Gastropareesin hoito. Mahalaukun tyhjenemisen fysiologiaa

Transkriptio

1 Jari Punkkinen, Jukka Sirén ja Jari Koskenpato KATSAUS Gastropareesin hoito Gastropareesissa mahalaukun tyhjeneminen on hidastunut ilman mekaanista obstruktiota aiheuttavaa sairautta. Tilaan voi liittyä ylävatsaoireita, kuten pahoinvointia ja oksentelua. Gastropareesin tavallisimmat syyt ovat diabetes ja mahalaukun leikkauksen jälkitila. Häiriö voi olla myös idiopaattinen. Gastropareesia ei voida todeta pelkän oireiston perusteella. Gastroskopiassa todettu retentio viittaa gastropareesiin, mutta diagnostiikan kulmakivi on isotooppikuvaus. Gastropareesin hoitoon käytettävissä olevat lääkkeet metoklopramidi, erytromysiini ja sisapridi lievittävät ylävatsaoireita ja nopeuttavat mahalaukun tyhjenemistä vain osalla potilaista. Neurostimulaattorihoito on uusi lupaava apu vaikeaan gastropareesiin. Se vähentää ylävatsaoireita ja kohentaa ravitsemustilaa ja elämänlaatua pysyvästi. Sen vaikutusmekanismi on kuitenkin tuntematon eikä näytä liittyvän mahalaukun tyhjenemisen nopeutumiseen. Gastropareesilla tarkoitetaan sairautta, jossa mahalaukun tyhjeneminen on hidastunut ilman mahanporttia tai ohutsuolta ahtauttavaa sairautta (Hornbuckle ja Barnett 2000, Horowitz ym. 2001, Abrahamsson 2007, Camilleri 2007). Siihen liittyviä ylävatsaoireita ovat pahoinvointi, oksentelu, varhainen täyttymisen tunne, turvotus ja ylävatsakivut. Pahimmillaan sairaus johtaa laihtumiseen ja toistuviin sairaalahoitoihin. Mahalaukun tyhjeneminen ja oireet eivät kuitenkaan ole tiiviissä yhteydessä. Diabeettinen gastropareesi voi olla myös oireeton ja ilmetä pelkästään glukoositasapainon häiriönä (Smith ja Ferris 2003). Gastropareesipotilaita eivät ole siis pelkästään oksentelevat potilaat, joilla todetaan gastroskopiassa retentio, vaan kirjallisuudessa esitetty määritelmä on laajempi. Sairaalahoitoa vaativaa, vaikeaa gastropareesia sairastavien määrä on kuitenkin pieni. Gastropareesin tavallisimmat syyt ovat diabetes ja mahalaukun leikkauksen jälkitila. Idiopaattinen gastropareesi, johon ei liity mitään mahalaukun tyhjenemistä aiheuttavaa sairautta, on myös yleinen. Gastropareesin hoidossa tavoitteita ovat mahalaukun tyhjenemisen nopeutuminen, ylävatsaoireiden lievitys, ravitsemustilan parantuminen ja diabeettisessa gastropareesissa myös glukoositasapainon kohentuminen. Mahalaukun tyhjenemisen fysiologiaa Nestemäinen ja kiinteä aine poistuvat mahalaukusta eri mekanismeilla (Horowitz ym. 2001, Smith ja Ferris 2003, Camilleri 2007). Nesteiden poistuminen alkaa heti aterian jälkeen. Tyhjeneminen on eksponentiaalista ja nopeaa, ja sitä säätelee funduksen tonus. Kiinteän aineen poistuminen on antrumin peristalttisten supistusten säätelemää ja lineaarista ja alkaa vasta lyhyen viiveen jälkeen. Antrumin peristalttiset supistukset hienontavat mahansisältöä, ja vasta pienet, 2 mm:n kokoiset partikkelit poistuvat pyloruksen läpi duodenumiin. Näitä supistuksia säätelevät lihassähköaallot, jotka saavat alkunsa ison kaarteen keskivaiheilla sijaitsevalta tahdistinalueelta. Hiilihydraatit poistuvat mahasta nopeammin kuin proteiinit, ja hitaimmin poistuvat rasvat. Sulamattomat 2201 Duodecim 2008;124:2201 9

