LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI TROVAN IV 5mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Trovafloksasiini (alatrofloksasiinimesylaattina) 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 20 ml infuusiokonsentraattia (liuosta varten) sisältää 157,2 mg alatrofloksasiinimesylaattia, joka vastaa 100 mg trovafloksasiinia. Alatrofloksasiini on trovafloksasiinin prodrug-muoto ja bis-alaniinijohdannainen. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Terapeuttiset indikaatiot Trovafloksasiini on synteettinen, laajakirjoinen kinoloniantibiootti, jonka käyttöalueita ovat seuraavat infektiot aikuisilla: pneumonia: Avohoitopneumonia ja sairaalapneumonia (lievä, keskivaikea ja vaikea) Huom: Trovafloksasiinin tehoa erittäin vaikeissa sairaalapneumonioissa ja erityisesti infektioissa, jotka ovat trovafloksasiinille vähemmän herkkien mikrobien kuten Pseudomonas aeruginosan aiheuttamia ei ole varmistettu. Ks. myös kohta 4.2. komplisoidut vatsansisäiset infektiot ja akuutit sisäsynnyttimien tulehdukset komplisoidut iho- ja pehmytkudosinfektiot Antibioottien käytössä tulee pyrkiä noudattamaan virallista hoitosuositusta Annostus ja antotapa Aikuiset TROVAN IV-infuusiokonsentraatti (liuosta varten) sisältää alatrofloksasiinia, trovafloksasiinin prodrug-muotoa, joka hydrolysoituu seerumissa nopeasti trovafloksasiiniksi. Kaikki annokset ilmaistaan aktiivisen aineen, trovafloksasiinin, määrinä. Sen käyttö tulee kysymykseen potilailla, joilla sairauden vaikeusaste tai kykenemättömyys ottaa lääkitystä suun kautta edellyttää parenteraalista hoitoa. Kun -hoito on aloitettu valmisteen laskimonsisäisesti annettavalla lääkemuodolla antamalla ensin joko 300 mg tai 200 mg päivittäin, potilas voi kliinisen tilan salliessa siirtyä suun kautta annettaviin TROVAN tabletteihin, joita annetaan 200 mg kerran päivässä.suun kautta otetun trovafloksasiinin suuren hyötyosuuden (88%) ansiosta annostusta ei tarvitse muuttaa siirryttäessä oraalisesta annostelusta parenteraaliseen annosteluun tai päinvastoin. Seuraavassa taulukossa annetaan yksityiskohtaista tietoa suositellusta annostuksesta lääkkeen eri käyttöalueissa: Infektio Annos (kerran päivässä) ja antotapa avohoitopneumonia 200 mg p.o. tai i.v., sitten 200 mg p.o. hoidettaessa lieviä tai keskivaikeita infektioita. Vaikeissa infektioissa 300 mg:n aloitusannos i.v. voi olla tarpeen. Sairaalapneumonia 300 mg i.v., sitten 200 mg p.o. komplisoidut vatsansisäiset infektiot ja 300 mg i.v., sitten 200 mg p.o. akuutit sisäsynnyttimien tulehdukset 2

3 komplisoidut iho- ja 200 mg p.o. tai i.v., sitten 200mg p.o. pehmytkudosinfektiot, Hoitoaika on tavallisesti 7-14 päivää riippuen tulehduksen vaikeudesta. Trovafloksasiinille vähemmän herkkien mikrobien kuten Pseudomonas aeruginosan aiheuttamat infektiot saattavat vaatia yhdistelmähoitoa. Lapset: Trovafloksasiinin käyttöä lapsille tai kasvuikäisille nuorille ei suositella (ks. Kohta 4.3). Trovafloksasiinin kuten muidenkin samaan ryhmään kuuluvien lääkeaineiden on todettu suurina annoksina aiheuttaneen nivelvaurioita ja rustodysplasiaa kasvuikäisillä eläimillä (ks. kohta 5.3.). Vanhukset: Annostus vanhuksilla on sama kuin nuoremmilla potilailla. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: Annostukseen ei tarvitse tehdä muutoksia potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta: Lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh A) sairastavien potilaiden annostukseen tai hoitoaikaan ei tarvitse tehdä muutoksia. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh B) sairastavia hoidettaessa on huomioitava trovafloksasiinin vähentyneneestä eliminaatiosta aiheutuva mahdollinen pitoisuuspinta-alan (AUC) kasvu.farmakokineettisiä tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastavista potilaista ei ole saatavilla (ks. Kohta 4.3). Antotapa: TROVAN IV infuusiokonsentraatti (liuosta varten) on laimentamisen jälkeen tarkoitettu laskimonsisäiseen käyttöön. Tämä infuusiokonsentraatti (liuosta varten) on laimennettava ennen käyttöä 1-2 mg/ml vahvuiseksi liuokseksi. Laimennos tulisi antaa 60 minuutia kestävänä infuusiona laskimoon. Tätä infuusiokonsentraattia (liuosta varten) ei saa antaa bolusinjektiona. Tämä infuusiokonsentraatti (liuosta varten) voidaan laimentaa: 5 % glukoosia sisältävällä infuusionesteellä 0,45 % natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä 5 % glukoosia ja 0,45% natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä 5 % glukoosia ja 0,2 % natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä Laktaatti-Ringer-liuosta ja 5 % glukoosia sisältävällä infuusionesteellä Fysiologista keittosuolaliuosta (0,9% natriumkloridia sisältävää infuusionestettä) ei tule käyttää infuusioannosten laimentamiseen (ks. kohta 6.2 Yhteensopimattomuus) Kontraindikaatiot Yliherkkyys alatrofloksasiinille/trovafloksasiinille tai muille kinoloneille tai lähisukuisille yhdisteille. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat. Raskaus ja imetys (ks. kohta 4.6). Käyttö lapsipotilailla kunnes kasvuikä on ohi. Fluorokinolonihoidon aiheuttama aiempi jännesairaus. Potilaat, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puute Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 3

