SKITSOFRENIAN BIOMARKKERIT: JÄRJESTELMÄLLINEN KIRJALLISUUSKATSAUS

Transkriptio

1 SKITSOFRENIAN BIOMARKKERIT: JÄRJESTELMÄLLINEN KIRJALLISUUSKATSAUS Marianna Heikman Pro gradu -tutkielma Proviisorin koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos Kesäkuu 2018

2 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Farmasian laitos Proviisorin koulutusohjelma Farmakologia HEIKMAN MARIANNA, E: Skitsofrenian biomarkkerit: järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus Pro gradu -tutkielma, 122 s, 4 liitettä (30 s.) Ohjaajat: professori Markus Forsberg ja dosentti Miia Tiihonen Kesäkuu 2018 Avainsanat: Skitsofrenia, biomarkkeri, järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus Skitsofrenia on vakava mielenterveydellinen häiriö ja sen tausta on monitekijäinen. Skitsofrenia voidaan diagnosoida, kun ensimmäinen psykoosi on kestänyt vähintään kuukauden. Diagnoosi on kliininen ja sen varmistamiseen ei ole tällä hetkellä käytössä tarkkaa ja objektiivista testiä. Mitä varhaisemmin sairaus tunnistetaan ja sen hoito aloitetaan, sitä parempi on potilaiden ennuste. Tämän vuoksi on tärkeää pyrkiä tunnistamaan sairaus aikaisempaa luotettavammin ja varhaisemmassa vaiheessa. Pro gradu -tutkielman tarkoituksena on muodostaa kuva mahdollisista biomarkkereista skitsofrenian tunnistamisen ja sen puhkeamisen ennustamisen avuksi. Tutkimus toteutettiin järjestelmällisenä kirjallisuuskatsauksena, jonka avulla etsittiin tietoa skitsofrenian biomarkkereista kolmesta eri tietokannasta. Hakuun mukaan lukeutuneista tutkimuksista valittiin etukäteen määriteltyjen kriteerien avulla tutkimukset varsinaiseen kirjallisuuskatsaukseen. Valittujen tutkimusten laatu arvioitiin STROBE-tarkistuslistan avulla. 740 tutkimuksen joukosta varsinaiseen kirjallisuuskatsaukseen otettiin mukaan 47 tapausverrokkitutkimusta. Tutkimukset täyttivät keskimäärin 47 % STROBE-tarkistuslistan kohdista. Skitsofrenian biomarkkereita tutkittiin eniten verinäytteiden avulla. Merkittäviä eroja skitsofreenikoiden ja vertailuhenkilöiden välillä todettiin lähes jokaisessa biomarkkeriryhmässä. Lupaavia biomarkkereita ja biomarkkeriryhmiä skitsofrenian diagnoosin tueksi on monia. Aivojen rakenteen ja toiminnan muutoksia kuvaavat markkerit ovat todennäköisesti luotettavimpia ja spesifisimpiä markkereita skitsofrenian tunnistamiseen. Todennäköisesti skitsofrenian diagnosoiminen ja sen puhkeamisen ennustaminen tulevaisuudessa on varmempaa ja eettisempää potilaan kokonaisvaltaisen tutkimisen perusteella kuin yksittäisen biomarkkerin avulla. Skitsofrenian monimuotoisuuden ja monitekijäisyyden vuoksi on epätodennäköistä, että yksittäinen biomarkkeri osoittaisi yksiselitteisesti kenellä skitsofrenia on ja kenelle se puhkeaa. Useiden biomarkkerien yhdistelmä sen sijaan voi todennäköisesti tulevaisuudessa toimia skitsofrenian tunnistamisen ja sen puhkeamisen ennustamisen apuna.

3 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Pharmacy Master of Science in Pharmacy program Pharmacology HEIKMAN MARIANNA, E: Biomarkers of schizophrenia: a systematic review Master s thesis, 122 p, 4 appendices, (30 p.) Supervisors: Professor Markus Forsberg and Docent Miia Tiihonen June 2018 Keywords: Schizophrenia, biomarker, systematic review Schizophrenia is a severe mental illness and its background is diverse. Schizophrenia can be diagnosed when the first psychosis has lasted at least one month. The diagnosis is clinical and currently there is no objective and precise test available to ensure the diagnosis. The earlier schizophrenia is recognized and treated, the better is the prognosis. Therefore, it is essential to recognize the disease more reliably and at earlier stages than before. The purpose of this master s thesis is to form a picture of possible biomarkers which can help in the recognition of schizophrenia and predicting the development of schizophrenia. This study was carried out as a systematic review in which information about biomarkers of schizophrenia was searched in three different databases. The articles included in the actual review were selected from the search results based on preconceived criteria. The quality of the selected articles was assessed with the STROBE checklist. The search provided 740 articles of which 47 case-control studies were included in this review. The articles fulfilled approximately 47 % of the items in the STROBE checklist. Most of the articles examined biomarkers of schizophrenia in the blood. Significant differences between schizophrenia patients and controls were noted in almost every biomarker group. There are many promising biomarkers and biomarker groups to support the diagnosis of schizophrenia. Biomarkers that represent changes in brain structure and function are probably the most reliable and specific biomarkers for recognizing schizophrenia. In the future, the diagnosis of schizophrenia and the prediction of its onset is probably more certain and ethical by using all-encompassing examination of patients than by using a single biomarker. Since the aetiology of schizophrenia is diverse and complex, it is unlikely that one biomarker could define unambiguously who has schizophrenia and who will develop the disease. Instead, a combination of several biomarkers may be used in the diagnosis of schizophrenia and prediction of its onset.

4 ESIPUHE Tämä pro gradu -tutkielma on tehty Itä-Suomen yliopistossa farmasian laitoksella lukuvuosien välisenä aikana. Valitsin aiheekseni skitsofrenian biomarkkerit, koska aihe kiinnosti minua ja koin, että työlläni olisi merkitystä. Olen oppinut työtäni tehdessä paljon, vaikka sen tekeminen ei aina ole ollut helppoa. Haluan kiittää ohjaajiani Markus Forsbergia ja Miia Tiihosta työhöni liittyvästä opetuksesta ja ohjauksesta. Opetus ja ohjaus on ollut tasokasta, rakentavaa ja työtäni eteenpäin vievää. Haluan myös kiittää yliopiston tietoasiantuntija Heikki Laitista, joka on auttanut työssäni, sen eteenpäin viemisessä ja erilaisissa ongelmatilanteissa. Haluan kiittää siskoani Marisaa sekä Jannea ja Maria-Pauliinaa vertaistuesta ja arvokkaista neuvoista työhöni liittyen. Ilman heitä työni edistyminen olisi ollut paljon hitaampaa ja vaikeampaa. Lisäksi haluan osoittaa kiitokset perheelleni, ystävilleni ja poikaystävälleni Markukselle. He ovat olleet hengessä mukana ja tukeneet minua työn vaikeimpina hetkinä. Ilman apujoukkojani en olisi saanut työtäni valmiiksi. Porissa Marianna Heikman

5 LYHENTEET 5HT2 serotoniini 5-HT2-reseptori BDNF aivoperäinen hermokasvutekijä (engl. brain-derived neurotrophic factor) CAT katalaasi CB1 kannabinoidi-1-reseptori CCL-11 C-C motif chemokine 11 CHRNA7 cholinergic receptor nicotinic alpha 7 gene COPS prodromaalisyndroomakriteerit (engl. criteria of prodromal syndromes) Cr kreatiini CXCL-10 C-X-C motif chemokine 10 (interferon gamma-induced protein 10; IP-10) D2 dopamiini D2-reseptori DAAM2 dishevelled associated activator of morphogenesis 2 gene DISC1 disrupted in schizophrenia 1 gene DLPFC dorsolateraalinen etuaivojen kuorikerros DSM diagnostic and statistical manual of mental disorders DTI diffuusiotensorikuvaus (engl. diffusor tensor imaging) DTNBP1 dystrobrevin-binding protein 1 ECT sähköhoito (engl. electroconvulsive therapy) EEG elektroenkefalografia EGF epidermaalinen kasvutekijä FMRP FMR-proteiini GABA gamma-aminovoihappo GDNF gliasoluperäinen hermokasvutekijä Glx glutamaatti+glutamiini GSH glutationi GSSG hapettunut glutationi HP haptoglobiini ICD international statistical classification of diseases and related health problems IL interleukiini MDA malondialdehydi MEG magnetoenkefalografia

