Fabryn tauti ja suositus sen diagnostiikasta, seurannasta ja hoitolinjoista Suomessa

Transkriptio

1 Katsaus MAILA PENTTINEN, ILKKA KANTOLA, PIRJO NUUTILA, AKI HIETAHARJU, EERO HONKANEN, ILKKA KAITILA, LEO NISKANEN, MARKKU SAVOLAINEN JA JORMA VIIKARI Fabryn tauti ja suositus sen diagnostiikasta, seurannasta ja hoitolinjoista Suomessa Fabryn tauti on harvinainen perinnöllinen alfagalaktosidaasi A -entsyymin puutteesta johtuva rasva-aineenvaihdunnan sairaus, jossa elimistöön kertyy neutraaleja sfingo lipidejä. Kertyminen alkaa sikiöaikana ja etenee hitaasti aiheuttaen monimuotoisia oireita ja ennenaikaisen kuoleman. Taudin hoito alfagalaktosidaasi A:n rekombinanttivalmisteella tuli mahdolliseksi vuonna Vaikka kansainvälisesti hyväksytyt hoidon aloituskriteerit vielä puuttuvat, suositteli arvovaltainen kansainvälinen raati viime vuonna pysyvää entsyymikorvaushoitoa kaikille oireileville potilaille heti diagnoosin varmistuttua. Entsyymivalmisteen erittäin korkea hinta vaikuttaa käytännössä kuitenkin hoitopäätöksiin. Suomessa Fabryn tautia sairastavia tunnetaan 29. Heistä kolmelletoista aloitettiin runsas vuosi sitten entsyymikorvaushoito TYKS:ssa tutkimusprojektina. Esitämme maamme yliopistollisten sairaaloiden asiantuntijoiden näkemyksen Fabryn taudin diagnostiikasta, seurannasta ja entsyymikorvaushoidon aiheista ja toteutuksesta Suomessa. V uonna 1898 ihotautilääkärit Anderson ja Fabry kuvasivat toisistaan riippumatta potilaat, joilla muiden oireiden lisäksi esiintyi ihossa pieniä verisuonten muodostamia, pinnaltaan sarveistuneita kasvaimia eli angiokeratoomia. Fabry nimesi taudin angiokeratoma corporis diffusumiksi, mutta nykyisin se tunnetaan paremmin Fabryn tai Anderson Fabryn tautina Se on osoittautunut monioireiseksi, X-kromosomissa periytyväksi rasva-aineidenkertymäsairaudeksi, jonka syynä on GLA-geenin mutaatiosta johtuva alfagalaktosidaasi A -entsyymin puute. Arviot sen yleisyydestä vaihtelevat. Länsimaissa todennäköisin esiintyvyysluku on 1: (Brady ym. 1967, Meikle ym. 1999, Desnick ym. 2001). Fabryn tautia on aikaisemmin käsitelty tässä lehdessä kolmasti (Kousa ym. 1976, Tuppurainen ym. 1982, Nikoskelainen ym. 1989). Alfagalaktosidaasi A on lysosomaalinen hydrolaasi, joka pilkkoo glykosfingolipidejä. Sen puutteessa neutraaleja sfingolipidejä kertyy aivojen hermosoluja lukuun ottamatta kaikkien solujen lysosomeihin aiheuttaen kudoksissa hapen puutetta ja solutuhoa. Eniten sfingolipidejä kertyy verisuonten seinämiin, sydän lihakseen ja -läppiin, munuaisiin ja autonomiseen hermostoon (Desnick ym. 2001, Grabowski ja Hopkin 2003). Tautia aiheuttavia GLA-geenin mutaatioita tunnetaan yli kolmesataa (Desnick ym. 2001). X-kromosomisen periytymistavan mukaisesti mutaatio aiheuttaa miehille aina sairauden. Naisilla toisessa X-kromosomissa oleva normaali geeni lieventää taudinkuvaa (Lyon Ilkka Kaitilan pääkirjoitus»kuka maksaa kalliit entsyymikorvaushoidot?» sivulla Duodecim 2004;120:

2 2002). Sairaan miehen tyttäret perivät isältään aina mutaation, toisin kuin pojat, jotka saavat isältään Y-kromosomin. Äidiltä mutaatio periytyy lapsille 50 %:n todennäköisyydellä sukupuolesta riippumatta. Fabryn tautia on pidetty pelkästään miesten sairautena, mutta viime aikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että mutaatio aiheuttaa kliinisesti merkittäviä oireita myös valtaosalle naisista (MacDermot ym. 2001b, Whybra ym. 2001). Oireet ja löydökset Fabryn taudin oireiden monimuotoisuus tekee sen vaikeasti tunnistettavaksi (taulukko 1). Oireista tavallisin on kestoltaan ja intensiteetiltään vaihteleva raajojen kärkiosien neuropaattinen kipu, jota kuume, kuumuus, fyysinen rasitus ja psyykkinen stressi provosoivat. Se alkaa lapsuudessa, on ankarin nuoruudessa, lievenee keskiiässä ja pahenee uudelleen taudin loppuvaiheessa. Muita yleisoireita ovat vähäinen tai puuttuva hikoilu, huono rasituksen- ja kuumansietokyky, selittämätön kuumeilu, kasvojen ja raajojen turvotus, raajojen puutuminen, väsymys, laihtuminen ja vatsavaivat (Desnick ym. 2001, MacDermot ym. 2001a, b). Angiokeratoomia (kuva 1), jotka ilmaantuvat lapsuudessa tai nuoruudessa, esiintyy lähes kaikilla miespotilailla, mutta naisista vain kolmanneksella. Miehillä niitä on pääasiassa navassa, pakaroissa, reisissä ja sukupuolielimissä, naisilla raajoissa (Desnick ym. 2001, MacDermot ym. 2001a, b). Sarveiskalvojen kissanviiksimäinen samentuma eli cornea verticillata on taudille tyypillinen, joskin samankaltaisen muutoksen voi aiheuttaa klorokiinilääkitys. Muita silmälöydöksiä ovat luomien turvotus, side- ja verkkokalvon mutkaiset verisuonet, kaihi sekä papillan ja makulan turpeus (Tuppurainen ym. 1982, Nikoskelainen ym. 1989, Desnick ym. 2001). Lähes kaikilla aikuispotilailla on rintakipuja, rytmihäiriöitä, korkea verenpaine, nousevan aortan laajentuma tai sydänlihassairaus. Vasemman kammion liikakasvu on tavallisempi miehillä, läppämuutokset naisilla. Varsinaista sepelvaltimotautia esiintyy potilailla saman verran kuin väestöllä yleensä (Meroni ym. 1997, Desnick ym. 2001, MacDermot ym. 2001a, b, Kamp mann ym. 2002, Linhart ym. 2002). TAULUKKO 1. Fabryn taudin oireisto. Yleisoireet Iho Silmät Sydän ja veren- Neuropsykiatriset Munuaiset Muuta kierto oireet Kuumeilu Angiokeratoomat Luomien turvotus Rytmihäiriöt Neuropaattiset kivut Valkuaisvirtsaisuus Vatsavaivat Vähentynyt tai Kasvojen ja säärien Sidekalvojen mut- Korkea verenpaine TIA Verivirtsaisuus Nivelvaivat puuttuva hikoilu säärien turvotus kaiset verisuonet Heikentynyt kuu- Niukka karvoitus Cornea verticillata Sydänlihassairaus Aivoinfarktit Rasvavirtsaisuus Hengenman- ja rasituksen- ahdistus sieto Väsymys Kaihi Vasemman kam- Aivoverenvuodot Polyuria Kuulon mion liikakasvu heikentyminen Painon lasku Verkkokalvon Läppäviat Persoonallisuuden Aminohappomutkikkaat muutokset virtsaisuus verisuonet Kognitiiviset Munuaisten Turpeat makulat muutokset vajaatoiminta Turpeat papillat Masennus Uremia Suurentunut itsemurhan riski 2408 M. Penttinen ym.