4 Trovafloksasiinia kuten muitakin kinoloneja on käytettävä varoen potilailla, joilla tiedetään tai epäillään olevan mielenterveydellisiä - tai keskushermostosairauksia, esim. epilepsia tai muita mielenterveydellisille sairauksille tai kouristuskohtauksille altistavia tekijöitä. Kliinisissä tutkimuksissa huimaus tai heikotuksen tunne (tavallisesti lievää, ohimenevää ja häviää hoidon jatkuessa) oli yleisimmin havaittu haittavaikutus. Naisilla näitä haittavaikutuksia todettiin useammin kuin miehillä. Potilaalle tulee kertoa, että tämänlaatuisia haittavaikutuksia saattaa ilmetä, ja hänen tulee tuntea lääkkeen käytön vaikutukset itseensä ennen kuin ajaa autoa tai käyttää koneita (ks. kohta 4.7). Kuten muillakin kinoloneilla hoidettavien, myös trovafloksasiinia saavien potilaiden on syytä välttää pitkäaikaista altistumista voimakkaalle auringonvalolle tai ultraviolettisäteilylle. Antibakteeristen kinolonien käytön yhteydessä esiintyy jännetulehduksia ja/tai jännerepeytymiä (erityisesti akillesjänteessä). Tällaisia reaktioita on havaittu erityisesti iäkkäämmillä ja kortikosteroideja saavilla potilailla. Heti kivun tai tulehduksen ensioireiden ilmetessä tulee potilaan lopettaa trovafloksasiinihoito ja pitää kyseinen jäsen levossa. Jos oireet liittyvät akillesjänteeseen, tulee varmistaa, ettei kumpikin jänne repeydy (ts. molemmat tuetaan sopivalla siteellä tai kantatuella). Kuten muidenkin laajakirjoisten antibakteeristen lääkkeiden käytön yhteydessä myös trovafloksasiinia saavilla potilailla on raportoitu harvoja tapauksia pseudomembranoottista koliittia. Tämä mahdollisuus on tärkeää ottaa huomioon potilailla, joilla esiintyy ripulia kaikkien mikrobilääkkeiden käytön yhteydessä. Alatrofloksasiinin nopea infusointi (= 30 min) voi aiheuttaa ihmisillä kouristuskohtauksia, joten TROVAN IV 5mg/ml infuusiokonsentraatti (liuosta varten) täytyy laimentaa ennen käyttöä ja antaa hitaana infuusiona 60 minuutin aikana. Trovafloksasiinin käyttöä granulosytopeenisillä potilailla ei ole tutkittu. Tämä tulisi huomioida, kun sen käyttöä harkitaan näiden potilaiden hoitoon. Trovafloksasiinin turvallisuus perustuu suositeltuihin annostusohjeisiin. Pitkittynyt käyttö tai hoito suuremmilla annoksilla voi aiheuttaa enemmän haittavaikutuksia. Vertailevassa tutkimuksessa, jossa trovafloksasiinia annettiin oraalisesti 28 päivän ajan havaittiin trovafloksasiini-ryhmässä enemmän maksaentsyymiarvojen nousuja. Kun lääkitys lopetettiin nämä poikkeavuudet palautuivat enimmäkseen normaaleiksi 10 viikkoa kestäneen seurannan aikana Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Seuraavien lääkkeiden kanssa ei ole havaittu merkittäviä interaktioita: teofylliini, varfariini, digoksiini, omepratsoli, simetidiini ja syklosporiini Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Trovafloksasiini on kontraindisoitu raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Trovafloksasiini erittyy äidinmaitoon ja käyttö imettäville äideille on kontraindisoitu Trovafloksasiinin turvallisuutta ihmisellä raskauden aikana ei ole selvitetty. Fetotoksisuus (kuten lisääntynyt kuolleisuus ja alentunut syntymäpaino) oli eläinkokeissa ilmeistä. Eläinkokeissa on havaittu poikasten kallon, selkärangan ja rintakehän luuston epämuodostumia sisältäen joidenkin nikamien ja kylkiluiden yhteensulautumista ja puuttumista. Muiden kinolonien on raportoitu vaikuttavan kallon, selkärangan ja rintakehän luustoon. (ks. kohta 5.3.) 4.7. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn 4

5 Trovafloksasiini saattaa aiheuttaa haittavaikutuksia kuten huimausta tai heikotuksen tunnetta (tavallisesti lievää ja ohimenevää, joka häviää hoitoa jatkettaessa). Kliinisissä tutkimuksissa näitä haittavaikutuksia havaittiin useammin naispotilailla. Potilaalle tulee kertoa, että tämänlaatuisia haittavaikutuksia saattaa ilmetä, ja hänen tulee tuntea lääkkeen käytön vaikutukset itseensä ennen kuin ajaa autoa tai käyttää koneita (ks. kohta 4.4) Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa on todettu seuraavia haittavaikutuksia, joiden yhteys trovafloksasiiniin tai alatrofloksasiiniin on mahdollinen, todennäköinen tai tuntematon: HERMOSTO: huimaus, (tai heikotuksen tunne), päänsärky, tuntohäiriöt, kiertohuimaus, vapina, ihon punoitus. Nopeaan laskimonsisäiseen infuusion (<30 minuuttia) liittyviä toonisia kouristuskohtauksia on raportoitu. KARDIOVASKULAARISET: flebiitti, tromboflebiitti GASTROINTESTINAALISET: ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, ummetus, dyspepsia, ilmavaivat ja gastriitti sekä harvoin pseudomembranoottinen koliitti. YLEISIÄ: infuusiopaikan reaktiot, voimattomuus, väsymys MUSKULOSKELETAALISIA: jännetulehdus PSYKIATRIA: ruokahaluttomuus, levottomuus, unettomuus, uneliaisuus, sekavuus. IHO: kutina, ihottuma, nokkosihottuma, valoherkkyys. AISTIT: silmäsärky, valonarkuus, näköhäiriöt,makuaistin muutokset POIKKEAVUUDET LABORATORIOARVOISSA: ohimenevä, oireeton maksan transaminaasiarvojen nousu (ks.varoitukset kohdasta 4.4) Yliannostus Yliannostusta koskevat tiedot ovat vähäisiä. Terveille vapaaehtoisille on annettu 1000 mg:n kerta-annoksia ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Laskimonsisäisiä toistettuja 400 mg:n annoksia on annettu ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Trovafloksasiini ei poistu tehokkaasti dialyysissä. Potilasta tulee tarkkailla huolellisesti; hoito on oireidenmukaista ja elintoimintoja tukevaa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: mikrobilääke: fluorokinoloni ATC-koodi: J01MA Vaikutustapa: Trovafloksasiini tehoaa sekä in vitro että kliinisesti suureen joukkoon gramnegatiivisia ja grampositiivisia bakteereja, aerobisiin ja anaerobisiin sekä atyyppisiin organismeihin pitoisuuksilla, jotka saavutetaan seerumissa suositetuilla annoksilla. Vaikutusmekanismi perustuu sen kykyyn häiritä bakteeri-dna:n replikaatiota, transkriptiota ja korjausta estämällä DNA-gyraasi-entsyymin toimintaa. Lisäksi se häiritsee bakteerikromosomin jakaantumista estämällä topoisomeraasi IV-entsyymiä. Pienin bakterisidinen pitoisuus (MBC) on yleensä samaa kertaluokkaa kuin pienin kasvua estävä pitoisuus (MIC) ja MBC:MIC suhde on tavallisesti pienempi kuin 2. In vitro-tutkimukset osoittavat, että käytettäessä trovafloksasiinia yhdessä muiden mikrobilääkkeiden kuten beetalaktaamien, aminoglykosidien, klindamysiinin, vankomysiinin ja metronidatsolin kanssa aineiden vaikutus on additiivinen. Trovafloksasiinilla ja betalaktaameilla (keftatsidiimi, ampisilliini/sulbaktaami ja imipeneemi), gentamysiinilla tai amikasiinilla on raportoitu olevan synergistisiä vaikutuksia ainoastaan muutamiin 5

6 enterokokkikantoihin ja Pseudomonas aeruginosa- sekä Stenotrophomonas maltophiliabakteereihin.. Vaikutus ihmisen suolistoflooraan: Terveillä vapaaehtoisilla suoritetussa farmakodynaamisessa tutkimuksessa trovafloksasiinilla annettuna useina annoksina (200 mg/vrk) 10 päivän ajan ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta suolistoflooraan.terapeuttisilla trovafloksasiiniannoksilla hoidetuilla potilailla on kuitenkin raportoitu pseudomembranoottista koliittia, tosin harvoin. Herkkyys: Seuraavassa alustava MIC-luokitus, jossa on eroteltu herkät, vähemmän herkät ja resistentit organismit S=1 mg/l, R>2 mg/l Resistenssitilanne saattaa vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti eri lajeilla, joten tieto paikallisesta tilanteesta on tarpeen, varsinkin kun hoidetaan vakavia tulehduksia. Tämä informaatio on ainoastaan ohjeellinen mikro-organismien mahdollisesta herkkyydestä trovafloksasiinille.seuraavassa esitys tiettyjen lajien resistenssin vaihtelusta Euroopan Unionin alueella: 6

