Kun rupesin miettimään, mitä olen tehnyt tutkimuksen

Transkriptio

1 MATTI ÄYRÄPÄÄN LUENTO 1997 Solukalvon kiehtova maailma perututkimuketa kliiniiin ovellukiin Carl G. Gahmberg Solukalvojen tutkimukella on Suomea pitkä ja merkittävä perinne. Meillä on vilkkaati tutkittu olukalvojen proteiineja, lipidejä ja hiilihydraatteja. Viimeiten kahdenkymmenen vuoden aikana olukalvojen tutkimu on maailmalla tullut yhä tärkeämmäki, ja monet uomalaiet tutkimuryhmät ovat olleet iinä aktiivieti mukana. Tää kataukea kuvaan lyhyeti, mitä oma ryhmämme on aanut aikaan. Kun rupein miettimään, mitä olen tehnyt tutkimuken alalla, olen hyvin pitkälle amaa mieltä kuin kuuluia Medical Reearch Councilin Cambridgeä työkentelevä biokemiti Frederick Sanger, joka ai Nobelin palkinnon vuoina 1958 ja 1980: I am ometime aked uch quetion a»what wa the mot exciting moment of your cientific career?» or»what did it feel like when you dicovered...?». Such quetion are uually prompted by the popular idea that cientific progre depend on udden breakthrough or moment of inpiration (cf. Archimede jumping out of hi bath, or Waton and Crick dicovering the double helix). For me, however progre doe not eem to go like that, and I find it hard to remember moment of udden exhilaration. Although there were uch moment, they were probably more often aociated with mall and gradual advance; and thee were more numerou and therefore gave more enjoyment than would have been the cae if there had been udden big leap forward. Perututkimu on pitkäjänteitä ja etenee pienin akelin, ja omaa työään on uein vaikeata ooittaa elviä edityakeleita. Uein tärkeät havainnot ilmenevät ja ymmärretään vata vuoikymmenien jälkeen. Kuitenkin muutama mieluia ykityikohta tulee mieleen. Ryhdyin opikelemaan lääketiedettä Helingin yliopitoa ykyllä Enimmäiiä kureja oli lääketieteellinen kemia. Kun nyt elailee illoin Peter Karlonin paljon luettua oppikirjaa,»modern Biochemitry» vuodelta 1963, huomaa, ettei kirjaa kertaakaan mainita anaa olukalvo. Vataavati v vain noin 1 % artikkeleita biokemian tärkeimmää julkaiuarjaa Journal of Biological Chemitry käitteli olukalvoja ja illoinkin lähinnä kalvojen ravoja. Nyt noin 30 % käittelee näitä rakenteita. Tähän on kaki pääyytä. Eninnäkin tutkimumenetelmät kehittyivät merkittäväti 1970-luvuta lähtien, ja toieki ymmärrettiin, että paljon tärkeitä olun ominaiuukia liittyy olukalvoihin. Melkein kaikki oluorganellit rakentuvat kalvoita, ja kalvojen tutkimu on nyt yleieti biolääketieteellien tutkimuken painopiteala. Plamakalvon rakenne Oma mielenkiintoni on kohditunut melkein ykinomaan olun ulko- eli plamakalvoon, joka on pieni mutta tärkeä oa olua. Singerin ja Nicolonin v eittämä kalvomalli on ilmeieti pitkälti oikea (kuva 1). Kalvoravat muodotavat n. kakoikalvon iten, että lipidien vettä hylkivät oat ovat iäänpäin ja veteen liukenevat hydrofiiliet oat ovat kummallakin puolella. Oa kalvoproteiineita työntyy koko kalvon läpi ja oa on löyhemmin kiinni iäpuolella. Tää Duodecim 113: ,

