hypokalemian takia, sen tulee tapahtua varoen ja seerumin kaliumarvoa tulee tarkkailla tiheästi. Käyttöön liittyvät varotoimet Diureetit. Diureetteja saavilla potilailla ja erityisesti niillä, joilla on neste- ja/tai suolavajaus, verenpaine saattaa laskea liikaa ACE-estäjähoidon alussa. Hypotension mahdollisuutta voidaan vähentää aloittamalla ACE-estäjähoito pienemmillä annoksilla. Annostusta tulee nostaa varoen. Litium. ACE-estäjien ja litiumin samanaikainen käyttö saattaa heikentää litiumin erittymistä. Seerumin litiumarvoja tulee tarkkailla tiheästi. Anestesia-aineet. ACE-estäjät saattavat lisätä joidenkin anestesia-aineiden verenpainetta laskevia vaikutuksia. Narkoottiset lääkkeet/psyykenlääkkeet. Posturaalista hypotensiota saattaa esiintyä. Verenpainelääkkeet. ACE-estäjien verenpainetta laskeva vaikutus saattaa lisääntyä beetasalpaajien, alfasalpaajien ja diureettien yhteydessä. Simetidiini. Saattaa lisätä hypotension riskiä. Siklosporiini. Munuaisten vajaatoiminnan riski kasvaa kun ACE-estäjiä käytetään samanaikaisesti. Allopurinoli. Yliherkkyysreaktioriski kasvaa kun ACE-estäjiä käytetään samanaikaisesti. Muita ACE:n estäjiä koskevien tietojen perusteella leukopeniariski lisääntyy samanaikaisen käytön aikana. Insuliini tai oraaliset glukoosipitoisuutta alentavat lääkkeet. Lisääntynyt hypoglykemian vaara kun ACE-estäjiä käytetään samanaikaisesti. Hemodialyysi high-flux dialysaattorilla. Anafylaktisten reaktioiden mahdollisuus lisääntyy kun ACE-estäjiä käytetään samanaikaisesti. Syfostaatit tai immunosuppressiiviset aineet, systeemiset kortikosteroidit tai prokaiiniamidi. Samanaikainen käyttö ACE-estäjien kanssa saattaa lisätä leukopeniariskiä. Huomioitavaa Ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkevalmisteet. Tulehduskipulääkkeet saattavat heikentää ACE-estäjän verenpainetta laskevaa vaikutusta. Lisäksi on kuvattu, että tulehduskipulääkkeet (NSAID) ja ACE-estäjät vaikuttavat additiivisesti seerumin kaliumin nousuun, kun taas munuaisfunktio voi vähentyä. Nämä vaikutukset ovat periaatteessa korjaantuvia ja niitä esiintyy erityisesti potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Antasidit. Pienentävät ACE-estäjien biologista hyötyosuutta. 38

Sympatomimeetit. Saattavat heikentää ACE-estäjän verenpainetta laskevaa vaikutusta. Alkoholi. Lisää verenpainetta laskevaa vaikutusta. Ruoka. Saattaa hidastaa mutta ei vähennä tsofenopriilikalsiumin imeytymistä. Muut lääkkeiden yhteisvaikutukset Selvää kliinistä tietoa tsofenopriilin ja muiden CYP-entsyymien kautta metaboloituvien lääkeaineiden yhteisvaikutuksista ei ole. Tsofenopriililla tehdyissä metabolisissa in vitro - tutkimuksissa ei kuitenkaan todettu mahdollista yhteisvaikutusta CYP-entsyymien avulla metaboloituvien lääkkeiden kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL on vasta-aiheinen raskaana olevilla naisilla eikä sitä tule antaa fertiili-iässä oleville naisille ellei tehokkaasta ehkäisystä ole huolehdittu. Sikiöaikaiseen altistukseen ACE-estäjille raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella on liittynyt alhaista verenpainetta, munuaisten vajaatoimintaa, kasvojen tai kallon epämuodostumia ja/tai kuolemantapauksia. Sikiön heikentynyttä munuaisten toimintaa kuvastavaa lapsiveden niukkuutta on myös raportoitu. Lapsiveden niukkuuteen liittyen on raportoitu raajakuroumia, kallon ja kasvojen epämuodostumia, keuhkojen alikehittyneisyyttä ja sikiökasvun hidastumista. Sikiövaiheessa ACE-estäjille altistuneita lapsia tulee tarkkailla erityisen tarkoin alhaisen verenpaineen, vähävirtsaisuuden ja hyperkalemian varalta. Vähävirtsaisuutta hoidetaan tukemalla verenpainetta ja munuaisten