3 angiokeratoomia, silmämuutoksia tai samanlaisia kertymiä verisuonten seinämissä kuin taudin klassisessa muodossa (Nagao ym. 1991, Desnick ym. 2002). Taudin ensioire voi olla myös nuorella iällä ilmaantuva aivoverenkierron häiriö. Diagnoosin varmistaminen KUVA 1. Tyypillisiä angiokeratoomia navan alueella. Munuaisten sfingolipidikertymät johtavat jo lapsuudessa tai nuoruudessa valkuais-, veri-, rasva-aine- ja aminohappovirtsaisuuteen ja virtsa määrien lisääntymiseen. Vähitellen kehittyvät munuaisten vajaatoiminta ja uremia, joka on taudin tavallisin kuolinsyy. Ennen miehet menehtyivät siihen keskimäärin 40-vuotiaina. Dialyysihoito ja munuaisensiirrot ovat pidentäneet elinikää noin kymmenellä vuodella (Meroni ym. 1997, Desnick ym. 2001, MacDermot ym. 2001a, b, Sessa ym. 2003). Aivoverenkierron häiriöt, persoonallisuuden ja suorituskyvyn lievät muutokset, masennus ja itsetunnon ongelmat ovat tavallisia. Masennus ja hallitsemattomat kivut lisäävät myös itsemurhan riskiä. Muita tavallisia oireita ovat nivelvaivat, hengenahdistus, korvien soiminen ja kuulon heikentyminen (Desnick ym. 2001, MacDermot ym. 2001a). Vaikka tauti todetaan yleensä vasta aikuisiällä, merkittäviä kipuja ja muita oireita esiintyy yli puolella potilaista jo lapsena. Tämä ei ole yllättävää, koska kyseessä on synnynnäinen sairaus, jossa kertymiä alkaa muodostua jo sikiökaudella (Ries ym. 2003). Fabryn taudin»variantit» Jos alfagalaktosidaasi A:n aktiivisuutta on jäljellä, oireet voivat ilmaantua vasta 40 ikävuoden jälkeen ja löydökset rajoittua sydämen vasemman kammion liikakasvuun, sydänlihassairauteen ja munuaismuutoksiin yhdessä tai erikseen. Potilaat hikoilevat normaalisti, eikä heillä ole kipuja, Mutaatiotutkimus tehdään ensisijaisesti silloin, kun tutkittavana on sellaisen Fabry-suvun jäsen, jossa GLA-geenin mutaatio tunnetaan. Muutoin oireilevien miesten diagnoosi perustuu plasman tai valkosolujen pieneen tai puuttuvaan alfagalaktosidaasi A -aktiivisuuteen. Naisilla taudin toteamiseen voi joissain tapauksissa riittää pelkkä sukuhistoria, koska nainen on aina mutaation kantaja ja useimmiten sairas, jos hänen isänsä potee tautia tai jos hänellä on sekä sairas poika että sairas veli. Muiden naisten ja»sydän- tai munuaisvarianttia» sairastavien miesten diagnoosi varmistetaan mutaatiotutkimuksella tai osoittamalla taudille tyypilliset kertymät iho, munuais- tai sydänlihasnäytteestä (Desnick ym. 1973, 2001). Hoito ja ennuste Tähän asti Fabryn taudin hoito on ollut oireiden lievitystä. Kipuihin on käytetty tavanomaisia kipulääkkeitä, mutta niiden teho on ollut vaatimaton. Neuropaattisen kivun hoidossa käytettävät epilepsialääkkeet, kuten karbamatsepiini ja gabapentiini, ovat olleet hivenen tehokkaampia. Haimaentsyymit ovat jonkin verran helpottaneet vatsaoireita. Keskushermosto- ja sydänoireita on yritetty estää antioksidanteilla ja erilaisilla hyytymistä estävillä lääkkeillä. Munuaisten vajaatoimintaa on hoidettu dialyysillä ja munuaisensiirrolla. Näistä ainoastaan munuaisen siirto on selkeästi parantanut ennustetta. Luuytimensiirtoa ei ole Fabryn taudin hoidossa käytetty, vaikka siirtogeenisillä hiirillä tehtyjen tutkimusten perusteella siitä saattaisi olla hyötyä ainakin joillekin potilaille (Ohishima ym. 1999). 35 ikävuoden jälkeen sekä miesten että naisten kuolleisuus kasvaa nopeasti. Sairaiden miesten odotettavissa oleva elinikä on keskimäärin 20 ja naisten kymmenen vuotta lyhyempi kuin muulla Fabryn tauti ja suositus sen diagnostiikasta, seurannasta ja hoitolinjoista Suomessa 2409