2 K u v a 1. Solukalvomalli vuodelta 1972 (Singerin ja Nicolonin mukaan). Solukalvoproteiinit ovat ijoittuneet kalvoravojen muodotamaan kakoikalvoon. kuvaa on kuitenkin yki oleellinen virhe: okerit puuttuvat. Jo illoin kyllä tiedettiin, että kalvoia voi olla okeria mutta niiden tarkemmata ijainnita puhumattakaan yleiemmätä merkityketä ei ollut mitään käitytä. Enemmän tätä tuonnempana. Tein väitökirjani erobakteriologian laitokea. Eimiehenäni oli Olli Renkonen, dynaaminen, karimaattinen ja monella tavalla erikoinen henkilö, ja työni ohjaajana Kai Simon. Parempaa tutkimuympäritöä ei Suomea juuri voinut olla. Renkonen oli koonnut laitokeena nuoren innotuneen tutkijajoukon. Nuoremmita tutkijoita mainittakoon Kain liäki Oi Renkonen, Erkki Ruolahti, Chritian Ehnholm, Markku Seppälä, Matti Sarva ja Ewert Linder, ja kerrota ylempänä Nil Oker-Blomin johtamaa laitokea olivat mm. Leevi Kääriäinen, Antti Vaheri, Carl-Henrik von Bondorff ja Ralf Petteron. Meidän pieneä ryhmäämme olivat Ari Heleniu ja Henrik Garoff. Kaikki nämä ovat nykyään profeoreita, moni merkittävää toimea ulkomailla. Kain kana ooitimme mm., että Semliki Foret -viruken kalvoproteiinit kiinnittyvät lipidikalvoon hydrofobiten aminohappoekvenien avulla (Gahmberg ym. 1972). Nyt tällainen aia on elviö mutta ei uinkaan illoin. Hyvin tärkeätä ammattikehitykelleni oli»potdoctoral»-kaui Yhdyvalloia profeori Sen-itiroh Hakomorin laboratorioa, Wahingtonin yliopitoa, jonne lähdin 1972 viettääkeni iellä kaki vuotta. Olin jo Suomea ennen lähtöä tehnyt kokeita käyttäen reageneja, joilla voitiin tutkia peifieti olujen ja viruten ulkopintoja leimaamalla niiden proteiinioat radioaktiiviiki. Seattlea kekimme nyt menetelmän, jolla voitiin peifieti leimata plamakalvon ulko-oan hiilihydraatteja (Gahmberg ja Hakomori 1973a). Tää menetelmää inkuboidaan eläviä oluja entyymillä, galaktooiokidaailla (kuva 2). Suuren kokona takia entyymi toimii ainoataan ulkopinnalla eikä pääe olun iään. Sen toiminnan aniota galaktooi- ja N-aetyyligalaktoamiiniokerit hapettuvat aldehydimuotoon. Nämä aldehydit voidaan en jälkeen pelkitää takaiin alkoholimuotoon radioaktiiviella natriumborotritiaatilla. Kun en jälkeen tutkitaan Neuraminidaai, galaktooiokidaai, 37 C NaB 3 H 4 Siaalihappo Galaktooi/ N-aetyyligalaktoamiini Galaktooi/ N-aetyyligalaktoamiini-C-6-aldehydi 3 H-galaktooi/ 3 H-N-aetyyligalaktoamiini K u v a 2. Galaktooiokidaai/NaB 3 H 4 -menetelmä olun pinnan hiilihydraatteja iältävien makromolekyylien leimaamieki. Uein poitetaan iaalihapot neuraminidaaientyymillä. 812 C. G. Gahmberg

3 olun proteiineja ja glykolipidejä, niin leimautuminen tarkoittaa, että kyeinen molekyyli on peräiin olun pinnalta ja että e iältää okeria. Leimaimme paljon oluja, ja paljon mielenkiintoita löytyi. Tärkeimpiä havaintoja oli uurikokoien proteiinin löytyminen normaalioluita mutta en puuttuminen yöpäoluita (Gahmberg ja Hakomori 1973b). Tämä proteiini, jolle myöhemmin annettiin nimi fibronektiini, on ollut ja on vieläkin maailmalla hyvin uuren mielenkiinnon kohteena. Samaan aikaan illoinen englantilainen Richard Hyne ekä Erkki Ruolahti ja Antti Vaheri Suomea kuvaivat kyeien proteiinin. Palattuani Suomeen ryhdyin tutkimaan veriolujen pintaproteiineja uureki oaki yhdeä Leif Anderonin kana. Kehitimme myö toien pintaleimaumenetelmän, jolla olun pinnan iaalihapot leimataan radioaktiiviiki (Gahmberg ja Anderon 1977). Tätäkin tuli hyvin paljon käytetty