perfuusiota. Ei tiedetä, vaikuttaako yksinomaan ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana tapahtunut altistus haitallisesti sikiöön. ACE-estäjähoidon aikana raskaaksi tulleille naisille tulee ilmoittaa sikiöön kohdistuvasta mahdollisesta haitasta. Käyttö imetyksen aikana. Koska tsofenopriilikalsium erittyy äidinmaitoon, BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLiä ei pidä käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin vaikutuksesta ajokykyyn ei ole olemassa tutkimuksia. Ajettaessa tai koneita käytettäessä tulee muistaa, että uneliaisuutta, huimausta tai uupumusta saattaa esiintyä. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimpiä ACE-estäjille tyypillisiä haittavaikutuksia, joita esiintyi BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLia kliinisissä tutkimuksissa saavilla potilailla, olivat seuraavat: Yleiset: huimaus 3,9 %, väsymys 2,6%, päänsärky 2,4 %, yskä 1,2 %, pahoinvointi/oksentelu 1,2 %. Melko harvinaiset: ihottuma 0,8 %, lihaskouristus 0,8 %, heikkous 0,5 %. Seuraavia haittavaikutuksia on todettu ACE-estäjien yhteydessä. 39

Sydän ja verenkiertoelimet. Vaikeaa hypotensiota on esiintynyt hoidon alussa tai annoksen nostamisen yhteydessä etenkin määrätyissä riskiryhmissä (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Huimausta, heikkouden tunnetta, näön heikkenemistä, harvinaisena tajunnan heikkenemiseen (pyörtyminen) liittyen, saattaa esiintyä. Yksittäistapauksissa ACE-estäjillä on raportoitu alhaiseen verenpaineeseen liittyen sydämen tiheälyöntisyyttä, sydämentykytystä, rytmihäiriöitä, angina pectorista, sydäninfarktia, TIAkohtauksia ja aivoverenvuotoa. Erittäin harvoin on raportoitu perifeeristä turvotusta, ortostaattista hypotoniaa ja rintakipua. Lihakset ja luusto. Lihaskipua ja lihaskouristuksia saattaa esiintyä satunnaisesti. Munuaiset. Munuaisten vajaatoimintaa saattaa esiintyä tai se saattaa paheta. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hengityselimet. ACE-estäjien on todettu aiheuttavan yskää monilla potilailla. Hengenahdistusta, sivuontelotulehdusta, nuhaa, kielitulehdusta, keuhkoputkitulehdusta ja keuhkoputken kouristusta esiintyy harvoin. ACE-estäjiin on liittynyt angioneuroottista edeemaa kasvoissa sekä suun ja nielun alueella. Yksittäistapauksissa angioneuroottinen edeema ylähengitysteissä on aiheuttanut kuolemaan johtavan hengitystietukoksen. Mahasuolikanava. Pahoinvointia, mahakipua, ruoansulatushäiriöitä, oksentelua, ripulia, ummetusta ja suun kuivumista saattaa esiintyä. Yksittäistapauksissa on ACE-estäjien yhteydessä kuvattu kolestaattista keltaisuutta, hepatiittia, haimatulehdusta ja suolentukkeumaa. Iho ja sen apuelimet. Allergisia ja yliherkkyysreaktioita kuten ihottumaa, kutinaa, nokkosihottumaa, erythema multiformea, Stevens-Johnsonin oireyhtymää, Lyellin oireyhtymää, psoriaasinkaltaista ihottumaa ja kaljuuntumista saattaa esiintyä. Näihin saattaa liittyä kuumetta, lihaskipua, nivelkipua, eosinofiliaa ja/tai ANA-titterien kohoamista. Hermosto. Päänsärkyä, huimausta, uupumusta, harvemmin masennusta, mielialan muutoksia, unihäiriöitä, parestesioita, impotenssia, tasapainohäiriöitä, sekavuutta, korvien soimista, näköhäiriöitä ja makuaistin häiriöitä saattaa esiintyä satunnaisesti. Laboratorioparametrit. Kohonneita veren urea- ja plasman kreatiniinipitoisuuksia, jotka palautuvat normaalitasolle lääkehoidon päättyessä, saattaa esiintyä erityisesti munuaisten ja vaikean sydämen vajaatoiminnan sekä renovaskulaarisen hypertension yhteydessä. Joillakin potilailla on todettu alhaisia hemoglobiini-, hematokriitti-, trombosyytti- ja valkosoluarvoja, samoin agranulosytoosia ja pansytopeniaa. Hemolyyttistä anemiaa on raportoitu glukoosi-6- fosfaattidehydrogenaasipuutoksesta kärsivillä potilailla. Kohonneita seerumin maksaentsyymi- ja bilirubiiniarvoja on myös raportoitu. Yleiset. Hikoilua, kuumotusta ja epänormaalia virtsaamista esiintyy harvinaisena. 4.9. Yliannostus Yliannostusoireita ovat vaikea hypotensio, sokki, tokkuraisuus, sydämen harvalyöntisyys, elektrolyyttihäiriöt ja munuaisten vajaatoiminta. 40