4 väestöllä (Desnick ym. 2001, MacDermot ym. 2001a, b). Entsyymikorvaushoidossa puuttuva entsyymi korvataan säännöllisin väliajoin suoneen annettavalla rekombinanttivalmisteella, joka siirtyy verenkierrosta lysosomeihin mannoosi-6-fosfaatti- tai muun reseptorijärjestelmän kautta (Grabowski ja Hopkin 2003). Tavoitteena on vähentää solujen sfingolipidikertymää ja tätä kautta korjata ja estää taudin aiheuttamat vauriot, vähentää oireita, säilyttää työkyky ja pidentää elämää. Hoito on elinikäinen, ellei korvaavia hoitomuotoja löydetä. Tyypin I Gaucherin taudissa, joka on myös lysosomaalinen rasva-aineidenkertymäsairaus, entsyymikorvaushoidosta on erinomaisia kokemuksia jo yli kymmenen vuoden ajalta (Sly 2002, Weinreb ym. 2002). EU:n markkinoille hyväksyttiin vuonna 2001 kaksi Fabryn taudin hoitoon tarkoitettua alfagalaktosidaasi A:n rekombinanttivalmistetta, agalsidaasi alfa (Replagal, TKT Europa-5S, AB) ja beeta (Fabrazyme, Genzyme B.V.). Molempia annetaan suoneen kahden viikon välein. Agalsidaasi alfan annos on 0,2 mg/kg ja antoaika minuuttia, ja agalsidaasi beetan 1 mg/ kg ja 2 7 tuntia. Molemmat ai heut tavat melko usein allergisia reak tioita, jotka yleensä kuitenkin hoituvat antonopeutta hidastamalla ja suonensisäisellä kortikosteroidilla ja lopulta häviävät hoitokertojen lisääntyessä. Yli puolelle potilaista kehittyy IgG-vasta-aineita, mutta ne eivät näytä heikentävän lääkkeen vaikutusta. Koska vasta-aineidenmuodostus on samanlaista kumpaakin entsyymivalmistetta käytettäessä, valmisteen vaihtaminen tuskin vähentää allergisia reaktioita. Sitä voidaan kuitenkin kokeilla. Todennäköisesti valmiste voidaan turvallisesti vaihtaa myös muusta syystä. Fabryn taudin entsyymi korvaus hoitoa käytetään nykyään ainakin kaikissa ennen toukokuun 2004 laajentumista EU:hun kuuluneissa maissa, Yhdysvalloissa ja Australiassa. Kokemusta on noin tuhannen potilaan hoidosta pisimmillään viiden vuoden ajalta. Koska alfa galaktosidaasi A:n rekombinanttivalmiste kuuluu nk. harvinaislääkkeisiin, sen käyttäminen edellyttää hoidon hyötyjen ja haittojen tarkkaa kirjaamista kansainvälisiin tiedostoihin. Kontrolloidut tutkimukset ovat kiistatta osoittaneet, että hoito vähentää solunsisäisiä sfingolipidikertymiä ja kipuja sekä parantaa tai säilyttää sydämen ja munuaisen toimintaa ja potilaan suorituskykyä ilman merkittäviä haittavaikutuksia (Brady ja Schiffmann 2000, Schiffmann ym ja 2001, Eng ym. 2001a ja b, Desnick ym. 2002, Pastores ja Thadhani 2002, Grabowski ja Hopkin 2003). Viime vuonna kansainvälinen asiantuntijaraati suositteli sitä pysyvästi kaikille oireileville Fabry-potilaille heti diagnoosin varmistuttua mukaan luettuina dialyysissä olevat ja munuaissiirteen saaneet. Hoitoa tulisi antaa vähintään ensimmäisen puolen vuoden ajan lääkärin välittömässä valvonnassa. Jos komplikaatioita ei esiinny, voidaan tämän jälkeen harkita jopa kotihoitoon siirtymistä. Hoidon vasta-aiheita ovat klorokiini-, amiodaroni-, gentamysiini- tai benokiinilääkitys, ras kaus ja imetys (Desnick Y D I N A S I A T Fabryn tauti on alfagalaktosidaasi A:n puutteesta johtuva harvinainen lysosomaalinen kertymäsairaus, joka aiheuttaa monimuotoiset, usein vaikeasti tunnistettavat oireet ja lyhentää elämää mutta ei johda älylliseen kehitysvammaisuuteen. X-kromosomisen periytymistapansa vuoksi sitä on pidetty pelkästään miesten tautina, mutta tutkimukset ovat osoittaneet, että se aiheuttaa merkittäviä kliinisiä oireita ja lyhentää odotettavissa olevaa elinaikaa myös naisilla. Taudin hoito oli pelkästään oireita lievittävää ennen vuonna 2001 markkinoille tullutta entsyymikorvaushoitoa alfagalaktosidaasi A:n rekombinanttivalmisteella. Vaikka entsyymikorvaushoitoa pidetään tehokkaana ja turvallisena, sen erittäin korkea hinta vaikuttaa hoitopäätöksiin M. Penttinen ym.