7 Luokka Herkät lajit Grampositiiviset aerobit: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium Metisilliiniherkkä Staphylococcus aureus* Sta Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Resistenssin tiedetään Euroopassa vaihtelevan seuraavasti % % Gramnegatiiviset aerobit: Acinetobacter calcoaceticus subs. anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens 0-20 % 0-20 % 0-15 % % Anaerobit: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium-lajit* Gardnerella vaginalis* Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necroforum Peptococcus niger 7

8 Luokka Peptococcus lajit Peptostreptococcus lajit* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes Resistenssin tiedetään Euroopassa vaihtelevan seuraavasti Muut mikrobit: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureoplasma urealyticum Vähemmän herkät lajit (in-vitro): Grampositiiviset aerobit: Staphylococcus epidermidis*, myös metisilliiniresistentti Gramnegatiiviset aerobit: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* % Anaerobit: Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Resistentit lajit: Grampositiiviset aerobit: Alcaligenes xylosoxidans spp. denitrificans Metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus Gramnegatiiviset lajit: Acinetobacter baumanii Burkholderia cepacia Muut mikro-organismit: Mycobacterim tuberculosis Mycobacterium avium-ryhmän mikrobit * Kliininen teho on osoitettu herkille isolaateille hyväksytyissä kliinisissä indikaatioissa. Resistenssi In vitro tutkimukset osoittavat trovafloksasiiniresistenssin kehittyvän hitaasti useiden mutaatioiden kautta. Resistenssin ilmenemistiheys in vitro on yleensä 1x x10-9. Trovafloksasiinin vaikutustapa poikkeaa muista mikrobilääkeryhmistä kuten penisilliineistä, kefalosporiineista, aminoglykosideista, makrolideista ja tetrasykliineistä, joten ristiresistenssiä trovafloksasiinin ja näiden aineiden välillä ei ole. Kinolonien välinen ristiresistenssi gramnegatiivisiin organismeihin on todennäköinen. Jotkut grampositiivisiset ja anaerobiset mikro-organismit, jotka ovat muille kinoloneille resistenttejä, 8

9 voivat olla herkkiä trovafloksasiinille. Kuten kaikkien antibioottihoitojen yhteydessä, antibakteerisen hoidon kokemusperäisen valinnan tulee perustua epidemiologisiin tietoihin mahdollisten patogeenien resistenteistä kannoista. 9

10 5.2. Farmakokinetiikka Imeytyminen Alatrofloksasiini hydrolysoituu plasmassa nopeasti trovafloksasiiniksi laskimonsisäisenä infuusiona annettuna. Potilas voi siirtyä parenteraalisesta oraalisesti annettavaan lääkitykseen kliinisen tilanteen niin salliessa. Suun kautta annettuna trovafloksasiini imeytyy hyvin mahasuolikanavasta. Sen absoluuttinen hyötyosuus on noin 88%. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen. Lääkkeen pitoisuus seerumissa kasvaa suorassa suhteessa annokseen ja sen eliminaation puoliintumisaika on noin 11 tuntia. Huippupitoisuus oraalisessa annostuksessa saavutetaan 1-2 tunnissa. Trovafloksasiinipitoisuus saavuttaa tasapainotilan kolmanteen päiväannokseen mennessä. Pitoisuus plasmassa eri trovafloksasiiniannoksilla: Annos (mg) Antotapa Huippupitoisuus (kerta-annos) (mg/l) Huippupitoisuus (monta annosta) (mg/l) Minimipitoisuus (24 tuntia) (mg/l) 100 po 1,0 1,1 0,2 200 po 2,1 3,1 0,5 200 iv 2,7 3,1 0,6 300 iv 3,6 4,4 0,8 Jakautuminen Trovafloksasiini jakautuu laajalti koko elimistöön. Koska trovafloksasiini jakautuu nopeasti kudoksiin, on sen pitoisuus useimmissa kohde-elimissä korkeampi kuin plasmassa tai seerumissa. Kudosten ja seerumin pitoisuuksien suhde vaihteli 0,5:n ja 1:n välillä suolistossa ja kohdussa. Ihossa, luustossa ja munuaisissa suhde oli 1-2. Maksan pitoisuudet olivat noin 5 kertaa suurempia kuin seerumissa havaitut. Keuhkokudoksen ja seerumin pitoisuuksien suhde oli yli 2, ja akkumuloituminen bronkoalveolaarisiin makrofageihin tuotti noin 20 kertaa suurempia pitoisuuksia seerumiin verrattuna. Elimistön nesteiden ja seerumin välisten pitoisuuksien suhde oli 0,25 selkäydinnesteessä, 0,4 peritoneaalinesteessä, 1,8 emätineritteessä ja 14,9 sapessa. Sitoutuminen plasmaproteiineihin on noin 76%. Metaboloituminen Alatrofloksasiini hydrolysoituu plasmassa nopeasti trovafloksasiiniksi. Trovafloksasiini metaboloituu konjugoitumalla. 2,5% annoksesta esiintyy seerumissa mikrobiologisesti aktiivisena N-asetyylijohdannaisena. Eliminoituminen Noin 50% trovafloksasiiniannoksesta poistuu muttumattomana (43% ulosteiden mukana ja 6% virtsan mukana), 13% poistuu virtsan mukana glukuronidiesterinä ja 9% poistuu ulosteiden mukana N-asetyylijohdannaisena. Muita vähäisiä aineenvaihduntatuotteita (diasidi, sulfaatti, hydroksykarboksyylihappo) on löydetty sekä virtsasta että ulosteista. Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden trovafloksasiinin pitoisuuspinta-ala (AUC) kasvaa terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna. Potilailla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta, trovafloksasiinin pitoisuuspinta-ala (AUC) plasmassa kasvaa usean trovafloksasiiniannoksen jälkeen noin 50%; trovafloksasiinin huippupitoisuus ei kuitenkaan muutu. Trovafloksasiinin farmakokinetiikasta potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole saatavilla tutkimustuloksia. Munuaisten lievä tai keskivaikea vajaatoiminta ei vaikuta trovafloksasiinin farmakokinetiikkaan. Trovafloksasiinin seerumipitoisuudet eivät ole merkittävästi erilaisia potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma <20 ml/min). Hemodialyysipotilailla maksimaaliset plasmapitoisuudet olivat alhaisempia, mutta pitoisuuspinta-ala (AUC) oli verrattavissa terveiden vapaaehtoisten vastaaviin arvoihin. 10

11 5.3. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tutkimukset kerta-annoksella ja toistetulla annoksella: Prekliiniset löydökset viittaavat yleisiin kinolonien vaikutuksiin, kuten nivelsairauksiin, testikulaariseen degeneraatioon, keskushermostovaikutuksiin ja sikiön luuston epämuodostumiin. Sen lsäksi rotilla on havaittu anemiaa. Lisääntymistutkimukset: Suun kautta otettuna trovafloksasiiinilla ei ole todettu olevan teratogeenisia vaikutuksia annettaessa rotille 75mg/kg ja kaneille 45 mg/kg. Annettaessa alatrofloksasiinia laskimonsisäisessti todettiin sikiöissä korkeammat trovafloksasiinipitoisuudet kuin emossa; rotilla ja kaneilla on laskimonsisäisten annosten 20 ja 50 mg/kg/päivä todettu aiheuttavan luuston epämuodostusta. Nämä havainnot vastaavat kinolonien tunnettuja vaikutuksia luuston kehitykseen (ks. kohta 4.6). Fetotoksisuus (esim. lisääntynyt kuolleisuus ja alentunut syntymäpaino) oli ilmeinen syntymää ennen ja sen jälkeen tehdyissä kehitystesteissä. Mutageenisuus: Neljä in vitro- ja yksi in vivo mutageenisuutta selvittävää koetta on tehty sekä trovafloksasiinilla että alatrofloksasiinilla. Tutkimuksissa ei todettu mutageenisuutta. Karsinogeenisuus: Trovafloksasiinin tai alatrofloksasiinin karsinogeenisuutta selvittäviä eläinkokeita ei ole tehty. Muita tutkimuksia: Alatrofloksasiini aiheuttaa eläinmalleissa yliherkkyysreaktion. Trovafloksasiini ei osoittautunut antigeeniseksi samalla eläinmallilla. Alatrofloksasiini muuttuu laskimonsisäisenä infuusiona annettuna nopeasti trovafloksasiiniksi. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet TROVAN IV infuusiokonsentraatti (liuosta varten): Kloorivetyhappo ja/tai natriumhydroksidi phn saamiseksi 3,6-3,9, injektionesteisiin käytettävä vesi Yhteensopimattomuus Fysiologista keittosuolaliuosta (injektionesteisiin käytettävää 0,9% natriumkloridia) ei tule käyttää laimentamiseen. Yhteensopivat laimennusnesteet on lueteltu kohdassa 4.2 ja Kestoaika 18 kuukautta. Kun TROVAN IV infuusiokonsentraatin (liuosta varten) laimentaminen suoritetaan aseptisissa olosuhteissa, on laimennetun liuoksen kestoaika 24 tuntia 2-8 C:ssa säilytettynä tai 24 tuntia C:ssa säilytettynä Säilytys 11

12 Säilytys alle 30 C. Ei saa jäätyä. Suojattava valolta. Pullot on säilytettävä alkuperäisessä pakkauksessa kuivassa paikassa. Laimentamisen jälkeen suojattava valolta. 12

13 6.5. Pakkaustyypit ja pakkauskoot Neutraalilasinen pullo sisältää 20 ml infuusiokonsentraattia (liuosta varten). Pullot on suljettu butyyliteflonsulkijalla, jossa on alumiinisuojus sekä polypropeeninen aukaisunappi Käyttö-, käsittely-, ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) TROVAN IV infuusiokonsentraatti (liuosta varten) toimitetaan kertakäyttöisissä pulloissa, jotka sisältävät konsentroitua alatrofloksasiinimesylaattia injektionesteisiin käytettävässä vedessä (vastaa 100 mg trovafloksasiinia). Jokainen ml sisältää alatrofloksasiinimesylaattia, joka vastaa 5 mg trovafloksasiinia. Liuos tulee tutkia silmämääräisesti ennen käyttöä. Ainoastaan kirkasta liuosta ilman näkyviä epäpuhtauksia voidaan käyttää. Käyttämättä jäänyt liuos pitää hävittää asianmukaisesti. Konsentraatti pitää laimentaa sopivalla laimennusliuoksella pitoisuuteen 1-2 mg/ml (katso kohta 4.2) ja antaa hitaana 60 min kestävänä infuusiona. Tätä infuusiokonsentraattia (liuosta varten)ei saa antaa bolusinjektiona. Tämä infuusiokonsentraatti (liuosta varten) voidaan laimentaa 5 % glukoosia sisältävällä infuusionesteellä 0,45 % natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä 5 % glukoosia ja 0,45% natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä 5 % glukoosia ja 0,2 % natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä Laktaatti-Ringer-liuosta ja 5 % glukoosia sisältävällä infuusionesteellä 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Englanti 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 13

14 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI TROVAN IV 5mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Trovafloksasiini (alatrofloksasiinimesylaattina) 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 40 ml infuusiokonsentraattia (liuosta varten) sisältää 314,5 mg alatrofloksasiinimesylaattia, joka vastaa 200 mg trovafloksasiinia. Alatrofloksasiini on trovafloksasiinin prodrug-muoto ja bis-alaniinijohdannainen. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Terapeuttiset indikaatiot Trovafloksasiini on synteettinen, laajakirjoinen kinoloniantibiootti, jonka käyttöalueita ovat seuraavat infektiot aikuisilla: pneumonia: Avohoitopneumonia ja sairaalapneumonia (lievä, keskivaikea ja vaikea) Huom: Trovafloksasiinin tehoa erittäin vaikeissa sairaalapneumonioissa ja erityisesti infektioissa, jotka ovat trovafloksasiinille vähemmän herkkien mikrobien kuten Pseudomonas aeruginosan aiheuttamia ei ole varmistettu. Ks. myös kohta 4.2. komplisoidut vatsansisäiset infektiot ja akuutit sisäsynnyttimien tulehdukset komplisoidut iho- ja pehmytkudosinfektiot Antibioottien käytössä tulee pyrkiä noudattamaan virallista hoitosuositusta. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset TROVAN IV-infuusiokonsentraatti (liuosta varten) sisältää alatrofloksasiinia, trovafloksasiinin prodrug-muotoa, joka hydrolysoituu seerumissa nopeasti trovafloksasiiniksi. Kaikki annokset ilmaistaan aktiivisen aineen, trovafloksasiinin, määrinä. Sen käyttö tulee kysymykseen potilailla, joilla sairauden vaikeusaste tai kykenemättömyys ottaa lääkitystä suun kautta edellyttää parenteraalista hoitoa. Kun -hoito on aloitettu valmisteen laskimonsisäisesti annettavalla lääkemuodolla antamalla ensin joko 300 mg tai 200 mg päivittäin, potilas voi kliinisen tilan salliessa siirtyä suun kautta annettaviin TROVAN tabletteihin, joita annetaan 200 mg kerran päivässä.suun kautta otetun trovafloksasiinin suuren hyötyosuuden (88%) ansiosta annostusta ei tarvitse muuttaa siirryttäessä oraalisesta annostelusta parenteraaliseen annosteluun tai päinvastoin. Seuraavassa taulukossa annetaan yksityiskohtaista tietoa suositellusta annostuksesta lääkkeen eri käyttöalueissa: Infektio Annos (kerran päivässä) ja antotapa avohoitopneumonia 200 mg p.o. tai i.v., sitten 200 mg p.o. hoidettaessa lieviä tai keskivaikeita infektioita. Vaikeissa infektioissa 300 mg:n aloitusannos i.v. voi olla tarpeen. Sairaalapneumonia 300 mg i.v., sitten 200 mg p.o. komplisoidut vatsansisäiset infektiot ja 300 mg i.v., sitten 200 mg p.o. akuutit sisäsynnyttimien tulehdukset 14

15 komplisoidut iho- ja 200 mg p.o. tai i.v., sitten 200mg p.o. pehmytkudosinfektiot, Hoitoaika on tavallisesti 7-14 päivää riippuen tulehduksen vaikeudesta. Trovafloksasiinille vähemmän herkkien mikrobien kuten Pseudomonas aeruginosan aiheuttamat infektiot saattavat vaatia yhdistelmähoitoa. Lapset: Trovafloksasiinin käyttöä lapsille tai kasvuikäisille nuorille ei suositella (ks. Kohta 4.3). Trovafloksasiinin kuten muidenkin samaan ryhmään kuuluvien lääkeaineiden on todettu suurina annoksina aiheuttaneen nivelvaurioita ja rustodysplasiaa kasvuikäisillä eläimillä (ks. kohta 5.3.). Vanhukset: Annostus vanhuksilla on sama kuin nuoremmilla potilailla. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: Annostukseen ei tarvitse tehdä muutoksia potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta: Lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh A) sairastavien potilaiden annostukseen tai hoitoaikaan ei tarvitse tehdä muutoksia. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh B) sairastavia hoidettaessa on huomioitava trovafloksasiinin vähentyneneestä eliminaatiosta aiheutuva mahdollinen pitoisuuspinta-alan (AUC) kasvu.farmakokineettisiä tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastavista potilaista ei ole saatavilla (ks. Kohta 4.3). Antotapa: TROVAN IV infuusiokonsentraatti (liuosta varten) on laimentamisen jälkeen tarkoitettu laskimonsisäiseen käyttöön. Tämä infuusiokonsentraatti (liuosta varten) on laimennettava ennen käyttöä 1-2 mg/ml vahvuiseksi liuokseksi. Laimennos tulisi antaa 60 minuutia kestävänä infuusiona laskimoon. Tätä infuusiokonsentraattia (liuosta varten) ei saa antaa bolusinjektiona. Tämä infuusiokonsentraatti (liuosta varten) voidaan laimentaa: 5 % glukoosia sisältävällä infuusionesteellä 0,45 % natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä 5 % glukoosia ja 0,45% natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä 5 % glukoosia ja 0,2 % natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä Laktaatti-Ringer-liuosta ja 5 % glukoosia sisältävällä infuusionesteellä Fysiologista keittosuolaliuosta (0,9% natriumkloridia sisältävää infuusionestettä) ei tule käyttää infuusioannosten laimentamiseen (ks. kohta 6.2 Yhteensopimattomuus). 4.3 Kontraindikaatiot Yliherkkyys alatrofloksasiinille/trovafloksasiinille tai muille kinoloneille tai lähisukuisille yhdisteille. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat. Raskaus ja imetys (ks. kohta 4.6). Käyttö lapsipotilailla kunnes kasvuikä on ohi. Fluorokinolonihoidon aiheuttama aiempi jännesairaus. Potilaat, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puute. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 15

16 Trovafloksasiinia kuten muitakin kinoloneja on käytettävä varoen potilailla, joilla tiedetään tai epäillään olevan mielenterveydellisiä - tai keskushermostosairauksia, esim. epilepsia tai muita mielenterveydellisille sairauksille tai kouristuskohtauksille altistavia tekijöitä. Kliinisissä tutkimuksissa huimaus tai heikotuksen tunne (tavallisesti lievää, ohimenevää ja häviää hoidon jatkuessa) oli yleisimmin havaittu haittavaikutus. Naisilla näitä haittavaikutuksia todettiin useammin kuin miehillä. Potilaalle tulee kertoa, että tämänlaatuisia haittavaikutuksia saattaa ilmetä, ja hänen tulee tuntea lääkkeen käytön vaikutukset itseensä ennen kuin ajaa autoa tai käyttää koneita (ks. kohta 4.7). Kuten muillakin kinoloneilla hoidettavien, myös trovafloksasiinia saavien potilaiden on syytä välttää pitkäaikaista altistumista voimakkaalle auringonvalolle tai ultraviolettisäteilylle. Antibakteeristen kinolonien käytön yhteydessä esiintyy jännetulehduksia ja/tai jännerepeytymiä (erityisesti akillesjänteessä). Tällaisia reaktioita on havaittu erityisesti iäkkäämmillä ja kortikosteroideja saavilla potilailla. Heti kivun tai tulehduksen ensioireiden ilmetessä tulee potilaan lopettaa trovafloksasiinihoito ja pitää kyseinen jäsen levossa. Jos oireet liittyvät akillesjänteeseen, tulee varmistaa, ettei kumpikin jänne repeydy (ts. molemmat tuetaan sopivalla siteellä tai kantatuella). Kuten muidenkin laajakirjoisten antibakteeristen lääkkeiden käytön yhteydessä myös trovafloksasiinia saavilla potilailla on raportoitu harvoja tapauksia pseudomembranoottista koliittia. Tämä mahdollisuus on tärkeää ottaa huomioon potilailla, joilla esiintyy ripulia kaikkien mikrobilääkkeiden käytön yhteydessä. Alatrofloksasiinin nopea infusointi (= 30 min) voi aiheuttaa ihmisillä kouristuskohtauksia, joten TROVAN IV 5mg/ml infuusiokonsentraatti (liuosta varten) täytyy laimentaa ennen käyttöä ja antaa hitaana infuusiona 60 minuutin aikana. Trovafloksasiinin käyttöä granulosytopeenisillä potilailla ei ole tutkittu. Tämä tulisi huomioida, kun sen käyttöä harkitaan näiden potilaiden hoitoon. Trovafloksasiinin turvallisuus perustuu suositeltuihin annostusohjeisiin. Pitkittynyt käyttö tai hoito suuremmilla annoksilla voi aiheuttaa enemmän haittavaikutuksia. Vertailevassa tutkimuksessa, jossa trovafloksasiinia annettiin oraalisesti 28 päivän ajan havaittiin trovafloksasiini-ryhmässä enemmän maksaentsyymiarvojen nousuja. Kun lääkitys lopetettiin nämä poikkeavuudet palautuivat enimmäkseen normaaleiksi 10 viikkoa kestäneen seurannan aikana. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Seuraavien lääkkeiden kanssa ei ole havaittu merkittäviä interaktioita: teofylliini, varfariini, digoksiini, omepratsoli, simetidiini ja syklosporiini. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Trovafloksasiini on kontraindisoitu raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Trovafloksasiini erittyy äidinmaitoon ja käyttö imettäville äideille on kontraindisoitu Trovafloksasiinin turvallisuutta ihmisellä raskauden aikana ei ole selvitetty. Fetotoksisuus (kuten lisääntynyt kuolleisuus ja alentunut syntymäpaino) oli eläinkokeissa ilmeistä. Eläinkokeissa on havaittu poikasten kallon, selkärangan ja rintakehän luuston epämuodostumia sisältäen joidenkin nikamien ja kylkiluiden yhteensulautumista ja puuttumista. Muiden kinolonien on raportoitu vaikuttavan kallon, selkärangan ja rintakehän luustoon. (ks. kohta 5.3.) 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn 16

17 Trovafloksasiini saattaa aiheuttaa haittavaikutuksia kuten huimausta tai heikotuksen tunnetta (tavallisesti lievää ja ohimenevää, joka häviää hoitoa jatkettaessa). Kliinisissä tutkimuksissa näitä haittavaikutuksia havaittiin useammin naispotilailla. Potilaalle tulee kertoa, että tämänlaatuisia haittavaikutuksia saattaa ilmetä, ja hänen tulee tuntea lääkkeen käytön vaikutukset itseensä ennen kuin ajaa autoa tai käyttää koneita (ks. kohta 4.4) Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa on todettu seuraavia haittavaikutuksia, joiden yhteys trovafloksasiiniin tai alatrofloksasiiniin on mahdollinen, todennäköinen tai tuntematon: HERMOSTO: huimaus, (tai heikotuksen tunne), päänsärky, tuntohäiriöt, kiertohuimaus, vapina, ihon punoitus. Nopeaan laskimonsisäiseen infuusion (<30 minuuttia) liittyviä toonisia kouristuskohtauksia on raportoitu. KARDIOVASKULAARISET: flebiitti, tromboflebiitti GASTROINTESTINAALISET: ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, ummetus, dyspepsia, ilmavaivat ja gastriitti sekä harvoin pseudomembranoottinen koliitti. YLEISIÄ: infuusiopaikan reaktiot, voimattomuus, väsymys MUSKULOSKELETAALISIA: jännetulehdus PSYKIATRIA: ruokahaluttomuus, levottomuus, unettomuus, uneliaisuus, sekavuus. IHO: kutina, ihottuma, nokkosihottuma, valoherkkyys. AISTIT: silmäsärky, valonarkuus, näköhäiriöt,makuaistin muutokset POIKKEAVUUDET LABORATORIOARVOISSA: ohimenevä, oireeton maksan transaminaasiarvojen nousu (ks.varoitukset kohdasta 4.4). 4.9 Yliannostus Yliannostusta koskevat tiedot ovat vähäisiä. Terveille vapaaehtoisille on annettu 1000 mg:n kerta-annoksia ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Laskimonsisäisiä toistettuja 400 mg:n annoksia on annettu ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Trovafloksasiini ei poistu tehokkaasti dialyysissä. Potilasta tulee tarkkailla huolellisesti; hoito on oireidenmukaista ja elintoimintoja tukevaa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: mikrobilääke: fluorokinoloni ATC-koodi: J01MA Vaikutustapa: Trovafloksasiini tehoaa sekä in vitro että kliinisesti suureen joukkoon gramnegatiivisia ja grampositiivisia bakteereja, aerobisiin ja anaerobisiin sekä atyyppisiin organismeihin pitoisuuksilla, jotka saavutetaan seerumissa suositetuilla annoksilla. Vaikutusmekanismi perustuu sen kykyyn häiritä bakteeri-dna:n replikaatiota, transkriptiota ja korjausta estämällä DNA-gyraasi-entsyymin toimintaa. Lisäksi se häiritsee bakteerikromosomin jakaantumista estämällä topoisomeraasi IV-entsyymiä. Pienin bakterisidinen pitoisuus (MBC) on yleensä samaa kertaluokkaa kuin pienin kasvua estävä pitoisuus (MIC) ja MBC:MIC suhde on tavallisesti pienempi kuin 2. In vitro-tutkimukset osoittavat, että käytettäessä trovafloksasiinia yhdessä muiden mikrobilääkkeiden kuten beetalaktaamien, aminoglykosidien, klindamysiinin, vankomysiinin ja metronidatsolin kanssa aineiden vaikutus on additiivinen. Trovafloksasiinilla ja betalaktaameilla (keftatsidiimi, ampisilliini/sulbaktaami ja imipeneemi), gentamysiinilla tai amikasiinilla on raportoitu olevan synergistisiä vaikutuksia ainoastaan muutamiin 17

18 enterokokkikantoihin ja Pseudomonas aeruginosa- sekä Stenotrophomonas maltophiliabakteereihin.. Vaikutus ihmisen suolistoflooraan: Terveillä vapaaehtoisilla suoritetussa farmakodynaamisessa tutkimuksessa trovafloksasiinilla annettuna useina annoksina (200 mg/vrk) 10 päivän ajan ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta suolistoflooraan.terapeuttisilla trovafloksasiiniannoksilla hoidetuilla potilailla on kuitenkin raportoitu pseudomembranoottista koliittia, tosin harvoin. Herkkyys: Seuraavassa alustava MIC-luokitus, jossa on eroteltu herkät, vähemmän herkät ja resistentit organismit S=1 mg/l, R>2 mg/l Resistenssitilanne saattaa vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti eri lajeilla, joten tieto paikallisesta tilanteesta on tarpeen, varsinkin kun hoidetaan vakavia tulehduksia. Tämä informaatio on ainoastaan ohjeellinen mikro-organismien mahdollisesta herkkyydestä trovafloksasiinille.seuraavassa esitys tiettyjen lajien resistenssin vaihtelusta Euroopan Unionin alueella: 18

19 Luokka Herkät lajit Grampositiiviset aerobit: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium Metisilliiniherkkä Staphylococcus aureus* Sta Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Resistenssin tiedetään Euroopassa vaihtelevan seuraavasti % % Gramnegatiiviset aerobit: Acinetobacter calcoaceticus subs. anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens 0-20 % 0-20 % 0-15 % % Anaerobit: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium-lajit* Gardnerella vaginalis* Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necroforum Peptococcus niger 19

20 Luokka Peptococcus lajit Peptostreptococcus lajit* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes Resistenssin tiedetään Euroopassa vaihtelevan seuraavasti Muut mikrobit: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureoplasma urealyticum Vähemmän herkät lajit (in-vitro): Grampositiiviset aerobit: Staphylococcus epidermidis*, myös metisilliiniresistentti Gramnegatiiviset aerobit: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* % Anaerobit: Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Resistentit lajit: Grampositiiviset aerobit: Alcaligenes xylosoxidans spp. denitrificans Metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus Gramnegatiiviset lajit: Acinetobacter baumanii Burkholderia cepacia Muut mikro-organismit: Mycobacterim tuberculosis Mycobacterium avium-ryhmän mikrobit * Kliininen teho on osoitettu herkille isolaateille hyväksytyissä kliinisissä indikaatioissa. Resistenssi In vitro tutkimukset osoittavat trovafloksasiiniresistenssin kehittyvän hitaasti useiden mutaatioiden kautta. Resistenssin ilmenemistiheys in vitro on yleensä 1x x10-9. Trovafloksasiinin vaikutustapa poikkeaa muista mikrobilääkeryhmistä kuten penisilliineistä, kefalosporiineista, aminoglykosideista, makrolideista ja tetrasykliineistä, joten ristiresistenssiä trovafloksasiinin ja näiden aineiden välillä ei ole. Kinolonien välinen ristiresistenssi gramnegatiivisiin organismeihin on todennäköinen. Jotkut grampositiivisiset ja anaerobiset mikro-organismit, jotka ovat muille kinoloneille resistenttejä, 20

21 voivat olla herkkiä trovafloksasiinille. Kuten kaikkien antibioottihoitojen yhteydessä, antibakteerisen hoidon kokemusperäisen valinnan tulee perustua epidemiologisiin tietoihin mahdollisten patogeenien resistenteistä kannoista. 21

22 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Alatrofloksasiini hydrolysoituu plasmassa nopeasti trovafloksasiiniksi laskimonsisäisenä infuusiona annettuna. Potilas voi siirtyä parenteraalisesta oraalisesti annettavaan lääkitykseen kliinisen tilanteen niin salliessa. Suun kautta annettuna trovafloksasiini imeytyy hyvin mahasuolikanavasta. Sen absoluuttinen hyötyosuus on noin 88%. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen. Lääkkeen pitoisuus seerumissa kasvaa suorassa suhteessa annokseen ja sen eliminaation puoliintumisaika on noin 11 tuntia. Huippupitoisuus oraalisessa annostuksessa saavutetaan 1-2 tunnissa. Trovafloksasiinipitoisuus saavuttaa tasapainotilan kolmanteen päiväannokseen mennessä. Pitoisuus plasmassa eri trovafloksasiiniannoksilla: Annos (mg) Antotapa Huippupitoisuus (kerta-annos) (mg/l) Huippupitoisuus (monta annosta) (mg/l) Minimipitoisuus (24 tuntia) (mg/l) 100 po 1,0 1,1 0,2 200 po 2,1 3,1 0,5 200 iv 2,7 3,1 0,6 300 iv 3,6 4,4 0,8 Jakautuminen Trovafloksasiini jakautuu laajalti koko elimistöön. Koska trovafloksasiini jakautuu nopeasti kudoksiin, on sen pitoisuus useimmissa kohde-elimissä korkeampi kuin plasmassa tai seerumissa. Kudosten ja seerumin pitoisuuksien suhde vaihteli 0,5:n ja 1:n välillä suolistossa ja kohdussa. Ihossa, luustossa ja munuaisissa suhde oli 1-2. Maksan pitoisuudet olivat noin 5 kertaa suurempia kuin seerumissa havaitut. Keuhkokudoksen ja seerumin pitoisuuksien suhde oli yli 2, ja akkumuloituminen bronkoalveolaarisiin makrofageihin tuotti noin 20 kertaa suurempia pitoisuuksia seerumiin verrattuna. Elimistön nesteiden ja seerumin välisten pitoisuuksien suhde oli 0,25 selkäydinnesteessä, 0,4 peritoneaalinesteessä, 1,8 emätineritteessä ja 14,9 sapessa. Sitoutuminen plasmaproteiineihin on noin 76%. Metaboloituminen Alatrofloksasiini hydrolysoituu plasmassa nopeasti trovafloksasiiniksi. Trovafloksasiini metaboloituu konjugoitumalla. 2,5% annoksesta esiintyy seerumissa mikrobiologisesti aktiivisena N-asetyylijohdannaisena. Eliminoituminen Noin 50% trovafloksasiiniannoksesta poistuu muttumattomana (43% ulosteiden mukana ja 6% virtsan mukana), 13% poistuu virtsan mukana glukuronidiesterinä ja 9% poistuu ulosteiden mukana N-asetyylijohdannaisena. Muita vähäisiä aineenvaihduntatuotteita (diasidi, sulfaatti, hydroksykarboksyylihappo) on löydetty sekä virtsasta että ulosteista. Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden trovafloksasiinin pitoisuuspinta-ala (AUC) kasvaa terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna. Potilailla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta, trovafloksasiinin pitoisuuspinta-ala (AUC) plasmassa kasvaa usean trovafloksasiiniannoksen jälkeen noin 50%; trovafloksasiinin huippupitoisuus ei kuitenkaan muutu. Trovafloksasiinin farmakokinetiikasta potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole saatavilla tutkimustuloksia. Munuaisten lievä tai keskivaikea vajaatoiminta ei vaikuta trovafloksasiinin farmakokinetiikkaan. Trovafloksasiinin seerumipitoisuudet eivät ole merkittävästi erilaisia potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma <20 ml/min). Hemodialyysipotilailla maksimaaliset plasmapitoisuudet olivat alhaisempia, mutta pitoisuuspinta-ala (AUC) oli verrattavissa terveiden vapaaehtoisten vastaaviin arvoihin. 22

23 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tutkimukset kerta-annoksella ja toistetulla annoksella: Prekliiniset löydökset viittaavat yleisiin kinolonien vaikutuksiin, kuten nivelsairauksiin, testikulaariseen degeneraatioon, keskushermostovaikutuksiin ja sikiön luuston epämuodostumiin. Sen lsäksi rotilla on havaittu anemiaa. Lisääntymistutkimukset: Suun kautta otettuna trovafloksasiiinilla ei ole todettu olevan teratogeenisia vaikutuksia annettaessa rotille 75mg/kg ja kaneille 45 mg/kg. Annettaessa alatrofloksasiinia laskimonsisäisessti todettiin sikiöissä korkeammat trovafloksasiinipitoisuudet kuin emossa; rotilla ja kaneilla on laskimonsisäisten annosten 20 ja 50 mg/kg/päivä todettu aiheuttavan luuston epämuodostusta. Nämä havainnot vastaavat kinolonien tunnettuja vaikutuksia luuston kehitykseen (ks. kohta 4.6). Fetotoksisuus (esim. lisääntynyt kuolleisuus ja alentunut syntymäpaino) oli ilmeinen syntymää ennen ja sen jälkeen tehdyissä kehitystesteissä. Mutageenisuus: Neljä in vitro- ja yksi in vivo mutageenisuutta selvittävää koetta on tehty sekä trovafloksasiinilla että alatrofloksasiinilla. Tutkimuksissa ei todettu mutageenisuutta. Karsinogeenisuus: Trovafloksasiinin tai alatrofloksasiinin karsinogeenisuutta selvittäviä eläinkokeita ei ole tehty. Muita tutkimuksia: Alatrofloksasiini aiheuttaa eläinmalleissa yliherkkyysreaktion. Trovafloksasiini ei osoittautunut antigeeniseksi samalla eläinmallilla. Alatrofloksasiini muuttuu laskimonsisäisenä infuusiona annettuna nopeasti trovafloksasiiniksi. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet TROVAN IV infuusiokonsentraatti (liuosta varten): Kloorivetyhappo ja/tai natriumhydroksidi phn saamiseksi 3,6-3,9, injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuus Fysiologista keittosuolaliuosta (injektionesteisiin käytettävää 0,9% natriumkloridia) ei tule käyttää laimentamiseen. Yhteensopivat laimennusnesteet on lueteltu kohdassa 4.2 ja Kestoaika 18 kuukautta. Kun TROVAN IV infuusiokonsentraatin (liuosta varten) laimentaminen suoritetaan aseptisissa olosuhteissa, on laimennetun liuoksen kestoaika 24 tuntia 2-8 C:ssa säilytettynä tai 24 tuntia C:ssa säilytettynä. 6.4 Säilytys 23

24 Säilytys alle 30 C. Ei saa jäätyä. Suojattava valolta. Pullot on säilytettävä alkuperäisessä pakkauksessa kuivassa paikassa. Laimentamisen jälkeen suojattava valolta. 24