menetelmä. Näillä leimaumenetelmillä huomaimme, että ihmien eri valkooluluokkien pintaproteiinit ovat hyvin erilaiia, ja löyimme ueita uuia proteiineja, jotka jälkeenpäin ovat ooittautuneet hyvin mielenkiintoiiki. Niitä mainittakoon n. CD45-molekyyli, joka on tyroiinifofataai, ja CD43-proteiini, joka on muuttunut tietyiä immunologiia vajavuutiloia (Gahmberg ym. 1976a, Anderon ja Gahmberg 1978). Tutkieani ihmien punaolua huomain, että e iäli paljon enemmän glykoproteiineja kuin oli tiedetty. Eitin hypoteein, että ehkä yleenäkin kaikki pinnalla olevat proteiinit ovat glyko- K u v a 3. Solukalvomalli vuodelta Verrattuna kuvaa 1 eitettyyn malliin hiilihydraatit näkyvät nyt (haaramaiet rakenteet). Solukalvon kiehtova maailma perututkimuketa kliiniiin ovellukiin 813

4 proteiineja ja että okeri ijaitee ykinomaan ulkopinnalla (Gahmberg 1976). Ehkä oaki näiden tutkimuten peruteella nykyiiä kalvomalleia on aina okeria (kuva 3). Löyin kuitenkin ite poikkeuken tälle äännölle, kun tunnitin pitkän työn tulokena ihmien Rh- eli reeuantigeenin (Gahmberg 1982). Ennen itä tätä antigeenita ei molekyylitaolla tiedetty paljoakaan. Ylläty oli, että tämä punaoluproteiini ei iältänytkään okeria (Gahmberg 1983). Kyeinen proteiini on hiljattain kloonattu, ja aminohappoekvenin elvittäminen ooittaa, ettei iinä todella ole glykoylaatiokohtia. Kuitenkin e on liittynyt okeria iältäviin polypeptideihin, joten tääkin tapaukea koko kompleki on glykoproteiini. Viime vuonna kävimme itten läpi kaikki kloonatut plamakalvojen integraaliproteiinit käyttäen hyväki tietopankkeja, ja ooittautui, että pinnalla olevat proteiinit ovat toiaankin melkein aina glykoproteiineja (Gahmberg ja Tolvanen 1996). Liäki niiden ulkoiiin oiin on evoluution aikana rikatunut glykoylaatioekveni aparagiini-x-eriini / treoniini (X voi olla mikä aminohappo tahana paiti ei proliini). Tähän täytyy olla jokin tärkeä yy, ja mm. Ari Heleniuken tutkimuten mukaan tiedämme nyt, että okereiden tehtävä on pitää vatayntetioituneet glykoproteiinit niin kauan olun endoplamakalvotoa, että ne ehtivät aada oikean muotona ja löytää mahdollien molekyylikomplekin muut jäenet (Gahmberg ja Tolvanen 1996). Toinen tärkeä mahdolliuu on, että tarvitaan okeria, jotta proteiinit pääiivät olupinnalle (Scheiffele ym. 1995). Muut okereihin liittyvät toiminnot, kuten erilaiet reeptoriaktiiviuudet, ovat ilmetyneet myöhemmin kehityken aikana. Olemme myö kehittäneet menetelmän, jolla voidaan iirtää uuia okerirakenteita elävien olujen pinnalle ja täten tutkia niiden toimintoja. Sillä pytyimme muun muaa muuttamaan O- veriryhmän punaolut A- tai B-oluiki (Tolvanen ja Gahmberg 1986). Punaolukalvo erinomainen malli Mutta palatkaamme taa takaiin 1970-luvulle. Enimmäinen kalvoproteiini, jonka primaarirakenne elvitettiin yhdyvaltalaien Marchein aniota oli ihmien punaolun glykoforiinimolekyyli (kuva 4). Tällä on tyypillinen kalvoproteiinin rakenne, joa oa on olukalvon ulkopuolella, oa lipidikalvoa ja oa kalvon iäpuolella. Liäki e iältää hyvin runaati hiilihydraatteja. Veripalvelun tutkijoiden avulla ooitimme, että n. En(a-)-punaoluta puuttuu tämä proteiini (Gahmberg ym. 1976b). Tämä havainto herätti paljon huomiota, koka henkilö, jolla Ulkopuoli Solukalvo Siäpuoli Leu Thr Thr Leu H Ly Ly 3 N Gly Val Pro Ala Arg 100 Met Arg Ly Ap Val Thr Thr Thr Hi Ly Gln Leu Phe Gly Leu Pro Val 10 Ala Val Gly Pro Hi Ly Val Hi Tyr Met Tyr Thr Arg Arg Pro 20 Gln Thr An Ap Hi Ala Ap Thr Ap Val Ap 60 Leu Pro Phe Gly Leu 90 Thr Gly Thr Leu Leu Tyr Hi Ala Arg Pro Thr Ala Ala Thr Val Val Val Pro Gly Thr 120 Pro An Val Arg Thr Val Tyr Pro Pro Thr Ap Gln COO - K u v a 4. Punaolun glykoforiinimolekyyli. Hiilihydraattiketjut ijoittuvat olukalvon ulkopuolelle, lipidien ympäröimänä on hydrofobinen aminohappoekveni, ja ytoplamaa on runaati emäkiiä ja happamia aminohappoja. 814 C. G. Gahmberg

5 oli tämä puute, oli täyin terve. Mutta uurin hyöty havainnota oli iinä, että pytyimme aborboimalla aikaanaamaan näillä olukalvoilla täyin peifien antiglykoforiinivata-aineen. Huomaimme pian, että glykoforiini on punaolupeifinen (Gahmberg ym. 1978) ja että paljon käytetty olulinja K562 iäli tämän proteiinin (Gahmberg ym. 1979). Todella uurta kohua herätti itten havainto, että K562-olulinjan olut, joita pidettiin granuloyyttien eiateina, pytyivät erilaitumaan punaoluiki pienen voihappoliäyken jälkeen (Anderon ym. 1979). Tämä havainto herätti vilkata kekutelua mm. Nature-lehdeä. Solulinjan kehittäjät Yhdyvalloia eivät eniki ukoneet iihen, mutta lopulta Naturen toimitu otti elvän kannan meidän puoletamme, ja nykyään tätä olulinjaa käytetään yleieti tutkittaea punaolujen erilaitumita. Liäki e on erinomainen luonnolliten tappajaolujen kohdeoluna. Nyt tuli myö mahdollieki elvittää kalvoproteiinin bioynteeiä ykityikohtaieti (Jokinen ym. 1979). Samaan aikaan Jack Strominger Harvardia teki vataavaa käyttäen mallina ihmien tranplantaatioantigeeneja. Valkoolujen adheeiomolekyylit Kun 1980-luvun kuluea yhä ueamman olukalvoproteiinin cdna kloonattiin ja primaarirakenne elvitettiin, tuli vähitellen ajankohtaieki ja mahdollieki ruveta tutkimaan tarkemmin niiden fyiologiia toimintoja molekyylitaolla. Sattumalta olin vataväittäjänä Karoliiniea intituutia 1982, kun kolumbialainen Manuel Patarroyo Georg Kleinin tutkimuryhmätä väitteli. Patarroyon päähavainto oli, että eräät tuumoripromoottorit, forbolieterit, aikaanaavat valkoolujen voimakkaan agglutinaation eli adheeion. Mitä yytä tämä adheeioilmiö on tärkeä? Tämä johtuu iitä, että hyvin monet oikeataan melkein kaikki leukoyyttien toiminnot liittyvät tarttumieen (taulukko 1). Mutta oliko tämä forbolieterien aikaanaama tarttuminen pelkätään artefakti? Enin todella tuntui iltä. Ryhdyimme kuitenkin etimään mahdolliia tarttumimolekyylejä käyttäen hyväki monoklonaaliia vataaineita, jotka reagoivat valkoolujen pintaproteiinien kana. Näitä aatiin ueata laboratoriota ympäri maailmaa. Kun tällainen vata-aine tarttuu adheeiomolekyyliin, en reaktiokohta voi Aggregaatti Soluupenio Aktivaattori Aktivaattori + vata-aine ( ) Supenio K u v a 5. Menetelmä, jolla voidaan tunnitaa valkoolujen adheeiomolekyylejä. Monoklonaaliella vata-aineella peitetään adheeiomolekyylien tarttumikohta, mikä etää olujen aggregoitumien. Solukalvon kiehtova maailma perututkimuketa kliiniiin ovellukiin 815