2 KATSAUS YDINASIAT Gastropareesiin liittyvät mahalaukun hidastunut tyhjeneminen ja ylävatsaoireet. Metoklopramidi, erytromysiini ja sisapridi helpottavat ylävatsaoireita ja nopeuttavat mahalaukun tyhjenemistä osalla potilaista. 8 Neurostimulaattorihoito on tehokas vaikeassa gastropareesissa. kookkaat partikkelit poistuvat mahalaukusta vasta aterioiden välisen migroivan motorisen kompleksin loppupuolella, kun koko pylorus aukeaa. Kiertäjähermolla on keskeinen osuus mahalaukun tyhjenemisen säätelyssä. Jos hermo katkaistaan, funduksen tonus lisääntyy ja nestemäisen aineen poistuminen mahalaukusta nopeutuu, antrumin peristaltiikka heikkenee ja kiinteän aineen poistuminen mahalaukusta hidastuu. Glukoosi, rasvahapot ja aminohapot hidastavat mahalaukun tyhjenemistä kulkeutuessaan ohutsuoleen enterogastristen neuraalisten refleksien välityksellä ja vapauttamalla mahalaukun tyhjenemistä hidastavia hormoneja, kuten glukagonia ja inkretiinejä (Smith ja Ferris 2003, Camilleri ym. 2007). Gastropareesin syitä Diabeettisen gastropareesin esiintyvyys on kuvantamistutkimusten ja edellä esitetyn määritelmän perusteella sairaala-aineistoissa noin % sekä tyypin 1 että 2 diabeetikoilla, mutta vain pienellä osalla potilaista kyseessä on kliinisesti merkittävä sairaus (Horowitz ym. 2001, Camilleri 2007). Väestötason esiintyvyyttä ei tiedetä tarkasti, mutta diabeetikoilla on normaaliväestöön verrattuna enemmän ylävatsaoireita ja huonompi elämänlaatu. Sairauteen voi liittyä edellä lueteltuja ylävatsaoireita, mutta ne korreloivat huonosti mahan tyhjenemisnopeuden kanssa, ja diabeettinen gastropareesi voi olla myös oireeton. Toisinaan tila ilmenee vain huonona glukoositasapainona, kun syntyy epäsuhta veren glukoosipitoisuuden aterianjälkeisen suurenemisen ja insuliinivaikutuksen välillä (Smith ja Ferris 2003). Diabeettisen gastropareesin taustalla on autonominen neuropatia. Vaurio näyttää olevan nimenomaan enteerisen hermoston toimintaa säätelevissä Cajalin soluissa (Horowitz ym. 2001, Camilleri 2007). Myös omassa tutkimuksessamme havaitsimme riippuvuuden autonomisen neuropatian asteen ja mahalaukun tyhjenemisnopeuden välillä tyypin 1 diabeetikoilla (Punkkinen ym. 2008). Hyperglykemia hidastaa ja hypoglykemia nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä, joten hyvä glukoositasapaino on tärkeä myös mahalaukun tyhjenemisen kannalta. Näyttää siltä, että diabeetikoilla hidastuneen mahan tyhjenemisen lisäksi myös funduksen relaksaatio voi häiriintyä. Tähän viittaa isotooppikuvauksissa todettu koeaterian painottuminen antrumiin funduksen sijaan (Samsom ym. 1998, Punkkinen ym. 2008). Lisäksi diabeetikoilla esiintyy mahalaukun sähköisen toiminnan häiriöitä, mutta niiden merkitys on epäselvä (Camilleri 2007). Nimitystä diabeettinen gastropatia voidaan käyttää, kun halutaan viitata gastropareesin lisäksi muihinkin diabeetikoiden mahalaukun motiliteettihäiriöihin (Smith ja Ferris 2003). Toiminnallisella dyspepsialla tarkoitetaan toistuvia tai jatkuvia ylävatsavaivoja ilman näyttöä elimellisestä sairaudesta. Tähystystutkimusten perusteella toiminnallisten ylävatsavaivojen esiintyvyys väestössä on noin % (El-Serag ym. 2004). Seitsemäntoista tutkimuksen meta-analyysin mukaan mahalaukun tyhjeneminen on hidastunut 40 %:lla toiminnallisia ylävatsavaivoja potevista (Quartero ym. 1998). Tuoreehkon katsauksen mukaan toiminnallisten ylävatsavaivojen taustalla on 30 %:lla potilaista mahalaukun hidastunut tyhjeneminen. Muita syitä ovat mahalaukun tyviosan häiriintynyt venyvyys aterian jälkeen (40 %:lla) tai herkistyminen mahalaukun venytyksen aiheuttamalle tuntoaistimukselle (37 %:lla) (Tack ja Lee 2005). Tilannetta, jossa mahalaukun tyhjeneminen on hidastunut ilman näyttöä taustalla olevasta sairaudesta, kutsutaan idiopaattiseksi gastropareesiksi (Abrahamsson 2007). Tämän määritelmän mukaan J. Punkkinen ym.