5 ym. 2003). Myös arvostettu sisätautien oppikirja toteaa, että entsyymikorvaushoito on tehokas ja turvallinen (McGovern ja Desnick 2004). Fabryn taudin esiintyvyys, diagnostiikka ja seurantasuositus Suomessa TAULUKKO 2. Fabryn taudin perus- ja seurantatutkimukset. Miehet Alussa ja vuosittain: Oiretiedot ja kliininen tutkimus Täydellinen verenkuva Seerumin kreatiniini, kystatiini C ja kreatiniinin poistuma Plasman glutamyylitransferaasi Lipidit (plasman kolesteroli, LDL- ja HDL-kolesteroli sekä triglyseridit) Plasman glukoosin paastoarvo Mikroalbuminuriakeräys EKG Kipukysely (SF-36) Alussa ja kahden vuoden välein: Sydämen kaikututkimus Audiogrammi Aivojen magneettitutkimus Oireilevat naiset Samoin kuin miehet Oireettomat naiset Oiretiedot ja kliininen tutkimus vuosittain Laboratoriotutkimukset alussa ja kolmen vuoden välein Muulloin laboratoriokokeet harkinnan mukaan Hoidossa olevat lisäksi Alussa, kahden ja neljän viikon ja kolmen kuukauden kuluttua ja sen jälkeen kolmen kuukauden välein Täydellinen verenkuva Seerumin kreatiniini Kuuden kuukauden välein Kipukysely (SF-36) 5 ml EDTA-verta vasta-ainemääritystä varten Kaikilta Veriryhmä Suomessa tunnetaan varmasti 29 Fabryn tautia sairastavaa potilasta yhdeksästä eri perheestä, joista viisi asuu Länsi-Suomessa ja yksi Uudellamaalla, Keski-Suomessa, Kainuussa ja Itä- Suomessa. Taudin kansainvälisten esiintyvyysarvioiden perusteella potilaiden määrä lienee todellisuudessa ainakin kaksinkertainen. Viiden perheen mutaatio tunnetaan. Näissä diagnoosin varmistaa mutaatiotutkimus sekä miehillä että niillä naisilla, jotka eivät jo sukupuun perusteella ole mutaation varmoja kantajia. Muiden sukujen jäsenten ja tunnettuihin sukuihin kuulumattomien potilaiden tauti todetaan tässä artikkelissa aiemmin esitetyn käytännön mukaisesti. Suomessa alfagalaktosidaasi A:n aktiivisuus voidaan määrittää leukosyyteistä KYS:n kliinisen kemian osastolla ja GLA-mutaatiotutkimus tehdä Turun yliopiston lääketieteellisen genetiikan osaston molekyyligenetiikan laboratoriossa (jarkko.romppanen@kuh.fi ja kirsi. huoponen@utu.fi). Mutaatiotutkimuksesta on hyvä konsultoida perinnöllisyyslääkäriä. Kun diagnoosi on varma, potilas ja hänen perheensä ohjataan perinnöllisyysneuvontaan, jossa käsitellään itse tautiin ja sen periytymiseen liittyvien asioiden lisäksi perhesuunnittelun vaihtoehtoja ja sukulaisten tutkimisen tarpeellisuutta (Kleijer ym. 1987). Perinnöllisyyspoliklinikka on kaikissa yliopistosairaaloissa ja Helsingin Väestöliitossa. Folkhälsans genetiska klinik tarjoaa perinnöllisyyslääkärin palveluita ruotsin kielellä Helsingissä, Maarianhaminassa ja Vaasassa. Kaikilla potilailla iästä riippumatta tulee olla seurannasta ja hoidosta vastaava lääkäri, joka tuntee ja ottaa huomioon taudin monimuotoisuuden riippumatta siitä, mitä erikoisalaa hän edustaa. Seurantakäyntien ajoitus ja niihin liittyvät tutkimukset ilmenevät taulukosta 2. Potilaiden veriryhmä tutkitaan, koska B-veriryhmään saattaa liittyä vaikeampi taudinkuva (Desnick ym. 2001). Kaikki oireet ja löydökset kirjataan huolellisesti sekä potilaskertomukseen että kansainväliseen tiedostoon. Sairauden edetessä useimmat potilaat tarvitsevat monien lääketieteen erikoisalojen asiantuntemusta. Kokemukset entsyymikorvaushoidon käytöstä Suomessa Turussa käynnistyi vuonna 2002 tutkimus, jonka tarkoituksena on selvittää, mitä muutoksia Fabryn tauti aiheuttaa sydämen toiminnassa ja verenkierrossa ja miten entsyymikorvaushoito vaikuttaa niihin. Se on tehty valtakunnallisen PET-keskuksen TYKS:n sisätautien klinikan, TYKS:n perinnöllisyyspoliklinikan, HYKS:n, Fabryn tauti ja suositus sen diagnostiikasta, seurannasta ja hoitolinjoista Suomessa 2411