6 T a u l u k k o 1. Ilmiöitä, joia leukoyyttien adheeio on tärkeä toiminto. Sytotokiuu T-lymfoyytit, luonnolliet tappajaolut, lymfokiiniaktivoituneet tappajaolut Vata-aineiden ynteei B-lymfoyyteiä Leukoyyttien kierräty eri elimiin Leukoyyttien kerääntyminen tulehdualueelle Fagoytooi Kemotaki T a u l u k k o 2. Adheeioon vaikuttavia aineita. Laajalti vaikuttavat monoklonaaliet vata-aineet (ovat uein liian tehokkaita ja vaikuttavat liian moneen valkoolun toimintoon) Monoklonaaliet vata-aineet, jotka tunnitavat vain peifiiä aktivaatioepitooppeja Speifiet peptidit tai niitä muituttavat molekyylit Lääkkeet, jotka vaikuttavat adheeioon olun iällä Hiilihydraatit ja niiden johdoket peittyä, ja euraukena on adheeion etyminen (kuva 5). Erä vata-aine itten löytyikin (Patarroyo ym. 1985), attumalta Seattleta. Tämän vata-aineen oli aikaiemmin todettu etävän valkoolujen ytotokiuuden, muttei ymmärretty, mihin tämä perutuu. Nyt ii tiedämme, että vata-aine reagoi tärkeän adheeiomolekyyliryhmän n. integriinien kana (Gahmberg ym. 1997) (kuva 6). Näitä valkoolupeifiiä integriinejä tunnetaan nykyiin neljä. Niillä on yhteinen beetaketju, ja koka vata-aineemme reagoi en kana, kaikkien toiminnot voivat etyä. Integriinit ovat monimutkaiia molekyylejä. Ne ovat tietenkin glykoproteiineja, ja olemme japanilaien ryhmän kana elvittäneet niiden kaikki okerirakenteet. Sokerirakenteet ovat hyvin mielenkiintoiia mutta toiaalta erittäin monimutkaiia (Aada ym. 1991). Nekin toimivat mm. eräitten bakteerien reeptoreina (Gbarah ym. 1991). Tärkeätä on vielä, että integriinit ovat yleenä inaktiiviea muodoa ja niiden täytyy jollakin tavalla aktivoitua toimiakeen. Toiaalta liiallinen aktiiviuu voii johtaa eimerkiki veritulppaan. Olemme äkettäin ooittaneet, että forbolieterien aiheuttama aktivaatio mahdollieti tapahtuu beetaketjun treoniinifoforylaation kautta (Valmu ja Gahmberg 1995). Vatinmolekyyleinä integriineille ovat n. olujenväliet adheeiomolekyylit (intercellular adheion molecule, ICAM). Näitä molekyylejä tunnetaan viii, ja ryhmämme on ollut mukana löytämää ja karakterioimaa niitä neljää (kuva 7). Kolme niitä eiintyy valkooluia ja endoteelioluia, yki, n. LW (Landteiner-Wiener), ICAM-4, on punaolupeifinen (Bailly ym. 1995), ja attumalta e liittyy Rh-komplekiin. Yki äkettäin tunnitettu (telenkefaliini) tuntuu eiintyvän vain aivoia (Tian ym. 1997). Meidän erityien uuren mielenkiintomme kohteena oli etiä e kohta ICAM-molekyyleitä, homologiet alueet (I VII) kahdenarvoiia kationeja I-domeeni itovat alueet (V VII) plamakalvo CD11 I II III IV V VI VII CD runaati kyteiiniä iältävät alueet K u v a 6. Leukoyytti-integriinin rakenne. CD11a (α-ketju) iältää tärkeän tarttumikohdan (I-domeeni) ja ueita Mg 2+ / Ca 2+ -itomikohtia. -terminaalit ovat olun ulkopuolella ja -terminaalit ytoplamaa. 816 C. G. Gahmberg

7 ICAM 1 (CD54) ICAM 2 (CD102) ICAM 3 (CD50) K u v a 7. ICAM-molekyylien kaavamaiet rakenteet. Ne kootuvat 2 9 immunoglobuliinidomeenita. LW = Landteiner-Wiener, TLN = telenkefaliini, = okeriketjun ijainti. LW (ICAM 4) TLN johon integriinit tarttuvat. Valitimme tutkimukohteeki illoin niitä ykinkertaiimman, ICAM-2:n. Siitä löyimme uuren työn jälkeen alueen, jota vataavan peptidin yntetioimme kemiallieti (kuva 8) (Li ym. 1993a, Li ym. 1995). Tämä on hyvin erilainen kuin lyhyet n. RGDekvenit, joita tavataan monea muua adheeioproteiinia, kuten fibronektiiniä. Peptidi eti valkoolujen tarttumien endoteeliin, mutta täyi ylläty oli, että e myö aiheutti valkoolujen voimakkaan adheeion toiiina ja moneen kohdeoluun. Tämä havainto on muuttanut paljolti käitykiämme valkooluadheeiota. ICAM-molekyylit ovat aktiiviia eivätkä paiiviia integriinien vatinrakenteita. Niinpä eimerkiki luonnolliten tappajaolujen tappokyky liääntyi huomattavati peptidin aniota (Li ym. 1993b, Someralo ym. 1995). Tämä antaa toiveita iitä, että tulevaiuu- ICAM 2 S S S S P1-peptidi: Gly - - Leu - - Val - An - Cy - - Thr - Thr- Cy - An - Gln - Pro - - Val - Gly - Gly - Leu - - Thr- - (Tyr) K u v a 8. ICAM-2-molekyyli ja en tarttumikohta integriineihin. P1-peptidillä, joka on peräiin ICAM-2:n enimmäietä immunoglobuliinidomeenita, on voimakkaita vaikutukia leukoyyttien toimintaan. dea tämäntyyppiitä aineita voii olla hyötyä eimerkiki yöpäpotilaiden hoidoa. Lopuki vielä muutama ana mahdolliita kliiniitä ovellukita. Monoklonaaliten vataaineiden merkity on ollut mm. iinä, että nyt tiedämme, mitä tapahtuu, kun adheeio etetään. Vata-aineiiin liittyy kuitenkin omat ongelmana, ja ukon, että tulevaiuudea on käytettäviä peifiempiä lääkkeitä, kuten peptidi- tai okerianalogit (taulukko 2). Adheeiohoidolla voii olla merkitytä monia tautitiloia (Gahmberg ym. 1992). Eimerkkejä niitä ovat krooniet tulehdutaudit, kuten reuma; etämällä valkoolujen toiminta kudotuho pienenii näiä taudeia (taulukko 3). Hylkimireaktioiden etäminen kudoiirtojen jälkeen on toinen tärkeä ovelluala. Myö ydäninfarktin hoidoa on aatu alutavia hyvin lupaavia tulokia etämällä n. reperfuuiovaurio. Vielä erä eimerkki voii olla atman hoito, joa on aatu hyviä alutavia tulokia ruikut- T a u l u k k o 3. Adheeion eton tai liäämien näköpiiriä olevat kliiniet ovelluket. Lähivuoien aikana Krooniten tulehduten hoito (eim. reuma) Reperfuuiovaurioiden etäminen ydäninfarktia Atman hoito Allograftien hyljinnän etäminen Palovammojen hoito Myöhemmin Syövän hoito Malarian hoito ja torjunta Flunan torjunta Monet tulehduairaudet Solukalvon kiehtova maailma perututkimuketa kliiniiin ovellukiin 817

8 T a u l u k k o 4. Tutkijat, joiden kana ryhmäni on ollut yhteityöä Kai Simon erobakteriologia, Helinki Oi Renkonen erobakteriologia, Helinki Leevi Kääriäinen viruoppi, Helinki Sen-itiroh Hakomori Wahingtonin yliopito 1975 Leif C. Anderon patologia, Helinki Kenneth Nilon Uppala Univeritet Han Wigzell Karolinka Intitutet, Tukholma Mikko Jokinen erobakteriologia, Helinki Kimmo Karhi biokemia, Helinki Jim Schröder Minerva, Helinki 1984 Manuel Patarroyo Karolinka Intitutet, Tukholma 1988 Tuomo Timonen patologia, Helinki Erkki Ruolahti The Burnham Intitute, La Jolla 1990 Akira Kobata Tokion yliopito Kiyohi Furukawa Tokion yliopito 1991 Rito Renkonen erobakteriologia, Helinki Olli Carpén patologia, Helinki 1991 Toma Mutelin Intitute for Allergy and Immunology, La Jolla 1991 Dario Altieri Yale Univerity, New Haven 1991 Nathan Sharon Weizmann Intitute, Rehovot 1991 Paul Burn Hoffman La Roche, Bael 1995 Jean-Pierre Cartron INSERM, Pari Pacal Bailly INSERM, Pari 1995 Amin Arnaout Harvardin yliopito, Cambridge 1995 Yohiko Yohihara Oakan yliopito tamalla adheeiomolekyylin oia nieluun. Myö malarian ja tavallien vilutumitaudin hoidoa voii ajatella olevan hyötyä adheeioreageneita, koka näitä tauteja aiheuttavat mikrobit käyttävät näitä valkoolujen adheeiomolekyylejä reeptoreinaan. Toivon, että olen tää hyvin uppeaa eitykeäni voinut tuoda eille muutamia kohokohtia tutkijan elämätä. Minulla on ollut onni työkennellä monen hyvin merkittävän ja miellyttävän tutkijan kana ekä kotimaaa että ulkomailla (taulukko 4). Yhteityötä tekemällä olen myö oppinut tuntemaan hyvin erilaiia ja erikoiia ihmiiä, jotka omalla panokellaan ovat antaneet paljon. Nykyien tutkimuryhmäni jäenet (taulukko 5) ovat toiaalta luoneet en hyvän ilmapiirin, joka meillä tänään on. Opikelin lääketiedettä Helingin yliopitoa, ja minulla oli ilo ja kunnia aada opetuta monelta erinomaielta opettajalta. Siirryin itten Turkuun profeoriki matemaatti-luonnontieteellieen tiedekuntaan ja 1981 vataavaan virkaan T a u l u k k o 5. Ryhmämme jäenet ja heidän tehtäväalueena tammikuua Matti Autero, FT tyroiinifofataai CD45 Erkki Koivunen, FT peptidikirjatot Pekka Nortamo, FT adheeiomolekyylit Tiina Pea-Morikawa, FT adheeiomolekyylit Jari Ylänne, FT, do. verihiutaleiden adheeio Carmela Kantor, FL peptidiynteei Martti Tolvanen, FL okeritutkimuket Leena Valmu, FL foforylaatio Li Tian, M. Med telenkefaliini Heidi Heikkilä, FM adheeiomolekyylit Annika Kotovuori, FM adheeiomolekyylit Pekka Kotovuori, FM okeritutkimuket Eveliina Tontti, FM punaolujen adheeio Anne Ylönen, FM peptidiynteei Suanna Fagerholm, opik. foforylaatio Aili Grundtröm, laborantti Leena Kuoppaalmi, laborantti Yvonne Heinilä, dipl.kirjeenvaiht., ihteeri Helingin yliopitoon. Mutta en ole kokaan unohtanut, että olen lääkäri, enkä tule kokaan itä unohtamaan. 818 C. G. Gahmberg

9 Kirjalliuutta Anderon L C, Gahmberg, C G: Surface glycoprotein of human white blood cell. Analyi by urface labeling. Blood 52: 57 67, 1978 Anderon L C, Jokinen M, Gahmberg C G: Induction of erythroid differentiation in the human leukemia cell line K562. Nature 278: , 1979 Aada M, Furukawa K, Kantor C, ym.: Structural tudy of the ugar chain of human leukocyte cell adheion molecule CD11/ CD18. Biochemitry 30: , 1991 Bailly P, Tontti E, Hermand P, ym.: The red cell LW blood group protein i an intercellular adheion molecule which bind to CD11/CD18 leukocyte integrin. Eur J Immunol 25: , 1995 Gahmberg C G: External labeling of erythrocyte glycoprotein. Studie with galactoe oxidae and fluorography. J Biol Chem 251: , 1976 Gahmberg C G: Molecular identification of the human Rho(D) antigen. FEBS Lett 140: 93 97, 1982 Gahmberg C G: Molecular characterization of the human red cell Rho(D) antigen. EMBO J 2: , 1983 Gahmberg C G, Anderon L C: Selective radioactive labeling of cell urface ialoglycoprotein by periodate-tritiated borohydride. J Biol Chem 252: , 1977 Gahmberg C G, Hakomori S: External labeling of cell urface galactoe and galactoamine in glycolipid and glycoprotein of human erythrocyte. J Biol Chem 248: , 1973(a) Gahmberg C G, Hakomori S: Altered growth behavior of malignant cell aociated with change in externally labeled glycoprotein and glycolipid. Proc Natl Acad Sci USA 70: , 1973(b) Gahmberg C G, Häyry P, Anderon L C: Characterization of urface glycoprotein of moue lymphoid cell. J Cell Biol 68: , 1976(a) Gahmberg C G, Jokinen M, Anderon L C: Expreion of the major ialoglycoprotein (glycophorin) on erythroid cell in human bone marrow. Blood 52: , 1978 Gahmberg C G, Jokinen M, Anderon L C: Expreion of the major red cell ialoglycoprotein, glycophorin A, in the human leukemic cell line K562. J Biol Chem 254: , 1979 Gahmberg C G, Myllylä G, Leikola J, ym.: Abence of the major ialoglycoprotein in the membrane of human En(a-) erythrocyte and increaed glycoylation of band 3. J Biol Chem 251: , 1976(b) Gahmberg C G, Nortamo P, Li R, ym.: Leukocyte cell adheion protein: From molecular diection to clinical application. Ann Med 24: , 1992 Gahmberg C G, Tolvanen M: Why mammalian cell urface protein are glycoprotein. Trend Biochem Sci 21: , 1996 Gahmberg C G, Tolvanen M, Kotovuori P: Leukocyte adheion. Structure and function of human leukocyte β 2 -integrin and their cellular ligand. Eur J Biochem 1997 (painoa) Gahmberg C G, Utermann G, Simon K: The membrane protein of Semliki Foret viru have a hydrophobic part attached to the viral membrane. FEBS Lett 28: , 1972 Gbarah A, Gahmberg C G, Ofek I, ym.: Identification of the leukocyte adheion molecule CD11 and CD18 a receptor for type 1 fimbriated (Mannoe pecific) Echerichia coli. Infect Immun 59: , 1991 Jokinen M, Gahmberg C G, Anderon L C: Bioynthei of the major human red cell ialoglycoprotein, glycophorin A, in a continuou cell line. Nature 279: , 1979 Li R, Nortamo P, Kantor C, ym.: A leukocyte integrin binding peptide from intercellular adheion molecule-2 timulate T cell adheion and natural killer cell activity. J Biol Chem 268: , 1993(b) Li R, Nortamo P, Valmu L, ym.: A peptide from ICAM-2 bind to the leukocyte integrin CD11a/CD18 and inhibit endothelial cell adheion. J Biol Chem 268: , 1993(a) Li R, Xie J, Kantor C, ym.: A peptide derived from the intercellular adheion molecule-2 regulate the avidity of the leukocyte integrin CD11b/CD18 and CD11c/CD18. J Cell Biol 129: , 1995 Patarroyo M, Beatty P G, Fabre J W, ym.: Identification of a cell urface protein complex mediating phorbol eter-induced adheion (binding) among human mononuclear leukocyte. Scand J Immunol 22: , 1985 Scheiffele P, Peränen J, Simon K: N-glycan a apical orting ignal in epithelial cell. Nature 378: 96 98, 1995 Someralo K, Carpén O, Sakela E, ym.: Activation of natural killer cell migration by leukocyte integrin-binding peptide from intercellular adheion molecule-2 (ICAM-2). J Biol Chem 270: , 1995 Tian L, Yohihara Y, Mizuno T, ym.: The neuronal glycoprotein telencephalin i a cellular ligand for the CD11a/CD18 leukocyte integrin. J Immunol 158: , 1997 Tolvanen M, Gahmberg C G: In vitro attachment of mono- and oligoaccharide to urface glycoconjugate of intact cell. J Biol Chem 261: , 1986 Valmu L, Gahmberg C G: Treatment with okadaic acid reveal trong threonine phophorylation of CD18 after activation of CD11/CD18 leukocyte integrin with phorbol eter or CD3 antibodie. J Immunol 155: , 1995 CARL G. GAHMBERG, profeori Helingin yliopito, biotieteiden laito, biokemian oato Viikinkaari 5, Helingin yliopito Solukalvon kiehtova maailma perututkimuketa kliiniiin ovellukiin 819