3 osalla toiminnallista dyspepsiaa sairastavista on idiopaattinen gastropareesi. Gastropareesi voi liittyä myös munuaisten vajaatoimintaan, mahalaukkuun kohdistuneen leikkauksen jälkitilaan ja useisiin systeemisairauksiin (Hornbuckle ja Barnett 2000, Horowitz ym. 2001). On esitetty, että idiopaattisen gastropareesin taustalla saattaisi olla myös virusinfektio (Smith ja Ferris 2003, Camilleri 2007). Gastropareesin ja mahalaukun hidastuneen tyhjenemisen syitä on lueteltu taulukossa 1. Gastropareesin toteaminen Taulukko 1. Gastropareesin ja mahalaukun hidastuneen tyhjenemisen syitä. Primaariset Idiopaattinen gastropareesi Idiopaattinen pseudo-obstruktio Sekundaariset Mahahapon eritykseen liittyvät Gastroesofageaalinen refluksi Mahahaava Gastriitti Metaboliset ja endokriiniset Diabeettinen ketoasidoosi (akuutti) Diabeettinen gastropareesi (krooninen) Raskaus Hypotyreoosi Uremia Maksasairaudet Sidekudos- ja kertymäsairaudet Skleroderma Amyloidoosi Mahakirurgiaan liittyvät Vagotomia Roux-en-Y-syndrooma Lääkkeet Dopamiini Kalsiuminsalpaajat Opiaatit Trisykliset depressiolääkkeet Fentiatsiinit Levodopa Synteettiset estrogeenit Omepratsoli Inkretiinimimeetit Psykogeeniset Anoreksia nervosa Stressi Neurologiset Parkinsonin tauti Amyotrofinen lateraaliskleroosi Pään traumat Selkäydinvammat Infektiot Sytomegalovirusgastriitti Herpes simplex -gastriitti Gastropareesia kannattaa etsiä ylävatsaoireiselta potilaalta, kun gastroskopian ja ylävatsan kaikututkimuksen löydökset ovat normaalit, tavanomainen lääkehoito protonipumpunestäjällä ei auta ja vaikeat oireet, kuten pahoinvointi ja oksentelu, johtavat toistuviin sairaalahoitoihin. Jos gastroskopiassa todetaan 12 tunnin paaston jälkeen edelleen runsaasti mahansisältöä, voidaan jo sen perusteella päätellä mahan tyhjenemisen hidastuneen (Camilleri 2007). Usein pahoinvoivalle, oksentelevalle ja laihtuneelle potilaalle on syytä tehdä myös vatsan tietokonetomografia ja ohutsuolen läpikulkututkimus ennen kuin edetään varsinaisiin mahalaukun toiminnan tutkimuksiin. Gastropareesin toteamisessa isotooppikuvaus on edelleen kultainen standardi. Merkitsemällä erikseen kiinteä ja nestemäinen aine ja kuvaamalla tihein välein voidaan mitata sekä kiinteän aineen että nesteen poistumista ja tutkia myös aterian jakautumista mahalaukussa (Mariani ym. 2004). Kiinteän aineen poistumista mahasta voidaan seurata myös yksinkertaistetusti ottamalla gammakamerakuvat ainoastaan yhden, kahden ja neljän tunnin kuluttua ateriasta. Menetelmälle on myös kansainvälisesti laaditut viitearvot (Tougas ym. 2000). Näin mitattuna kiinteän aineen normaali puoliintumisaika (T ½ ) mahalaukusta on alle 132 minuuttia. Meilahden sairaalassa käytetyn isotooppikuvauksen kuvausaika on 90 minuuttia ja normaali kiinteän aineen T ½ alle 135 minuuttia. Valitettavasti eri sairaaloiden käyttämät isotooppikuvausmenetelmät poikkeavat usein toisistaan aterian, merkkiaineiden ja kuvausajan suhteen eikä kaikilla keskuksilla ole terveiden verrokkien kuvauksista saatuja viitearvoja. Isotooppikuvauksen lisäksi gastropareesin diagnostiikassa voidaan käyttää 13 C-oktaanihappohengitystestiä. Siinä käytetty isotooppi on stabiili, joten menetelmään ei liity säderasitusta. Aine imeytyy nopeasti duodenumissa ja hajoaa maksassa muodostaen hiilidioksidia Gastropareesin hoito

4 KATSAUS 2204 Puhallusnäytteistä voidaan mitata merkityn hiilidioksidin pitoisuus ja laskea mahalaukun tyhjenemisen nopeus. Eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa hengitystestin sensitiivisyys oli 67 % ja spesifisyys 80 % isotooppikuvaukseen verrattuna (Delbende ym. 2000). Muita mahdollisia menetelmiä ovat parasetamoliabsorptiotutkimus, kaikututkimus nesteiden tyhjenemisen osalta ja magneettikuvaus, jolla voidaan tutkia myös aterian jakautumista mahalaukussa (Hornbuckle ja Barnett 2000). Mahalaukun tyhjenemistä on mahdollista tutkia myös kapselilla, joka rekisteröi mahalaukun supistukset ja ph:n (SmartPill) (Kuo ym. 2008). Validoiduilla oirekyselylomakkeilla (Gastroparesis Cardinal Symptom Index) voidaan arvioida luotettavasti ylävatsaoireiden voimakkuutta ja vaikutusta elämänlaatuun gastropareesipotilailla. Valitettavasti näin laskettu oireindeksi ei kuitenkaan löydä potilaita, joiden mahalaukun tyhjeneminen on hidastunut (Cassilly ym. 2007). Gastropareesin toteamiseen käytettäviä tutkimusmenetelmiä on lueteltu taulukossa 2. Gastropareesin konservatiivinen hoito Taulukko 2. Mahalaukun tyhjenemisen tutkimusmenetelmiä. Suorat Isotooppikuvaus Mahansisällön aspiraatio Röntgenpositiiviset merkkikappaleet Kaikukuvaus Magneettikuvaus