25 6.5. Pakkaustyypit ja pakkauskoot Neutraalilasinen pullo sisältää 40 ml infuusiokonsentraattia (liuosta varten). Pullot on suljettu butyyliteflonsulkijalla, jossa on alumiinisuojus sekä polypropeeninen aukaisunappi. 6.6 Kyttö-, käsittely-, ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) TROVAN IV infuusiokonsentraatti (liuosta varten) toimitetaan kertakäyttöisissä pulloissa, jotka sisältävät konsentroitua alatrofloksasiinimesylaattia injektionesteisiin käytettävässä vedessä (vastaa 100 mg trovafloksasiinia). Jokainen ml sisältää alatrofloksasiinimesylaattia, joka vastaa 5 mg trovafloksasiinia. Liuos tulee tutkia silmämääräisesti ennen käyttöä. Ainoastaan kirkasta liuosta ilman näkyviä epäpuhtauksia voidaan käyttää. Käyttämättä jäänyt liuos pitää hävittää asianmukaisesti. Konsentraatti pitää laimentaa sopivalla laimennusliuoksella pitoisuuteen 1-2 mg/ml (katso kohta 4.2) ja antaa hitaana 60 min kestävänä infuusiona. Tätä infuusiokonsentraattia (liuosta varten)ei saa antaa bolusinjektiona. Tämä infuusiokonsentraatti (liuosta varten) voidaan laimentaa 5 % glukoosia sisältävällä infuusionesteellä 0,45 % natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä 5 % glukoosia ja 0,45% natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä 5 % glukoosia ja 0,2 % natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä Laktaatti-Ringer-liuosta ja 5 % glukoosia sisältävällä infuusionesteellä 6. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Englanti 7. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 8. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 25

26 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI TROVAN IV 5mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Trovafloksasiini (alatrofloksasiinimesylaattina) 1. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 60 ml infuusiokonsentraattia (liuosta varten) sisältää 471,7 mg alatrofloksasiinimesylaattia, joka vastaa 300 mg trovafloksasiinia. Alatrofloksasiini on trovafloksasiinin prodrug-muoto ja bis-alaniinijohdannainen. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Terapeuttiset indikaatiot Trovafloksasiini on synteettinen, laajakirjoinen kinoloniantibiootti, jonka käyttöalueita ovat seuraavat infektiot aikuisilla: pneumonia: Avohoitopneumonia ja sairaalapneumonia (lievä, keskivaikea ja vaikea) Huom: Trovafloksasiinin tehoa erittäin vaikeissa sairaalapneumonioissa ja erityisesti infektioissa, jotka ovat trovafloksasiinille vähemmän herkkien mikrobien kuten Pseudomonas aeruginosan aiheuttamia ei ole varmistettu. Ks. myös kohta 4.2. komplisoidut vatsansisäiset infektiot ja akuutit sisäsynnyttimien tulehdukset komplisoidut iho- ja pehmytkudosinfektiot Antibioottien käytössä tulee pyrkiä noudattamaan virallista hoitosuositusta. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset TROVAN IV-infuusiokonsentraatti (liuosta varten) sisältää alatrofloksasiinia, trovafloksasiinin prodrug-muotoa, joka hydrolysoituu seerumissa nopeasti trovafloksasiiniksi. Kaikki annokset ilmaistaan aktiivisen aineen, trovafloksasiinin, määrinä. Sen käyttö tulee kysymykseen potilailla, joilla sairauden vaikeusaste tai kykenemättömyys ottaa lääkitystä suun kautta edellyttää parenteraalista hoitoa. Kun -hoito on aloitettu valmisteen laskimonsisäisesti annettavalla lääkemuodolla antamalla ensin joko 300 mg tai 200 mg päivittäin, potilas voi kliinisen tilan salliessa siirtyä suun kautta annettaviin TROVAN tabletteihin, joita annetaan 200 mg kerran päivässä.suun kautta otetun trovafloksasiinin suuren hyötyosuuden (88%) ansiosta annostusta ei tarvitse muuttaa siirryttäessä oraalisesta annostelusta parenteraaliseen annosteluun tai päinvastoin. Seuraavassa taulukossa annetaan yksityiskohtaista tietoa suositellusta annostuksesta lääkkeen eri käyttöalueissa: Infektio Annos (kerran päivässä) ja antotapa avohoitopneumonia 200 mg p.o. tai i.v., sitten 200 mg p.o. hoidettaessa lieviä tai keskivaikeita infektioita. Vaikeissa infektioissa 300 mg:n aloitusannos i.v. voi olla tarpeen. Sairaalapneumonia 300 mg i.v., sitten 200 mg p.o. komplisoidut vatsansisäiset infektiot ja 300 mg i.v., sitten 200 mg p.o. akuutit sisäsynnyttimien tulehdukset 26

27 komplisoidut iho- ja 200 mg p.o. tai i.v., sitten 200mg p.o. pehmytkudosinfektiot, Hoitoaika on tavallisesti 7-14 päivää riippuen tulehduksen vaikeudesta. Trovafloksasiinille vähemmän herkkien mikrobien kuten Pseudomonas aeruginosan aiheuttamat infektiot saattavat vaatia yhdistelmähoitoa. Lapset: Trovafloksasiinin käyttöä lapsille tai kasvuikäisille nuorille ei suositella (ks. Kohta 4.3). Trovafloksasiinin kuten muidenkin samaan ryhmään kuuluvien lääkeaineiden on todettu suurina annoksina aiheuttaneen nivelvaurioita ja rustodysplasiaa kasvuikäisillä eläimillä (ks. kohta 5.3.). Vanhukset: Annostus vanhuksilla on sama kuin nuoremmilla potilailla. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: Annostukseen ei tarvitse tehdä muutoksia potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta: Lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh A) sairastavien potilaiden annostukseen tai hoitoaikaan ei tarvitse tehdä muutoksia. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh B) sairastavia hoidettaessa on huomioitava trovafloksasiinin vähentyneneestä eliminaatiosta aiheutuva mahdollinen pitoisuuspinta-alan (AUC) kasvu.farmakokineettisiä tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastavista potilaista ei ole saatavilla (ks. Kohta 4.3). Antotapa: TROVAN IV infuusiokonsentraatti (liuosta varten) on laimentamisen jälkeen tarkoitettu laskimonsisäiseen käyttöön. Tämä infuusiokonsentraatti (liuosta varten) on laimennettava ennen käyttöä 1-2 mg/ml vahvuiseksi liuokseksi. Laimennos tulisi antaa 60 minuutia kestävänä infuusiona laskimoon. Tätä infuusiokonsentraattia (liuosta varten) ei saa antaa bolusinjektiona. Tämä infuusiokonsentraatti (liuosta varten) voidaan laimentaa: 5 % glukoosia sisältävällä infuusionesteellä 0,45 % natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä 5 % glukoosia ja 0,45% natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä 5 % glukoosia ja 0,2 % natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä Laktaatti-Ringer-liuosta ja 5 % glukoosia sisältävällä infuusionesteellä Fysiologista keittosuolaliuosta (0,9% natriumkloridia sisältävää infuusionestettä) ei tule käyttää infuusioannosten laimentamiseen (ks. kohta 6.2 Yhteensopimattomuus). 4.3 Kontraindikaatiot Yliherkkyys alatrofloksasiinille/trovafloksasiinille tai muille kinoloneille tai lähisukuisille yhdisteille. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat. Raskaus ja imetys (ks. kohta 4.6). Käyttö lapsipotilailla kunnes kasvuikä on ohi. Fluorokinolonihoidon aiheuttama aiempi jännesairaus. Potilaat, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puute. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 27