6 MMN negatiivinen poikkeusärsykevaste MMP-9 matriksin metallopeptidaasi 9 MRI magneettikuvaus MRS magneettispektroskopia NAA N-asetyyliaspartaatti NMDA N-metyyli-D-asparagiinihappo NO typpioksidi NT4/5 neurotrofiini 4/5 OSI oksidatiivisen stressin indeksi PET positroniemissiotomografia PTX3 pentraksiini-3 QEEG kvantitatiivinen elektroenkefalografia RANTES regulated on activation, normal T cell expressed and secreted=ccl-5 RR suhteellinen riski sicam-1 soluble intercellular cell adhesion molecule 1 SIPS strukturoitu haastattelu prodromaalioireille (engl. structured interview for prodromal symptoms SLC2A3 solute carrier family 2 member 3 SOD superoksididismutaasi SPECT yksifotoniemissiotomografia stnfr2 tuumorinekroositekijäreseptori 2 STROBE strengthening the reporting of observational studies in epidemiology svcam-1 soluble vascular cell adhesion molecule-1 TAP koko antioksidanttien joukko TMS transkraniaalinen magneettistimulaatio TPP plasman peroksidien joukko VEGF vaskulaarinen endoteliaalinen kasvutekijä

7 SISÄLTÖ 1 JOHDANTO SKITSOFRENIA Skitsofrenian taudinkuva ja oireet Ennakko-oireet, ennakkovaihe ja tunnistaminen Positiiviset oireet Negatiiviset oireet Hajanaiset oireet Kognitiiviset oireet Skitsofrenian diagnoosi Skitsofrenian epidemiologia ja etiologia Skitsofrenian biomarkkerit ja patofysiologia Oksidatiivinen stressi ja tulehdustekijät Kasvutekijät Aineenvaihdunta ja proteiinit Genetiikka Aivojen rakenteen ja toiminnan muutokset Hermovälittäjäaineet Skitsofrenian hoito ja ennuste TUTKIMUKSEN TAVOITTEET AINEISTO JA MENETELMÄT Järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus Kirjallisuushaku Tutkimusten valinta Laadun arviointi Tietojen keruu ja tulosten raportointi... 34

8 5 TULOKSET Kirjallisuushaun tulokset Kirjallisuuskatsaukseen valikoituneet tutkimukset Verestä mitatut skitsofrenian biomarkkerit Oksidatiivisen stressin markkerit Tulehdusmarkkerit Kasvutekijämarkkerit Aineenvaihduntamarkkerit Proteiini- ja hormonimarkkerit Muiden biologisten näytteiden avulla mitatut skitsofrenian biomarkkerit Aivoselkäydinnesteestä mitatut markkerit Uloshengitysilmasta mitatut markkerit Virtsasta mitatut markkerit Silmätutkimuksen avulla mitatut skitsofrenian biomarkkerit Aivokuvantamistutkimuksissa tutkitut skitsofrenian biomarkkerit Herätevastetutkimukset Harmaan ja valkean aineen poikkeavuudet Aivopuoliskojen normaalin toiminnan häiriöt Muut aivokuvantamistutkimukset Aivokuvantamistutkimusten erottelukyky Tutkimusten laatu POHDINTA Tutkimuksen validiteetti ja reliabiliteetti Tulosten tarkastelu Oksidatiivinen stressi Tulehdustekijät Kasvutekijät... 70

9 6.2.4 Aineenvaihduntamarkkerit Proteiinit Aivokuvantaminen Laadun arviointi Skitsofrenian biomarkkereihin liittyvät ongelmat ja ratkaisut Jatkotutkimusaiheet ja jatkotutkimuksiin huomioon otettavat asiat Tulosten hyödyntäminen JOHTOPÄÄTÖKSET KIRJALLISUUS LIITTEET

10 10 1 JOHDANTO Skitsofrenia on monitekijäinen mielenterveydellinen häiriö, jossa todellisuudentaju järkkyy psykoosioireiden seurauksena (Isohanni ym. 2011, Tuulio-Henriksson 2015). Skitsofreniatermi tulee kreikan kielestä ja se tarkoittaa persoonallisuuden hajoamista (schizein-hajota, phren-mieli) (Ashok ym. 2012). Sairaus kuormittaa terveydenhuoltoa ja se aiheuttaa katsauksien mukaan noin 1 3 % koko terveydenhuollon kustannuksista (Williams ja Dickson 1995, Hu 2006). Skitsofreniaa sairastavien kokonaiskuolleisuus on 2 3 kertaa suurempi ja itsemurhariski noin 13 kertaa suurempi kuin normaaliväestöllä (Saha ym. 2007). Skitsofrenia diagnosoidaan, kun ensimmäinen psykoosi on kestänyt vähintään yhden kuukauden (Duodecim ICD-10-hakuhojelma 2017). Diagnoosi tehdään psykiatrisen ja somaattisen tutkimuksen perusteella (Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015, Duodecim ICD-10- hakuhojelma 2017). Lisäksi kerätään tietoa potilaan suvusta ja potilaan oireiden ja toimintakyvyn kehityksestä. Tällä hetkellä diagnoosin tueksi ei ole käytössä täysin tarkkaa ja objektiivista testiä. Skitsofrenian myöhäinen ja epävarma diagnoosi voi täten johtaa hoidon aloituksen pitkittymiseen tai väärään diagnoosiin. Skitsofrenian syntymekanismia ei tunneta hyvin, minkä vuoksi skitsofreniaa ei pystytä ehkäisemään ennen sen puhkeamista (Isohanni ym. 2011, Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015). Skitsofrenian ennuste on sitä parempi, mitä aikaisemmin se tunnistetaan ja mitä aikaisemmin sen hoito aloitetaan (Holmes ym. 2006, Ito ym. 2015). Hoitamattoman psykoosin kesto on yhteydessä skitsofrenian hoitotulokseen ja potilaan elämänlaatuun (Larsen ym. 1998, Cechnicki ym. 2010, Karow ym. 2014, Penttilä ym. 2014, Fraguas ym. 2014, Ito ym. 2015). Hoitamattoman psykoosin kesto voi vaihdella muutamasta kuukaudesta vuosiin (Larsen ym. 1998, Fraguas ym. 2014). Tämän vuoksi on tärkeää tunnistaa ja diagnosoida sairaus varhaisessa vaiheessa. Biomarkkeri voidaan määritellä seuraavasti: Biomarkkeri on ominaisuus, joka objektiivisesti mitattuna ja arvioituna on normaalin biologisen tapahtuman, patogeneesin tai terapeuttisen intervention farmakologisen vasteen indikaattori (Biomarkers Definitions Working Group 2001). Skitsofreniaan liittyviä biomarkkereita kuten hermokasvutekijöitä, oksidatiivisen stressin markkereita, tulehdusmarkkereita ja genetiikkaan liittyviä markkereita on jo tunnistettu (Lai ym. 2016). Yhä nykyistä paremmista biomarkkereista kaivataan apua skitsofrenian varhaisempaan, tarkempaan ja objektiiviseen tunnistamiseen, jotta potilaille pystytään tarjoamaan hoitoa varmemmin ja ennen kuin sairaus pahenee.

11 11 Tämän järjestelmällisen kirjallisuuskatsauksen avulla pyritään selvittämään, minkä biomarkkerien avulla skitsofreenikko voidaan erottaa vertailuhenkilöstä, mitkä tällä hetkellä tunnetut biomarkkerit voivat ennustaa skitsofrenian puhkeamista ja mitä uusia skitsofrenian patogeneesiä kuvaavia biomarkkereita tutkitaan. Biomarkkereita voidaan hyödyntää skitsofrenian diagnosoimisen parantamiseksi, jolloin sairauden hoitotulosta pystytään mahdollisesti parantamaan.

12 12 2 SKITSOFRENIA 2.1 Skitsofrenian taudinkuva ja oireet Skitsofrenia on monimuotoinen sairaus, ja taudinkuva voi vaihdella eri yksilöiden välillä (Tuulio-Henriksson 2015). Myös samalla ihmisellä taudinkuva ja oireet voivat vaihdella eri elämän vaiheissa. Sairaus voi kehittyä pikkuhiljaa, jolloin potilaan käytös tai ajatuksenkulku saattaa muuttua hiljalleen (Duodecim ICD-10-hakuhojelma 2017). Skitsofrenia voi puhjeta myös äkillisesti ja oireet voivat olla voimakkaita. Sairauden kulku voi olla hyvin erilainen potilaiden välillä, mutta siihen liittyy aina yksi tai useampi sairausjakso (Isohanni ym. 2011). Sairausjaksoon liittyy aina aktiivivaihe, jossa ilmenee erityisesti positiivisia psykoottisia oireita. Potilas voi toipua sairausjaksoista osittain tai kokonaan. Sairauden aktiivivaiheen jälkeen seuraa yleensä tasaantumisvaihe, jossa aktiivivaiheen oireet lieventyvät (Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015). Vakaasta vaiheesta puhutaan, kun aktiivivaiheen oireet ovat ohi. Sairauteen liittyy myös yleensä ennakko- ja jälkivaiheita, joissa ilmenee negatiivisia oireita tai myös lieviä psykoottisia oireita (Isohanni ym. 2011). Taulukossa 1 kuvataan skitsofrenian oireet pääluokittain. Taulukko 1. Skitsofrenian oireet. Positiiviset oireet Negatiiviset oireet Hajanaiset oireet Kognitiiviset oireet Aistiharhat, harhaluulot Puheen köyhtyminen, anhedonia, tahdottomuus, tunneilmaisun latistuminen, masennusoireet Hajanainen puhe, hajanainen käytös, epäsopiva tunneilmaisu Perustuu lähteisiin: (Isohanni ym. 2011, Tuulio-Henriksson 2015). Muistihäiriöt, keskittymis- ja tarkkaavaisuushäiriöt, toiminnanohjauksen ongelmat, oppimisvaikeudet, päättelykyvyn ongelmat Ennakko-oireet, ennakkovaihe ja tunnistaminen Ennen skitsofrenian varsinaista puhkeamista saattaa esiintyä erilaisia ennakko-oireita ja niitä saattaa esiintyä vuosia ennen kuin skitsofrenia puhkeaa (Meltzer ja Fatemi 2001, Shioiri ym. 2007, Isohanni ym. 2011, Tuulio-Henriksson 2015). Oireet voivat muuttua lähellä skitsofrenian puhkeamista lieviksi psykoottisiksi oireiksi ja ne ennustavat skitsofrenian puhkeamista yleensä parhaiten (Goldman ym. 1992, McGlashan ym. 2001, Schultze-Lutter ym. 2010, Isohanni ym. 2011, Nieman ym. 2013, Tuulio-Henriksson 2015). Tyypillisiä ennakko-oireita ovat muun muassa unihäiriöt, ahdistuneisuus, eristäytyminen, vähäenergisyys, motivaation

13 13 puute, keskittymisvaikeudet, epäluuloisuus, käytöshäiriöt ja masennus. Lieviä psykoottisia oireita ovat muun muassa pakkoajatukset, kuvitelmien ja oikeiden havaintojen erottamisen vaikeus, muutokset minäkokemuksessa tai oman ruumiin havaitsemisessa, kielelliset ymmärtämisen vaikeudet tai vaikeus suorittaa automatisoituja tehtäviä. Lisäksi kognitiivinen toimintakyky usein heikentyy jo ennen skitsofrenian puhkeamista (Lecardeur ym. 2013, Tuulio- Henriksson 2015). Riski skitsofrenian puhkeamiseen ennakko-oireiden ilmennyttyä on suurentunut ja suurin osa psykoosiin sairastuneista kokee jonkinlaisia ennakko-oireita vähintään kuukauden ajan ennen psykoosin puhkeamista (Miller ym. 2002, Cannon ym. 2008, Schultze- Lutter ym. 2010). Korkean psykoosiriskin tunnistamiseen voidaan käyttää strukturoitua haastattelua ennakkooireille (engl. structured interview for prodromal symptoms, SIPS) (McGlashan ym. 2001). Haastattelun avulla pyritään selvittämään, esiintyykö henkilöllä positiivisia, hajanaisia tai negatiivisia oireita. SIPS-haastattelun perusteella voidaan arvioida, täyttyykö jokin psykoosiriskisyndroomista. Prodromaalisyndroomakriteerien (engl. criteria of prodromal syndromes, COPS) avulla korkeaa psykoosiriskiä kantavat henkilöt voidaan luokitella kolmeen eri psykoosiriskisyndroomaan: lyhytkestoiseen ohimenevään psykoottiseen syndroomaan, vaimentuneeseen psykoottiseen oireet -prodromaalisyndroomaan ja geneettisen riskin ja toimintakyvyn huononeminen -syndroomaan. Cannonin ja työryhmän (2008) tutkimuksessa havaittiin, että korkeaa psykoosiriskiä kantavat henkilöt saivat psykoosin 35 % todennäköisyydellä kahden ja puolen vuoden seurantajakson aikana. Erityisesti viisi piirrettä ennustivat psykoosin puhkeamista: geneettinen riski yhdessä heikentyneen toimintakyvyn kanssa, lisääntyneet epätavalliset ajatussisällöt, lisääntyneet aistiharhat ja harhaluulot, lisääntyneet sosiaaliset ongelmat ja historia päihteiden väärinkäytöstä. Jos näistä viidestä piirteestä kahdesta kolmeen esiintyi henkilöllä samanaikaisesti, riski psykoosin kehittymiseen kasvoi dramaattisesti noin %. On selvää, että korkean psykoosiriskin potilaat sairastuvat todennäköisemmin psykoosiin ja tämän vuoksi korkean riskin potilaat on tärkeä tunnistaa. Korkean psykoosiriskin arvioinnin tueksi tarvitaan biomarkkeri tai biomarkkerien yhdistelmä, jotta psykoosiriskin arviointi tulevaisuudessa on varmempaa ja objektiivisempaa Positiiviset oireet Positiivisilla oireilla tarkoitetaan psyykkisten toimintojen häiriintymistä (kts. taulukko 1) (Isohanni ym. 2011, Tuulio-Henriksson 2015). Positiivisista oireista aistiharhat eli hallusinaa-

14 14 tiot tarkoittavat aistimuksia, jotka koetaan ilman ärsykkeitä. Ne voivat esiintyä kaikissa aistinelimissä, mutta kuuloharhat ovat yleisimpiä. Osa potilaista saattaa kuulla esimerkiksi ääniä, jotka ohjaavat heidän käyttäytymistään. Harhaluulot ovat puolestaan uskomuksia, jotka liittyvät väärin tulkittuihin kokemuksiin ja havaintoihin. Potilas saattaa esimerkiksi luulla, että hänen ajatuksiaan ohjaillaan, luetaan tai tarkkaillaan, häntä vakoillaan tai hänelle lähetetään viestejä esimerkiksi median kautta Negatiiviset oireet Negatiivisilla oireilla tarkoitetaan psyykkisten toimintojen heikentymistä tai niiden kokonaan puuttumista (kts. taulukko 1) (Isohanni ym. 2011, Tuulio-Henriksson 2015). Negatiivisiin oireisiin lukeutuu muun muassa puheen köyhtyminen ja anhedonia (Andreasen 1986, Isohanni ym. 2011, Tuulio-Henriksson 2015). Anhedonia viittaa kyvyttömyyteen kokea mielihyvää. Tämän vuoksi motivaatio heikkenee, potilas ei jaksa tehdä esimerkiksi normaaleja askareitaan ja on tahdoton. Tunneilmaisujen latistuminen viittaa siihen, että potilas ei kykene viestittämään muille erilaisia tunnetilojaan. Osa skitsofreenikoista saattaa ajatella, että heillä ei ole tunteita lainkaan. Masennusoireita saattaa esiintyä missä tahansa skitsofrenian vaiheessa (Isohanni ym. 2011, Häfner 2015). 39 % henkilöistä, joilla on skitsofrenian kaltaisia sairauksia, kärsii masennuksesta ja sen yleisin oire heillä on masentunut mieliala (Schennach ym. 2015) Hajanaiset oireet Hajanaisiin oireisiin eli disorganisaatio-oireisiin kuuluu hajanainen puhe, hajanainen käytös ja epäsopiva tunneilmaisu (kts. taulukko 1) (Isohanni ym. 2011). Hajanaiseen puheeseen kuuluu monia alatyyppejä muun muassa epälooginen puhe, muodollinen puhe ja riimittely (Andreasen 1986). Hajanaiseen käytökseen lukeutuu käyttäytyminen, jota yleisesti ottaen pidetään eriskummallisena tai sopimattomana (Isohanni ym. 2011). Potilas saattaa esimerkiksi puhua itsekseen julkisella paikalla. Epäsopivalla tunneilmaisulla tarkoitetaan muun muassa tunnetilojen epävakautta, jolloin potilas saattaa esimerkiksi yhtäkkiä nauraa tai itkeä. Tunneilmaisut voivat liittyä myös johonkin tilanteeseen, johon potilas reagoi oudosti. Hän voi alkaa esimerkiksi nauraa, jos joku läheinen kuolee Kognitiiviset oireet Skitsofreniaa sairastavilla on havaittu huomattavaa kognitiivisen toiminnan köyhtymistä useilla eri kyvykkyysalueilla (kts. taulukko 1) (Mohamed ym. 1999). On osoitettu, että itse sairaus aiheuttaa kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemistä eivätkä esimerkiksi lääkkeet,

15 15 sairauden kroonistuminen tai laitoshoito. Merkittäviä toimintahäiriötä skitsofreenikoilla on havaittu muun muassa työmuistissa, keskittymiskyvyssä, toiminnanohjauksessa ja kielellisessä muistissa (Oie ym. 2011, Hintze ja Borkowska 2015). Kognitiiviset häiriöt näyttävät olevan vaikeampia, jos potilaalla on paljon myös negatiivisia oireita ja sukurasite sairastua skitsofreniaan (Hintze ja Borkowska 2015). Kognitiiviset oireet saattavat liittyä huonompaan toiminnalliseen tai sosiaaliseen pätevyyteen (Bowie ym. 2008, Oie ym. 2011). Kognitiivisten oireiden hoitaminen on hankalaa, sillä lääkehoidolla on vähän tai ei lainkaan vaikutusta niihin (Friedman ym. 2005, Krivoy ym. 2012, Remberk ym. 2012, Carbon ja Correll 2014, Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015, Trampush ym. 2015). Sairauden edetessä kognitiiviset oireet voivat jäädä niin sanotuiksi jäännösoireiksi, vaikka muut oireet saadaan hoidettua (Tuulio-Henriksson 2015). On esitetty, että kognitiivisilla ja negatiivisilla oireilla on suurempi merkitys skitsofreniaa sairastavan elämänlaatuun kuin positiivisilla oireilla (Meltzer ja Fatemi 2001, Chugh ym. 2013, Cruz ym. 2016). Kuvassa 1 kuvataan tarkemmin skitsofreniaan liittyviä kognitiivisia oireita ja niiden vaikeusasteita verrattuna normaalitasoon. Kuva 1. Skitsofreniaan liittyvät kognitiiviset häiriöt. Perustuu lähteeseen: (Tuulio-Henriksson 2015).

16 Skitsofrenian diagnoosi DSM-V (diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition) -kriteerien perusteella skitsofrenian diagnoosi voidaan tehdä, jos seuraavista oireista vähintään kaksi esiintyy vähintään kuukauden ajan: harhaluulot, aistiharhat, hajanainen puhe, pahasti hajanainen tai katatoninen käytös tai erilaiset negatiiviset oireet (American psychiatric association 2013, Tandon ym. 2013). Oireista yhden täytyy olla joku kolmesta ensin luetelluista. Lisäksi potilaan sosiaalisen tai ammatillisen toimintakyvyn tulee olla merkittävästi heikentynyt häiriön alusta lähtien. Häiriön tulee olla kestänyt yhteensä vähintään kuusi kuukautta ja tähän pitää lukeutua vähintään kuukauden mittainen ajanjakso, jona aikana edellä mainitut oireet ovat esiintyneet. On myös varmistuttava, että kyseessä ei ole skitsoaffektiivinen häiriö tai mielialahäiriö. Lisäksi on poissuljettava, että oireet eivät johdu esimerkiksi huumausaineista tai lääkkeistä, eikä kyseessä ole kehityksen viivästyminen tai autismin kirjoon kuuluva sairaus. Suomessa skitsofrenian diagnosoimiseen käytetään ICD-10 (International classification of disesase and related health problems) -tautiluokitusta (kts. taulukko 2) (Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015, Duodecim ICD-10-hakuhojelma 2017). Seuraavista oireista vähintään yhden tulee olla esiintynyt vähintään kuukauden ajan: ajatusten kaikuminen, ajatusten siirto, ajatusten riisto tai ajatusten lähettäminen, harhaluuloiset havainnot, kuuloharhat tai muut harhaluulot tai seuraavista oireista vähintään kahden tulee olla esiintynyt vähintään kuukauden ajan: pitkäkestoiset aistiharhat, neologismit, katatoninen käytös tai erilaiset negatiiviset oireet. On myös poissuljettava, että häiriö ei johdu elimellisestä aivosairaudesta, päihtymistilasta, riippuvuudesta tai vieroitusoireista. Lisäksi, jos potilas täyttää maanisen jakson tai masennustilan kriteerit, on aiemmin mainittujen skitsofreniaoireiden täytyttävä ennen kuin mielialahäiriö on kehittynyt. Diagnoosia vaikeuttavat myös muut sairaudet ja syyt, joista oireet voivat johtua. Skitsofreniaan voi liittyä monia psykiatrisia samanaikaissairauksia, mutta ainoastaan päihdehäiriöt voidaan luokitella erillisiksi psykiatrisiksi sairauksiksi. Skitsofrenian diagnoosi on kliininen ja siihen liittyy monia haasteita kuten samanaikaissairaudet, muut syyt, josta tila voi johtua ja diagnoosiin vaadittava häiriön kesto. Tämän vuoksi skitsofrenian diagnoosin avuksi tarvitaan biomarkkereita. Niiden avulla skitsofrenian diagnoosi voi olla tulevaisuudessa tarkempi ja objektiivisempi ja skitsofrenia voidaan tunnistaa mahdollisesti aiemmin.

17 17 Taulukko 2. Skitsofrenian diagnosointi ICD-10-tautiluokituksen mukaan ja erotusdiagnostiikka. Vähintään yksi seuraavista oireista kuukauden ajan: Ajatusten kaikuminen, ajatusten siirto tai riisto, ajatusten lähettäminen, harhaluuloiset havainnot, kuuloharhat, muut harhaluulot TAI Vähintään kaksi seuraavista oireista kuukauden ajan: Pitkäkestoiset aistiharhat, neologismit, katatoninen käytös, negatiiviset oireet Erotusdiagnostiikka: Elimellinen aivosairaus, päihtymistila, riippuvuus, vieroitusoire, lääkkeiden haittavaikutukset, vitamiinipuutokset, myrkytykset, harhaluuloisuushäiriö, persoonallisuushäiriö, pakko-oireinen häiriö, laaja-alainen kehityshäiriö, temporaaliepilepsia, aivovamma, autoimmuunisairaudet Perustuu lähteisiin: (Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015, Duodecim ICD-10- hakuhojelma, 2017). 2.3 Skitsofrenian epidemiologia ja etiologia Skitsofrenian esiintyvyys on Suomessa noin 1 % (Isohanni ym. 2011, Perälä 2013). Käytännössä Suomessa on noin skitsofreniapotilasta. Skitsofrenian esiintyvyydessä ei ole havaittu eroja miesten ja naisten välillä (Saha ym. 2005, Bogren ym. 2009, Perälä 2013). On kuitenkin raportoitu, että miesten riski saada skitsofrenia on suurempi kuin naisten (Aleman ym. 2003, Chou ym. 2017). Skitsofrenia puhkeaa miehillä yleensä aiemmin vuotiaana kuin naisilla vuotiaana (Isohanni ym. 2011, Eranti ym. 2013, Nowrouzi ym. 2015, Tuulio-Henriksson 2015). Naisten myöhäisempi altistusikä voi johtua estrogeenin suojaavasta vaikutuksesta (Van Der Leeuw ym. 2013, Häfner 2015). Skitsofrenia voi puhjeta missä iässä tahansa, mutta yleensä mitä nuorempana sairaus puhkeaa, sitä vaikeampi taudinkuva on (Mazaeva ym. 2012, Lecardeur ym. 2013, Tuulio-Henriksson 2015). Suomessa minkä tahansa psykoottisen häiriön esiintyvyys on yleisempää maaseudulla kuin kaupungissa syntyneillä (Perälä 2013). Skitsofrenia on yleisempi Pohjois- ja Itä-Suomessa syntyneillä. Skitsofrenian voidaan ymmärtää kehittyvän skitsofrenialle alttiille henkilölle stressireaktion seurauksena eli sairaus voidaan käsittää niin sanotun stressi-haavoittuvuusmallin avulla (Wahlberg ym. 1997, Isohanni ym. 2011, Tuulio-Henriksson 2015). Stressihaavoittuvuusmalli kuvataan tarkemmin kuvassa 2.

18 18 Kuva 2. Skitsofrenian puhkeaminen kuvattuna stressi-haavoittuvuusmallin avulla. Perustuu lähteisiin: (Wahlberg ym. 1997, Tuulio-Henriksson 2015). Perinnölliset tekijät vaikuttavat skitsofrenian sairastumisriskiin (Wahlberg ym. 1997, Chou ym. 2017, Hilker ym. 2017). Tiettyjen geenien on osoitettu liittyvän skitsofreniaan, mutta geneettinen tausta on monimuotoinen eikä yhden geenin säätelemä (Freedman ym. 2001). Skitsofrenian riskigeenejä on tunnistettu jo yli 100 (Ripke ym. 2014, Gusev ym. 2018). Esimerkiksi α-nikotiinireseptoria säätelevällä CHRNA7-geenillä on rooli skitsofrenian genetiikassa ja se liittyy muun muassa poikkeavaan P50-negatiiviseen poikkeusärsykevasteeseen skitsofreenikoilla (Freedman ym. 2001, Xu ym. 2001, Freedman ym. 2005). Skitsofrenian riskigeeneiksi on tunnistettu myös DISC1, neureguliini 1 ja DTNBP1 (Stefansson ym. 2002, Zuo ym. 2009, Norlelawati ym. 2015). Näitä geenejä on tutkittu paljon ja ne liittyvät muun muassa aivojen kehitykseen ja synapsien muodostamiseen. Geenien ilmentymää verestä on tutkittu ja esimerkiksi glukoosin kuljettaja SLC2A3 ja aktiinin kokoamista säätelevä DAAM2 -geenien ilmentyminen on lisääntynyt skitsofreenikoilla (Kuzman ym. 2009). Sen sijaan sink-

19 19 kimetallopeptidaasin, neurolysiini 1:n ja myosiini C -geenien ilmentyminen on vähentynyt skitsofreenikoilla. Lisäksi 22q11.2-alueen deleetio on liitetty suurentuneeseen skitsofrenian kaltaisten sairauksien riskiin (Vangkilde ym. 2016). 22q11.2-deleetio-oireyhtymästä kärsivät ovat suuremmassa riskissä sairastua skitsofreniaan kuin normaali väestö. Riski skitsofrenian sairastumiselle kasvaa, mitä läheisempää sukua henkilö on skitsofreniaa sairastavalle henkilölle (Chou ym. 2017). Jos ihmisellä on skitsofreniaan sairastunut kaksossisar, ensimmäisen asteen sukulainen, toisen asteen sukulainen tai puoliso, suhteellinen riski (RR) skitsofrenian kehittymiseen on 37,86; 6,30; 2,44 ja 1,88. Mikäli henkilöllä on kaksi tai useampi ensimmäisen asteen sukulaista, joilla on skitsofrenia, suhteellinen riski sairastumiselle kasvaa (RR=14,66). Kaksostutkimuksista havaittiin, että skitsofrenian heritabiliteetti on % (Cannon ym. 1998, Hilker ym. 2017). Heritabiliteetti kertoo, kuinka suuren osan perinnölliset tekijät selittävät tietyn piirteen esiintymisestä. Perintötekijät ovat todennäköisesti välttämätön tekijä skitsofrenia-alttiudelle (Cannon ym. 1998, Isohanni ym. 2011, Hilker ym. 2017). Vaikka skitsofrenian puhkeamiseen liittyy vahvasti perintötekijät, eivät kaikki riskigeenejä kantavat henkilöt sairastu skitsofreniaan (Wahlberg ym. 1997, Cannon ym. 1998, Chou ym. 2017, Hilker ym. 2017). On esitetty, että sairauden syntyä ohjaa myös epigeneettinen säätely, joka liittyy ympäristön kykyyn muokata geenien vaikutusta (Isohanni ym. 2011, Tuulio-Henriksson 2015, Hannon ym. 2016). Alttius skitsofrenialle voi muodostua myös varhaiskehityksen aikana yhdessä ympäristötekijöiden kanssa (Isohanni ym. 2011, Piper ym. 2012). Kaikissa tilanteissa edellytetään kuitenkin aivojen kehityksen poikkeavuutta (Isohanni ym. 2011, Uhlhaas ja Singer 2011, Piper ym. 2012). Aivojen perusrakenteen ja toiminnan muovaavat raskauden aikainen hermosolujen muodostus ja migraatio, lapsuusvuosina hermosolujen haarautuminen ja synapsiyhteyksien syntyminen ja nuoruusvuosina käyttämättömien synapsiyhteyksien katoaminen. Oletetaan, että aivojen muotoutumisen ja kypsymiskehityksen jossakin vaiheessa tapahtuu häiriöitä. Sairautta pidetään keskushermoston kehityshäiriönä, jolloin keskushermoston hermoverkon kokonaistoiminnassa esiintyy rakenteellisia ja toiminnallisia puutoksia. Raskauden ja synnytyksen aikaiset tekijät voivat vaikuttaa lapsen skitsofreniariskiin (Jones ym. 1998, Brown ym. 2004, Ballon ym. 2008). Esimerkiksi äidin raskauden aikainen masennus, lapsen alhainen syntymäpaino, alhainen syntymäpaino yhdessä lyhyen raskausajan kanssa, erityisesti ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana sairastettu influenssa ja perinataalinen aivovaurio on liitetty suurentuneeseen skitsofreniariskiin (Jones ym. 1998, Brown ym.

20 ). Myös lapsuusajan (0 12-vuotiaat) virusperäiset keskushermostoinfektiot liittyvät suurentuneeseen skitsofreniariskiin (Dalman ym. 2008). Skitsofrenian puhkeamiseen liittyviä riskitekijöitä on monia (Isohanni ym. 2011). Suomalaisissa adoptiotutkimuksissa on havaittu, että biologinen riski tai perheen huono tunneilmapiiri ei yksinään selitä adoptiolasten ajatushäiriöitä tai psykooseja (Tienari ym. 1985, Wahlberg ym. 1997). Biologinen riski yhdessä perheen huonon ilmapiirin kanssa näytti aiheuttavan suurentuneen riskin adoptiolasten ajatushäiriöille ja psykooseille. Perheen ilmapiiri voi toimia skitsofrenian riskitekijänä tai suojaavana tekijänä. Myös lapsuusajan traumat on liitetty skitsofreniaan ja sen kaltaisiin sairauksiin (Larsson ym. 2013). Esimerkiksi lapsuudessa tapahtunut fyysinen hyväksikäyttö on liitetty suurentuneeseen psykoosiriskiin (Shevlin ym. 2007). Skitsofrenia on yleisempää niillä henkilöillä, jotka eivät ole naimisissa tai parisuhteessa, ovat lapsettomia, ovat eläkkeellä tai työttömiä, ovat alhaisesti koulutettuja ja joilla on alhainen tulotaso (Byrne ym. 2004, Perälä 2013). Lapsuudessa koetut sosioekonomiset ongelmat on liitetty suurempaan riskiin sairastua skitsofreniaan tai muihin psykooseihin (Wicks ym. 2005). On vielä epäselvää, onko alhainen sosioekonominen asema syy psykoosien kehittymiselle (March ym. 2008). Kannabiksen käyttö on liitetty skitsofrenian puhkeamisen suurentuneeseen riskiin (Zammit ym. 2002). Myös muut päihteet kuten kokaiini, opioidit, alkoholi ja erityisesti amfetamiini ja metamfetamiini on liitetty suurentuneeseen skitsofreniariskiin (Callaghan ym. 2012, Medhus ym. 2015). Noin joka viides skitsofreenikko kärsii alkoholiongelmasta ja noin joka neljäs on kannabiksen väärinkäyttäjä (Koskinen ym. 2009, Koskinen ym. 2010). 2.4 Skitsofrenian biomarkkerit ja patofysiologia Biomarkkerien eli biologisten markkerien hyödyntäminen kliinisissä tutkimuksissa ja kliinisessä käytännön työssä on yleistynyt (Strimbu ja Tavel 2010). Biomarkkerilla viitataan esimerkiksi molekulaariseen muutokseen ihmiselimistön kudoksissa tai nesteissä, ja tällaista muutosta voidaan hyödyntää kliinisenä mittarina (Weickert ym. 2013). Biomarkkeri on määritelty myös niin, että se on mikä tahansa mittaustulos, joka kuvastaa biologisen systeemin ja kemikaalisen, fysikaalisen tai biologisen ympäristötekijän interaktiota (World Health Organisation 1993). Yleensä biomarkkereita tarvitaan joko sairauden tunnistamiseen, sairauden synnyn ennustamiseen tai lääkevasteen ennustamiseen (World Health Organisation 1993, Weickert ym. 2013).

21 21 Skitsofrenian biomarkkereita on etsitty muun muassa aivoista ja elimistön nesteistä kuten verestä, virtsasta, syljestä ja aivo-selkäydinnesteestä (Perkovic ym. 2017). Kuvassa 3 on esitetty kaavamaisesti mahdolliset biomarkkeridatan lähteet ihmisellä. Kuolleilta potilailta voidaan kerätä biomarkkeridataa post mortem -aivonäytteiden avulla (Isohanni ym. 2011, Perkovic ym. 2017). Eläviltä potilailta aivojen toiminnan ja rakenteen poikkeavuutta voidaan tutkia monien erilaisten menetelmien avulla esimerkiksi positroniemissiotomografian (PET), yksifotoniemissiotomografian (SPECT), magneettikuvauksen (MRI), magneettispektroskopian (MRS), magnetoenkefalografian (MEG), elektroenkefalografian (EEG), kvantitatiivisen elektroenkefalografian (QEEG), diffuusiotensorikuvauksen (DTI) ja erilaisten herätevastetutkimusten kuten transkraniaalisen magneettistimulaation (TMS), negatiivisen poikkeusärsykevasteen (MMN), P300- ja P50-vasteen avulla. Kuva 3. Biomarkkeridatan kerääminen ihmiseltä. Perustuu lähteeseen: (Perkovic ym. 2017). Skitsofrenian biomarkkereita etsitään kiivaasti ja löydöksiä on jo tehty (Jain 2010, Weickert ym. 2013, Lai ym. 2016). Kuvassa 4 kuvataan yleisesti mahdolliset skitsofrenian biomarkkerikategoriat ja mihin niitä voidaan käyttää. Esimerkkinä skitsofrenian biomarkkeritutkimuksesta voidaan mainita Lain ja työryhmän (2016) kirjallisuuskatsaus, jossa verinäytteiden avulla kerätyt skitsofrenian biomarkkerit on jaettu kuuteen eri kategoriaan: aivoperäiseen hermo-

22 22 kasvutekijämarkkeriin (BDNF), inflammaatio- ja immuunitoimintaan liittyviin markkereihin, neurokemiaan liittyviin markkereihin, oksidatiivisen stressin vasteeseen ja metaboliaan liittyviin markkereihin, epigenetiikkaan ja mikrorna:han liittyviin markkereihin ja transkriptomija proteiinimarkkereihin. Jokaisessa kategoriassa on havaittu skitsofreenikoiden ja vertailuhenkilöiden välillä eroavaisuuksia. Kuva 4. Skitsofrenian biomarkkerikategoriat ja niiden hyödyntäminen. Perustuu lähteeseen: (Rodrigues-Amorim ym. 2017) Oksidatiivinen stressi ja tulehdustekijät Lisääntynyt oksidatiivinen stressi on liitetty skitsofreniaan (Sertan Copoglu ym. 2015, Lai ym. 2016). Oksidatiivinen stressi liittyy reaktiivisen hapen metaboliittien tai vapaiden radikaalien suureen pitoisuuteen ihmiselimistössä. On havaittu, että oksidatiivisen stressin indeksi on koholla ja antioksidanttijärjestelmän aktiivisuus on pienentynyt skitsofreenikoilla, kun verrataan vertailuhenkilöihin (Ruiz-Litago ym. 2012, Sertan Copoglu ym. 2015, Lai ym. 2016). Myös immuunijärjestelmän häiriö on liitetty skitsofreniaan ja sitä tutkitaan paljon (Lai ym. 2016). Saattaa olla, että immuunivasteen häiriö kehittyy skitsofrenian edetessä tai se liittyy lääkkeiden pitkäaikaiseen käyttöön (Frydecka ym. 2018). Osa tutkimuksista on liittänyt kohonneen inflammaatiotason skitsofreniaan (Al-Asmari ja Khan 2014, Fillman ym. 2014, Al-Hakeim ym. 2015). Esimerkiksi skitsofreenikoilla on havaittu korkeammat IL-1RA, IL-6,

23 23 IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-13, RANTES, interferoni-y, eotaksiini-1 ja c-reaktiivinen proteiini -pitoisuudet kuin vertailuhenkilöillä (Frydecka ym. 2018, Orsolini ym. 2018) Kasvutekijät Useat tutkimukset ovat liittäneet alhaisemman aivoperäisen hermokasvutekijän (BDNF) pitoisuuden skitsofreniaan, kun on verrattu vertailuhenkilöihin (Ikeda ym. 2008, Green ym. 2011). BDNF liittyy muun muassa neuronien kasvuun, erikoistumiseen ja selviytymiseen aivojen kehityksen aikana sekä hermosolujen muovautuvuuteen. Vaskulaarinen endoteliaalinen kasvutekijä (VEGF) säätelee vaskulaaristen endoteliaalisten solujen lisääntymistä, liikkumista ja läpäisevyyttä (Ye ym. 2018). Ensimmäisen psykoosin potilailla VEGF-pitoisuus on havaittu alhaisemmaksi, kun taas kroonisilla skitsofreenikoilla pitoisuus on havaittu korkeammaksi, kun on verrattu vertailuhenkilöihin. Myös epidermaalisen kasvutekijän (EGF) ja gliasoluperäisen kasvutekijän (GDNF) yhteyttä skitsofreniaan on tutkittu (Ikeda ym. 2008, Xiao ym. 2016). On havaittu, että GDNF- ja EGF-pitoisuus on pienempi skitsofreenikoilla kuin vertailuhenkilöillä Aineenvaihdunta ja proteiinit Somaattiset sairaudet kuten metabolinen oireyhtymä, insuliiniresistenssi, sydän- ja verisuonisairaudet ja rasva-aineenvaihdunnanhäiriöt ovat yleisiä skitsofreenikoilla (Herrman ym. 1983, Dixon ym. 1999, Saari ym. 2004, Perkovic ym. 2017). Osa skitsofreenikoista ilmentää näiden somaattisten sairauksien markkereita. Esimerkiksi heikentynyt glukoosin sietokyky on havaittu ensimmäisen episodin lääkenaiiveilla skitsofreenikoilla sekä heidän sukulaisillaan (Spelman ym. 2007). Leptiinitasojen on havaittu olevan korkeammat skitsofreenikoilla kuin vertailuhenkilöillä (Tsai ym. 2011). Aineenvaihduntatuotteita aivo-selkäydinnesteestä on tutkittu ja niissä on havaittu eroavaisuuksia skitsofreenikoiden ja vertailuhenkilöiden välillä (Holmes ym. 2006). Muun muassa glukoosin pitoisuus oli korkeampi, kun taas laktaatin ja asetaatin pitoisuudet olivat matalammat skitsofreenikoilla kuin vertailuhenkilöillä. Useita proteiineja tutkitaan, jotta saadaan selville liittyvätkö esimerkiksi tietyt geenit skitsofreniaan (Yee ym. 2017). Muun muassa akuutin faasin proteiineja on tutkittu, jotta niitä säätelevien geenien ilmentyminen on saatu selville. On havaittu, että esimerkiksi haptoglobiini- (HP) geenin ilmentyminen on skitsofreenikoilla suurempi kuin vertailuhenkilöillä, mikä viittaa inflammaatiohäiriöön. Proteiinit voivat kuitenkin ilmentää monia skitsofreniaan liittyviä muutoksia, jotka liittyvät esimerkiksi energiametaboliaan, neurotransmissioon, oksidatiivi-

24 24 seen stressiin, immuunijärjestelmään ja kalsiumin homeostaasiin ja signalointiin (Levin ym. 2010, Nascimento ja Martins-de-Souza 2015) Genetiikka Skitsofrenian genetiikkaa kuvataan tarkemmin kappaleessa 2.2. Skitsofrenian riskigeenejä on tutkittu paljon ja niitä on tunnistettu jo yli 100 (Freedman ym. 2001, Stefansson ym. 2002, Zuo ym. 2009, Ripke ym. 2014, Norlelawati ym. 2015, Gusev ym. 2018). Skitsofrenian puhkeamista ei kuitenkaan ennusta yksittäinen geeni, vaan sairauden geneettinen tausta on monimuotoinen Aivojen rakenteen ja toiminnan muutokset Skitsofreniaan liittyviä rakenteellisia ja toiminnallisia eroavaisuuksia on havaittu lähes kaikkialta aivoista (Isohanni ym. 2011). Skitsofreenikoilla esiintyy lieviä aivojen rakenteen ja normaalin epäsymmetrian poikkeavuuksia (Rimol ym. 2010, Alary ym. 2013). Verrattuna vertailuhenkilöihin skitsofreenikon aivoissa esiintyy harmaan ja valkean aineen poikkeavuuksia, aivojen kuorikerros on ohuempi, aivojen tilavuus on pienempi ja aivokammiot ovat laajentuneet (Bagary ym. 2003, Mitelman ym. 2010, Rimol ym. 2010, Boos ym. 2012, Haijma ym. 2013). Valkean aineen radastot ovat meta-analyysin mukaan vähemmän eheät skitsofreenikoilla kuin terveillä (Ellison-Wright ja Bullmore 2009). Lisäksi valkean aineen havainnointimotoriikan yhteyksissä sekä valkean aineen ja harmaan aineen välisissä yhteyksissä on havaittu häiriöitä skitsofreenikoilla (Jiang ym. 2018). Otsalohkon verenvirtaus ja/tai glukoosin kulutus on vähentynyt skitsofreenikoilla, mitä kuvataan yleensä termillä hypofrontaalisuus (Andreasen ym. 1997, Riehemann ym. 2001, Hill ym. 2004, Isohanni ym. 2011). Hypofrontaalisuutta esiintyy enemmän silloin, kun otsalohkon toimintaa vaaditaan erilaisiin tehtäviin. Toisaalta hippokampuksen ja amygdalan alueella skitsofreenikoilla havaittiin hyperaktiivisuutta verrattuna vertailuhenkilöihin (Talati ym. 2014, Pinkham ym. 2015). Skitsofreniapotilailla on havaittu selviä silmänliikkeen poikkeavuuksia (Schlenker ja Cohen 1995, Mahlberg ym. 2001, Schulze ym. 2006, Isohanni ym. 2011). Silmän hitaat seurantaliikkeet ja sakkadiset liikkeet ovat häiriintyneitä. Silmänliikkeiden poikkeavuudet voivat antaa tietoa skitsofreenikoiden otsalohkon ja etuaivojen kuorikerroksen poikkeavasta rakenteesta tai toiminnasta. Herätevastetutkimukset eli ärsykkeen aiheuttamat sähköiset reaktiot selvittävät yleensä aivosähkökäyrän (EEG) avulla skitsofreenikoiden ja vertailuhenkilöiden eroavaisuuksia (Suazo ym. 2012, Takahashi ym. 2013, Csukly ym. 2014). Herätevasteissa on havaittu häiriöitä skitsofreenikoilla.

25 Hermovälittäjäaineet Aivojen hermovälittäjäainejärjestelmien häiriöiden osuutta skitsofreniaan on tutkittu paljon. Skitsofrenian dopamiinihypoteesi perustuu siihen, että skitsofreniapotilailla on lisääntynyttä dopaminergistä toimintaa aivoissa, mikä liittyy skitsofrenian oireisiin (Howes ja Kapur 2009, Perez ja Lodge 2014). Hypoteesia tukee se, että antipsykoottiset lääkeaineet, jotka salpaavat dopamiinin D2-reseptoreita, lievittävät skitsofreniaoireita. Toisaalta aivojen dopaminergistä aktiivisuutta lisäävät yhdisteet, kuten amfetamiini, aiheuttavat psykooseja. Lisäksi potilailla, joilla on pahimmat positiiviset ja negatiiviset oireet, on havaittu korkeammat dopamiinin metaboliitin homovanilliinihapon plasmapitoisuudet kuin lieväoireisilla potilailla (Suzuki ym. 1994). Skitsofreenikoilla on kuvantamistutkimuksissa todettu lisääntynyt dopamiinireseptoritiheys striatumissa ja lisääntynyt presynaptinen dopamiinisynteesi (Hirvonen ja Hietala 2011, Fusar-Poli ja Meyen-Lindenberg 2013). Skitsofreenikoilla on vähemmän glutamaattia etuaivolohkossa (Marsman ym. 2013). Glutamaattihypoteesi perustuu kuitenkin siihen, että NMDA-antagonistit fensyklidiini ja ketamiini saavat aikaan skitsofrenian kaltaisia oireita terveillä ihmisillä (Krystal ym. 1994, Pelkonen ja Korpi 2014). NMDA-reseptori kuuluu glutamaattireseptoreihin. NMDA-reseptorien salpaukseen liittyy akuutisti dopamiinin vapautumisen lisääntyminen, joten dopamiini- ja glutamaattiteoriat liittyvät toisiinsa. Serotoniinijärjestelmässä ajatellaan olevan yliaktiivista toimintaa skitsofreniapotilailla (Eggers 2013). Käsitystä tukee se, että serotoniinijärjestelmään antagonisesti vaikuttavat lääkeaineet, 5HT2- reseptorien salpaajat, lieventävät skitsofrenian oireita. Myös GABA-järjestelmän häiriöitä on havaittu skitsofreniapotilailla (Frankle ym. 2015, Chen ym. 2017). On kuitenkin todennäköistä, että hermovälittäjäaineiden keskinäinen tasapaino vaikuttaa kokonaisuutena skitsofrenian oirekuvaan (Isohanni ym. 2011). 2.5 Skitsofrenian hoito ja ennuste Skitsofrenian kroonisuuden vuoksi sairauden hoito on elinikäistä (Tuulio-Henriksson 2015). Hoidon perustana toimii hoitosuunnitelma, jonka tekee moniammatillinen työryhmä yhdessä psykiatrin kanssa (Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015). Parantavaa hoitoa ei ole olemassa, jonka vuoksi sairauden hoito keskittyy lähinnä aktiivivaiheessa psykoosioireiden vähentämiseen, tasaantumisvaiheessa oireettomuuteen sekä sairaudesta toipumisen vakiinnuttamiseen ja vakaassa vaiheessa skitsofreenikon elämänlaadun, toimintakyvyn ja muun terveyden kohentamiseen. Vakaassa vaiheessa varmistetaan myös, että akuuttivaiheen psykoosioireet eivät palaudu. Kaiken tämän lisäksi pyritään tukemaan potilasta ja tämän läheisiä. Sairauden

26 26 monimuotoisuuden vuoksi jokaisen skitsofreniapotilaan hoito tulisi olla yksilöllisesti suunniteltua siten, että hoidot muodostavat potilaan elämäntilanteeseen soveltuvan ja toipumista edistävän kokonaisuuden (Barrowclough ym. 1999, Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015, Tuulio-Henriksson 2015). Sairauden hoito pyritään ensisijaisesti toteuttamaan avohoidossa (Isohanni ym. 2011, Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015). Psykoosilääkitys liittyy olennaisena osana skitsofrenian hoitoon (Skitsofrenia: Käypä hoito - suositus 2015). Psykoosilääkkeiden vaikutus on todettu hyödylliseksi positiivisten oireiden hoidossa sekä uusien psykoosivaiheiden ehkäisyssä eri tutkimusten mukaan (Leucht ym. 2011). Masennuslääkkeiden käyttö psykoosilääkkeiden rinnalla on tehokkaampaa negatiivisia oireita hoidettaessa kuin psykoosilääkkeiden käyttö yksinään (Decina ym. 1994, Berk ym. 2001, Mulholland ym. 2003, Singh ym. 2010). Negatiivisten ja kognitiivisten oireiden hoitaminen on kuitenkin vaikeaa, sillä lääkkeiden teho oireisiin on yleensä varsin vaatimatonta (Decina ym. 1994, Friedman ym. 2005, Kane ym. 2012, Krivoy ym. 2012, Remberk ym. 2012, Carbon ja Correll 2014, Kaphzan ym. 2014, Trampush ym. 2015). Skitsofreniaan liittyvä masennus hoidetaan yleisesti masennuksen hoitoperiaatteiden mukaisesti (Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015). Sairauden alkuvaiheessa ilmeneviin ahdistus- ja unihäiriöihin voidaan käyttää ahdistus- ja unilääkkeitä. Lääkehoidossa tulisi pyrkiä pienimpään mahdolliseen lääkeannokseen, joka on tehokas (Carpenter 1996, Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015). Myös sähköhoitoa (engl. electroconvulsive therapy, ECT) käytetään skitsofrenian hoidossa, mutta sen teho on psykoosilääkkeitä huonompi (Braga ja Petrides 2005, Tharyan ja Adams 2005, Phutane ym. 2013). Psykoosipotilaan lääkehoito kuvataan tarkemmin liitteessä 1. Skitsofrenian optimaalista lääkehoitoa varjostaa huono hoitomyöntyvyys (Gilmer ym. 2004, Tiihonen ym. 2011, Vassileva ym. 2014). Psykiatrisen sairaalahoidon tarve on pienempi potilailla, jotka sitoutuvat lääkitykseensä (Gilmer ym. 2004). Suomessa tehdyn tutkimuksen perusteella 58 % sairaalahoidosta päässeistä potilaista hakee 30:n päivän sisällä psykoosilääkettä heille määrätyn reseptin avulla (Tiihonen ym. 2011). Näistä potilaista 46 % jatkaa lääkehoitoa 30 päivää tai kauemmin. Lääkehoitoon sitoutumattomat potilaat ovat lääkehoitoon sitoutuneisiin potilaisiin verrattuna yleensä alhaisemmin koulutettuja, asuvat useammin yksin, saavat hoitoonsa useammin perinteisiä psykoosilääkkeitä, osallistuvat huonommin muihin hoitomuotoihin ja heillä on vähäisempi määrä huolehtivaa perhettä ympärillään (Vassileva ym. 2014).

27 27 Skitsofrenian hoidossa keskeisessä roolissa lääkityksen lisäksi ovat psykososiaaliset hoitomuodot (Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015). Hoitomuodot tehoavat skitsofrenian erinäisiin oireisiin tai ongelmiin ja niitä voidaan vaihdella sairauden vaiheen mukaan. Jokaisen skitsofreniapotilaan hyvään hoitoon kuuluu koulutuksellinen terapia. On osoitettu, että koulutuksellinen terapia yhdistettynä muihin hoitomuotoihin ja perheinterventio vähentävät sairauden uusiutumista ja sairaalahoidon määrää (Buchkremer ym. 1997, Herz ym. 2000, Petersen ym. 2005, Girón ym. 2010). Vain pieni osa skitsofreenikoista paranee täysin (Tuulio-Henriksson 2015). Tietyt tunnusmerkit liittyvät sairauden hyvään ja huonoon ennusteeseen (kts. tarkemmin taulukko 3) (Isohanni ym. 2011). Viiden vuoden seurantatutkimuksessa yli 50 % skitsofreniaan sairastuneista jäi työkyvyttömyyseläkkeelle tämän seurannan aikana (Kiviniemi ym. 2011). Kuolleisuus on pienempi psykoosilääkkeitä, erityisesti klotsapiinia käyttävillä potilailla (Tiihonen ym. 2009). Toisaalta monen psykoosilääkkeen samanaikainen käyttö voi ennustaa suurempaa kuolleisuutta (Joukamaa ym. 2006). Skitsofreenikoilla on useimmiten epäterveelliset elämäntavat, jotka voivat osaltaan lisätä heidän kuolemanriskiään (Brown ym. 1999). Biomarkkerien avulla skitsofrenian hoito voitaisiin aloittaa yhä aikaisemmin ja täten myös skitsofrenian ennustetta voitaisiin parantaa. Tämän vuoksi skitsofrenian diagnosoimisen avuksi olisi tärkeää löytää luotettava biomarkkeri tai biomarkkerien yhdistelmä.

28 28 Taulukko 3. Skitsofrenian ennusteeseen liittyvät hyvät ja huonot tekijät. Hyvä ennuste Huono ennuste Naissukupuoli, Miessukupuoli, myöhäinen alku, perinnöllinen alttius, laukaisevia tekijöitä, sairastuminen nuorella iällä, nopea ja akuutti taudinkuva, ei laukaisevia tekijöitä, hyvä sairautta edeltävä koulutus ja hidas alku, ennakko-oireita pitkään, ammatillinen toimintakyky, huono sairautta edeltävä selviäminen, sairaudentunto, pääosin negatiivisia oireita, hoitomyöntyvyys, samanaikaiset muut psykiatriset häiriöt: pääosin positiivisia oireita, päihdehäiriö, masennus, mutta ei varhaisia aistiharhoja hajanaistyyppinen taudinkuva, tai harhaluuloja varhaiset aistiharhat ja harhaluulot, paranoidisia oireita ja masennusoireita, neuropsykologinen häiriö tai aivojen ei neuropsykologisia häiriöitä tai aivojen rakennemuutoksia, rakennemuutoksia, parisuhteen puute, huono perheympäristö ja parisuhde, hyvä perheympäristö sosiaalinen tuki, ja sosiaalinen tuki, pitkään kestänyt hoitamaton psykoosi, nopea toipuminen, huono vaste hoitoon, varhainen ja hyvä hoito, hidas tai osittainen toipuminen lääkehoito ensimmäisen hoidon aikana Perustuu lähteisiin: (Isohanni ym. 2011, Skitsofrenia: Käypä hoito -suositus 2015).