Yliannostustapauksessa potilasta tulee seurata tarkoin, mieluiten teho-osastolla. Seerumin elektrolyyttejä ja kreatiniinia tulee tarkkailla toistuvasti. Hoitotoimenpiteet riippuvat oireiden luonteesta ja vaikeusasteesta. Jos yliannostuksesta on kulunut vain vähän aikaa, imeytymistä voidaan ehkäistä mahahuuhtelulla ja antamalla adsorboivia aineita ja natriumsulfaattia. Verenpaineen laskiessa potilas asetetaan sokkiasentoon ja harkitaan nestehoitoa ja/tai angiotensiini II -hoitoa. Sydämen harvalyöntisyyttä tai laaja-alaisia vagusreaktioita hoidetaan atropiinilla. Sydämen tahdistimen käyttöä voidaan harkita. ACE-estäjät voidaan poistaa verenkierrosta hemodialyysillä. High-flux polyakryylinitriilikalvoja tulee välttää. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka ATC-koodi: C09AA BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin suotuisat vaikutukset verenpaineeseen ja akuuttiin sydäninfarktiin johtunevat ensisijaisesti plasman reniiniangiotensiinialdosteronijärjestelmän suppressiosta. ACE-esto (tsofenopriilin arginiinisuolan Ki 0,4 nm kaniinin keuhkossa) laskee plasman angiotensiini II -pitoisuutta, minkä seurauksena vasopressorivaikutus ja aldosteronin eritys vähenevät. Vaikka jälkimmäinen lasku on vähäinen, pieniä seerumin kaliumpitoisuuden nousuja saattaa esiintyä natrium- ja nestehukan yhteydessä. Kun negatiivinen angiotensiini II:n palaute reniinineritykseen lakkaa, plasman reniiniaktiivisuus nousee. Plasman ACE-aktiivisuus 24 tunnin kuluttua on laskenut 53,4 % 30 mg:n ja 74,4 % 60 mg:n tsofenopriilikalsiumin kerta-annoksen jälkeen. ACE-esto lisää kiertävän ja paikallisen kallikreiini-kiniinijärjestelmän aktiivisuutta, mikä vaikuttaa perifeeriseen vasodilataatioon prostaglandiinijärjestelmän aktivoitumisen kautta. Tämä mekanismi osallistuu mahdollisesti tsofenopriilikalsiumin verenpainetta laskevaan vaikutukseen ja siitä johtuvat myös eräät haittavaikutukset. Prekliinisten tietojen perusteella tsofenopriililla on antioksidanttivaikutusta sulfhydryyliryhmän ansiosta ja korkea jakautuminen sydänlihaskudokseen. Nämä ominaisuudet saattavat myötävaikuttaa tsofenopriilin hyödyllisiin vaikutuksiin akuutin sydäninfarktin hoidossa. Verenpainepotilailla BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLlaskee verenpainetta makuulla ja pystyasennossa suurin piirtein samassa määrin ilman kompensatorista sykkeen nousua. Systeeminen verisuonivastus laskee yleensä BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin jälkeen. Optimaalisen verenpaineen saavuttamiseen saattaa joillakin potilailla mennä useita viikkoja. Pitkäaikaishoidossa verenpainetta laskevat vaikutukset säilyvät. Hoidon äkillisen lopettamisen ei ole todettu aiheuttavan äkillistä verenpaineen nousua. Tällä hetkellä ei ole käytettävissä tietoja BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin vaikutuksista sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen verenpainepotilailla. Vaikka verenpainetta laskevia vaikutuksia on todettu kaikilla tutkituilla roduilla, mustilla verenpainepotilailla (joilla yleensä on alhainen reniinitaso) keskimääräinen vaste yksinään annettavalle ACE-estäjähoidolle on pienempi kuin valkoisella väestöllä. Tämä ero häviää kun hoitoon lisätään diureetti. Kliininen teho, joka johtuu BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin käytöstä infarktin varhaisvaiheessa, voi johtua monista tekijöistä, kuten plasman angiotensiini II -pitoisuuden 41

pienenemisestä (jolloin infarktipotilaan quod vitam -ennustetta heikentävä kammion remodelling jää vähäisemmäksi) sekä vasodilataattoreiden pitoisuuksien suurenemisesta plasmassa/kudoksissa (prostaglandiini-kiniinijärjestelmä). Tsofenopriilia käytettiin satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa 1 556 potilaalla, joilla oli etuseinäinfarkti ja jotka eivät olleet saaneet liuotushoitoa. Hoito aloitettiin 24 tunnin kuluessa ja sitä jatkettiin 6 viikkoa. Yhdistetyn primaarisen lopputapahtuman (vaikea sydämen vajaatoiminta ja/tai kuolema 6 viikon kuluttua) insidenssi väheni tsofenopriilia saaneilla potilailla (tsofenopriili 7,1 %, plasebo 10,6 %). Vuoden kuluttua elossaoloprosentti oli parantunut Zofenil-ryhmässä. 5.2. Farmakokinetiikka Tsofenopriilikalsium on aihiolääke (prodrug) ja vaikuttava aine on vapaa sulfohydryyliyhdiste, tsofenoprilaatti, joka muodostuu tioesterihydrolyysin seurauksena. Imeytyminen: Tsofenopriilikalsium imeytyy nopeasti ja täydellisesti suun kautta otettuna ja se muuttuu lähes täysin tsofenoprilaatiksi, jonka huippupitoisuus veressä saavutetaan 1,5 tunnissa BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin oraalisen annon jälkeen. Kerta-annoksen kinetiikka on lineaarinen annosvälillä 10-80 mg tsofenopriilikalsiumia eikä kumuloitumista tapahdu kun tsofenopriilikalsiumia annetaan 15-60 mg kolmen viikon ajan. Mahasuolikanavassa oleva ruoka vähentää imeytymisnopeutta mutta ei määrää ja tsofenoprilaatin AUC-arvot ovat melkein identtiset tyhjään mahaan ja ruokailun jälkeen otettuna. Jakautuminen: Noin 88 % kiertävästä radioaktiivisuudesta radioaktiivisella aineella merkityn tsofenopriilikalsiumannoksen jälkeen sitoutuu plasman proteiineihin ja vakaan tilan jakautumistilavuus on 96 litraa. Metabolia: Kahdeksan metaboliittia, jotka edustavat 76 % virtsan radioaktiivisuudesta, on tunnistettu ihmisen virtsasta radioaktiivisesti merkityn tsofenopriilikalsiumannoksen jälkeen. Tsofenoprilaatti on päämetaboliitti (22 %), joka metaboloituu usean aineenvaihduntareitin, mm. glukuronidikonjugaation (17 %), syklisaation ja glukuronidikonjugaation (13 %), kysteiinikonjugaation (9 %) ja tioliryhmän S-metylaation (8 %) kautta. Tsofenoprilaatin puoliintumisaika on 5,5 tuntia ja kokonaispuhdistuma on 1300 ml/min oraalisesti annetun tsofenopriilikalsiumannoksen jälkeen. Eliminaatio: Laskimoon annettu radioaktiivisesti merkitty tsofenoprilaatti erittyy virtsaan (76 %) ja ulosteeseen (16 %) kun taas oraalisesta radioaktiivisesti merkitystä tsofenopriilikalsiumista 69 % radioaktiivisuudesta erittyy virtsaan ja 26 % ulosteeseen. Tämä osoittaa sen, että lääke eliminoituu kahta reittiä (munuaiset ja maksa). Farmakokinetiikka vanhuksilla: Vanhuksilla ei annosta tarvitse muuttaa jos munuaisten toiminta on normaali. Farmakokinetiikka munuaisten vajaatoiminnassa: Vertailemalla tsofenoprilaatin farmakokineettisiä parametrejä radioaktiivisesti merkityn tsofenopriilikalsiumin oraalisen annon jälkeen tsofenopriilin eliminoituminen elimistöstä on 42

yhtä nopeata lievää munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma >45 ja <90 ml/min) sairastavilla potilailla kuin normaaleilla henkilöillä (kreatiniinipuhdistuma > 90 ml/min). Kohtalaisen vaikeata munuaisten vajaatoimintaa (7-44 ml/min) sairastavilla potilailla eliminaationopeus laskee noin 50 % normaalista. Siksi näille potilaille annetaan puolet BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin tavanomaisesta aloitusannoksesta. Hemodialyysiä ja peritoneaalidialyysiä saavilla loppuvaiheen munuaispotilailla eliminaationopeus laskee 25 %:iin normaalista. Siitä syystä näille potilaille annetaan neljännes BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin tavanomaisesta aloitusannoksesta. Farmakokinetiikka maksan vajaatoiminnassa: Lievästä tai kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla, joille on annettu kertaannoksena radioaktiivisesti merkittyä tsofenopriilikalsiumia, tsofenoprilaatin Cmax- ja Tmaxarvot ovat olleet samanlaiset kuin normaalihenkilöillä. Kirroosipotilaiden AUC-arvot olivat kuitenkin noin kaksinkertaiset normaalihenkilöihin verrattuna, joten lievässä tai kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLbin aloitusannoksen tulee olla puolet niiden potilaiden annoksesta, joiden maksan toiminta on normaali. Farmakokineettisiä tietoja tsofenopriilista ja tsofenoprilaatista vaikeassa maksan vajaatoiminnassa ei ole, ja siksi tsofenopriili on kontraindisoitu näillä potilailla. 5.3. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kolmella nisäkäslajilla toistuvaa annostusta käyttäen tehdyissä oraalisissa toksisuustutkimuksissa useimmat hoitoon liittyvät vaikutukset olivat yleensä ACE-estäjien yhteydessä ilmoitettuja vaikutuksia. Näitä muutoksia olivat erytrosyyttiarvojen lasku, kohonnut seerumin ureatyppipitoisuus, sydämen painon lasku ja jukstaglomerulaarisolujen hyperplasia, joita esiintyi ihmisen maksimiannossuositusta paljon suuremmilla annoksilla. Suurilla annoksilla oraalista toistoannosta käyttäen tehdyssä toksisuustutkimuksessa koiralla todettiin lajikohtaista immunologisesti välittyvää veridyskrasiaa. Merkitseviä muutoksia sytokromi P450-entsyymin aktiivisuudessa ei ole havaittu yhden vuoden tutkimuksissa apinoilla toistoannostusta käyttäen. Lisääntymistoksisuustutkimuksissa tsofenopriili aiheutti annoksesta riippuvaista poikasten kasvunopeuden hidastumista ja munuaistoksisuutta ja elinkelpoisuuden heikkenemistä F1 sukupolvessa annoksilla 90 ja 270 mg/kg. Raskaudenaikainen tsofenopriilihoito aiheutti rotan jälkeläisissä sikiö- ja kehityshäiriöitä ja kaneilla alkio- ja sikiötoksisuutta, mutta vain emolle toksisin annoksin. Genotoksisuustutkimukset ovat osoittaneet, että tsofenopriili ei ole mutageeninen eikä klastogeeninen. Hiirillä ja rotilla tehdyt karsinogeenisuustutkimukset eivät osoittaneet mitään karsinogeenisuuteen viittavaa. Kivesatrofiariski lisääntyi vain hiiritutkimuksessa, jonka kliinisestä merkityksestä ei ole tietoa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet 43

Ydin: mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, maissitärkkelys, magnesiumstearaatti, piioksidi. Päällyste: hydroksipropyylimetyyliselluloosa (hypromelloosi), titaanidioksidi (E171), makrogoli 400, makrogoli 6000. 6.2. Yhteensopimattomuudet Ei ole tiedossa. 6.3. Kestoaika 3 vuotta 6.4. Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita. 6.5. Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 6.6. Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 44

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL 15 tabletti, 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL 15 mg tabletti sisältää 15 mg tsofenopriilikalsiumia, joka vastaa 14,3 mg tsofenopriiliä Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti,. BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL 15 mg: Valkoinen soikea tabletti, jossa jakouurre. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hypertensio BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL on tarkoitettu lievän tai kohtalaisen essentiaalisen hypertension hoitoon. Akuutti sydäninfarkti BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL on tarkoitettu ensimmäisten 24 tunnin kuluessa aloitettavaan hoitoon potilaille, joilla on akuutti sydäninfarkti johon liittyy tai ei liity sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja oireita ja jotka ovat hemodynaamisesti vakaita, eivätkä ole saaneet liuotushoitoa. 4.2. Annostus ja antotapa BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOL voidaan ottaa ennen ateriaa, aterian yhteydessä tai sen jälkeen. Annostus on sovitettava yksilöllisesti potilaan hoitovasteen mukaan. Hypertensio Annostuksen muutostarve määritetään ennen uutta lääkeannosta tapahtuvalla verenpainemittauksella. Annosta suurennetaan neljän viikon välein. Potilaat, joilla ei ole neste- eikä suolavajausta: Hoito aloitetaan antamalla 15 mg kerran päivässä ja annosta suurennetaan kunnes verenpaine on optimaalisesti hallinnassa. Tehokas annostus on yleensä 30 mg kerran päivässä. 45

Maksimiannos on 60 mg päivässä yhtenä tai kahtena annoksena. Mikäli riittävää vastetta ei saada, hoitoon voidaan lisätä muita verenpainelääkkeitä, esim. diureetti. Potilaat, joilla epäillään neste- tai suolavajausta: Riskipotilailla verenpaine saattaa laskea ensimmäisen annoksen jälkeen (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). ACE-estäjällä aloitettava hoito edellyttää suola- ja/tai nestevajausten korjaamista, diureettilääkityksen lopettamista 2-3 päivää ennen ACE-estäjän aloittamista ja 15 mg aloitusannosta päivässä. Mikäli näin ei voida menetellä, aloitusannoksen tulee olla 7,5 mg päivässä. Vakavan akuutin verenpaineen laskuriskin ollessa suuri, potilasta tulee valvoa tarkoin, mieluiten sairaalassa, kunnes maksimivaikutus on saavutettu ensimmäisen annoksen jälkeen ja aina kun ACE-estäjän ja/tai diureetin annosta nostetaan. Tämä koskee myös potilaita, joilla on angina pectoris tai aivoverenkiertosairaus ja joilla suuri verenpaineen lasku saattaa aiheuttaa sydäninfarktin tai aivoverenkiertohäiriön. Munuaisten vajaatoiminta- ja dialyysipotilaat: Verenpainepotilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 45 ml/min), BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLia voidaan antaa sama annos kerran päivässä kuin potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali. Potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 45 ml/min), annetaan puolet BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin hoitoannoksesta. Kerran päivässä tapahtuvaa annostusta ei tarvitse muuttaa. Dialyysihoitoa saavilla verenpainepotilailla BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin aloitusannos ja hoitoannos on neljännes normaalin munuaistoiminnan yhteydessä käytettävästä. Tuoreiden kliinisten tutkimusten mukaan ACE:n estäjää saavilla potilailla on esiintynyt runsaasti anafylaktoidisia reaktioita high-flux-dialyysikalvoja käyttäen tehtävän hemodialyysin tai LDL-afereesin aikana (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ). Vanhukset: Annostusta ei tarvitse muuttaa vanhuksilla, joiden kreatiniinipuhdistuma on normaali. Vanhuksille, joilla on hidastunut kreatiniinipuhdistuma (alle 45 ml/min), suositellaan vuorokausiannoksen puolittamista. Kreatiniinipuhdistuma voidaan laskea seerumin kreatiniinista seuraavan kaavan perusteella: Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) = (140-ikä) x paino (kg) S-krea (mg/dl) X 72 Yllä oleva kaava antaa kreatiniinipuhdistuman miehillä. Naisten kohdalla arvo on kerrottava luvulla 0,85. Maksan vajaatoimintapotilaat: Verenpainepotilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, BIFRIL/TEOULA/ZOFEPRIL/ZOPRANOLin aloitusannos on puolet normaalin maksan 46