Helmikuussa vuotias mies hakeutui

Transkriptio

1 Kliinis-patologinen kokousselostus Kuumeilu ja seerumin suuri laktaattidehydrogenaasipitoisuus luuytimensiirron jälkeen 1 Kari Remes ja Timo Paavonen Helmikuussa vuotias mies sairastui akuuttiin lymfaattiseen leukemiaan. Allogeeninen luuytimensiirto tehtiin ensi remissiossa vapaaehtoisen rekisteriluovuttajan luuytimellä tammikuussa Siirtovaihe sujui suotuisasti, ja potilas kotiutui 17:ntenä siirron jälkeisenä päivänä. Tämän jälkeen ilmaantui sytomegaloviremia ja adenovirusinfektio. 72 päivää siirron jälkeen alkoi sitkeä sepsistyyppinen kuumeilu, joka ei vastannut bakteereja ja sieniä vastaan suunnattuihin mikrobilääkehoitoihin. Seerumin laktaattidehydrogenaasipitoisuus alkoi suurentua ja oli 96. päivänä IU/l ja 100 päivän kuluttua IU/l. Potilas menehtyi 102. siirronjälkeisenä päivänä; kliininen kuva viittasi monielinvaurioon. Helmikuussa vuotias mies hakeutui terveyskeskukseen edellispäivänä ilmaantuneiden petekkioiden ja hematurian vuoksi. Veren trombosyyttimäärä oli pienentyntyt (25 x 10 9 /l), ja potilas lähetettiin yliopistosairaalan päivystykseen. Sinne tullessa veren hemoglobiinipitoisuus oli 125 g/l, leukosyyttiluku 61.1 x 10 9 /l ja trombosyyttimäärä 25 x 10 9 /l. Leukosyyttien erittelyssä oli blastisoluja 86 %. Seerumin laktaattidehydrogenaasin (LDH) pitoisuus oli suurentunut (5 317 U/l). Luuydintutkimus ja blastisolujen immunofenotyypitys varmistivat diagnoosiksi akuutin lymfaattisen leukemian (ALL) alatyyppiä FAB-L2. Blastisolujen karyotyyppi oli poikkeava: kromosomistossa oli ylimääräinen kromosomi 5 (trisomia 5). ALL:n induktiohoito solunsalpaajayhdistelmällä mitoksantroni + etoposidi + sytarabiini (MEA) sai aikaan remission, ja konsolidaatiovaiheessa annettiin Suomen Leukemiaryhmän 1 Selostus perustuu Meilahden sairaalassa pidettyyn kliinis-patologiseen kokoukseen, jossa puhetta johti Kimmo Kontula. Toimittanut Hannu Suoranta. ALL-ohjelman mukaisesti viisi solunsalpaajakuuria. Marraskuussa 1997 ryhdyttiin ylläpitohoitoon solunsalpaajilla. Potilaalla oli viisi sisarusta, joista kukaan ei ollut HLA-identtinen, eikä allogeeninen kantasolujen siirto sisarelta ollut mahdollinen. Vapaaehtoisten luuytimenluovuttajien rekistereistä eri puolilta maailmaa löytyi 47 kudostyypiltään alustavasti sopivaa luovuttajaehdokasta, mutta rekisteriluovuttajan luuytimensiirto ei ollut aiheellinen ensiremissiossa. Syyskuussa 1998 potilaalla ilmeni päänsärkyä ja selkäydinnesteeseen ilmaantui blastisoluja keskushermostorelapsin merkkinä. Selkäydinneste hoidettiin blastittomaksi intratekaalisilla solunsalpaajilla, ja uhkana olleen systeemisen relapsin estohoidoksi annettiin neljä kuuria solunsalpaajayhdistelmää. Kahden kuurin jälkeen luuytimen fluoresoiva in situ -hybridisaatio paljasti kaksi leukeemista solua runsaan tutkitun solun joukossa. Uusiutuneen taudin vuoksi ryhdyttiin järjestämään luuytimensiirtoa rekisteriluovuttajalta Duodecim 2000; 116: K. Remes ja T. Paavonen

2 Luuytimensiirto HLA-identtiseltä rekisteriluovuttajalta tehtiin tammikuussa Esihoidoksi potilas sai suuriannoksisen syklofosfamidilääkityksen (120 mg/kg) sekä koko kehon sädetyksen. Hyljinnän estämiseksi annettiin ennen siirtoa antilymfosyyttiglobuliinihoito. Luuytimensiirto sujui ilman suuria ongelmia. Kanyylisepsis hoidettiin, ja potilas kotiutui jo 17. siirron jälkeisenä päivänä. Käänteishyljinnän estoon hän sai syklosporiini A:ta ja metyyliprednisolonia, infektioiden estoon asikloviiria ja sulfa-trimetopriimia sekä verenpainelääkkeeksi metoprololia. Siirron jälkeen 31. päivänä todettiin seurantakäynnillä verestä sytomegaloviruksen (CMV) antigeenia (30 positiivista solua / solua), ja CMV-taudin estämiseksi aloitettiin suonensisäinen gansikloviirilääkitys. Kahden viikon hoito ei kuitenkaan korjannut CMV-viremiaa (3 400 positiivista solua / ), ja siirryttiin foskarneettihoitoon. Potilaalle ilmaantui jonkin verran lämpöilyä, ja 56. päivänä keuhkojen röntgenkuvassa todettiin vähäisiä alalohkomuutoksia. Potilaalle tehtiin bronkoalveolaarinen huuhtelu (BAL), mutta huuhtelunesteestä ei löytynyt mitään infektion aiheuttajaa. Keuhkojen lievää käänteishyljintäreaktiota pidettiin mahdollisena, ja metyyliprednisoloniannosta lisättiin tilapäisesti määrään 24 mg/vrk. 68. päivänä potilas oli kuumeeton, keuhkokuva normaali ja CMV-viremia selvästi laantunut (1 positiivinen solu / ), ja potilas kotiutettiin. Potilas tuli uudelleen sairaalaan 72. päivänä kuumeen noustua edellisenä iltana 39 o C:seen. Kliinisessä tutkimuksessa todettiin vasemman isovarpaan kynnenalustulehdus (puristettaessa tuli hieman märkää esiin), ja nenän pielessä ja ikenessä herpes simplex -leesioita. Lievän ripulin vuoksi tehtiin kolonoskopia, ja sen yhteydessä otetusta limakalvokoepalasta kasvoi myöhemmän ilmoituksen mukaan adenovirus. Kuumetta aiheuttava mahdollinen infektiofokus pyrittiin paljastamaan tietokonekuvauksin (keuhkojen ohutleikekuva normaali, vartalon TT:ssä perna lievästi suurentunut, 13 cm, ei lymfadenopatiaa) ja maksan magneettikuvauksella, joiden löydökset esitetään (H. Suoranta) seuraavassa. Maksan oikeassa lohkossa näkyi kolme kirkasta T2-voimistumaa, jotka tehostuivat T1- kuvissa. Muutokset eivät tulleet esiin kaikukuvauksessa mutta näkyivät hentoina harventumina tietokonetomografiassa (kuva 1). Kyseessä ei ole kystinen leesio. Hemangioomakaan ei sovi selitykseksi, koska muutos ei tullut näkyviin kaikukuvassa. Löydös sopii tulehdukselliseksi tai muuksi soluinfiltraatioksi. Laparoskopiassa 83. päivänä maksan pinnalla näkyi vajaat kymmenen vaaleaa 1 2 mm:n pesäkettä, joista pari vaikutti rakkulamaisilta. Herpesinfektion mahdollisuuden vuoksi aloitettiin suonensisäinen asikloviirilääkitys. Maksabiopsianäytteen viljelyssä kasvoi tyypin 7 adenovirus, mutta ei CMV eikä sieni. CMV-antigeenin suhteen positiivisten solujen määrä veressä oli 85. päivänä taas lisääntynyt (16 positiivista / ), ja jälleen ryhdyttiin foskarneettihoitoon. Päivänä 89 sahaava kuume oli jatkunut kaksi ja puoli viikkoa. CMV-infektio oli ollut koko ajan varteenotettava aiheuttajaehdokas, ja CMV:n hoitoa tehostettiin liittämällä nyt foskarneettiin gansikloviiri. Maksapesäkkeet saattoivat johtua myös syvästä sieni-infektiosta, ja hoitoon lisättiin lipidiliukoinen amfoterisiini. Veressä ei ollut lainkaan CD4-soluja, ja myös CD8-soluja oli erittäin vähän. Immunosuppressiivista lääkitystä kevennettiin, jotta infektioiden paraneminen edistyisi. Varmuuden vuoksi ryhdyttiin myös epätyypillisiä mykobakteereja vastaan suunnattuun hoitoon (etambutoli, rifabutiini, klaritromysiini ja ofloksasiini). Gansikloviirin anto oli lopetettava luuytimen hypoplasian ja neutropenian vuoksi. Koska septistyyppisen kuumeilun (kuva 2) syy oli edelleen epäselvä, päädyttiin TT-ohjauksessa tehtävään maksabiopsiaan. Sitä komplisoi vuoto vatsaonteloon. Vatsan kaikututkimus paljasti useampia vuotolammikoita vatsaontelon alueella. Potilas sai punasolu-, trombosyytti- ja jääplasmainfuusioita, ja vuoto rauhoittui. Päivänä 98 potilaan yleistila alkoi selvästi heiketä ja ilmaantui hengityksen ja munuaisten vajaatoiminta. Seerumin LDH-pitoisuus suureni nopeasti (taulukko 1) ja oli lopulta 100. päivänä U/l. Immunologisen häiriön varalta ryh- Kuumeilu ja seerumin laktaattidehydrogenaasipitoisuus luuytimensiiron jälkeen 1387

3 A B Kuva 1. A) Magneettikuvassa näkyy maksan oikeassa lohkossa kirkas T2-voimistuma (nuoli). B) Tietokonetomografiakuvassa neula maksan kärjessä osoittaa harventumaa kohti. C Päiviä luuytimensiirrosta Kuva 2. Potilaan septistyyppinen kuumeilu. dyttiin jättiannoksiseen kortisonihoitoon (metyyliprednisolonia 10 mg/kg/vrk). Vatsan kaikututkimuksessa todettiin merkit tuoreesta ja vanhasta vuodosta sekä askitesta. Potilaan yleistila heikkeni tasaisesti, ja hän menehtyi 102. päivänä. Pohdinta Käsiteltävänä on ALL:aa sairastanut miespotilas, joka menehtyy kolmen kuukauden kuluttua allogeenista luuytimensiirrosta kuukauden kestäneen sahaavan kuumeen jälkeen. Kuumeen aikana maksasta löytyi pieniä pesäkkeitä ja maksaentsyymiarvot viittasivat hepatiittiin. Potilaalta oli varmistettu herpes simplex-, CMV- ja adenovirusinfektiot. Viimeistä elinviikkoa luonnehtivat monielinvaurion kehittyminen sekä nopeasti suurentuva seerumin LDH-pitoisuus. Allogeeniset luuytimensiirrot ovat vakiinnuttaneet asemansa hematologisten syöpien hoidossa, koska ne ovat usein ainoa mahdollinen parantava hoito. Niiden haittapuolena on merkittävä toimenpidekuolleisuus. Aiemmin allogeeniseen luuytimensiirtoon menehtyi 3 6 kuukauden kuluessa siirrosta % potilaista, nykyisin %. Luuytimensiirron onnistumiselle on kolme suurta uhkaa: akuutti käänteishyljintä, infektiot (virukset, sienet) ja pneumoniitti. Siirron jälkeinen immunosuppressio on merkittävin syy lisääntyneeseen infektioalttiuteen, ja akuutti käänteishyljintä lisää tätä alttiutta K. Remes ja T. Paavonen

4 Taulukko 1. Laboratoriotutkimusten tuloksia luuytimensiirron jälkeen. Tutkimus Päiviä siirrosta Hemoglobiini, g/l Trombosyytit, x10 9 /l CRP, g/l Seerumin laktaattidehydrogenaasi, U/l ALAT, U/l AFOS, U/l bilirubiini, µmol/l kreatiniini, µmol/l Plasman D-dimeeri, mg/l >10 >10 >10 Tämän potilaan tapauksessa akuutti käänteishyljintä ja idiopaattinen pneumoniitti voidaan tapahtumatietojen perusteella sulkea pois kuolinsyinä. Sen sijaan infektioiden osallisuus voi olla merkittävä. Tyypilliset virukset, jotka saattavat aiheuttaa harmeja allogeenisen luuytimensiirron jälkeisinä ensikuukausina, on esitetty kuvassa 3, samoin niiden tyypillisimmät esiintymisajankohdat. Näistä viruksista potilaalla voitiin osoittaa herpes simplex -virus (HSV), CMV ja adenovirus, jotka kaikki ovat tunnettuja pahojen infektioiden aiheuttajia luuytimensiirtopotilailla (Meyers 1990, Ruutu 1992, Fishman ja Rubin 1998). Syvä sieni-infektio on myös komplisoituneessa luuytimensiirron jälkitilanteessa aina mahdollinen, vaikka sitä ei useinkaan pystytä elämän aikana osoittamaan. Lähes kaikki aikuiset ovat HSV:n oireettomia kantajia, ja luuytimensiirron jälkeinen immunosuppressio aiheuttaa usein infektion reaktivaation. Kuten tässäkin tapauksessa, infektio paikantuu useimmiten suun ja nenän alueelle, mutta voi levitä ja aiheuttaa mm. keuhkokuumeen, hepatiitin, koliitin, enkefaliitin ja hemorragisen kystiitin. Asikloviiri estää useimmiten tehokkaasti vaikeita HSV-infektioita, mutta sille voi esiintyä resistenssiä. CMV kuuluu myös herpesviruksiin, ja sekin piileskelee valtaosalla aikuisista varhaisiän tartunnan jälkeen latenttina, ja immunosuppressio laukaisee reaktivaation. Luuytimensiirron jälkeen CMV-infektion ilmaantuvuus on jopa % ja kuolleisuus HSV CMV ADENO VZV Päiviä siirrosta Luuytimensiirto Kuva 3. Tyypilliset virusinfektiot kolmen ensimmäisen kuukauden aikana luuytimensiirron jälkeen (Meyers 1990). ADENO = adenovirus, CMV = sytomegalovirus, HSV = herpes simplex - virus, VZV = varicella-zostervirus. (erityisesti keuhkokuumeeseen) on lähes 70 %. CMV-infektion ilmaantuminen riippuu immunosuppression tehokkuudesta ja kestosta, ja erityisesti luuytimensiirto vapaaehtoiselta rekisteriluovuttajalta ja käänteishyljintä edistävät CMV:n reaktivaatiota. Nykyisin vaikeat CMVongelmat ovat oleellisesti vähentyneet, koska antiviraaliseen hoitoon ryhdytään herkästi jo CMV-viremiassa ennen varsinaisen CMV-infektion kehittymistä (Prentice ja Kho 1997). CMV:n kliiniseen tautikirjoon kuuluvat kuumeilu ja sytopeniat, interstitiaalinen keuhkokuume, esofagiitti, koliitti, hepatiitti, enkefaliitti, hemolyysi ja retiniitti. Käsiteltävänä olevalla potilaalla todettiin monia näistä löydöksistä (kuumeilu, sytopenisoituminen, hemolyysi, hepatiitti, koliitti), mutta CMV voitiin osoittaa antigeenitutki- Kuumeilu ja seerumin laktaattidehydrogenaasipitoisuus luuytimensiiron jälkeen 1389

5 muksella vain verestä, ei suolen limakalvon eikä maksan kudosviljelyistä. Adenovirus kuuluu DNA-viruksiin, ja varsinkin sen serotyypit 3, 4 ja 7 aiheuttavat yleisesti nuorten hengitystieinfektioita. Erityisesti serotyyppi 7 aiheuttaa aikuisten nielun ja silmän sidekalvon tulehduksia, epätyypillisiä keuhkokuumeita sekä enkefaliitteja. Shieldsin ym. (1985) aineistossa adenoviruksen ilmaantuvuus oli luuytimensiirron yhteydessä (13. päivästä ennen siirtoa 119. päivään sen jälkeen) 5 %, ja 1.7 %:lla infektio oli vaikea. Kuolleisuus on varsin vähäinen (0.4 %). Adenovirus voi erityisesti immunosuppressiopotilaalle aiheuttaa disseminoituneen taudin, johon kuuluvat kuumeilu, ripuli, hepatiitti, munuaisaffisio, kystiitti ja keuhkokuume. Yleisin kuolinsyy on pneumonia. Potilaamme adenovirus oli serotyyppiä 7, ja se oli kudosviljelyiden perusteella osallisena hepatiittiin ja koliittiin. Yleistyneen CMV- ja adenovirusinfektion osuutta potilaan menehtymiseen ei voida sulkea pois. Nämä infektiot ovat saattaneet vaikuttaa poikkeaviin verenkuva-arvoihin sekä CRP:n ja maksa-arvojen muutoksiin, mutta kumpikaan virus ei selitä viimeisen elinviikon aikaista LDHpitoisuuden nopeaa kasvua (taulukko 1). Voiko sen selittää kiihtynyt hemolyysi? Allogeeniseen luuytimensiirtoon saattaa liittyä hemolyysia kahdesta erityisestä syystä. Ensinnä syynä voi olla ABO-veriryhmäero luovuttajan ja saajan välillä, mistä ei tässä tapauksessa ollut kyse. Toinen hemolyysin aiheuttaja voi olla mikroangiopaattinen hemolyyttinen oireyhtymä (tromboottinen mikroangiopatia tai TTP, tromboottinen trombosytopeeninen purppura), jonka diagnostiset kriteerit ovat näyttö fragmentaatiohemolyysista (LDH-pitoisuus suurentunut ja punasolujen fragmentaatiolöydös veren sivelyvalmisteessa) ja trombosytopenia (Zeigler ym. 1995). Vaikeimmissa tapauksissa kliininen kuva muistuttaa klassista TTP:tä tai hemolyyttis-ureemista syndroomaa (HUS). Ei tiedetä varmasti, mikä laukaisee mikroangiopaattisen oireyhtymän luuytimensiirron jälkeen. Mahdollisina tekijöinä on pidetty esihoidon endoteelitoksisuutta, käänteishyljintää, syklosporiinilääkitystä ja CMV-infektiota. Tässä tapauksessa on hyvin mahdollista, että potilaalla on esiintynyt mikroangiopaattista hemolyysia. Se yhdessä ilmeisen hepatiitin kanssa selittäisi päivien anemisoitumisen, trombosyyttimäärän vähenemisen ja osan LDH-arvon kasvusta (ad U/l). Hemolyysi ei kuitenkaan selitä LDH-arvon loppumuutosta ad U/l, sillä siihen ei liittynyt anemisoitumista. LDH ei myöskään ollut maksaperäistä, mikä on pääteltävissä muiden maksa-arvojen käyttäytymisestä (taulukko 1). Päädymme lopulta potilaan menehtymisen todennäköisimpään aiheuttajaan, joka selittää niin viimeisen viikon monielinvaurion kuin nopeasti suurentuneen LDH-pitoisuuden. Nämä löydökset selittyvät lymfoproliferatiivisella taudilla, josta elinsiirtojen yhteydessä käytetään termiä elinsiirron jälkeinen lymfoproliferatiivinen tauti (PTLD). Kyseessä on jo vuonna 1968 kuvattu ilmiö, jossa sytotoksiset T-solut eivät kontrolloi Epstein Barrin viruksen (EBV) primaaristi tai latentisti infektoimien B-lymfosyyttien proliferaatiota (Swinnen 1997, Fishman ja Rubin 1998). Seurauksena on B-solujen reaktiivinen polyklonaalinen proliferaatio, joka voi johtaa monoklonaalisen B-solukloonin syntyyn ja nopeakasvuisen non-hodgkin-lymfooman taudinkuvaan. Immunosuppressiivinen tila altistaa PTLD:n synnylle, ja tästä syystä PTLD kuuluukin elinsiirtojen jälkeisiin kummallisuuksiin. Tilan esiintyvyys eri elinsiirtojen jälkeen on esitetty taulukossa 2. Kun luuydinsiirre on saatu sisarukselta ja käytetään paljolti syklosporiiniin pohjautuvaa immunosuppressiivista lääkitystä, PTLD:n riski on varsin pieni, mutta immu- Taulukko 2. Elinsiirron jälkeisen lymfoproliferatiivisen taudin (PTLD) esiintyvyys eri elinsiirtojen jälkeen (Swinnen 1997). Siirto PTLD:n esiintyvyys, % Munuaisensiirto 1 Maksansiirto 2.2 Sydämensiirto 3.4 Keuhkonsiirto 7.9 Luuytimensiirto kaikki <1 T-soludepleetio 12 Anti-CD3-vasta-aine 13 HLA-epäsopivuus, T-solujen poisto K. Remes ja T. Paavonen

6 nosuppression lisääntyessä tai poistettaessa luovuttajan siirteestä EBV:tä kontrolloivat T-solut käänteishyljinnän uhan minimoimiseksi PTLD:n esiintyvyys lisääntyy jyrkästi (Gross ym. 1999). Käsiteltävässä tapauksessa siirto vapaaehtoiselta rekisteriluovuttajalta ja sen vaatima tehostettu immunosuppressiivinen hoito (antilymfosyyttiglobuliinihoito) olivat altistamassa PTLD:lle. PTLD voi ilmetä nopeasti luuytimensiirron jälkeen tai myöhään (3 kk:n jälkeen). Viimeksi mainitussa tapauksessa tauti etenee imusolmukealueille keskittyvän hidaskulkuisen non-hodgkin-lymfooman tapaan. PTLD:n varhainen ilmentymä voi olla reaktiivinen polyklonaalinen EBV-B-lymfosyyttien proliferaatio ja tyypillisen mononukleoosin taudinkuva. Tehokkaasti immunosupprimoiduilla potilailla tavataan laajalti disseminoitunutta tautimuotoa. Se alkaa keskimäärin 70 päivän kuluttua siirrosta, ja sille tyypillistä on nopea ja raju kulku: aika oireiden alkamisesta kuolemaan on vrk. Disseminoituneen PTLD:n tyyppioireet ja -löydökset ovat sepsismäinen kuumeilu ja taudin leviämisestä aiheutuvat monielinvaurion merkit maksassa, munuaisissa ja keuhkoissa sekä askiteksen lisääntyminen. Taudinkuvaan voi liittyä myös disseminoitunut intravaskulaarinen hyytyminen (DIC), joka oli ilmeinen myös potilaallamme (plasman D-dimeerin suuri pitoisuus loppuvaiheessa ja seerumin kreatiniinipitoisuuden nopea kasvu). PTLD:n diagnoosi on histologinen. Vaikeutena on diagnostisen kudosbiopsianäytteen saanti. Potilas on usein sytopeeninen, eikä biopsioita tällöin mielellään tehdä infektio- ja vuotoriskien vuoksi. Ja vaikka tehdäänkin, ei diagnoosiin silti välttämättä päästä. Kyseessä on disseminoitunut tauti, mutta oikean biopsiakohdan valinta on vaikeata, eikä tautia välttämättä saada määritetyksi ennen sen lopullista, nopeavauhtista etenemistä. Tässäkään tapauksessa 19 päivää ennen kuolemaa otettu maksabiopsianäyte ei paljastanut PTLD:tä. Diagnoosiin pääsyn edellytys on joka tapauksessa se, että tautia osataan epäillä elinsiirron jälkeen ja pyritään diagnostiseen biopsiaan. Kun PTLD etenee nopeasti ja salakavalasti eikä diagnoosiin päästä, hoitokin on luonnollisesti mahdotonta. Jos diagnoosiin päästään, voidaan ryhtyä hoitoyrityksiin. Yksinkertaisin hoito on immunosuppression merkittävä keventäminen tai lopettaminen ja herpesviruslääkityksen (asikloviiri) aloittaminen. Paikallinen patti voidaan resekoida ja sädettää. Non-Hodgkinlymfooman monisolunsalpaajahoitoja voidaan yrittää, ja alfainterferonista on raportoitu saadun hyötyä (Gross ym. 1999). Uusimmat hoitotavat ovat alkuperäiseltä luovuttajalta kerättyjen sytotoksisten EBV-spesifisten T-lymfosyyttien infusoiminen potilaaseen (Papadopoulos ym. 1994) ja lymfoomasolujen CD20-pinta-antigeenia vastaan kehitetyn monoklonaalisen vastaaineen käyttö (Milpied ym. 1999). Mikään hoito ei kuitenkaan paranna pitkälle edennyttä nopeavauhtista PTLD:tä. Ehdotukseni potilaan kuolinsyiksi ovat seuraavat: Peruskuolinsyy on EBV:n aiheuttama disseminoitunut PTLD (suurisoluinen non- Hodgkin-lymfooma). Myötävaikuttavina syinä ei voida sulkea pois yleistynyttä CMV-infektiota, adenovirusinfektiota eikä myöskään syvää sieni-infektiota. Keskustelu Kimmo Kontula: Kiitän järkevästä ja johdonmukaisesta päättelystä. Olisitko halunnut potilaan elämän aikana vielä lisätutkimuksia? Kari Remes: Potilaan maksabiopsian tulos olisi saattanut johdattaa oikeaan diagnoosiin, mutta tässähän se ei ollut diagnostinen. Kimmo Kontula: Annoit varsin paljon painoarvoa yhdelle poikkeavalle laboratoriotulokselle eli suurentuneelle LDH-arvolle. Kari Remes: LDH-pitoisuus oli kasvamassa huomattavasti kahden viimeisen näytteen mukaan. Kysymys luentosalista: EB-virus tuottaa esimerkiksi mononukleoosissa epätyypillisiä lymfosyyttejä. Eikö sama pädekään hematologisiin potilaisiin? Kari Remes: Leukosyyttien erittely suoritetaan koneellisesti. Manuaalisessa tutkimuksessa tällaisia saattaisi paljastua. Klaus Hedman: Mononukleoosin epätyypilliset solut ovat valtaosin T-lymfosyyttejä. Kuumeilu ja seerumin laktaattidehydrogenaasipitoisuus luuytimensiiron jälkeen 1391

7 Timo Paavonen: Obduktiossa potilaalla todettiin iso perna ja maksa sekä ödemaattiset keuhkot. Mikroskopiassa nähtiin kaikissa näissä elimissä suuria epätyypillisiä blastisolukertymiä (B-solublasteja, kuva 4A). Immunohistokemiallisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin EBNA- (Epstein Barr nuclear antigen) ja LMP-1-vasta-aineita (latent membrane antigen), ja in situ -hybridisaatiomenetelmällä (Eber) osoitettiin, että solut olivat EBV-positiivisia (kuva 4B). PTLD eroaa tavallisesta lymfoomasta siinä, että taudin paikka on usein epätavallinen, histologia voi olla heterogeeninen ja taustalla on EBV noin 90 %:ssa tapauksista. Kimmo Kontula: Tauti oli siis täsmälleen se, mitä Kari Remes ehdotti eli EBV:n aiheuttama PTLD. Virus lienee tullut luovutetun luuytimen mukana. Jos tarkkaan diagnoosiin olisi päästy potilaan elinaikana, olisiko jotain vielä ollut tehtävissä potilaan hyväksi? Olisivatko hematologit halunneet tehdä vielä jotain muuta? Erkki Elonen: Tällaisessa tilanteessa vaikeutena on ongelmien aiheuttajien moninaisuus. Tälläkin potilaalla oli todettu jo kaksi merkittävää virusinfektiota. Nopeat diagnostiset menetelmät olisivat näissä tilanteissa sangen hyödyllisiä. Suurentunut LDH-pitoisuus ja epätyypillisten lymfosyyttien lisääntyminen antavat vihjeen, mutta maksabiopsia ei ollut diagnostinen. Kari Remes esittelikin EBV:n aiheuttaman lymfoproliferaation hoitomahdollisuuksia. Jos diagnoosiin päästään ajoissa, hoidoksi voidaan antaa anti-cd20-vasta-ainetta rituksimabia, josta on saatu suotuisia alustavia kokemuksia, mutta hoidon pitkäaikaistuloksista ei ole tietoa. Lymfosyyttien siirto sisarilta olisi myös periaatteessa mahdollista, mutta tässä tapauksessa se ei tullut kysymykseen. Kari Remes: Turussa on äskettäin diagnosoitu kaksi PTLD-potilasta vieraalta luovuttajalta tehdyn siirron jälkeen. On muistettava, että EBV:n aiheuttamat ongelmat koskevat kaikkia elinsiirtoja. Klaus Hedman: Japanilaiset tutkijat esittelivät hiljan kvantitatiivisen PCR-tekniikan EB-viruksen määrän mittaamiseksi. Tämä uusi menetelmä on koekäytössä HYKS-diagnostiikan virusosastolla. Kimmo Kontula: Onnittelen vielä Kari Remestä analyysistä ja kiitän yleisöä keskustelusta. A B Kuva 4. A) Epätyypillisiä blasteja pernan infiltraatissa (x400). B) Solut värjäytyvät positiivesti EBNA-vasta-aineella (immunovärjäys, x400) K. Remes ja T. Paavonen

8 Kirjallisuutta Fishman J A, Rubin R H. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med 1998;338: Gross T G, Steinbuch M, DeFor T, ym. B cell lymphoproliferative disorders following hematopoietic stem cell transplantation: risk factors, treatment and outcome. Bone Marrow Transplant 1999;23: Meyers J D. Infections in marrow transplant recipients. Kirjassa: Mandell G L, Douglas R G Jr, Bennett J E, toim. Principles and practice of infectious diseases. London: Churchill Livingstone, 1990, s Milpied N, Antoine C, Garnier J L, ym. Humanized anti-cd20 monoclonal antibody (rituximab) in B posttransplant lymphoproliferative disorders (B PTLDs): a retrospective analysis of 32 patients. Ann Oncol 1999; 10 Suppl 3:5 (abstrakti). Papadopoulos E B, Ladanyi M, Emanuel D, ym. Infusions of donor leukocytes to treat Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders after allogeneic bone marrow transplantation. N Engl J Med 1994;330: Prentice H G, Kho P. Clinical strategies for the management of cytomegalovirus infection and disease in allogeneic bone marrow transplant. Bone Marrow Transplant 1997;19: Ruutu P. Immuunipuutteisen potilaan virusinfektiot. Kirjassa: Nikoskelainen J, toim. Immuunipuutteisen potilaan infektiot. Turku: Lääkefarmos, 1992, s Shields T F, Hackman R C, Fife K H, ym. Adenovirus infections in patients undergoing bone-marrow transplantation. N Engl J Med 1985;312: Swinnen L J. Treatment of organ transplant-related lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 1997;11: Zeigler Z R, Shadduck R K, Nemunaitis J, ym. Bone marrow transplantassociated thrombotic microangiopathy: a case series. Bone Marrow Transplant 1995;15: KARI REMES, dosentti, osastonylilääkäri kari.remes@tyks.fi TYKS:n sisätautien klinikka PL 52, Turku TIMO PAAVONEN, dosentti, erikoislääkäri HYKS-Laboratoriodiagnostiikka PL 401, HUS Kuumeilu ja seerumin laktaattidehydrogenaasipitoisuus luuytimensiiron jälkeen 1393