6 Satakunnan keskussairaalan ja OYS:n sisätautien klinikoiden, TAYS:n neurologian klinikan ja Genzyme Finland Oy:n yhteistyönä. Tutkimukseen osallistuu viisi nais- ja kahdeksan miespuolista Fabry-potilasta, joiden ikäjakautuma tutkimuksen alussa oli vuotta. Heistä yhdellä on siirtomunuainen, yhdellä munuaisten vajaatoiminta ja kahdella aivoverenkierron häiriöitä. Muiden yhdeksän potilaan tärkein oire on jokapäiväistä elämää haittaava neuropaattinen kipu. Potilaat ovat saaneet agalsidaasi beeta -infuusioita 1 1,2 mg/kg kahden viikon välein. Kaikkien hoito aloitettiin TYKS:ssa. Myöhemmin kolme potilasta siirtyi Satakunnan keskussairaalaan ja yksi HYKS:aan. Infuusiot annettiin aluksi hyvin hitaasti. Antoaikaa lyhennettiin vähitellen, ja lopulta useimpien hoidossa päästiin 2 2,5 tuntiin. Viidellä potilaalla on esiintynyt allergisia reaktioita, yhdellä hankalana. Yksi potilas on saanut hoidon aikana aivoverenkierron häiriöstä johtuvan toispuolisen alaraajapainotteisen hemipareesin. Puolen vuoden hoidon jälkeen osa potilaista koki yleisvointinsa ja jaksamisensa parantuneen. Joiltakin kivut olivat lieventyneet, mutta ei kaikilta. Kaksi potilasta oli alkanut uudelleen hikoilla. Sydämen toimintaa kuvaava PET-tutkimus osoitti koronaarireservin parantuneen ennen hoidon aloittamista tehtyyn tutkimukseen verrattuna 27 %. Muutos ei kuitenkaan ollut merkitsevä. Vuoden hoidon jälkeisiä tuloksia ei ole vielä kaikilta käytettävissä. Suositus entsyymikorvaushoidon aiheista ja toteutuksesta Suomessa Kansainvälisen suosituksen (Desnick ym. 2003) ja suomalaisen tutkimuksen myönteisten löydösten perusteella esitämme, että entsyymikorvaushoito aloitetaan kaikille täysi-ikäisille miehille ja niille naisille ja lapsille, jotka täyttävät taulukossa 3 esitetyt kriteerit. Hoidon vasta-aiheita ovat raskaus, imetys ja klorokiini-, amiodaroni-, gentamysiini- tai benokiinilääkitys, joista viimeksi mainittua ei Suomessa käytetä. Koska kyse on erittäin kalliista ja mahdollisesti elinikäisestä hoidosta, päätös sen aloittamisesta tehdään aina yliopistollisessa sairaalassa noudattaen TAULUKKO 3. Fabryn taudin entsyymikorvaushoidon aiheet. Miehet Kaikki yli 18-vuotiaat Naiset, joilla on sydämen kaikututkimuksessa merkkejä kehittyvästä sydänlihassairaudesta aivo-oireita (TIA tai vakavampi) merkkejä munuaissairaudesta (toistuva mikroalbuminuria tai glomerulusten vähentynyt suodatusnopeus) neuropaattisia kipuja, joita ei tavanomaisin keinoin saada hallintaan Lapset kuten naiset edellä esitettyjä kriteereitä. Ennen ensimmäistä infuusiota ja säännöllisin väliajoin hoidon jatkuessa potilaan oireet ja löydökset kirjataan potilaskertomukseen ja kansainväliseen seurantatiedostoon. Seurantaan liittyvät tutkimukset on esitetty taulukossa 2. Hoitokokemukset kerätään TYKS:aan, missä toimii Fabryn taudin asian tuntija raati dosentti Ilkka Kantolan johdolla. Tulokset arvioidaan vuosittain valtakunnallisesti. Samalla päätetään hoidon jatkamisesta. Taudin harvinaisuuden, hoidon kalleuden ja seurannan vaatiman työn takia tällainen hoitovastuun ja hoidosta kertyvän kokemuksen keskittäminen on perusteltua. Samoin on välttämätöntä, että yksittäisten potilaiden hoito on toistaiseksi keskitetty yliopistollisiin sairaaloihin ja keskussairaaloihin. Myöhemmin voidaan periaatteessa harkita hoidon siirtämistä potilaan lähisairaalaan, terveyskeskukseen tai jopa kotiin. Lopuksi Fabryn taudin ainoa mahdollisesti parantava hoito on toistaiseksi entsyymikorvaushoito. Varauksetonta kansainvälistä yksimielisyyttä sen aiheista ei vielä ole, koska hoidon tehon ja haittavaikutusten arviointia vaikeuttavat taudin hidas kulku ja monimuotoinen taudinkuva. Viime vuonna kansainvälinen raati esitti pysyvää entsyymikorvaushoitoa kaikille oireileville potilaille sukupuolesta ja taudin vaikeusasteesta riippumatta. Samansuuntainen kanta on otettu tänä vuonna ilmestyneessä sisätautien oppikir M. Penttinen ym.

7 jassa (Desnick ym. 2003, McGovern ja Desnick 2004). Saksalainen tutkijaryhmä on puolestaan kehittänyt Mainz Severity Score Index -järjestelmän (MSSI), jossa oireet ja löydökset pisteitetään ja hoito aloitetaan, kun tietty pistemäärä on saavutettu. Pisteitystä käytetään myös hoidon seurannassa (Whybra ym. 2004, taulukot 4 ja 5 Internetin oheisaineistossa fi/aikakauskirja). Edellä esittämäämme suositusta Fabryn taudin diagnostiikasta, seurannasta ja entsyymikorvaushoidosta tullaan kokemuksen lisääntyessä tarkentamaan. Se perustuu lääketieteelliseen näyttöön ja viidentoista vuoden henkilökohtaiseen kokemukseen Fabryn tautia sairastavista potilaista. Suosituksen toteutuminen riippuu nyt ensisijaisesti poliittisesta tahdosta. Käytännössä hoitopäätösten suurin este on rekombinanttientsyymien erittäin korkea hinta, noin euroa potilasta kohden vuodessa. Nykyinen lääkekorvausjärjestelmä asettaa hoitavan yksikön myös eettisesti hyvin vaikeaan asemaan pohdittaessa hoidon aloittamista etenkin sairaanhoitopiireissä, joissa potilaita on useita: vaikka hoidon lääketieteelliset kriteerit täyttyvät, rahaa hoidon toteuttamiseen ei välttämättä löydy. Tästä syystä kolmetoista Fabryn tautia hoitavaa spesialistia kaikista yliopistollisista sairaaloista on ollut yhteydessä sosiaali- ja terveysministeriin esittäen, että harvinaisten kertymäsairauksien kalliiden entsyymikorvaushoitojen kustannukset tulisi kattaa tavalla tai toisella valtakunnallisella tasolla. Myös eräät kansanedustajat ovat tehneet asiasta eduskuntakyselyn (Ekholm 2004). MAILA PENTTINEN, LL, erikoislääkäri maila.penttinen@tyks.fi TYKS, lastenklinikka, perinnöllisyyspoliklinikka PL 52, Turku ILKKA KANTOLA, dosentti, erikoislääkäri TYKS, sisätautien klinikka PL 52, Turku PIRJO NUUTILA ma. professori, erikoislääkäri JORMA VIIKARI, professori, ylilääkäri Turun yliopisto ja TYKS, sisätautien klinikka PL 52, 20521, Turku AKI HIETAHARJU, dosentti, erikoislääkäri TAYS, neurologian ja kuntoutustoimen yksikkö PL 2000, Tampere EERO HONKANEN, dosentti, ylilääkäri HYKS, nefrologian klinikka, sisätaudit PL 263, HUS ILKKA KAITILA dosentti, osastonylilääkäri HUSLAB ja HYKS, perinnöllisyyslääketieteen yksikkö PL 140, HUS LEO NISKANEN, professori Kuopion yliopisto ja KYS, sisätautien klinikka PL 1777, Kuopio MARKKU SAVOLAINEN, professori Oulun yliopisto ja OYS, sisätautien klinikka PL 24, OYS Kirjallisuutta Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L. Enzymatic defect in Fabry s disease: ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med 1967;276: Brady RO, Schiffman R. Clinical features of and recent advances in therapy for Fabry disease. JAMA 2000;284: Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. α-galactosedase A deficiency: Fabry disease. Kirjassa: Sriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Kinzler KE, Vogelstein B, toim. The Metabolic and molecular bases of inherited disease. 8. painos. New York: McGraw-Hill, 2001, s Desnick RJ, Allen KY, Desnick SJ, Raman MK, Bernlohr RW, Krivit W. Enzymatic diagnosis of hemizygotes and heterozygotes. Fabry s disease. J Lab Clin Med 1973;81:157. Desnick RJ, Banikazemi M, Wasserstein M. Enzyme replacement therapy for Fabry disease, and inherited nephropathy. Clin Nephrol 2002;57:1 8. Desnick RJ, Brady RO, Barranger J, ym. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med 2003;138: Ekholm V. Erityisen kalliit lääkkeet saattavat siirtyä valtiolle. MediUutiset 2004;2:7. Eng CM, Banikazemi M, Gordon RE, ym. A phase 1/2 clinical trial of enzyme replacement in Fabry disease: pharmacokinetics, substrate clearance, and safety studies. Am Hum Genet 2001(a);68: Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, ym. Safety and efficacy of recombinant human α-galactosidase A replacement therapy in Fabry disease. N Engl J Med 2001(b);345:9 16. Grabowski GA. Hopkin RJ. Enzyme therapy for lysosomal storage disease: principles, practice and prospects. Annu Rev Genomics Hum Genet 2003;4: Kampmann C, Wiethoff CM, Perrot A, Beck M, Dietz R, Osterziel KJ. The heart in Anderson Fabry disease. Z Kardiol 2002;91: Kleijer WJ, Hussaarts-Odijk LM, Sachs ES, Jahoda MGJ, Niermeijer MF. Prenatal diagnosis of Fabry s disease by direct analysis of chorionic villi. Prenat Diagn 1987;7: Kousa M, Stubb S, Rauvala H, Niemi KM. Angiokeratoma corporis diffusum (Fabryn tauti). Duodecim 1976;92: Linhart A, Magage S, Palecek T, Bultas J. Cardiac involvement in Fabry Fabryn tauti ja suositus sen diagnostiikasta, seurannasta ja hoitolinjoista Suomessa 2413

8 disease. Acta Paediatr 2002; Suppl 439: Lyon MF. X-chromosome inactivation and human genetic disease. Acta Paediatr 2002; Suppl 439: MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 2001(a);38: MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet 2001(b);38: McGovern MM, Desnick RJ. Lysosomal storage diseases. Kirjassa: Goldman L, Ansiello D, toim. Cecil textbook of medicine. 22. painos. Philadelphia: Saunders, 2004, s Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999;281: Meroni M, Sessa A, Battini G, Tazzari S, Torri Tarelli L. Kidney involvement in Anderson-Fabry disease. Contrib Nephrol 1997;122: Nagao Y, Nakashima H, Fukuhara Y, ym. Hypertrophic cardiomyopathy in late-onset variant of Fabry disease with high residual activity of α-galaktosidase A. Clin Genet 1991;39: Nikoskelainen E, Penttinen M, Lindahl E, ym. Fabryn tauti monimuotoinen yleissairaus. Duodecim 1989;105: Ohishima T, Schiffman R, Murray G, ym. Aging accentuates and bone marrow transplantation ameliorates metabolic defect in Fabry disease mice. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96: Pastores GM, Thadhani R. Advances in the management of Anderson- Fabry disease: enzyme replacement therapy. Expert Opin Biol Ther 2002;2: Ries M, Ramaswami U, Parini R, ym. The early clinical phenotype of Fabry disease: a study on 35 European children and adolescents. Eur J Pediatr 2003;162: Schiffmann R, Murray GJ, Treco D, ym. Infusion of alpha-galactosidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease. PNAS 2000;97: Schiffmann R, Kopp J, Austin HA, ym. Enzyme replacement therapy in Fabry disease. A randomized controlled trial. JAMA 2001;21: Sessa A, Meroni M, Battini G, ym. Renal involvement in Anderson-Fabry disease. J Nephrol 2003;16: Sly WS. Enzyme replacement therapy: from concept to clinical practice. Acta Paediatr 2002; Suppl 439:71 8. Tuppurainen K, Collan Y, Korhonen K, ym. Fabryn tauti ja cornea verticillata. Duodecim 1982;98: Weinreb NI, Charrow J, Andersson HC, ym. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patient with type I Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment; a report from the Gaucher Registry. Am J Med 2002;113: Whybra C. Kampman C, Krummenauer F, ym. The Mainz Severity Score Index: a new instrument for quantifying the Anderson-Fabry disease phenotype, and the response of patients to enzyme replacement therapy. Clin Genet 2004;65: Whybra C, Kampmann Chr, Willers J, ym. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations of disease in female heterozygotes. J Inherit Metab Dis 2001;24: