Williamsin syndrooma kehitysvammaoireyhtymän yleiset sydän- ja verisuonitaudit

Transkriptio

1 Katsaus Williamsin syndrooma kehitysvammaoireyhtymän yleiset sydän- ja verisuonitaudit Maarit Peippo, Anita Hiippala, Marja Raatikka, Antero Westerlund, Raija Johansson, Maria Arvio ja Marianne Eronen Williamsin oireyhtymä on eräs yleisimmistä kehitysvammaisuuden syistä. Epäily siitä herää tyypillisten ulkonäkö- ja käytöspiirteiden perusteella, ja se voidaan vahvistaa molekyyligeneettisesti niin sanotulla Williams-FISH-tutkimuksella. Tutkimus paljastaa oireyhtymän taustalla olevan mikrodeleetion kromosomin 7 pitkässä haarassa. Kehitysvammaisuus on tässä oireyhtymässä yleensä lievää tai keskivaikeaa, harvoin vaikeaa tai syvää. Huomattava osa etenkin aikuisista Williams-potilaista lienee jäänyt diagnosoimatta älyllisen vamman lievyyden tai fyysisten piirteiden tunnistamatta jäämisen vuoksi. Diagnosointi olisi kuitenkin tärkeää monien oireyhtymälle ominaisten terveyspulmien vuoksi. Näistä ennusteen kannalta tärkeimpiin eli sydämen ja verisuonten ongelmiin paneudutaan tässä artikkelissa kolmen tapausselostuksen valossa. Sydän- ja verisuonitautien ilmenemismuoto ja -ikä vaihtelevat melkoisesti, imeväisiällä keuhkovaltimoa ja aorttaa ahtauttavasta suonen seinämän prosessista aikuisiän verenpainetautiin. Williamsin syndroomaan (WS) liittyvän supravalvulaarisen aortan ahtauman (SVAS) kuvasivat ensimmäisinä Williams ym. (1961) neljällä potilaalla. Kardiovaskulaarista oirekuvaa laajensivat Beuren ym. (1964) havainnoillaan perifeeristen keuhkovaltimoiden ahtautumista. Oireyhtymästä oli kuitenkin tehty havaintoja jo 1950-luvulla potilaista, jotka tulivat hoitoon imeväisiän huonon menestymisen (»failure to thrive» -oireiden) vuoksi. Tuolloin kuvattiin yhtenäisten ulkonäköpiirteiden ja selkeän kehitysvammaisuuden lisäksi imeväisten idiopaattinen hyperkalsemia ja munuaisten vajaatoiminta (Joseph ja Parrot 1958). Myöhemmät havainnot ovat osoittaneet WS-potilaan olevan alttiina monille muillekin sairauksille (Morris ym. 1988, Lashkari ym. 1999). Molekyyligeneettinen tausta Williamsin oireyhtymän molekyyligeneettisen taustan selvittämisessä auttoi syndroomalle ominainen SVAS-löydös, josta tunnetaan myös autosomissa vallitsevasti periytyvä muoto (Eisenberg ym. 1964). Sen todettiin johtuvan kromosomin 7 pitkään haaraan sijoittuvan elastiinigeenin (ELN) mutaatioista (Curran ym. 1993, Ewart ym. 1993). Koska SVAS on WS:lle tyypillinen vaskulaarisairaus, tutkimushypoteesina oli, että siitäkin löytyisi elastiinigeenin vika. Oletus osoittautuikin oikeaksi, kun WS-tapauksissa neljältä vanhempi-lapsiparilta ja seitsemältä sporadiselta potilaalta löytyi elastiinilokuksen deleetio toisesta kromosomista 7 (Ewart ym. 1993). Itse asiassa oireyhtymää aiheuttavan geneettisen muutoksen sijainti kromosomissa 7 oli Duodecim 2001;117:

2 kuvattu jo vuonna 1977 (Valentine ja Sergovich), mutta kromosomin 7 proksimaalisen q- alueen deleetiosta aiheutuneen vammaisuuden piirteitä ei huomattu yhdistää Josephin, Williamsin ja Beurenin aiempiin kuvauksiin. Artikkelin kuvauksesta ja valokuvista voidaan päätellä potilaan vastaavan täysin niitä harvinaisia WS-potilaita, joiden deleetio on niin iso, että se näkyy jo tarkennetussa kromosomitutkimuksessa (Wu ym. 1999). Deleetiohavainnon pohjalta kehitettiin nopeasti oireyhtymän rutiinidiagnostiikkaan molekyylisytogeneettinen fluoresoiva in situ -hybridisaatiotesti, ns. WS-FISH-tutkimus, joka tunnistaa % WS-tapauksista (Borg ym. 1995, Mari ym. 1995). Deleetio on useimmilla potilailla samankokoinen, noin 2 cm. Siitä on tunnistettu parikymmentä geeniä (Brondum- Nielsen ym. 1997, Peoples ym. 2000). Niistä elastiinigeenillä on ilmeinen yhteys WS:n kardiovaskulaaripiirteisiin, mutta muutoin oireyhtymän fenotyypin ja genotyypin väliset yhteydet ovat vielä selvittämättä. Deleetio syntyy todennäköisesti siksi, että alueen molemmissa päissä DNA-sekvenssi sisältää useita toistoalueita, mikä altistaa alueen meioosinaikaisille kopiointivirheille (Dutly ja Schinzel 1996, Baumer ym. 1998, Peoples ym. 2000). Nämä syntyvät miltei aina uusina mutaatioina, mikä merkitsee, ettei WS-potilaan lähisukulaisten riski saada oireyhtymää sairastava lapsi ole kyseisissä tilanteissa lisääntynyt. Harvinaisen deleetion syntymekanismi on kromosomin 7 käsittävä translokaatio, joka voi olla periytyvä ja joka olisi suljettava pois tekemällä tarvittaessa WS-potilaan vanhemmille FISH-tutkimus. Deleetion on todettu syntyvän yhtä usein niin äitikuin isäperäisessäkin kromosomissa 7. Hyvin harvinainen mahdollisuus on sukupuolirauhasmosaikismi (Kara-Mostefa ym. 1999). Sen vuoksi WS-lapsen vanhempien niin halutessa voidaan seuraavissa raskauksissa tehdä WS- FISH-tutkimus istukkanäytteestä. Esiintyvyys Williamsin oireyhtymän esiintyvyydeksi väestössä on arvioitu 1 : (Gosh ja Pankau 1997). Oman alustavan selvityksemme mukaan kehitysvammaisista noin 1 2 %:lla olisi WS, mikä tekisi siitä Downin syndrooman ja fraxoireyhtymien jälkeen yleisimmän kehitysvammaisuuden syyn. Kun otetaan huomioon oireyhtymän geneettinen syntymekanismi ja käytännön havainnot, voidaan olettaa esiintyvyyden olevan Suomessa sama kuin muuallakin. WS:n sydän- ja verisuonilöydökset vaihtelevat melkoisesti. Tyypillisin löydös on edellä kuvattu SVAS, mutta keuhkovaltimon päärungon ja haarojen ahtaumia (PS) sekä aortan kaaren hypoplasiaa ja aortan koarktaatiota on myös esiintynyt eri aineistoissa (Feigl ym. 1980). Harvinaisempia ovat aukot eteisten tai kammioiden välissä (ASD, VSD) ja Fallot n tetralogia (Feigl ym. 1980, Joyce ym. 1996). Ennusteen kannalta kaikkein vaikein sairaustila on hypertrofinen kardiomyopatia, joka käsittää sydämen molemmat kammiot (Bird ym. 1996). Sepelvaltimoiden ahtaumat ovat johtaneet äkkikuolemiin (Bird ym. 1996, Bonnet ym. 1997). Myös raajojen ja kallon valtimoiden ahtaumia on kuvattu (Sadler ym. 1998). Seuraavassa kuvaamamme WS-potilaat edustavat tavallisinta, ns. klassista WS-fenotyyppiä. He kuuluvat Väestöliiton perinnöllisyysklinikan, Pirkanmaan ja Pääjärven erityishuollon kuntayhtymien sekä HUS:n lasten ja nuorten sairaalan yhteiseen 70 WS-potilaan aineistoon. Jokaisen potilaan kliinisen diagnoosin on varmistanut oireyhtymään hyvin perehtynyt perinnöllisyyslääkäri. Lisäksi kaikilla on FISH-tutkimuksella todettu ELN-deleetio, paitsi potilaalla 3, joka kuoli aineiston keräämisen aikana sydänoireisiin ennen kuin FISH-tutkimusta ehdittiin tehdä. Hänen diagnoosinsa perustuu valokuviin, sairauskertomustietoihin ja omaisten haastatteluun. Omat potilaat Potilas 1 on tyttö, terveiden vanhempien ensimmäinen lapsi, nykyään nelivuotias. Nuorempi sisar on terve. Loppuraskauden aikana sikiön kasvu oli hidasta. Potilas syntyi alateitse viikolla raskauden kestoon nähden pienipainoisena (2 480 g, 2.7 SD, pituus 43 cm, 3.8 SD). Kahden vuorokauden iässä lääkärintarkastuksessa lapsen ulkonäköä pidettiin hieman persoonallisena, mutta varsi- 506 M. Peippo ym.

3 Kuva 2. Hypoplastiset keuhkovaltimojen haarat potilaan 1 angiografiakuvassa. Oikean haaran läpimitta 3.3 mm ja vasemman 3.9 mm. Kuva 1. Aortan kaaren hypoplasia ja paikallinen koarktaatio potilaan 1 angiografiakuvassa. Kapein mitta aortan koarktaation kohdalla on 1.8 mm ja suurin mitta avoimen valtimotiehyen kohdalla 3.6 mm. naisia poikkeavia piirteitä ei havaittu, ei myöskään poikkeavia sydänlöydöksiä. Neljän viikon iässä terveydenhoitaja ohjasi lapsen syömisvaikeuksien vuoksi neuvolalääkärille, joka totesi sivuäänen ja reisivaltimon vaimean sykkeen. Keskussairaalassa lastenlääkärin suorittamassa kaikututkimuksessa todettiin aortan koarktaatio. Molemmat kammiot olivat paksuseinäiset. Lapsi lähetettiin heti HUS:n lasten ja nuorten sairaalaan lisäselvityksiin. Sydämen katetroinnissa todettiin 2 mm:n läpimittainen kaventuma tyypillisessä koarktaatiopaikassa. Koko aortan kaari ja myös laskeva aortta olivat hypoplastisia (kuva 1). Aortasta lähtevissä suonihaaroissa todettiin tyvikaventumia. Keuhkovaltimoiden haarat olivat kauttaaltaan kapeat (kuva 2). Viiden viikon iässä suoritettiin koarktaation korjausleikkaus laajentamalla ahdas paikka solisvaltimokielekkeellä. Leikkauksessa kiinnitettiin huomiota epätavallisen paksuun ja»kuulakkaaseen» aortan seinämään, johon liittyi aortan pieni vapaa sisämitta. Lapsi toipui leikkauksesta hyvin. Lääkitykseksi alettiin antaa digitalista ja furosemidia. Potilaan kasvu edistyi huonosti, ja hän hikoili, oksenteli ja pulautteli runsaasti. Viiden kuukauden iässä tehdyssä sydämen katetroinnissa aortan laskeva osa oli edelleen kapea, mutta paikallista ahtaumaa ei todettu. Valtimoiden seinämän tauti johti Takayasun arteriitti -diagnoosiin. Tulehduskipulääkitykseksi alettiin antaa naprokseenia. Yhdeksän kuukauden iässä todettiin kaikututkimuksessa kammiohypertrofian lisääntyneen, ja koska oikean kammion ulosvirtauskanava oli ahdas, lopetettiin digoksiinilääkitys ja aloitettiin beetasalpaajan (atenololi) käyttö. Tämän jälkeen lapsen vointi alkoi kohentua ja kasvu parantua, ravitsemustila kohentui ja liikunnallinen kehitys vauhdittui. Nielemisongelmien takia ravinto oli täysin nestemäistä. FISH-tutkimuksessa 1.5 vuoden iässä todettiin WS:lle tyypillinen mikrodeleetio. Myöhemmin potilaamme sydämen ja verisuonien tila on pysynyt muuttumattomana. Valtimoiden sykkeet ovat hyvin vaimeat. Kammioiden hypertrofia on huomattavaa, mutta sydänlihaksen iskemiasta ei ole merkkejä. Koarktaation leikkausalue ei ole ahtautunut uudelleen. Lääkityksenä jatketaan atenololin käyttöä annoksin 2 mg/kg/vrk. Leikkiessä lapsi väsyy edelleen herkästi mutta on vilkas ja sosiaalinen ja nauttii esiintymisestä. Williamsin syndrooma kehitysvammaoireyhtymän yleiset sydän- ja verisuonitaudit 507

4 Potilas 2 on 11-vuotias poika, pakolaisena Suomeen muuttaneen perheen ensimmäinen lapsi, jonka syntymätiedot eivät ole tarkemmin selvillä. Vanhempien toinen lapsi on terve. Lapsen varhaisvaiheista mainitaan kärttyisyys ja vatsavaivat. Kehitysviiveen vuoksi potilas ohjattiin kaksivuotiaana neorologisiin tutkimuksiin. Kliinisen kuvan ja ulkonäköpiirteiden vuoksi heräsi epäily WS:stä. Diagnoosi varmistettiin FISH-tutkimuksella 9.5 vuoden iässä. Neurologisten tutkimusten yhteydessä kahden vuoden iässä havaittiin sydämessä toisen asteen systolinen sivuääni. Sydämen kaikututkimus osoitti nousevassa aortassa pyörteisen, stenoosiin sopivan virtauksen. Seurantatutkimuksissa 3.5, 4.5 ja 6 vuoden iässä todettiin SVAS-gradientin lisääntyneen 27, 55 ja 65 mmhg:iin. Sydämen katetroinnissa kuuden vuoden iässä suonensisäisesti mitattu paine-ero oli vain 22 mmhg. Leikkaukseen ei tässä vaiheessa vielä ryhdytty, vaan kliinistä seurantaa jatkettiin. Potilaan ollessa kymmenvuotias sydämen auskultaatiossa todettiin neljännen asteen systolinen sivuääni. Oikeasta olkavarresta mitattu verenpaine oli 107/50 mmhg. EKG:ssä todettiin ST-välit laakeiksi, mikä sopi vasemman kammion kuormitukseen. Thoraxröntgenkuvassa sydämen koko oli normaali. Kaikututkimuksessa mitattu SVAS-gradientti oli lisääntynyt (90 mmhg), ja kammioväliseinä oli nyt hypertrofioitunut ja muodostanut nokkamaisen rakenteen aorttaläpän alapuolelle. Aorttaläpässä todettiin ohut keskeinen vuoto. Keuhkovaltimot olivat normaalit. Avosydänleikkauksessa aortan tyveä laajennettiin Goretex-paikalla. Leikkauksen jälkeen lapsi sairasti postperikardiotomiasyndrooman, joka hoidettiin naprokseenilla ja furosemidilla. Toimenpiteen jälkeisessä kaikututkimuksessa nouseva aortta todettiin väljäksi ja aortaläppä lievästi vuotavaksi. Lapsen toipuminen on edennyt hyvin; hänellä ei ole sydänlääkitystä. Koulua hän käy mukautetussa opetuksessa. Potilas 3 on 41-vuotias mies, joka oli terveiden vanhempien kolmas lapsi. Hänen syntymäpainonsa oli g. Hänen mainitaan olleen imeväisikäisenä itkuinen ja kärttyinen. Koulussa hän menestyi huonosti; älykkyysosamääräksi saatiin Kuudentoista vuoden iässä tehdyssä lääkärintarkastuksessa potilaan verenpaine todettiin hieman kohonneeksi (160/80 mmhg). Sydämen kuuntelulöydös mainitaan normaaliksi. 26 vuoden iässä kuultiin ensimmäisen kerran IV/ VI asteen systolinen sivuääni. Sydämen kaikututkimuksessa 30 vuoden iässä todettiin hiippaläpän prolapsi ja vuoto ja vasen eteinen ja kammio olivat laajentuneet (48 mm ja 60 mm). Aortasta ei ole mainintaa. Verenpaine oli /75 90 mmhg. EKG:ssä oli sinusrytmi; vasemman kammion kuormitusta ei todettu. Thoraxröntgenkuva oli normaali. Vuosittaisen seurannan mukaan tilanne pysyi ennallaan. Potilas sairastui 41-vuotiaana kuumeiseen flunssaan ja sai penisilliinilääkityksen. Viikon kuluttua sairastumisesta kunto huononi uudelleen ja tajunta heikkeni. Veriviljelyssä kasvoi Staphylococcus aureus. EKG:ssä todettiin eteisvärinä. Tehohoidosta huolimatta potilas menehtyi. Ruumiinavauksessa aortan tyven havaittiin laajentuneen valtavasti (65 mm), ja mediakerros oli huomattavasti paksuntunut ja intimakerros irronnut. Sepelvaltimot olivat normaalit, samoin kaulavaltimot ja keuhkovaltimo haaroineen. Sydänlihaksessa oli märkäpesäkkeitä. Oikean keuhkon alalohkossa todettiin pneumonia. Välittömänä kuolinsyynä oli arteria cerebri median tromboosi ja tuore laaja-alainen aivoinfarkti. Vaikka WS-FISH-tutkimusta ei potilaan elinaikana tehty, on jälkikäteen saatujen valokuvien, oireiden ja omaisten kertoman perusteella ilmeistä, että potilaalla oli Williamsin oireyhtymä. Sydän- ja verisuonimuutokset ovat monimuotoisia Elastiinigeenin mutaation merkitystä SVAS:n patogeneesissä on selvitelty patologisin ja fysiologisin tutkimusmenetelmin. Perou (1961) osoitti, että sairaan aortan mediakerroksessa elastinen kudos on merkittävästi vähentynyt ja elastiinisäikeet ovat järjestymättömät. Kollageenin ja lihaskudoksen määrä on vastaavasti lisääntynyt. Verenkierron fysiologiassa suonen seinämän vähentynyt elastisuus johtaa suonen paineensietokyvyn heikkouteen. Koska hemodynaaminen kuormitus on suurin nousevassa aortassa, verisuonimuutokset painottuvat siihen (Ewart ym. 1994). Toisaalta keuhkoverenkierron paineen ollessa matala keuhkovaltimoiden ahtaumat voivat parantua tai niiden kliininen merkitys saattaa vähetä lapsen kasvun myötä (Morris ym. 1993). Kirjallisuuden mukaan (Joyce ym. 1996) jopa 80 %:lla WS-potilaista esiintyy SVAS joko yksin tai yhdistyneenä PS:iin. Omassa 70 potilaan aineistossamme SVAS:ää esiintyi 19 potilaalla (27 %), yhdistyneenä PS:iin kolmella potilaalla (4 %) ja PS yksin kuudella potilaalla (10 %). Diagnoosi oli tehty ennen kymmenen vuoden ikää 89 %:lla potilaista. Leikkaus tai suonen laajennus katetriteitse (angioplastia) suoritettiin kymmenelle 27 potilaasta; keskimääräinen toimenpideikä oli 10.5 vuotta. Kuvaamallamme lapsipotilaalla (potilas 2) ahtauman kehitystä seurattiin vuosittain tehdyllä kaikututkimuksella. Avosydänleikkaukseen päädyttiin lapsen ollessa kymmenvuotias, jolloin ahtauman seurauksena alkoi ilmetä vasemman kammion kuormituksen merkkejä. Aikuispotilaallamme (potilas 3) SVAS diagnosoitiin vasta ruumiinavauksessa. On mahdollista, että jo 508 M. Peippo ym.

5 kymmenen vuotta ennen kuolemaa todettu hiippaläpän vuoto on ollut oire vasemman kammion kuormituksesta. Aikuisiällä SVAS:n diagnosointi pelkällä kaikututkimuksella voikin olla vaikeaa. Diagnoosi tulisikin varmistaa angiografialla tai magneettikuvauksella (Grahame- Clarke ym. 1998). Bird ym. (1996) kuvasivat kymmenen WS:ää potenutta lasta, jotka olivat kohdanneet äkkikuoleman. Lasten ikä vaihteli yhdestä kuukaudesta kuuteen vuoteen. Kaikilla lapsilla oli diagnosoitu ennen kuolemaa sekä aortan että keuhkoverisuoniston ahtaumat. Kolme lapsista kuoli leikkiessä, yksi RSV-infektion ja kuusi sydämen katetroinnin yhteydessä. Ruumiinavauksessa kaikilla lapsilla todettiin sydänlihasiskemiaan sopivat löydökset, viidellä lisäksi sepelvaltimoiden tyviahtaumat ja kahdella molemminpuolinen sydänlihashypertrofia. Kuolinmekanismeiksi oletettiin rasituksessa riittämätöntä sepelvaltimoiden verenkiertoa tai kammioiden ulosvirtauskanavien ahtauman aiheuttamaa kardiovaskulaarista kollapsia. Mahdollisena mekanismina pidettiin myös fataalista kammioarytmiaa, joka provosoitui rasituksen aikana hypertrofisessa sydänlihaksessa. Omassa aineistossamme olemme diagnosoineet viidellä imeväisikäisellä WS-potilaalla edellä kuvatun vaikeimman sydän- ja verisuonitautilöydöksen: keuhkovaltimoiden ja aortan kaaren hypoplasian yhtyneenä paikalliseen koarktaatioon. Kaikilla lapsilla on lisäksi hypertrofinen kardiomyopatia. Neljä lapsista on leikattu imeväisiällä ja yksi kuoli vaikeaan kardiomyopatiaan kolmivuotiaana. Tällä potilaalla oli muutoinkin poikkeuksellisen vaikea oirekuva, mikä johtui tavanomaista huomattavasti isommasta, jo tarkennetussa kromosomitutkimuksessa todetusta deleetiosta kromosomin 7 WSalueella. Kuvaamistamme potilaista nuorimmalla (potilas 1) todettiin kaikututkimuksessa vaikea, molempia kammioita vaurioittava sydänlihastauti jo kuukauden iässä. Sydämen katetroinneissa tämä löydös vahvistettiin. Vaikka merkittävin ahtauma, eli aortan koarktaatio poistettiin ja keuhkovaltimoahtaumat eivät ole edenneet, ei sydänlihaksen hypertrofia ole vähentynyt. Niinpä on oletettavaa, että potilaallamme on myös primaarinen, ei ainoastaan ahtaumista johtuva, hypertrofinen kardiomyopatia (Conway ym. 1990, Bird ym. 1996). Potilaalle aloitettu beetasalpaajalääkitys, joka vähentää ulosvirtauskanavan ahtautumista rasituksessa ja estää kammioperäisiä rytmihäiriöitä, on vähentänyt lapsen oireita ja parantanut suorituskykyä. Pahasti hypetrofioituneen sydänlihaksen vuoksi lapsella on kuitenkin äkkikuoleman riski (Bird ym. 1996, Bonnet ym. 1997). WS-potilailla on todettu myös vatsa-aortan koarktaatioita (Bergamini ym. 1995) ja aivosuonia ahtauttavaa arteriopatiaa (Soper ym. 1995). Aikuispotilaamme (potilas 3) välittömäksi kuolinmekanismiksi sopisikin arteria cerebri median tukkeutumisen seurauksena syntynyt laaja aivokuolio. Aivosuonten ahtautumisen mahdollisuus on syytä muistaa WS-potilaiden iästä riippumatta selviteltäessä neurologisia oireita, TIA-kohtauksia tai oireyhtymässä sinänsä harvinaista epilepsiaa (Soper ym. 1995). Verenpaine on usein kohonnut Omassa aineistossamme todettiin kohonnut verenpaine 50 %:lla (21/42) yli 15-vuotiaista potilaista. Verenpainelääkitystä sai 11 potilasta. Tutkimuksissa on todettu, että jos lapsella on ollut imeväisenä hyperkalsemia, on verenpainetaudin esiintyminen todennäköisempää (Wessel ym. 1997, Broder ym. 1999). Tämän on ajateltu johtuvan elimistön kalsiumsäätelyn elinikäisestä häiriöstä (Morris ym. 1990). Vanhimmalla potilaallamme (potilas 3) todettiin suurentuneita systolisia verenpainearvoja jo 16-vuotiaana. Miehen kasvaessa verenpaine oli koholla useilla mittauskerroilla. Koska myös normaaleja verenpainearvoja oli mitattu, hänelle ei aloitettu verenpainelääkitystä. Epäilyttävissä tapauksissa WS-potilaalle on syytä tehdä verenpainetaudin paremmin paljastava verenpaineen vuorokausirekisteröinti esimerkiksi muutaman vuoden välein, jotta lääkitys voitaisiin aloittaa ajoissa (Broder ym. 1999). Verisuonen seinämän kaikututkimusta on käytetty WS:n suonitaudin seurantamenetelmänä. Sadler ym. (1998) totesivat WS-potilaiden Williamsin syndrooma kehitysvammaoireyhtymän yleiset sydän- ja verisuonitaudit 509

6 A Kuva 3. Eri-ikäisten Williams-potilaiden kasvokuvia. Kuvien julkaisemiseen on saatu kirjallinen lupa potilaiden vanhemmilta tai edunvalvojilta. A) Vastasyntynyt tyttö. B) Puolivuotias tyttö. C) Kaksivuotias poika. D) Kuusivuotias tyttö. E) 40-vuotias mies. B kaulavaltimon seinämän paksuuden lisääntyneen terveisiin verrattuna. Tälläista tutkimusmenetelmää voitaisiin hyvin soveltaa esimerkiksi lapsipotilaisiin, joilla kaulan alueen subkutaaninen kudos on niukkaa. Ulkonäkö herättää diagnoosiepäilyn Epäily WS:stä herää potilaan ulkonäköpiirteiden perusteella. Kuvassa 3 on viiden eri-ikäisen WS-potilaan kasvokuvat, joista havaitaan piirteistön muutokset iän myötä. Helpointa WSpiirteiden tunnistus on leikki- ja alakouluiässä (kuva 3 D). WS:lle tyypillisiä kasvonpiirteitä ovat matala, kapea otsa, ohimoseudun pienet painaumat, silmänympärysten turpeus ja lievästi ylöspäin vinot luomiraot sekä lievä ptoosi. Värikalvot ovat vaaleat ja verkkomaiset. Nenä on lyhyt ja kärjestään leveä ja nenän ja ylähuulen välinen alue (filtrum) leveä ja sileä. Huulet ovat leveät ja suu suurehko, leuka on pieni, ja poskilinjat riippuvat tavallista lähempänä leukalinjaa. Tyypillistä on myös lievä yleinen epäsymmetrisyys. Lopuksi Kolmen kuvaamamme potilaan ja kirjallisuuden perusteella WS:n sydän- ja verisuonitaudit ovat hyvin monimuotoiset ja jopa salakavalat. Jos imeväisikäisellä lapsella todetaan useiden suurten valtimoiden ahtaumia, on aina syytä epäillä WS:ää ja tehdä WS-FISH-tutkimus. Jo diagnosoituja WS-potilaita on syytä seurata harvakseltaan, esimerkiksi muutaman vuoden välein, vaikka sydänviasta ei olisikaan alkuvaiheessa merkkejä. Sivuäänilöydös antaa aina aiheen kaikututkimukseen. Kuten omilla potilaillamme totesimme, SVAS voi kehittyä hyvin hitaasti, jopa vuosikymmenien aikana. Tutkimusaineistossamme SVAS operoitiin eräällä naispotilaalla 45 vuoden iässä. Toisaalta aikuispotilaan SVASdiagnoosi voi olla vaikea pelkän kaikututkimuksen perusteella. Tästä syystä on syytä tehdä vä- 510 M. Peippo ym.

7 C D E Williamsin syndrooma kehitysvammaoireyhtymän yleiset sydän- ja verisuonitaudit 511

8 hänkin epäilyttävissä tapauksissa aortan magneetti- tai angiografiatutkimus. Aikuispotilaiden verenpaineen säännöllinen seuranta on aiheellinen koko eliniän. Jos todetaan yksittäisiäkin suuria verenpainearvoja, on seurantakäyntiin syytä liittää vuorokausitutkimus ja aloittaa herkästi pysyvä lääkitys. On hyvä myös muistaa, että runsaasti erilaisia tuntemuksia kuten huimausta, päänsärkyä ja rinnan alueen kipua valittavan aikuisen WS-potilaan oireiden taustalla voivat olla aivoverisuonten tai sepelvaltimoiden ahtaumat. Kirjallisuutta Baumer A, Dutly F, Balmer D, ym. High level of unequal meiotic crossovers at the origin of the 22q11.2 and 7q11.23 deletions. Hum Mol Genet 1998;7:5: Bergamini TM, Bernard JD, Mavraudis C. Coarctation of the abdominal aorta. Ann Vasc Surg 1995;9(4); Beuren AJ, Schulze C, Eberle P, Harmjanz D, Apitz. The syndrome of supravalvular aortic stenosis, peripheral pulmonary stenosis, mental retardation and similar facial appearance. Am J Cardiol 1964;Apr Bird LM, Billman GF, Lacro RV, ym. Sudden death in William syndrome: report of ten cases. J Pediatrics 1996;129(6): Bonnet D, Cormies V, Villain E, ym. Progressive left main coronary artery obstruction leading to myocardial infarction in a child with Williams syndrome. Eur J Ped 1997;156(10): Borg I, Delhanty DA, Baraitser M. Deletion of hemizygosity at the elastin locus by FISH analysis as a diagnostic test in both classical and atypical cases of Williams syndrome. J Med Genet 1995;32: Broder K, Reinhart E, Ahern J, Lifton R, Tamborlane W, Poder B. Elevated ambulatory blood pressure in 20 subjects with Williams syndrome. Am J Med Genet 1999;83: Brondum-Nielsen K, Beck B, ym. Investigation of deletions at 7q11.23 in 44 patients referred for Williams-Beuren syndrome, using FISH and four DNA polymorphins. Hum Genet 1997;99: Conway EE, Noonan J, Marion RW, Steeg CN. Myocardial infarction leading to sudden death in the Williams syndrome: report of three cases. J Pediatr 1990;117: Curran ME, Atkinson DL, Ewart AK, Morris CA, Leppert MF, Keating MT. The elastin gene is disrupted by a translocation associated with supravalvular aortic stenosis. Cell 1993;73(1): Dutly F, Schinzel A. Unequal interchromosomal rearrangement may result in elastin gene deletions causing the Williams-Beuren sundrome. Hum Mol Genet 1996;5:12: Eisenberg R, Young D, Jacobson B, Voito A. Familial supravalvular aortic stenosis. Am J Dis Child 1964;108: Ewart AK, Morris CA, Atkinsson D, ym. Hemizygosity at the elastin locus in a developmental disorder, Williams syndrome. Nat Genet 1993(a);5:11 6. Ewart AK, Morris CA, Ensing GJ, Loker J, Moore C, Leppert M, Keating M. A human vascular disorder, supravalvular aortic stenosis, maps to chromosome 7. Proc Nat Acad Sci USA, 1993(b);90: Ewart AK, Weishan J, Atkinson D, Morris CA, Keating MT. Supravalvular oartic stenosis associated with a deletion distrupting the Elastin gene. J Clin Invest 1994; Feigl A, Feigl D, Yahini JH, ym. Supravalvular aortic and peripheral pulmonary arterial stenosis. J Med Sci 1980;16: Gosh A, Pankau R. Personality and behavioral characteristics in individuals of different ages with Williams syndrome. Dev Med Child Neurol 1997:39: Grahame-Clarke C, Pugsley WB, Swanton RH. Supravalvar aortic stenosis: unexpected findings at surgery. Heart 1998;79; Jospeh MC, Parrot D. Severe infantile hypercalcaemia with special reference to facies. Arch Dis Child 1958;33: Joyce CA, Zorich B, Pike SJ. William-Beuren syndrome: pnenotypic variability and deletions of chromosome 7, 11 and 22 in a series of 52 patients. J Med Genet 1996;33(12); Kara-Mostefa A, Raoul O, Lyonnet S, ym. Recurrent Williams-Beuren syndrome in a sibship suggestive of maternal germ-line mosaicism. Am J Hum Genet 1999;64: Lashkari A, Smith AK, Graham JM Jr. Williams-Beuren syndrome: un update and review for the primary physician. Clin Pediatr 1999; 38(4): Mari A, Amati F, Mingarelli R, ym. Analysis of the elasting gene in 60 patients with clinical diagnosis of Williams syndrome. Human Genet 1995;96: Morris CA, Demsey S, Leonard CO, Dilts C, Blackburn BL. Natural history of Williams syndrome: physical characteristics. J Pediatr 1988; 113: Morris CA, Loker J, Ensing G, Stock A. Supravalvular aortic stenosis cosegregates with familial 6.7 translocation with disrupts the elastin gene. Am J Med Genet 1993;46: Morris CA, Leonard CO, Dilts C, Demsey SA. Adults with Williams syndrome. Am J Med Genet 1990;6: Peoples R, Franke Y, Wang Y-K, ym. A physical map, including a BAC/ PAC clone contig of the Williams-Beuren-syndrome deletion region at 7q Am J Hum Genet 2000;66: Perou M. Congenital supravalvular aortic stenosis. Arch Pathol 1961;71: Sadler LS, Gingell R, Martin DJ. Carotid ultrasound examination in Williams syndrome. J Pediatr 1998;132(2): Soper R, Chaloupka JC, Fayad PB. Ishemic stroke and intracranial multifocal cerebral arteriopathy in Williams syndrome. J Ped 1995;126: Valentine H, Sergovich FA. A syndrome associated with interstitial deletion of chromosome 7q. Birth Defects original Article Series (BDOAS) 1977;13:3B: Wessel A, Motz R, Pankau R, Burch JH. Arterielle hypertension und Blutdruckprofil bei patienten mit Williams-Beuren syndrome. Z Kardiol 1997;86: Williams, Barrat-Boyes, Lowe. Supravalvular aortic stenosis. Circulation 1961;24: Wu Y-Q, Nickerson E, Shaffer L, Keppler-Noreuil K, Muilenburg A. A case of Williams syndrome with a large, visible cytogenetic deletion. J Med Genet 1999;36: MAARIT PEIPPO, LL, erikoislääkäri Väestöliiton perinnöllisyysklinikka PL 849, Helsinki ANITA HIIPPALA, LL, erikoislääkäri MARJA RAATIKKA, LL, erikoislääkäri MARIANNE ERONEN, LT, erikoislääkäri marianne.eronen@dlc.fi HUS Lasten ja nuorten sairaala PL 281, HUS ANTERO WESTERLUND, LL, erikoislääkäri Keski-Suomen keskussairaala Jyväskylä RAIJA JOHANSSON, LL, erikoislääkäri Pirkanmaan sosiaalipalvelujen kuntayhtymä Ylinen MARIA ARVIO, LKT, erikoislääkäri Pääjärven erityishuollon kuntayhtymä Peltotie Lammi 512