Impedanssitomografia Epäsuorat 13 C- ja 14 C-oktaaniihappohengitystesti 13 C-asetaattihengitystesti 13 C-glysiinihengitystesti Elektrogastrografia Parasetamoliabsorptiotesti Antroduodenaalimanometria Radiotelemetriakapseli (SmartPill) Taulukko 3. Gastropareesipotilaan ruokavaliohoito. Kuusi pientä ateriaa päivässä Ei kuitulisää Rasvaa alle 40 g päivässä Ruoka-aineiden hienontaminen Nestemäiset täydennysravintovalmisteet Gastropareesin hoidosta on ilmestynyt useita hyviä katsauksia (Horowitz ym. 2001, Rabine ja Barnett 2001, Smith ja Ferris 2003, Camilleri 2007). Näistä kaksi viimeksi mainittua käsittelevät vain diabeettista gastropareesia. Hoidon periaatteet ovat kuitenkin samat taudin syystä riippumatta. Aterioiden tulisi olla pieniä ja pienipartikkelisia sekä niukasti rasvaa sisältäviä (taulukko 3). Aiemmin suositeltu kuidun vähentäminen voi johtaa ummetukseen, minkä vuoksi uudet suositukset kieltävät vain kuitulisän (Abrahamsson 2007). Kasvikset ja hedelmät tulee hienontaa besoaarinmuodostuksen välttämiseksi (besoaari on liukenemattomista partikkeleista, kuten kasviskuiduista, koostuva kappale mahalaukussa). Pienipartikkelisen aterian on osoitettu isotooppikuvauksessa poistuvan mahalaukusta suuripartikkelista nopeammin (Olausson ym. 2008). Aterioiden suunnittelussa kannattaa turvautua ravitsemusterapeutin apuun. Diabeettisen gastropareesin hoidossa hyvä glukoositasapaino on keskeinen, koska glukoosipitoisuudella on välitön vaikutus mahalaukun tyhjenemiseen ja lisäksi huono glukoositasapaino aiheuttaa autonomista neuropatiaa. Kaikkien mahalaukun tyhjenemistä hidastavien lääkkeiden käyttö tulee lopettaa (taulukko 1). Uusista diabeteslääkkeistä eksenatidin on osoitettu hidastavan mahalaukun tyhjenemistä (Camilleri 2007). Ihanteellista lääkettä, joka sekä nopeuttaisi mahalaukun tyhjenemistä että vähentäisi gastropareesiin liittyviä ylävatsaoireita, ei ole käytettävissä. 36 tutkimuksen meta-analyysissa erytromysiinin todettiin nopeuttavan domperidonia, metoklopramidia ja sisapridia tehokkaammin mahalaukun tyhjenemistä gastropareesipotilailla (Sturm ym. 1999). Saman tutkimuksen mukaan erytromysiini ja domperidoni vähensivät yllättäen tehokkaimmin oireita. Mahalaukun tyhjenemisen nopeutuminen ei kuitenkaan korreloinut ylävatsaoireisiin. Muutaman harvan satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksen perusteella oireet J. Punkkinen ym.

5 lievittyvät lääkehoidolla enimillään noin %:lla potilaista (Talley 2003). Lääkehoitoa voidaan käyttää neljän viikon ajan ilman tyhjenemistutkimuksia, kun kliininen taudinkuva sopii gastropareesiin ja potilas on muuten asianmukaisesti tutkittu ja gastroskopia tehty (Horowitz ym. 2001). Gastropareesin lääkehoito on esitetty taulukoissa 4 ja 5. Taulukoissa mainituista lääkkeistä maassamme ovat käytössä vain metoklopramidi ja erytromysiini. Sisapridia voi määrätä potilaalle erityislupamenettelyllä. Erytromysiini nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä diabeettisessa ja idiopaattisessa gastropareesissa sekä suonensisäisesti että suun kautta annettuna stimuloimalla motiliinireseptoreita (Smith ja Ferris 2003, Talley 2003). Vaikka erytromysiini on tehokas prokineetti, sen tehosta ylävatsaoireiden hoidossa ei olla yhtä mieltä (Smith ja Ferris 2003). Se voi haittavaikutuksena myös aiheuttaa vatsaoireita ja johtaa ajan myötä takyfylaksiaan. Erityisesti suoneen annettu erytromysiini voi aiheuttaa QT-ajan pidentymistä ja kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa, mikä tulee huomioida hoidettaessa diabeetikkoja, joilla esiintyy usein gastropareesin ohella autonomiseen neuropatiaan liittyviä sykkeen säätelyn häiriöitä. Erytromysiinin suositeltu annos gastropareesin hoidossa on pienempi kuin antibioottina käytettäessä (Rabine ja Barnett 2001, Camilleri 2007), (taulukko 5). Myös rakenteellisesti motiliinia muistuttava greliini nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä diabeetikoilla (Murray ym. 2005). Muista motiliinireseptoriagonisteista ABT-229 kyllä nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä diabeetikoilla mutta ei vähennä ylävatsaoireita (Talley ym. 2001). Myös mitemsinaalin oireita vähentävä teho on heikko, Taulukko 4. Käytössä olevia ja potentiaalisia lääkkeitä gastropareesin hoitoon. Prokineettinen teho Motiliinireseptoriagonistit Erytromysiini + + Greliini + ABT Mitemsinaali + (+) Dopamiiniantagonistit Metoklopramidi + + Domperidoni + + Sulpiridi + + Itopridi (+) 5-HT4-agonistit Sisapridi + + Mosapridi + Oireita lievittävä teho vaikka se nopeuttaakin mahalaukun tyhjenemistä sekä diabeettisessa että idiopaattisessa gastropareesissa (McCallum ym. 2007a, b). Dopamiiniantagonisteista metoklopramidi ja domperidoni vähentävät oireita diabeettisessa gastropareesissa, mutta niiden prokineettinen teho on suhteellisen heikko (Smith ja Ferris 2003, Talley 2003). Parhaimmillaan metoklopramidi vähentää ylävatsaoireita noin 36 %:lla potilaista diabeettisessa gastropareesissa. Metoklopramidi nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä vapauttamalla asetyylikoliinia enteerisistä hermopäätteistä. Metoklopramidin ongelmana ovat ekstrapyramidaaliset haittavaikutukset. Domperidoni ei aiheuta sentraalisia haittoja, mutta hyperprolaktinemiaa on kuvattu sen käytön yhteydessä. Myös sulpiridi nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä ja vähentää Taulukko 5. Gastropareesilääkkeiden ominaisuuksia. Lääke Vaikutusmekanismi Annos Haittavaikutukset Metoklopramidi Erytromysiini Sisapridi Dopamiiniantagonisti Motiliinireseptoriagonisti 5-HT 4 -agonisti mg x 3 p.o mg x 3 i.v mg x 4 p.o. 1 2 mg/kg x 4 i.v. 10 mg x 3 4 p.o. Ekstrapyramidaalioireet Pahoinvointi, oksentelu, kouristelu, takyfylaksia. Päänsärky, ripuli, rytmihäiriöt 2205 Gastropareesin hoito

6 KATSAUS 2206 pahoinvointia ja oksentelua gastropareesipotilailla (Mansi ym. 2000). Itopridin mahalaukun tyhjenemistä nopeuttava vaikutus on vähäinen (Stevens ym. 2008). 5-HT 4 -agonisti sisapridi nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä ja vähentää ylävatsaoireita parhaimmillaan 42 %:lla potilaista diabeettisessa gastropareesissa (Smith ja Ferris 2003, Talley 2003). Prokineettisen tehon lisäksi sisapridilla on fundusta relaksoiva vaikutus, mikä osittain saattaa selittää oireiden lievittymisen toiminallisessa dyspepsiassa (Talley 2003). Sydämen rytmihäiröitä aiheuttavan vaikutuksen takia lääkettä on saatavilla vain erityisluvalla. Tegaserodi, joka on myös 5-HT 4 - agonisti, nopeuttaa terveiden koehenkilöiden mahalaukun tyhjenemistä, mutta sen tehosta gastropareesin hoidossa ei ole näyttöä (Talley 2003). Mosapridi nopeuttaa sulamattomien partikkeleiden poistumista mahalaukusta diabeetikoilla. Tämä todettiin käyttämällä röntgenpositiivisia kappaleita, joiden poistumista mahalaukusta seurattiin röntgenkuvin. Oireita ei arvioitu (Asakawa ym. 2003). Botuliini ja kirurginen hoito Pylorukseen ruiskutettu botuliini on nopeuttanut mahalaukun tyhjenemistä pienissä avoimissa tutkimuksissa gastropareesipotilailla, mutta kontrolloidussa tutkimuksessa intrapylorinen keittosuola osoittautui kuitenkin yllättäen sitä tehokkaammaksi (Arts ym. 2007). On mahdollista, että pyloroplastia on tehokas hoito osalle vaikeaa gastropareesia sairastavista, mutta valitettavasti botuliinihoito ei auta löytämään näitä potilaita (Nguyen ym. 2007). Kirurgista hoitoa käsittelevän katsauksen perusteella jejunumletku lievitti oireita ja paransi ravitsemustilaa kolmessa avoimessa tutkimuksessa, joissa oli yhteensä 32 gastropareesipotilasta ( Jones ja Maganti 2003). Saman katsauksen mukaan gastrektomia oli hyödyllinen ainoastaan niille, joiden gastropareesin syynä oli mahalaukkuun kohdistunut leikkaus, kuten vagotomia tai subtotaalinen gastrektomia. Sen sijaan gastrektomian tai gastrojejunostooman hyödystä idiopaattisessa tai diabeettisessa gastropareesissa ei ole näyttöä. Neurostimulaattorihoito Mahalaukun tyhjenemistä säätelevät mahalaukun ison kaarteen keskivaiheilla sijaitsevalta tahdistinalueelta lähtevät hitaat aallot, joiden taajuus ja voimakkuus saattavat olla häiriintyneet gastropareesin yhteydessä. Tahdistus jäljitellen hitaiden aaltojen normaalia taajuutta kolme sykliä minuutissa (low frequency stimulation) nopeuttaa kyllä gastropareesipotilaiden mahalaukun tyhjenemistä mutta vähentää oireita vain vähän. Parhaat tulokset gastropareesin hoidossa on saatu käyttämällä luontaiseen rytmiin verrattuna huomattavasti suurempia taajuuksia (high frequency stimulation). Tämä menetelmä vähentää tehokkaasti ylävatsaoireita, kuten pahoinvointia ja oksentelua, mutta mahalaukun tyhjeneminen nopeutuu vain hieman (Abrahamsson 2007, Yin ja Chen 2008). Nykyään on saatavissa sydämentahdistimen tapaisia mahalaukun pysyvään tahdistukseen tarkoitettuja pulssigeneraattoreita (Medtronics, Minneapolis, Minnesota, Yhdysvallat) (kuva 1). Kaksi tahdistinjohtoa asennetaan laparoskooppisesti tai avoleikkauksessa mahalaukun lihaskerrokseen ja itse tahdistin pienestä viillosta vatsanpeitteisiin (kuva 2). Tahdistinjohdot pujotetaan neulan avulla mahalaukun lihaskerrokseen ja kiinnitetään mahalaukun seinämään ompeleilla. Tahdis KUVA 1. Neurostimulaattori tahdistinjohtoineen. J. Punkkinen ym.

7 Ruokatorvi Kardia Antrum Pylorus Duodecim 10 cm Fundus 1 cm Mahan runko KUVA 2. Neurostimulaattorin johtojen (punaisella) sijainti antrumissa. timen toimintaa seurataan säännöllisesti, ja sen asetuksia, kuten impulssin voimakkuutta ja taajuutta, voidaan säätää seurantakäyntien yhteydessä. Neurostimulaattorihoidon tehokkuus sekä diabeettisessa että idiopaattisessa gastropareesissa on osoitettu kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, jossa tahdistin oli vuoroin kytkettynä toimintaan ja pois toiminnasta (Abell ym. 2003). Oireiden vähentämisen lisäksi neurostimulaattorihoito korjaa ravitsemustilaa ja diabeetikoiden glukoositasapainoa, mikä voidaan todeta HbA 1C -arvon pienentymisen perusteella (van der Voort ym. 2005). Hoito oli tehokasta ja turvallista keskimäärin neljä vuotta kestäneessä pitkäaikaisseurannassa, jossa oli mukana 214 potilasta (156 neurostimulaattorihoitoa saavaa ja 58 verrokkia) kolmesta eri keskuksesta (Anand ym. 2007). Tahdistinhoitoon ei liittynyt kuolleisuutta. Tahdistin jouduttiin poistamaan infektion tai teknisen syyn takia 11 potilaalta mutta heistä kymmenelle potilaalle tahdistin voitiin asentaa uudelleen. Valitettavasti kaikki potilaat eivät hyödy tahdistinhoidosta, ja sen teho näyttäisi olevan huonoin idiopaattisessa gastropareesissa. Vuoden seurannassa hoitoon reagoimattomien osuus oli diabeettisessa gastropareesissa 10 %, idiopaattisessa gastropareesissa 35 % ja mahaleikkauksen jälkeisessä gastropareesissa 17 % (Abrahamsson 2007). Neurostimulaattorin johdot voidaan asentaa mahalaukun pintaan myös väliaikaisesti vatsanpeitteiden läpi PEG-letkun tapaan 2 6 viikoksi ja tällä tavalla löytää ne potilaat, jotka hyötyvät hoidosta (Abrahamsson ym. 2006). Oikeiden potilaiden löytäminen on kustannuksetkin huomioiden tärkeää, koska tahdistinlaite maksaa varsin paljon, noin euroa, mihin tulevat lisäksi vielä asennuskustannukset (Abrahamsson 2007). Säästöä voidaan kuitenkin saada potilaiden kuluttaessa aiempaa vähemmän terveyspalveluita (Anand ym. 2007). Neurostimulaattorihoidon vaikutusmekanismi on tuntematon. Mekanismina voi olla vaikutus oksennuskeskukseen, mahalaukun funduksen relaksaatiota parantava vaikutus, vaikutus mahalaukun tahdistinalueelta lähteviin hitaisiin aaltoihin, lisääntynyt kolinerginen aktiivisuus ja vähentynyt sympaattinen aktiivisuus sekä lievä mahalaukun tyhjenemistä nopeuttava vaikutus (Abell ym. 2003, Yin ja Chen 2008). Tuore gastropareesin hoitoa käsittelevässä katsaus suosittelee neurostimulaatiota vaikean gastropareesin hoitoon (Abrahamsson 2007). Toinen katsaus on pidättäytyvämpi ja pitää haittana menetelmän invasiivisuutta. Laajempi tutkimus- ja hoitokäyttö on mahdollista vasta, kun tahdistinjohdot voidaan asentaa endoskooppisesti ilman yleisanestesiaa (Yin ja Chen 2008). Neurostimulaattoreita on maailmassa asennettu kaikkiaan noin 2 500, joista 60 Ruotsissa (H. Abrahamsson, suullinen tiedonanto). Omat kokemuksemme neurostimulaattorihoidosta Yksikköömme tuli tutkimuksiin 44-vuotias nainen, jolla oli ollut 30 vuotta tyypin 1 diabetes ja komplikaatioina retinopatia, mikroalbuminuria ja neuropaattiset jalkahaavaumat. Potilas oli joutunut toistuvasti sairaalahoitoon pahoinvoinnin, oksentelun ja laihtumisen takia, ja lääkehoito oli ollut tehotonta. Potilaalle tehtiin isotooppikuvaus, jonka löydös oli huomattavan poikkeava. Kiinteän aineen puoliintumisaika mahalaukusta oli 630 minuuttia (normaali alle 135 min). Potilaalle annettiin aluksi hoidoksi intrapylorisia botuliiniruiskei 2207 Gastropareesin hoito

8 KATSAUS ta, mutta ne eivät lievittäneet hänen oireitaan. Hoidonjälkeisessä isotooppikuvauksessa kiinteän aineen poistumisen mahalaukusta todettiin hidastuneen entisestään; laskennallinen puoliintumisaika oli minuuttia. Muutaman kuukauden kuluttua 2007 potilaalle implantoitiin laparoskooppisesti neurostimulaattori. Aluksi oireet jatkuivat, ja siksi impulssin voimakkuutta ja taajuutta lisättiin kahden viikon kuluttua. Huhtikuussa tehdyn seurantakäynnin aikaan parenteraalisesta ravitsemuksesta oli kuitenkin jo luovuttu, ja toukokuussa potilas pystyi syömään normaalisti. Kolmen kuukauden hoidon jälkeen tehtiin uusi isotooppikuvaus, jonka mukaan kiinteän aineen puoliintumisaika oli 115 minuuttia eli täysin normaali. Puolivuotiskäynnin aikaan potilas oli edelleen oireeton eikä neurostimulaattorin asetuksia tarvinnut muuttaa. Toistaiseksi ainoan neurostimulaattorihoidossa olevan potilaamme hoito on ollut siis menestyksekästä: mahalaukun tyhjeneminen on nopeutunut ja ylävatsaoireet ovat hävinneet. Lopuksi Gastropareesin hoitoon käytettävissä olevien lääkkeiden teho on vähäinen. Diabeettisessa gastropareesissa, jossa oireet usein hankaloituvat suuren glukoosipitoisuuden yhteydessä, päästään kuitenkin hyvään tulokseen lääke- ja ravitsemushoidon sekä glukoositasapainon tiukentamisen myötä, vaikka potilas saattaa joutua olemaan osastohoidossa jonkin aikaa. Tyhjenemistutkimuksia kannattaa harkita, kun potilas joutuu toistuvasti sairaalahoitoon pahoinvoinnin, oksentelun ja laihtumisen takia. Neurostimulaattorihoidon tehosta vaikean gastropareesin oireiden lievittäjänä ja elämänlaadun, ravitsemustilan ja glukoositasapainon parantajana on näyttöä pitkäaikaisseurannassa, vaikka vaikutusmekanismi on tuntematon. Kyseessä on kuitenkin verraten uusi hoito, josta on vain rajallisesti kokemuksia ja joka soveltuu vain hyvin pienelle, valikoidulle potilasjoukolle. Tästä syystä hoidon aloitukset kannattaa keskittää maassamme yhteen keskukseen, kunnes kokemusta ja tutkimustietoa on saatu riittävästi. JARI PUNKKINEN, LL, osastonylilääkäri, Porvoon sairaala, sisätautien poliklinikka Porvoo JARI KOSKENPATO, LT, erikoislääkäri, HYKS, Meilahden sairaala, sisätaudit, gastroenterologian poliklinikka JUKKA SIRÉN, LKT, erikoislääkäri HYKS, Meilahden sairaala, gastroenterologian ja yleiskirurgian klinikka 2208 Sidonnaisuudet: Ei ilmoitettuja sidonnaisuuksia J. Punkkinen ym.

9 Kirjallisuutta Abell T, MaCallum R, Hocking M, ym. Gastric electrical stimulation for medically refractory gastroparesis. Gastroenterology 2003;125: Abrahamsson H, Andersson S, Ringström G, Elfvin A, Simrén M, Lönroth H. Temporary percutaneous gastric electrical stimulation (GES). A new technique to test response to GES. Neurogastroenterol Motil 2006;18:668. Abrahamsson H. Treatment options for patients with severe gastroparesis. Gut 2007;56: Anand C, Al-Juburi A, Familoni B, ym. Gastric electrical stimulation is safe and effective: a long-term study in patients with drug-refractory gastroparesis in three regional centers. Digestion 2007;75:83 9. Arts J, Holvoet L, Caenepeel P, ym. Clinical trial: a randomized-controlled crossover study of intrapyloric injection of botulinum toxin in gastroparesis. Aliment Pharmacol Ther 2007;26: Asakawa H, Hayashi I, Fukui T, Tokunaga K. Effect of mosapride on glycemic control and gastric emptying in type 2 diabetes mellitus patients with gastropathy. Diabetes Res Clin Pract 2003;61: Camilleri M. Clinical practice. Diabetic gastroparesis. N Engl J Med 2007;356: Cassilly DW, Friedenberg FK, Maurer A, Wang R, Parkman HP. Performance Charasteristics of the Gastroparesis Cardinal Symptom Index in patients referred for suspected delayed gastric emptying. Gastroenterology 2007;132: A372. Delbende B, Perri F, Couturier O, ym. 13 C- octanoate breath test for gastric emptying measurement. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12: El-Serag HB, Talley NJ. Systemic review: the prevalence and clinical course of functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2004;19: Hornbuckle K, Barnett J. The diagnosis and work-up of the patient with gastroparesis. J Clin Gastroenterol 2000;30: Horowitz M, Su YC, Rayner CK, Jones KL. Gastroparesis: prevalence, clinical significance and treatment. Can J Gastro- enterol 2001;14: Jones MP, Maganti K. A systematic review of surgical therapy for gastroparesis. Am J Gastroenterol 2003;98: Kuo B, McCallum RW, Koch KL, ym. Comparison of gastric emptying of a nondigestible capsule to a radio-labelled meal in healthy and gstroparetic subjects. Aliment Pharmacol Ther 2008:15: Mansi C, Borro P, Giacomini M, Biagini R, Mele MR, Pandolfo N, Savarino V. Comparative effects of levosulpiride and cisapride on gastric emptying and symptoms in patients with functional dyspepsia and gastroparesis. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: Mariani G, Boni G, Barreca M, ym. Radionuclide gastroesophageal motor studies. J Nucl Med 2004;45: McCallum RW, Cynshi O, Investigative Team. Clinical trial: effect of mitemcinal (a motilin agonist) on gastric emptying in patients with gastroparesis a randomized, multicentre, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2007(a);26: McCallum RW, Cynshi O, US Investigative team. Efficacy of mitemcinal, a motilin agonist, on gastrointestinal symptoms in patients with symptoms suggesting diabetic gastropathy: a randomized, multicenter, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2007(b);26: Murray CD, Martin NM, Patterson M, ym. Ghrelin enhances gastric emptying in diabetic gastroparesis: a double blind, placebo controlled, crossover study. Gut 2005;54: Nguyen LAB, Parker S, Snape WJ. Is Pyloroplasty a surgical option in the treatment of refractory gastroparesis? Gastroenterology 2007;132:A372. Olausson EA, Alpsten M, Larsson A, Mattson H, Andersson H, Attval S. Small particle size of a solid meal increases gastric emptying and late postprandial glycaemic response in diabetic subjects with gastroparesis. Diabetes Res Clin Pract 2008;80: Punkkinen J, Färkkilä M, Mätzke S, ym. Upper abdominal symptoms in patients with type 1 diabetes: unrelated to autonomic neuropathy-caused impairment in gastric emptying. Diabet Med 2008;25: Quartero AO, de Wit NJ, Lodder AC, Numans ME, Smout AJ, Hoes AW. Disturbed solid-phase gastric emptying in functional dyspepsia: a meta-analysis. Dig Dis Sci 1998;43: Rabine JC, Barnett JL. Management of the patient with gastroparesis. J Clin Gastroenterol 2001;32:11 8. Samsom M, Roelofs JMM, Akkermans LMA, Van Berge Henegouwen GP, Smout AJPM. Proximal gastric motor activity in response to a liquid meal in type I diabetes mellitus with autonomic neuropathy. Dig Dis Sci 1998;43: Smith DS, Ferris CD. Current concepts in diabetic gastroparesis. Drugs 2003;63: Stevens JE, Russo A, Maddox AF, ym. Effect of itopride on gastric emptying in longstandind diabetes mellitus. Neurogastroenterol Motil 2008;20: Sturm A, Holtmann G, Goebell H, Gerken G. Prokinetics in patients with gastroparesis: a systematic analysis. Digestion 1999;60: Tack J, Lee KJ. Pathophysiology and treatment of functional dyspepsia. J Clin Gastroenterol 2005;39:S Talley NJ. Diabetic gastropathy and prokinetics. Am J Gastroenterol 2003;98: Talley NJ, Verlinden M, Geenen DJ, ym. Effects of a motilin receptor agonist (ABT- 229) on upper gastrointestinal symptoms in type 1 diabetes mellitus: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut 2001;49: Tougas G, Eaker EY, Abell TL, ym. Assessment of gastric emptying using a low fat meal: establishment of international control values. Am J Gastroenterol 2000; 95: Van der Voort IR, Becker JC, Dietl KH, Konturek JW, Domschke W, Pohle T. Gastric electrical stimulation results in improved metabolic control in diabetic patients suffering from gastroparesis. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113: Yin J, Chen JDZ. Implantable gastric electrical stimulation: ready for prime time? Gastroenterology 2008;134: