Lääkevalvonta bioteknisessä tuotekehityksessä

Transkriptio

1 Lääkevalvonta bioteknisessä tuotekehityksessä Outi Nieminen, Katrina Nordström Teknologiakatsaus130/2002

2 Lääkevalvonta bioteknisessä tuotekehityksessä Outi Nieminen Katrina Nordström Teknologiakatsaus 130/2002 Helsinki 2002

3 Kilpailukykyä teknologiasta Tekes tarjoaa rahoitusta ja asiantuntijapalveluja kansainvälisesti kilpailukykyisten tuotteiden ja tuotantomenetelmien kehittämiseen. Tekesillä on vuosittain käytettävissä avustuksina ja lainoina noin 390 miljoonaa euroa teknologian kehityshankkeisiin. Teknologiaohjelmien avulla maahamme luodaan uutta teknologiaosaamista yritysten, tutkimuslaitosten ja korkeakoulujen yhteistyönä. Ohjelmien tavoitteena on nostaa teknologista kilpailukykyämme tulevaisuuden keskeisillä teollisuuden toimialoilla. Tällä hetkellä Tekesillä on käynnissä noin 50 teknologiaohjelmaa. ISSN X ISBN Kansi: LM&CO Sisäsivut: DTPage Oy Paino: Paino-Center Oy, 2002

4 Esipuhe Vauhdilla kehittyvät nuoret lääkekehitysyrityksemme ovat astumassa nopeasti muuttuvalle ja vaikeasti hallittavalle toimintakentälle, joka sisältää lukuisia eri haasteita. Yritysten tavoittelemat markkinat ovat globaalit, ja yhteistyö kansainvälisten toimijoiden kanssa on välttämätöntä. Bioteknologian ja siihen liittyvien teknologia-alueiden kehitys on ollut häkellyttävän nopeaa, mikä on paitsi lisännyt mahdollisuuksia, myös asettanut teknologiselle kehitystyölle uusia haasteita. Biologisen tiedon lisääntyminen on avannut lääkekehitykselle uusia kohteita, mutta toisaalta lisännyt riskejä toimittaessa biologisten ilmiöiden kanssa, joita koskevat kokemuksemme ovat rajallisia. Uudet vaikuttavat molekyylit saattavat perustua uuden tyyppisiin, monimutkaisiin biologisiin rakenteisiin, joiden tuotantoprosessit ovat haasteellisia. Yhteiskunta kontrolloi entistä enemmän uusien lääkkeiden hinnoittelua, mikä asettaa yhdessä mittavien kehityskustannusten kanssa entistä suurempia paineita havaita ja keskeyttää epäonnistuneet projektit. Lisääntyneet mahdollisuudet ja epävarmuustekijät ovat kiristäneet myös lääkevalvontaviranomaisten vaatimuksia. Viranomaiset joutuvat osittain tulkitsemaan väljiä ja osittain muille kuin bioteknisille valmisteille laadittuja lakeja ja ohjeistoja. Alan sääntely on osittain vasta muotoutumassa. Tekesin Lääke 2000 ja NeoBio-ohjelmien yhtenä tavoitteena on auttaa tutkimustulosten kaupallista hyödyntämistä ja yritystoiminnan kansainvälistymistä. Monesti toimintaansa aloittavat ja akateemisesta maailmasta ponnistavat bioteknologiayritykset eivät riittävästi tunne viranomaismääräyksiä. Hankkiakseen ohjelmiin osallistuvien ja muiden alan yritysten käyttöön tietoa uusien bioteknisten tuotteiden hyväksyttämiskäytännöstä on Tekes tilannut selvityksen, jonka ensimmäinen osa on nyt käytettävissä. Toivomme raportin sisältävän tärkeää tietoa kootussa ja helposti omaksuttavassa muodossa. Haluamme lämpimästi kiittää tekijöitä ja niitä lukuisia henkilöitä, jotka ovat vastanneet haastattelututkimuksiin. Kesäkuussa 2002 Tekes

5 Tiivistelmä Tämä teknologiakatsaus käsittelee bioteknisten lääkkeiden ja lääkinnällisten laitteiden tuotekehityksen kriittisiä vaiheita ja ongelmia keskittyen viranomaismenettelyihin liittyviin kysymyksiin. Katsaus perustuu pääasiallisesti 53 asiantuntijan teemahaastatteluun sekä kuuteen erityisalueita käsitelleeseen haastatteluun. Tutkimuksessa haastateltiin bioteknisiä lääkkeitä ja laitteita kehittäviä suomalaisia yrityksiä, yksityisiä ja julkisia rahoittajia, ja kansallisia viranomaisia sekä EMEA:ssa toimivia eurooppalaisia asiantuntijoita. Lisäksi tehtiin täydentäviä haastatteluja FDA:ssa sekä kahdessa yhdysvaltalaisessa yrityksessä. Lääkevalvonta ja sen asettamat vaatimukset on otettava huomioon tuotekehityksen aikana. Lääkevalvonta antaa yrityksille monia etuja, kuten luotettavuuden, tuotesuojan ja luo edellytykset harmonisoidulle käsittelylle EU:n alueella, sekä mahdollistaa korvattavuuden saamisen. Toisaalta se pidentää tuotekehitysaikaa, vaatii huomattavia resursseja ja muodostaa kynnyksen markkinoille pääsemiselle. Biotekniikka asettaa yrityksille tietynlaisia erityisvaatimuksia myös regulatorisella sektorilla, joista esimerkkeinä vertailtavuuden säilyttäminen mittakaavaa kasvatettaessa ja virusturvallisuuden huomioon ottaminen. Näin ollen menestyksekäs tuotekehitys vaatii yritykseltä niin tieteellistä, teknologista ja kaupallista kuin myös regulatorista osaamista. Tässä tutkimuksessa ilmeni, että lääkkeen ja lääkinnällisen laitteen välisen rajanvedon tekeminen koettiin bioteknisillä tuotteilla muita tuotteita hankalammaksi. Myös eri maiden käytännöt lääkkeen ja laitteen rajanvedossa eroavat toisistaan. Tämä epäyhtenäisyys vaikeuttaa siten sekä yritysten että viranomaisten toimintaa. Hybridituotteilla, eli USA:ssa käytetyn terminologian mukaan kombinaatiotuotteilla, esiintyy paljon rajanvedollisia hankaluuksia. Varsinkin tuotteet, joihin liittyy solu- tai geeniterapiaa tai mahdollisesti kudosmuokkausta, aiheuttavat runsaasti pohdintaa sekä yrityksissä että viranomaisten keskuudessa. Laitteiden kohdalla regulaatio on joiltakin osin kevyempi kuin lääkkeillä, mutta toisaalta ainoastaan lääkkeiden on mahdollista saada korvattavuutta. Haastatellut yritykset toivoivat parannusta tieteelliseen neuvontaan. Suomalaisten yritysten käsityksen mukaan FDA on tiiviimmin mukana tuotekehityksen regulaatiokysymyksien ratkaisuissa. Tätä toimintatapaa yritykset pitivät eurooppalaista huomattavasti parempana. Kansallisilta viranomaisilta ja EMEA:lta odotettiin enemmän keskustelua eikä niinkään yksipuolista neuvontaa. Toisaalta erään yhdysvaltalaisen biolääkeyrityksen mukaan myöskään USA:ssa yritysten ja valvovan viranomaisen välinen yhteistyö ei suinkaan aina ole ongelmatonta. Suomalaisten viranomaisten mielestä tieteellisen neuvonnan ei kuitenkaan tule olla suorannaista konsultointia, johon myös FDA:n edustajat yhtyivät. Erityisesti pienten yritysten olisi tärkeää hakea tieteellistä neuvontaa riittävän paljon ja riittävän aikaisessa vaiheessa. Harvinaislääkkeet (orphan drugs) todettiin yhdeksi potentiaaliseksi biolääkkeiden tuotetyypiksi. Harvinaislääkejärjestelmän tärkeäksi eduksi mainittiin haastatteluissa hyvän testialustan tarjoaminen uusien teknologioiden kehittelyyn, koska kyseinen alue ei ole yhtä kiivaan kilpailun kohteena kuin isojen potilasryhmien sairaudet. Ongelmallisinta regulatoriselta kannalta harvinaislääkkeissä on similar medicinal product ja significant benefit -käsitteiden tulkinta. Harvinaislääkeasetus nimittäin edellyttää, että jos markkinoilla on jo toinen samankaltainen (similar) valmiste, uuden valmisteen tulee tarjota potilaalle merkittävä etu (significant benefit). Kaikki haastatellut suomalaiset tahot uskoivat Suomessa kehitetyistä biolääkkeistä tulevan läpimurtotuotteita. Toisaalta yritysten tulisi ottaa mahdollisesti kalliita bioteknisiä tuotteita kehittäessään huomioon, ettei myyntiluvan saaminen ole riittävä tae tuotteen kaupalliselle menestykselle. Lääkkeillä korvattavuuden saaminen on hyvin keskeisessä asemassa kaupallisen menestyksen kannalta. Samoin on otettava huomioon, että Euroopassa kalliiden tuotteiden on oltava ratkaisevasti vaihtoehtoisia hoitomuotoja parempia, jotta niillä on mahdollisuus saada korvattavuus. Yritysten mukaan varsinkin harvinaislääkkeiden hinnanmuodostukseen kaivattaisiin erikoisjärjestelyjä. Tällä hetkellä rahoittajien ja viranomaisten välillä ei esiinny kovin paljon kommunikointia, vaikka viranomaisilla olisikin halukkuutta kommunikointiin yleisellä tasolla julkisten rahoittajien kanssa. Kaikkien rahoittajien olisi hyödyllistä olla selvillä tarkemmin regulatorisista vaatimuksista, sillä tämä vähentäisi niiden omaa riskiä ja toisaalta myös saattaisi lisätä yrityksen panostusta näihin asioihin varhaisessa vaiheessa tuotekehitystä. Yhdysvalloissa haastatellut asiantuntijat olivat sitä mieltä, että sikäläiset rahoittajat ovat hyvin valveutuneita lääkevalvonnasta ja pyrkivät myös aktiivisesti lisäämään omaa tietomääräänsä.

6 Executive Summary This technological report addresses key issues and problems associated with the product development of biopharmaceuticals and biotechnological medical devices. The specific emphasis is on regulatory procedures. This report is based on 53 theme interviews, and six expert interviews, which were carried out to further expand on the results of the theme interviews. The interviewees represented Finnish companies developing biopharmaceuticals and biotechnological medical devices, public and private investors, and both national and European authorities. In addition, representatives of the FDA and of two American companies were interviewed. Regulatory requirements and procedures must be taken into account and observed throughout product development. Proper regulation and documentation will offer many advantages for companies in terms of product reliability, product protection and possibilities for a harmonized status within the EU. Furthermore, regulation is also a prerequisite for acquiring possible reimbursement for the final medicinal product. On the other hand, regulation extends the product development time, demands ample resources and also poses a threshold for getting onto the market. In addition, biotechnology brings additional regulatory hurdles due to requirements such as eg. maintaining comparability during scale-up and implementing proper controls for viral safety. Thus, for product development to be successful, companies must be in command of scientific, technological, commercial and regulatory know-how. According to the present study, drawing the line between medicines and medical devices was difficult if the product was a biotechnological. Furthermore, the definition of these product classes vary from country to country. Such issues pose many challenges and may bring complicated problems to both companies and authorities. There are also many problems in categorizing the hybrid, or as they are known in the USA, combination products. Especially products involving gene therapy, cell therapy or possibly tissue engineering need special attention. The regulation of devices is somewhat less of a hurdle in comparison to that of medicines, but on the other hand, only medicines can become eligible for reimbursement. Finnish companies would like to see improvements in Scientific Advice given by national authorities. Finnish companies were of the opinion that the FDA is much more supportive of the efforts of product developers for meeting regulatory requirements. The companies wish that there were more opportunities for unofficial conversation instead of one-sided advice from national authorities and the EMEA. However, according to a US company, the interaction of companies and the authorities is not always easy in the USA either. The Finnish authorities emphasized that Scientific Advice can not be consulting. Representatives of the FDA tended to agree with such a view. It is important that particularly the small companies would ask for more Scientific Advice early in the development process. It also became evident that orphan drugs are one potential product group for biopharmaceutical development. The orphan drug status offers a very good possibility to test new technologies, because it is an area, which is not as heavily competed as drugs for diseases, which have large caseloads. From the regulatory point of view, the interpretation of two concepts, similar medicinal product and significant benefit, are, however, the most problematic issues. As a prerequisite, the new product must offer a significant benefit for a patient in comparison to a similar product on the market, if such a product does in fact exist. All the parties interviewed believed that some of the Finnish biopharmaceuticals will become breakthrough products. However, the companies should take into account the fact that the marketing authorization is not a guarantee of commercial success. In addition, the reimbursement of medicines is also a key factor to the commercial success of these products. Moreover, for an expensive product to become eligible for reimbursement in Europe, the product must be significantly more effective in comparison to a possibly already existing alternative treatment. According to the companies interviewed, the reimbursement of orphan drugs needs separate attention. At the present, the communication between investors and national authorities is not common. However, it is evident that the authorities would be willing to provide general educational information on regulatory requirements and procedures to public investors. It would be valuable for all investors to be aware of common regulatory requirements, as it would reduce risk of investments and may also add to the eagerness of companies to focus efforts on documentation of specifically the early stages of the development process. Experts in the field were of the opinion that in the US, investors are very well aware of regulation and actively try to educate themselves in these issues.

7 Sisältö Esipuhe Tiivistelmä Executive Summary Johdanto Lääkevalvonta Lääkkeiden myyntilupamenettelyt Euroopassa Lääkkeiden myyntilupamenettely USA:ssa Lääkinnällisten laitteiden valvonta Bioteknisen lääkkeen ja laitteen määritelmä Bioteknisen tuotteen eurooppalainen määritelmä Näkemyksiä bioteknisen tuotteen määritelmästä Lääkkeen ja laitteet välinen rajanveto Lääkkeen ja laitteen määritelmät EU-direktiivien mukaisesti Miten rajanveto koetaan? Lääkkeiden tuotekehitys Tuotekehityskaari lääkkeille Tuotekehityksen alkuvaihe Kliiniset lääketutkimukset Tuotanto ja turvallisuus Myyntilupa Viranomaisvaatimusten integrointi tuotekehitykseen Regulatoristen kysymysten hoitaminen yrityksissä Yritysten ensimmäinen yhteydenotto viranomaisiin Tuotekehitykselle aikataulu Viranomaisten näkemys regulaation huomioon ottamisessa Maiden väliset eroavaisuudet Tieteellinen neuvonta Neuvontaa eri alueilla Näkemykset tieteellisestä neuvonnasta Harvinaislääkkeet Harvinaislääkkeiden kriteerit ja etuudet Harvinaislääkkeiden tarjoamat mahdollisuudet Harvinaislääkkeiden regulatoriset ongelmat Yritysten tapa käyttää harvinaislääkestatusta

8 Pyrkimys läpimurtotuotteisiin Rahoitus Viranomaisten ja rahoittajien kommunikointi Rahoittajien ja viranomaisten tietämys toistensa erityisalueista Bioyrityksen rahoittamisen ongelmat Hinnanmuodostus Korvattava lääke Kohtuullisen tukkuhinnan vahvistaminen Korvattavuuden merkitys biolääkkeille Harvinaislääkkeiden hinnanmuodostus Johtopäätökset Lähdeluettelo Liite. Käytetyt lyhenteet Tekesin teknologiakatsauksia

9 Johdanto Biotekniikan tutkimus avaa jatkuvasti laajenevia näköaloja uusien lääkkeiden ja laitteiden kehittämiselle. Uusien tekniikoiden käyttöönotto yhdessä muiden nopeiden teknologisten ja yhteiskunnallisten murrosten kanssa onkin asettamassa biotekniikalle merkittäviä kaupallisia ja yhteiskunnallisia odotuksia. Bioteknologisilla menetelmillä valmistettuja lääkkeitä ja laitteita kehittävä teollisuus on kuitenkin tiukimmin säänneltyjä teollisuuden aloja. Lainsäädäntö asettaa yrityksille paljon vaatimuksia, jotka vaativat huomionsa tuotekehityksen aikana. Sääntelyllä pyritään takaamaan tuotteiden teho, laatu ja turvallisuus. Suomessa lääke- ja laitevalvonnasta vastaa Lääkelaitos. Euroopan Unionin tasolla lääkevalvontaviranomaisena toimii EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) ja Yhdysvalloissa vastaavasti FDA (Food and Drug Administration). Lääkevalvonnalla varmistetaan, että lääkkeet ovat tehokkaita, turvallisia ja laatuvaatimukset täyttäviä. Lääkevalvontaan kuuluu myös lääkkeiden oikeasta ja asiallisesta käytöstä tiedottaminen. Valvontaa toteutetaan erilaisilla lupamenettelyillä ja ilmoitusvelvollisuuksilla sekä tekemällä tarkastuksia (Anon., 2001a). Vastuu lääkevalmisteen moitteettomuudesta ja turvallisuudesta on viime kädessä kuitenkin aina lääkkeen valmistajalla. Lääkkeiden tehokkuus ja vaikutuksen kohdistuminen itse sairauteen ovat parantuneet, lääkevalikoima on monipuolistunut ja lääkkeiden käyttöaiheita on rajattu yhä tarkemmin. Kokemukset ja tietoisuus lääkkeiden haittavaikutuksista ovat tehneet yhä tärkeämmäksi hyötyjen ja haittojen puntaroinnin. Uusien valmistusmenetelmien, kuten biotekniikan, lisääntyvä käyttö ja lääketutkimuksen kohdistuminen uusiin terveysongelmiin ovat nostaneet monet eettiset näkökulmat arvioinnin kohteeksi (Idänpään-Heikkilä, 2001). Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää bioteknisten lääkkeiden ja laitteiden tuotekehityksen kriittisiä kohtia. Aluetta tutkittiin teknologiana, jonka erityispiirteenä on regulaatio, minkä vuoksi erityispaino asetettiin viranomaismenettelyn käytäntöön ja vaatimuksiin. Tämä katsaus perustuu suomalaisille biolääke ja -laitealan yrityksille, viranomaisille ja rahoittajille vuonna 2001 tehtyihin haastatteluihin. Yhteensä haastateltiin 53 asiantuntijaa teemahaastattelun muodossa. Haastatelluista asiantuntijoista 17 oli suomalaisten ja kaksi yhdysvaltalaisten yritysten edustajia, 14 suomalaisia viranomaisia, kahdeksan EMEA:n edustajia, viisi FDA:n edustajia ja seitsemän suomalaisia yksityisiä ja julkisia rahoittajia. Näiden haastattelujen lisäksi keskusteltiin kuuden asiantuntijan kanssa teemahaastatteluissa esille nousseiden aiheiden tarkentamiseksi. Keskusteluja käytiin myös USA:ssa erään regulatorisen asiantuntijaorganisaation kanssa. Haastattelujen perusteella määriteltiin biolääkkeiden ja -laitteiden tuotekehityksen ongelmakohtia ja tutkittiin viranomaismenettelyjen integroitumista tuotekehitykseen. Näitä tuloksia on esitetty tässä katsauksessa. Katsaus perustuu suomalaiseen biolääkekehitykseen sekä kansalliseen ja EMEA:n viranomaismenettelyyn. FDA:n haastattelut tehtiin täydentävästi vuonna 2002 hieman suppeammassa muodossa. 1

10 Lääkevalvonta Lääkkeiden myyntilupamenettelyt Euroopassa Suomessa uutta lääkevalmistetta saa myydä väestölle, luovuttaa kulutukseen tai ottaa lääkkeelliseen käyttöön vasta, kun Lääkelaitoksen tai Euroopan Unionin toimielin on myöntänyt valmisteelle myyntiluvan. Myyntiluvan edellytyksenä on, että valmiste on todettu lääkkeenä tarkoituksenmukaiseksi, sitä ei voida pitää käyttäjälle vaarallisena ottaen huomioon sen käyttötarkoitus, valmiste täyttää farmakopean tai muut vastaavat sille asetettavat valmistusta ja laatua koskevat vaatimukset sekä valmisteen koostumus ja muut tiedot on asianmukaisesti ilmoitettu. Myyntiluvan myöntämisen vaatimukset ovat siis tehokkuus, turvallisuus, moitteeton laatu ja asianmukainen tuoteinformaatio (Idänpään-Heikkilä, 2001). Tämä pätee kaikille lääkkeille biolääkkeet mukaan lukien. Myyntiluvan lääke voi Euroopassa saada joko tunnustamismenettelyn, keskitetyn menettelyn tai kansallisen menettelyn kautta. Tunnustamismenettelyn pääperiaate on, että toisen jäsenvaltion päätös on tunnustettava, ellei valmisteen käyttö aiheuta uhkaa kansanterveydelle. Kansallista menettelyä puolestaan käytetään nykyään lähinnä tapauksissa, joissa myyntilupaa haetaan kyseisessä maassa ensimmäisenä maana EU:n alueella. Useimmiten tämä tarkoittaa sitä, että hakija aikoo käyttää tätä maata myöhemmin viitejäsenvaltiona tunnustamismenettelyssä. Keskitetyn menettelyn kautta haetaan myyntilupaa koko EU:n alueelle mm. uusille bioteknologisille lääkkeille (lista A) sekä uusille innovatiivisille lääkekeksinnöille (lista B) (Anon., 2001a). Myyntiluvan arvioinnin kriteerit biolääkkeille ovat samanlaiset kuin muillekin lääkkeille, mutta ne käsitellään aina keskitetyssä menettelyssä. Myyntilupahakemukset jätetään Euroopan lääkearviointivirastolle, EMEA:lle. Varsinaisen arvioinnin suorittaa ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden osalta lääkevalmistekomitea, CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products). Tässä komiteassa toimii kustakin jäsenvaltiosta kaksi asiantuntijaa. Hakemuksen käsittelemiseksi CPMP valitsee jäsentensä keskuudesta raportoijan ja rinnakkaisraportoijan, jotka suorittavat hakemuksen arvioinnin käyttämällä apuna kansallisia asiantuntijoita. Muut komitean jäsenet ottavat kantaa esittelijöiden lausuntoihin (Anon., 2001a). Tarvittaessa hakija vastaa avoinna oleviin kysymyksiin suullisessa kuulemistilaisuudessa. Komitea antaa lopulta mielipiteensä ( opinion ). Varsinaisen myyntilupapäätöksen tekee EU:n Komissio säännönmukaisesti CPMP:n opinionin mukaisesti. Lääkkeiden myyntilupamenettely USA:ssa Yhdysvallat on hyvin tärkeä markkina-alue lääkeyrityksille, minkä vuoksi myyntiluvan saaminen FDA:lta on usein kriittistä yrityksen menestymiselle. On kuitenkin muistettava, että FDA:n myyntilupaprosessi poikkeaa useilta osin eurooppalaisesta prosessista. FDA:ssa CDER (Center for Drug Evaluation and Research) sääntelee lähinnä kemiallispohjaisten lääkkeiden ja CBER (Center for Biologics Evaluation and Research) biologisten tuotteiden myyntilupia. Biolääkkeitä ei ole tarkasti rajattu jompaankumpaan kategoriaan, vaan päätös tehdään aina tapauskohtaisesti. Suurin osa niistä kuitenkin käsitellään CBER:ssä (Walsh, 1998). Prekliinisistä kokeista saadut tutkimustulokset kerätään IND-hakemukseksi (Investigational New Drug Application). FDA arvioi hakemuksen. Jos se ei esitä vastalausetta tietyssä aikarajassa, yleensä 30 vuorokaudessa, kliiniset kokeet voidaan aloittaa (Walsh, 1998). IND-hakemus sisältää prekliinisiä kokeita koskevan informaation (toksikologiset havainnot), tuotteen valmistustavan ja kliinisten kokeiden suorittamiseksi ehdotetun käytännön (Anon., 2001b). Kliinisten kokeiden päätyttyä kaikki tutkimustulokset kerätään hakemukseksi. CDER:lle toimitettu hakemus tunnetaan lyhenteellä NDA (New Drug Application) (Anon., 2001b). FDA luokittelee NDA-hakemuksen lääkkeen tyypin ja terapeuttisen potentiaalin mukaan. FDA:lla on 45 päivää aikaa käydä dokumentit läpi ensimmäisen kerran. Tämän jälkeen hakemus rekisteröidään (Walsh, 1998). Rekisteröintiä ei tehdä, jos FDA tarvitsee lisätietoa. Täydennysten jälkeen yritys voi tehdä uuden hakemuksen. Rekisteröinnin jälkeen hakemus etenee tarkistusten läpi, joiden jälkeen NDA voidaan hyväksyä (Anon., 2001b). Kokonaisuudessaan prosessi vie kuukautta, ja sen läpäisee noin 75 % hakemuksista. CBER:ssä hakemusten käsittely on edellisen kaltainen, mutta biologisilla tuotteilla kyseessä on BLA (Biologics License Application) (Walsh, 1998). FDA tapaa tavallisesti tuotteen kehittäjän useita kertoja ollakseen ajan tasalla ja antaakseen kehittäjälle neuvoja (Anon., 2001b). 3

11 Lääkinnällisten laitteiden valvonta Useasti ilmenee, että lääkkeitä ja laitteita luullaan säänneltävän samoin tavoin. Todellisuudessa niiden välillä on kuitenkin monia merkittäviä eroja siten, että laitteiden arviointi on vähemmän tiukasti kontrolloitua kuin lääkkeiden. Tämä pätee erityisesti bioteknisiin tuotteisiin (Jefferys, 2001), joiden kohdalla lääkkeiden arviointi on pitkälle harmonisoitu, kun taas laitteiden valvontavastuu jakautuu lukuisten ns. ilmoitettujen laitosten ja eri kansallisten viranomaisten kesken. Kansalliset viranomaiset huolehtivat lääkinnällisten laitteiden valvonnasta Euroopassa. Lääkelaitoksen tehtäviin kuuluu valvoa kotimaista valmistusta, tutkia tarvittaessa tuotteiden laatua ja käsitellä valmistajien ja terveydenhuoltohenkilöstön ilmoitukset laitteen tai tarvikkeen käyttöön liittyvistä vaaratilanteista. Se seuraa ja arvioi markkinoilla olevia terveydenhuollon laitteita ja tarvikkeita sekä niiden valmistuksessa käytettävistä materiaaleista tai teknologisista ratkaisuista johtuvien riskien todennäköisyyttä. Tarvittaessa Lääkelaitos tekee suunniteltuja teknisten asiakirjojen tarkastuksia tai pistokokeita tuotantopaikkoihin (Anon., 2001a). Euroopan unionin laitevalvontajärjestelmä perustuu tuotteiden vaatimustenmukaisuuden osoittamiseen. Vastuu tästä on tuotteen valmistajalla. Terveydenhuollon laitteen ja tarvikkeen tulee soveltua aiottuun käyttötarkoitukseen ja täyttää sitä koskevat turvallisuuteen ja suorituskykyyn liittyvät olennaiset vaatimukset. Olennaisia vaatimuksia, markkinoille tuloa ja markkinavalvontaa koskevat säädökset on harmonisoitu Euroopan Unionin alueella osana tuotteiden vapaan liikkuvuuden edistämistä (Anon., 2001a). Hortonin (2002) mukaan Euroopassa käytettävät olennaiset vaatimukset muistuttavat USA:n lakia. Lääkinnällisiin laitteisiin kuuluvien riskituotteiden vaatimustenmukaisuuden arviointiin osallistuu Euroopassa aina ns. ilmoitettu laitos eli Notified Body (Anon., 2001a). Ilmoitetuilla laitoksilla tarkoitetaan puolueettomia, viranomaisen päteväksi toteamia arviointi- ja tarkastuslaitoksia, jotka jäsenvaltion tulee ilmoittaa komissiolle ja muille jäsenvaltioille (Anon., 2001c). Ilmoitetun laitoksen antaman hyväksynnän jälkeen valmistaja voi kiinnittää tuotteeseen CE (European Community) -vaatimustenmukaisuusmerkinnän. CE-merkintä mahdollistaa laitteiden ja tarvikkeiden vapaan liikkuvuuden EU:n alueella sekä käyttötarkoituksen mukaisen käyttöön ottamisen (Anon., 2001a). Hortonin (2002) mukaan USA eroaa Euroopasta tässä suhteessa siten, että FDA tekee aina lopullisen päätöksen tuotteen pääsemisestä markkinoille. USA:ssa mukana ei siis ole ilmoitettuja laitoksia. Yhdysvalloissa lääkinnällisten laitteiden valvonnasta vastaa FDA:ssa toimiva CDRH (The Center for Devices and Radiological Health). CDRH rekisteröi ja listaa laitteet. 90 päivää ennen tuotteiden tuomista markkinoille, valmistajan tulee tavallisesti tehdä ilmoitus FDA:lle (premarket notification). Suurimpaan riskiluokkaan kuuluvien tuotteiden on saatava lupa ennen markkinoinnin aloittamista (Premarket Approval). Joistakin laitteista, kuten terveydelle mahdollista uhkaa aiheuttavista laitteista, valmistajan tulee myös tehdä seurantatutkimusta markkinoille saattamisen jälkeen kerätäkseen tietoa turvallisuudesta ja tehokkuudesta (Anon., 2002a). Hortonin (2002) mukaan USA:n ja Euroopan laitteita koskevissa käytännöissä on monia merkittäviä eroavaisuuksia, mutta myös useita yhtäläisyyksiä. 5

12 Bioteknisen lääkkeen ja laitteen määritelmä Bioteknisen tuotteen eurooppalainen määritelmä Bioteknologiset lääkkeet voidaan tieteelliseltä kannalta määritellä usealla tavalla, mutta hyväksyttämismenettelyn näkökulmasta tuotteille on kuitenkin olemassa selkeä määritelmä. Euroopassa bioteknologiset lääkkeet ovat lääkedirektiivin 2309/93 mukaan osan A tuotteita. Osaan A kuuluvat tuotteet, jotka on valmistettu käyttäen rdna-teknologiaa, monoklonaalisten vasta-aineiden menetelmiä, hybridoomamenetelmiä tai biologisesti aktiivisia proteiineja koodaavien geenien hallittua ekspressiota prokariooteissa tai eukariooteissa mukaan lukien transformoidut nisäkässolut (Anon., 1998a). Teollisesti valmistetut soluterapiavalmisteet ovat myös lääkkeitä. Rajanveto ei kuitenkaan ole aina yksiselitteistä biologisen ja bioteknologisen tuotteen välillä (kuva 1) (Kurki, 2001). USA:ssa ei ole olemassa samanlaista rajanvetoa näiden tuoteryhmien välillä. Näkemyksiä bioteknisen tuotteen määritelmästä EMEA:n asiantuntijat viittasivat haastatteluissa nimenomaan direktiivistä löytyvään määritelmään luokitellessaan tuotteita bioteknologisiksi. Suomalaisista viranomaisista ainoastaan alle puolet viittasi tähän määritelmään tai sen sisältöön. Yrityksistä siihen viittasi vielä vähemmän. Yritysten käyttämiä määritelmiä biolääkkeelle olivat mm. fermentorituotanto ja yleisesti biotekninen tuotantotapa, eli tuotteen bioteknisyyttä ei näiden määritelmien mukaan määrää lopputuote, vaan tuotantoon käytetyt menetelmät. On otettava huomioon, että tieteellisesti ajatellen perinteinen antibioottituotanto fermentorissa toki voidaan laskea biotekniseksi tuotannoksi, mutta näin ei ole regulatoriselta kannalta, sillä kyseessä ei ole listan A tuote. Kaikki yritykset eivät olleet ylipäätään varmoja omien tuotteidensa kuulumisesta biotekniikan alueelle. Tämä saattaa aiheuttaa ongelmia, sillä luokittelu vaikuttaa tuotteen regulatorisiin menettelyihin. Biologiset Rokotteet Allergeenit Plasmaperäiset lääkkeet Labiilit verituotteet Bioteknologiset r-dna-tuotteet Geeniterapiatuotteet Monoklonaaliset vasta-aineet Soluterapia (auto-, allo-, xeno-) Biologiset lääkinnälliset laitteet Kudos-ja elinsiirteet Uuselintarvikkeet Kuva 1. Biologisten ja bioteknologisten tuotteiden rajanveto (Kurki, 2001 muokattu). 7

13 Biotekniselle laitteelle ei ole säädöksistä löydettävissä selkeää määritelmää. Haastatteluissa tuli esille erilaisia määritelmiä, eikä osa kansallisista viranomaisista osannut antaa biotekniselle laitteelle minkäänlaista määritelmää. Erään kansallisen viranomaisen ehdotuksen mukaan laitteen bioteknisyys määritellään siten, että laitteessa tulee olla biotekninen lääke komponenttina. Bioteknologisten laitteiden määritteleminen on kuitenkin tällä tavoin epäselvää, koska määrittely peilautuu lääkkeiden kautta. Erään toisen kansallisen viranomaisen mukaan bioteknologisiin laitteisiin kuuluvat keinoihosovellukset, kollageenivalmisteet, eläimestä eristetyt diagnostiikan reagenssit sekä tuotteet, joissa on eläinperästä kudosta. Osa edellä mainituista tuotteista ei kuitenkaan ole niinkään bioteknologisia vaan biologisia. Tutkimuksesta saatuja tuloksia tarkasteltaessa on muistettava, että vastaajien toisistaan poikkeava käsitys bioteknologisen tuotteen määritelmästä todennäköisesti heijastuu haastatteluissa annettuihin vastauksiin. Kaikkien tahojen yhteneväinen näkemys käsitteistä voisi merkittävästi edistää kommunikointia viranomaisten ja tuotteiden kehittäjien välillä. 8

14 Lääkkeen ja laitteen välinen rajanveto Lääkkeen ja laitteen määritelmät EU-direktiivien mukaisesti Lääkkeellä tarkoitetaan Euroopan neuvoston direktiivin 65/65/ETY mukaan kaikkia aineita tai aineiden yhdistelmiä, jotka on tarkoitettu ihmisen tai eläimen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn. Kaikki aineet tai aineiden yhdistelmät, jotka voidaan antaa ihmiselle tai eläimelle sairauden syyn selvittämiseksi tai elintoimintojen palauttamiseksi, korjaamiseksi tai muuttamiseksi ihmisessä tai eläimessä, tulkitaan myös kuuluvan lääkkeisiin (Anon., 2001k). Lääkinnällisellä laitteella puolestaan tarkoitetaan Euroopan neuvoston direktiivin 93/42/ETY eli MDD:n (Medical Device Directive) mukaan kaikkia instrumentteja, laitteistoja, välineitä, materiaaleja tai muita tarvikkeita, joita käytetään yksinään tai yhdistelminä, sekä niiden asianmukaiseen toimintaan tarvittavia ohjelmistoja, joita valmistaja on tarkoittanut käytettäväksi ihmisten sairauden diagnosointiin, ehkäisyyn, tarkkailuun, hoitoon tai lievitykseen, vamman tai vajavuuden diagnosointiin, tarkkailuun, hoitoon, lievitykseen tai kompensointiin, anatomian tai fysiologisen toiminnon tutkimiseen, korvaamiseen tai muunteluun tai hedelmöitymisen säätelyyn. Edellä mainittujen seikkojen pääasiallista aiottua vaikutusta ihmiskehossa tai kehoon ei lääkinnällisellä laitteella saavuteta farmakologisin, immunologisin tai metabolisin keinoin, mutta laitteiden toimintaa voidaan tosin näillä keinoin edistää (Anon., 2001c). Yleensä kustakin tuotteesta on säädetty joko lääkinnällisistä laitteista annetussa direktiivissä (MDD) tai lääkedirektiivissä. Tavallisesti direktiivien menettelyjä ei sovelleta kumulatiivisesti (Anon., 1998b). Jotkin tuotteet voidaan selkeästi määritellä joko lääkkeeksi tai laitteeksi. Toisten tuotteiden osalta rajanveto ei ole yhtä yksinkertaista. Lääkinnällisiksi laitteiksi voidaan rajanvedollisesti hieman hankalampien tuotteiden osalta lukea esimerkiksi luusementit, ommelaineet sekä kudosten sulkemiseen, lähentämiseen ja kiinnittämiseen tarkoitetut aineet. Lääkevalmisteita puolestaan ovat mm. anestesiassa ja inhalaatiossa käytettävät kaasut ja in vivo -diagnostiikassa käytettävät aineet. Lisäksi on olemassa sellaisten lääkinnällisten laitteiden ryhmä, jossa laitteeseen sisältyy lääkeaine, jolla on laitteen lisäksi lisävaikutus ihmiskehoon (hybridituotteet). Tähän ryhmään kuuluvat mm. antibioottia sisältävät luusementit ja antimikrobisella aineella päällystetyt katetrit (Anon., 1998b). Jefferysin (2001) mukaan rajanveto on bioteknisillä tuotteilla kuitenkin vaikeampaa kuin perinteisillä tuotteilla. Näin on nykyisin mm. in vitro -diagnostiikan ja kudosmuokkauksen vuoksi. Miten rajanveto koetaan? Rajanveto lääkkeiden ja laitteiden välille on useissa tapauksissa vaikeaa, ja bioteknologisten tuotteiden osalta se on joidenkin haastateltujen viranomaisten mukaan erityisen hankalaa. Suomalaiset viranomaiset vain yhtä lukuun ottamatta pitivät rajanvetoa ongelmallisena. Myös EMEA:n edustajien enemmistö koki sen jonkin verran hankalaksi, mutta ei yhtä voimakkaasti kuin suomalaiset. Mahdollinen selitys eroon on se, että kansalliset viranomaiset ratkaisevat luokittelukysymyksiä, eivätkä rajanvedon ongelmat usein tule EMEA:n tietoon. Kuitenkin vain hieman alle puolet haastatelluista yrityksistä koki rajanvedossa ongelmia. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että monen yrityksen tuotteet kuuluvat selvästi joko lääkkeiden tai laitteiden kategoriaan, eivätkä ne siten kohtaa omassa toiminnassaan ongelmaa. Monet haastatelluista laiteyrityksistä ovat perinteisesti keskittyneet pelkästään laitekehitykseen, jolloin niiden voi olla vaikeaa varautua tuotteen mahdolliseen lääkeluokitukseen. Laitteiden viranomaisvaatimukset ovat joiltakin osin kevyempiä ja eri osiin painottuvia kuin lääkkeiden vaatimukset, minkä vuoksi monet lääkkeiden ja laitteiden rajapinnalla toimivat yritykset pyrkivät mieluummin kehittämään laitetta. Tuotekehityksen aikana on joillakin ratkaisuilla mahdollista ohjata rajapinnalla olevan tuotteen luokittelua laitteeksi. Toisaalta eräs kansallinen viranomainen mainitsi joidenkin yritysten kehittävän tuotettaan mieluummin lääkkeeksi kuin laitteeksi, koska vain lääkkeitä on mahdollista saada korvattavuuden piiriin. Varsinkin kalliiden bioteknisten tuotteiden kohdalla korvattavuuden saaminen saattaa olla merkittävä taloudellinen tekijä. On kuitenkin otettava huomioon, ettei tuotteen saamisesta korvattavuuden piiriin voi vielä tuotekehityksen aikana olla varmuutta. 9

15 Eri maiden käytännöt lääkkeen ja laitteen rajanvedossa eroavat toisistaan. Tämä epäyhtenäisyys vaikeuttaa sekä yritysten että viranomaisten toimintaa. Suomessa lääke- ja laitevalvonta sijoittuvat kummatkin Lääkelaitokseen. Näin ei kuitenkaan ole suurimmassa osassa Euroopan maita. On myös syytä ottaa huomioon, että lääkinnällisen laitteen hyväksyntään osallistuu Euroopassa ilmoitettu laitos, joita ei USA:ssa toimi. Siellä FDA keskittää lääkinnällisten laitteiden hyväksynnän CDRH:n alaisuuteen. Hybridituotteet, joihin USA:ssa viitataan kombinaatiotuotteina, käsitellään ensisijaisen vaikutustavan mukaan. Toisaalta esimerkiksi Suomessa löydetty hyvä ratkaisu tuotteen luokittelun suhteen ei välttämättä ole riittävä, koska erään kansallisen viranomaisen mukaan mahdollisen huonon tiedonkulun ja kommunikoinnin vuoksi tuotteen luokittelu voi olla muissa Euroopan maissa toisenlainen. Ohjeistoilla menettelyt pyritään yhtenäistämään, vaikka laitteilla ei lääkkeistä poiketen olekaan keskitettyä eurooppalaista järjestelmää. Erään kansallisen viranomaisen mukaan tiettyjä yleisiä asioita voisi olla hyvä päättää Euroopan tasolla. Tällainen menettely saattaisi olla sikäli hyödyllistä, että se vähentäisi eri jäsenmaissa tehtyä päällekkäistä työtä. Myös USA:n ja muiden alueiden kanssa on tämän viranomaisen mukaan pyrkimyksenä saavuttaa yhtenäisyyttä. FDA ei kuitenkaan hyväksy ilmoitettujen laitosten CE-merkintää tällä hetkellä. Suurin osa haastatelluista viranomaisista, sekä kansallisista että EMEA:n edustajista, koki hybridituotteiden hyväksyttämismenettelyn ongelmat ajankohtaisiksi. Ongelmat ovat samantyyppisiä kuin lääkkeiden ja laitteiden rajanvedossa, eli niitä ovat määrittelykysymykset ja selkeiden linjojen puute. Viranomaiset kaipasivat maiden välille yhteneväisiä käytäntöjä. Eräs kansallinen laiteviranomainen ehdotti, että olisi hyvä olla kolmas regulatorinen reitti tuotteille, jotka eivät selvästi ole lääkkeitä tai laitteita, jotta ei olisi reguloimattomia tai vajaasti reguloituja käytäntöjä. Toisaalta rajanveto-ongelma ei tällä tavoin kokonaan poistuisi, koska tuotteet pitäisi edelleen jakaa eri kategorioihin. Hybridi- eli kombinaatiotuotteet, joihin liittyy solu- tai geeniterapiaa tai mahdollisesti kudosmuokkausta, aiheuttavat eniten pohdintaa viranomaisten keskuudessa sekä Euroopan tasolla että USA:ssa nyt ja todennäköisesti myös jo lähitulevaisuudessa. Lähes kaikkien haastateltujen rahoittajien mukaan rahoituspäätökseen ei vaikuta, määritelläänkö yrityksen tuote lääkkeeksi vai laitteeksi. Yritysten tulee ainoastaan täyttää tietyt rahoittajien asettamat kriteerit, mutta jaottelu lääkkeisiin ja laitteisiin ei sinänsä ole ratkaisevaa rahoituksen saamisessa. Lääkkeillä ja laitteilla on tosin erilaiset painoarvot ja tuotto-odotukset siten, että lääkepuolella voiton ja kannattavuuden tavoite on korkeampi. Rajanvetoasia ei ilmeisesti juurikaan tule esille yritysten ja rahoittajien välisissä keskusteluissa. Rahoittajien olisi kuitenkin hyödyllistä seurata, että yritys selvittää tuotteensa luokituksen ajoissa, koska väärä luokittelu voi aiheuttaa suuria lisäkustannuksia. Paljon rajanveto-ongelmia voitaisiin ratkoa sillä, että yritykset hakisivat luokittelupäätöstä varhaisemmassa vaiheessa. On tosin otettava huomioon, että kategoriaa voi olla aikaisessa vaiheessa mahdotonta määrittää, koska aikainen luokittelu perustuu olettamuksiin tuotteen lopullisista ominaisuuksista. Eräs laiteviranomainen huomautti, etteivät viranomaiset voi ottaa tuotteen luokitukseen lopullista kantaa ennen kuin tuote on kokonaan valmis. Kyseisen asiantuntijan mukaan on kuitenkin tärkeää, että yritys pohtii luokitusta hyvin varhaisessa vaiheessa. Yritysten aikaisempi ja huolellisempi perehtyminen olemassa oleviin ohjeistoihin ja muuhun aineistoon voisi todennäköisesti vähentää yritysten vääriin olettamuksiin perustuvia tuotekehityksen ratkaisuja. Näitä asioita korostivat myös EMEA:n ja FDA:n asiantuntijat. 10

16 Lääkkeiden tuotekehitys Tuotekehityskaari lääkkeille Tutkimuksessa selvitettiin, mihin tuotekehityskaaren kohtiin eri tahojen mielenkiinto erityisesti keskittyy, ja mitkä vaiheet koetaan muita vaiheita kriittisimmiksi. Haastatteluissa käytettiin mallina kuvassa 2 esitettyä tuotekehityskaaren kuvaajaa. Tämä kuvaaja on laadittu kansallisten viranomaisten näkökulmasta. Tuotekehityksen alkuvaihe Bioteknisen tuotekehityksen haasteet sijoittuvat pääasiassa tutkimus- ja keksimisvaiheeseen. Tämä on erään yrityksen mukaan lähinnä syynä pienten yritysten suureen määrään. Toisaalta alkuvaihe on sen mukaan ongelmallisinta, koska sekä säädökset että ohjeistot ovat puutteellisia. Tuotekehityksen loppupää puolestaan on tämän yrityksen mukaan yleensä tunnettua ja pitkälti viranomaisten ohjeistamaa. Useat suomalaiset biolääkeyritykset eivät edes aio tehdä tuotekehityksen loppuosaa itse, vaan ne aikovat lisensioida tuotteensa, minkä vuoksi alkuosa on merkityksellisin nykyisille bioyrityksille. Kansallisten viranomaisten mukaan yritysten tekemä dokumentaatio tuotekehityksen alkupuolella on usein puutteellista. Ylipäätään hyväksyttämismenettelyn asettamia vaatimuksia ei alkuvaiheessa osata ottaa tarpeeksi huomioon. Se saattaa suurelta osin johtua kokemattomuudesta ja kiireestä. Kiire on sikäli ymmärrettävää, että alkukehityksen nopeus on erittäin ratkaisevaa tuotekehityksen menestykselle. Esimerkiksi useilla humanisoitujen vasta-aineiden kehitykseen perustuvilla yrityksillä on nopean läpiviennin organisaatio, jossa lääke voidaan viedä 18 kuukaudessa immunisaatiosta faasi I/II:n kokeisiin. Näin saadaan viitteitä siitä, toimiiko vasta-aine lainkaan, ja kallis laajentaminen voidaan tehdä vain tarvittaessa. Yritykset ovat viranomaisten mukaan kuitenkin liiankin innokkaita siirtymään kliinisiin kokeisiin. Samantyyppisiä kokemuksia oli myös USA:n viranomaisilla. Myös he korostivat dokumentaation ja alkuvaiheen tuotekehityksen huolellista toteutusta. Laboratorio (ei GMP) PD ja toksikologia Pilottitehdas Faasi I-II Karsinogeenisyys ja reprod. Tuotannon laajennus Faasi III Kaupallinen tuotanto Farmaseuttinen kehitys Kliininen kehitys Prekliininen kehitys Kuva 2. Tuotekehityskaari hyväksyttämismenettelyn näkökulmasta. 11

17 Viranomaiset kiinnittävät tämän tutkimuksen mukaan huomiota koko tuotekehityskaareen lukuun ottamatta aivan alkuvaiheita, joita ovat eläinkokeet ja koeputkitason kokeet. Muihin vaiheisiinkin he kiinnittävät huomiota pääasiassa vasta takautuvasti myyntilupahakemuksen kautta. Tosin tietyt asiat tulevat esille jo kliinisten kokeiden lupaa haettaessa. Tutkimuksen mukaan prekliinisten kokeiden vaadittu laajuus on melko lailla yhtä ongelmallinen kliinisiin kokeisiin siirryttäessä kuin myyntilupavaiheessa. Suomessa rahoittajatkaan eivät haastattelujen perusteella ole tuotekehityksen alkuvaiheessa kiinnostuneita tuotekehityksestä ja tarkkaile viranomaisvaatimusten huomioon ottamista. Rahoittajat ovat kiinnostuneita alkuvaiheesta pääasiassa vain siinä mielessä, että tuotekehitysputkessa pitää olla useita tuotteita. Eräs rahoittaja kuitenkin piti tärkeänä, että heti ensimmäiset tehonosoituskokeet (soluviljelmässä tai eläinkokeissa) ja molekyylien tuotanto tulisi tehdä GLP:n mukaan, mutta yleisesti tähän kiinnitetään hänen mielestään liian vähän huomiota. Tuotekehityksen alkuvaiheessa karsinnan ja fokusoinnin tulee olla mahdollisimman voimakasta. Alkuvaiheessa pitää olla paljon innovaatioita, ja näistä tulee kriittisesti valita parhaimmat. Kaikki vaihtoehdot tulee kuitenkin tutkia huolellisesti. Yrityksillä on siis käynnissä useita alkuvaiheen projekteja, joista vain osa jatkuu, mikä voi myös vähentää hyväksyttämismenettelyn huomioon ottamista. Esimerkiksi laitteiden ja lääkkeiden välisen rajanvedon tekeminen ja luokittelun hakeminen voivat jäädä vaille tarvittavaa huomiota. Haastattelujen perusteella tuotekehityksen alkuvaihe jää siis vaille suurempaa huomiota miltään taholta. Tämä on yksi tuotekehityksen ydinongelmista. Rahoittajienkin mielenkiinnon piirissä on tuotekehityksen onnistuminen ja tulevan lisenssin arvo, minkä vuoksi rahoittajat voisivat kysellä viranomaisvaatimusten hoitamista. Tämä vaatisi rahoittajilta nykyistä enemmän tietoa ja osaamista. Yritysten varhainen yhteydenotto viranomaisiin tieteellisen neuvonnan muodossa voisi myös estää monia mahdollisia virheitä tapahtumasta. USA:ssa bioteknisiä lääkkeitä kehittävillä yrityksillä on pääsääntöisesti ollut hyvin samantyyppisiä ongelmia tuotekehityksen alkuvaiheessa. Näin totesivat sekä yritykset että valvovat viranomaiset. Aikainen yhteydenotto viranomaisiin koettiin myös siellä erittäin tärkeänä. Kliiniset lääketutkimukset Sekä yritykset, kansalliset viranomaiset että rahoittajat kokivat kliiniset kokeet tuotekehityksen kriittisimmäksi vaiheeksi. Kansalliset viranomaiset kertoivat olevansa kiinteimmin mukana tuotekehityksessä kliinisten lääketutkimusten aikana tullen varsinaisesti mukaan siinä vaiheessa, kun yritykset tekevät ilmoituksen kliinisistä lääketutkimuksista. Tätä ennen yritysten ainoa kontakti viranomaisiin on tavallisesti ollut tehdasluvan hakeminen, mikäli ne aikovat itse hoitaa tuotannon ulkopuolisten palvelujen käyttämisen sijaan. Joskus yritykset eivät kansallisten viranomaisten mukaan huomaa hakea lupaa tutkimuslääkkeen valmistukselle ennen kuin niiden tarkoituksena on jo käynnistää kliiniset tutkimukset. Tällöin koko tuotekehitys voi viivästyä huomattavasti. Biolääkkeillä on väitetty olevan erityisesti vaikeuksia faasin III läpäisemisessä. Eräs yritys myönsikin, että faasissa III biolääkkeillä saattaa tulla pettymyksiä tehon suhteen. Sama yritys kuitenkin huomautti, että sen tietojen mukaan perinteisellä lääkkeellä onnistumisprosentti prekliinisestä vaiheesta eteenpäin on 8 %, kun taas esimerkiksi monoklonaaliselle vasta-aineelle se on 30 %. Kokonaisuudessaan onnistumisprosentti on siis kuitenkin suurempi biolääkkeillä. Kliinisten kokeiden kerrottiinkin sujuvan pitkälti tunnettujen sääntöjen mukaan, eikä biolääkkeillä ilmeisesti esiinny siinä erityisongelmia. USA:ssa tosin on ollut tapauksia, joissa bioyritykset eivät malta keskittyä faasi II:n kokeisiin ja dokumentaatioon. Erään FDA:n viranomaisen mukaan amerikkalaiset yritykset suoriutuvat usein hyvin faasi I:stä ja ovat liiankin innokkaita siirtymään faasi III:een. Suomalaiset rahoittajat kertoivat kiinnittävänsä huomiota tuotekehityskaaren vaiheista lähes yksinomaan kliiniseen vaiheeseen ja varsinkin faasin II Proof of concept -vaiheeseen. Yrityksen arvo nousee voimakkaasti kliinisten vaiheiden aikana. Yrityksen arvo voi olla erään rahoittajan mukaan esimerkiksi faasissa I miljoona euroa, faasissa II 4 miljoonaa euroa ja faasissa III 20 miljoonaa euroa. Kliinisessä vaiheessa (varsinkin faasien II III aikana) yritysten ei ole vaikea saada riskirahaa, minkä vuoksi julkiset rahoittajat ovat tässä vaiheessa jo lopettaneet rahoituksen. Julkiset rahoittajat eivät alkuvaiheeseen sijoittuvan roolinsa vuoksi kovin paljon keskustele yritysten kanssa hyväksyttämismenettelystä, mikä tuntuu kuitenkin erikoiselta, sillä julkisten rahoittajien olettaisi olevan kiinnostuneita tuotteen saamisesta markkinoille ja yhteiskunnan siitä saamasta hyödystä. Yksityisillä rahoittajilla ei yleisesti ottaen taas ole yhtä hyvää tietämystä hyväksyttämisasioista kuin julkisilla rahoittajilla. Rahoittajien kliinisiin kokeisiin painottunut mielenkiinto todennäköisesti osaltaan suuntaa yritysten keskittymistä tähän vaiheeseen. Euroopasta poiketen USA:ssa rahoittajilla on ilmeisesti erinomainen tietämys regulatorisesta käytännöstä, sillä keskustelu regulatorisista vaatimuksista on keskeisessä osassa rahoitusneuvotteluissa yrityksen ja rahoittajien välillä. 12

18 Tuotanto ja turvallisuus Tuotannollistamiseen liittyvät kysymykset mainittiin haastatteluissa bioteknisten tuotteiden erityisongelmaksi. Bioteknisillä tuotteilla on monia tuotantoon liittyviä erityispiirteitä, joista eräs on puhdistamiseen liittyvät hankaluudet. Runsas sivutuotteiden syntyminen vaikeuttaa tätä prosessia. Myös turvallisuuskysymykset ovat biolääkkeillä laajempia kuin perinteisillä lääkkeillä. Varsinkin virus- ja prioniturvallisuus on keskeinen asia, josta keskustellaan esimerkiksi EMEA:n tasolla jatkuvasti. Paljon esille tulevia asioita ovat nimenomaan prionitaudit, BSE ja humaani variantti vcjd. Yritykset eivät suomalaisten viranomaisten mukaan ota huomioon monia suurempaan mittakaavaan siirtymiseen liittyviä seikkoja, jolloin vertailtavuuden säilyttäminen nousee merkittäväksi ongelmaksi. Tyypillinen ongelma on se, että tekemiensä kokeiden aikana yritykset kehittävät tuotetta samalla edelleen, eivätkä ota huomioon sen mahdollista vaikutusta tuotteeseen. Hyvin yksinkertaisetkin muutokset prosessissa, kuten virusfiltterin vaihto, voivat muuttaa lopputuotetta. Erään rahoittajan mukaan yritysten tulisi tehdä viimeistään faasi II lopullisella tuotteella. Erään FDA:n edustajan mukaan nykyisin USA:ssa mittakaavan suurentaminen sallitaankin tehtävän aiempaa myöhemmin, eli enää sitä ei ole tarpeen tehdä ennen faasi I:tä. Vertailtavuus asettaa yrityksille ison haasteen, sillä niiden tulee ottaa tuotantoon liittyvät kysymykset huomioon hyvin varhaisessa vaiheessa tuotekehitystä. Tutkimuksessa ilmeni, että lääkeyritykset, viranomaiset ja rahoittajat kokevat tuotteen karakterisaation ongelmalliseksi. USA:ssa tehdyt yrityshaastattelut vahvistavat oletuksen siitä, että yleensä USA:ssa kehitys on jo pidemmällä, eivätkä tuotannolliset kysymykset ole yhtä haastavia kuin Suomessa tällä hetkellä. Suomalaisilla yrityksillä on käytettävissä palvelujärjestelmiä turvallisuustutkimusten ja faasin I tekemiseen, mutta tuotantoa sen sijaan rajoittaa suuresti kapasiteetin vajavuus. Tutkimuksen mukaan sopimustuotantokapasiteetin riittämättömyys on erityisesti lääkeyritysten mukaan hyvin suuri ongelma, mutta myös rahoittajat ja kansalliset viranomaiset näkivät sen jonkin verran ongelmalliseksi. Pilottitehdas on myös erityisen keskeinen asia bioteknisten tuotteiden tuotannossa, mutta sen merkitystä ei välttämättä osata riittävästi ottaa huomioon. Pilottitehtaan tulisi erään yrityksen mukaan olla kuitenkin jatkuvasti käytettävissä. Pilottitehtaan kohdalla nousee esille kolme kysymystä: Missä tuotetta tehdään? Kuinka paljon sitä pystytään tekemään? Miten se saadaan myöhemmin muutettua kaupalliseksi tuotannoksi? Myyntilupa Yritykset joutuvat myyntilupaa hakiessaan useasti kohtaamaan tuotekehityksessään tekemiään virheitä ja dokumentaation riittämättömyyden. Viranomaiset tarkastelevat tuotekehityskaarta takautuvasti myyntilupahakemuksen kautta, jolloin huomio kiinnittyy myös seikkoihin, joita yritykset eivät tuotekehityksessään ole välttämättä osanneet ottaa huomioon, sekä sellaisiin virheisiin, joita yritykset eivät tienneet tehneensä. Tällaisissa tapauksissa yritykset voivat joutua palaamaan tuotekehityksessään taaksepäin, mikä vie tavallisesti huomattavan määrän aikaa ja rahaa. Sekä kansalliset että EMEA:n viranomaiset kokivat tämän yritysten suureksi ongelmaksi, joka olisi mahdollisesti vältettävissä tieteellisen neuvonnan käytöllä. Muutamat viranomaiset mainitsivat haastatteluissa, että yrityksillä on runsaasti osaamista, mutta monet niistä eivät hallitse asioita ja kokonaisuuksia. Tämä näkyy myyntilupavaiheessa. Yritykset voisivat hallita asioita paremmin kokeneen henkilöstön myötä, mutta sitä on vaikea saada, koska tällaisia henkilöitä on Suomessa hyvin vähän. Vielä hankalampaa on löytää biotuotteisiin erikoistunutta regulaatioasiantuntijaa. Erityisesti regulaatioasiantuntijoiden palkkaukseen pienillä yrityksillä ei tavallisesti ole myöskään taloudellista mahdollisuutta. Myös USA:ssa todettiin, että regulaatioasiantuntijoiden palkkaaminen yrityksiin on erittäin tärkeää. Bioteknologisten tuotteiden myyntilupien arviointi on hankalampaa kuin synteettisten ja edellyttää viranomaisten välistä tiivistä yhteistyötä. Suomalaiset viranomaiset kokivat oman osaamisensa biotekniikkakysymyksissä vajavaiseksi. Oli mielenkiintoista todeta, että yksikään viidestä USA:n viranomaisesta ei kokenut viranomaisen tietämystä puutteelliseksi. Toisaalta taas, vaikka otos olikin pieni, kumpikin haastatelluista biolääkeyrityksistä totesi, ettei viranomaisen tietämys ole aina riittävää. USA:ssa haastatellut yritykset kyseenalaistivat myös viranomaisten toiminnan eettisyyden silloin, kun dokumentaation hyväksyttäminen vaatii kohtuuttoman pitkän ajan, jolloin voidaan ajatella myös viiveiden vahingoittavan mahdollista hoitoa odottavia potilaita. Laajimpana biolääkkeiden ongelmaalueena suomalaiset viranomaiset näkivät juuri omaan toimintaansa ja ohjeistoihin liittyvät puutteet. Biolääkkeiden alueelle kaivattiin myös lisää ohjeistoja tieteen kehittyessä ja toisaalta lisää tämän alan asiantuntijoita. Erään kansallisen viranomaisen mukaan yritykset eivät välttämättä ymmärrä, että viranomaiset katsovat tuotekehitystä ja myyntilupahakemusta omalta kannaltaan eli keskittyvät ennen kaikkea kuluttajan suojeluun ja turvallisuu- 13

19 FaasiI-II PD ja toksikologia Pilottitehdas Laboratorio (ei GMP) Tuotannon laajennus Karsinogeenisyys ja muut turvallisuustekijät Faasi III Kaupallinen tuotanto Faasi IV Myyntilupahakemus V R V V, Y V,R, Y V, R, Y Kuva 3. Eri tahojen kohdistama erityishuomio tuotekehityskaaren kohtiin Suomessa, V= viranomainen, R= rahoittaja, Y= yritys. teen. Yritysten tulisi muistaa, etteivät viranomaiset ole vastuussa liiketoimintaan liittyvistä asioista. Tähän yhtyivät myös USA:n lääkevalvontaviranomaiset ja EMEA:n edustajat. Viranomaisten ensisijaisena tarkoituksena on kuluttajien ja yhteiskunnan terveyden ja turvallisuuden takaaminen, eikä niinkään liiketoiminnan priorisoiminen. Kansanterveyden edistämisen ja kannattavan liiketoiminnan näkökulmien välillä ei kuitenkaan välttämättä ole ristiriitaa. Kuvassa 3 on esitetty asiantuntijoiden kommenttien mukaan muokattu tuotekehityskaari, ja kootusti haastateltujen tahojen osoittama erityishuomio sen eri kohtiin nimenomaisesti tuotekehityksen aikana. Kaikki tahot siis kiinnittävät runsaasti huomiota tuotekehitykseen kliinisistä kokeita alkaen sekä lisäksi kuvan mukaisesti joihinkin erityisalueisiin. Jälkikäteen huomio kiinnittyy muihinkin kohtiin kuin kuvassa esitettyihin. 14

20 Viranomaisvaatimusten integrointi tuotekehitykseen Regulatoristen kysymysten hoitaminen yrityksissä Regulatoriset kysymykset ovat yritystoiminnassa oma erityisalueensa. Haastatelluilla yrityksillä niiden hoitaminen on järjestetty hyvin eri tavoin. Mielenkiintoista on, että kaikilla vastanneilla laiteyrityksillä oli tietty vastuuhenkilö, mutta suurimmalla osalla lääkeyrityksiä erillistä regulatorista asiantuntijaa ei ollut lainkaan, vaikka lääkeyrityksien hyväksyttämismenettelyt ovat laitteita monimutkaisempia. Tämä saattaa johtua siitä, että laiteyritys itse ilmoittaa tuotteen turvallisuuden ja vastaa yhteistyöstä ilmoitettujen laitosten kanssa. Toisaalta haastatellut laiteyritykset olivat myös hyvin pitkällä tuotekehityksessään, ja niillä oli valmiita tuotteita, ja siten myös vakiintuneemmat järjestelmät. Useimmat suomalaiset yritykset olivat tyytyväisiä järjestelyihinsä hoitaa regulatorisia asioita, mutta toisaalta monet olisivat halunneet panostaa niihin enemmän, mikäli resurssit olisivat riittävät. Monet yritykset, joissa oli erityinen henkilö tai taho regulatoristen vaatimusten hoitoon, kokivat mahdottomaksi ajatuksen vaatimusten hoitamisesta muiden tehtävien ohessa. Eräs yritys puolestaan perusteli valintaansa olla nimeämättä tiettyjä vastuuhenkilöitä yrityksen kaikkien tuotteiden regulatoristen asioiden hoitoon projektikohtaisella problematiikalla. Paras tapa hoitaa regulatorisia asioita olisi todennäköisesti yrityksen kaikkien henkilöiden osallistuminen niiden hoitoon siten, että jollakin henkilöllä tai yrityksen osalla olisi kuitenkin viime kädessä vastuu lopullisen myyntilupahakemuksen yhdistelystä sekä regulatorisiin seikkoihin liittyvän toimintamallin kehittämisestä yrityksessä. Näin hakemukseen vaadittavan dokumentaation kerääminen suoritettaisiin tehokkaasti ja vaatimusten mukaisesti. Gundersenin (2001) mukaan regulatoristen asioiden ammattilainen olisi biolääke ja -laiteyrityksen primäärinen yhteyshenkilö yrityksen ja viranomaisten välillä, joka voisi tulkita myös säädöksiä ja ohjeistoja yrityksen muille osastoille. Yritysten ensimmäinen yhteydenotto viranomaisiin Ensimmäisen viranomaiskontaktin kohde oli vaihdellut haastateltujen laiteyritysten kesken, koska myös niiden tuotteet ovat keskenään hyvin erilaisia. Laiteyrityksien ensikontakti oli suuntautunut kuitenkin pääasiassa FDA:han tai ilmoitettuun laitokseen. Toisaalta monet laiteyritykset olivat olleet alkuvaiheessa yhteydessä sekä FDA:han että Lääkelaitokseen. Lääkelaitokseen yritykset olivat olleet yhteydessä, mikäli tuotekehitykseen sisältyi kliinisiä kokeita Suomessa. Eräs laiteyritys kertoi yhteydenoton ajankohdan vaihtelevan projektien välillä, koska uuden tuotteen kehitystä aloitettaessa yhteydenotto tapahtuu alkuvaiheessa ja tuoteparannusta tehtäessä myöhemmin. Yksi laiteyritys myönsi, että yhteydenoton tulisi tapahtua aikaisemmassa vaiheessa kuin tähän asti on tapahtunut. Haastatellut lääkeyritykset olivat olleet laiteyrityksiä tiiviimmin yhteydessä suomalaisiin viranomaisiin tuotekehityksen alkuvaiheessa. Neljä yritystä viidestä oli ensimmäiseksi ollut yhteydessä suomalaisiin viranomaisiin, ja yhdellä yrityksellä viranomaiskohde oli vaihdellut eri tuotteilla. Ensimmäinen yhteydenotto viranomaisiin liittyi lääkeyrityksillä joko kliinisiin kokeisiin tai tuotantotilojen hyväksyttämiseen. Yksi lääkeyritys kuitenkin mainitsi, että kliinisten kokeiden ilmoituksen jälkeen sillä ei ole ollut faasin I aikana minkäänlaista keskusteluyhteyttä viranomaisten kanssa. Faasin II aikana tämä yritys on pyrkinyt keskustelemaan kehitysohjelmasta ja kehitysstrategiasta Suomen viranomaisten kanssa. FDA:n kanssa keskusteluyhteyden samainen yritys aikoi avata vasta faasissa III. Kaikilla yrityksillä ei vaikuttanut olevan täysin selvää, mihin viranomaistahoon niiden pitäisi ottaa yhteyttä kussakin vaiheessa tuotekehitystä. Myös yhteydenoton ajankohta vaikutti olevan epäselvä. Tämä voi mahdollisesti johtaa jopa virheellisiin ratkaisuihin ja jonkin tärkeän tuotekehityksen vaiheen laiminlyöntiin. Suomalaiset viranomaiset sekä EMEA:n ja FDA;n edustajat korostivat kaikki aikaisen keskusteluyhteyden tärkeyttä. Kumpikin USA:ssa haastateltu biolääkeyritys ilmoitti olevansa viranomaisiin yhteydessä erittäin aikaisessa vaiheessa ja jatkuvasti tuotekehityksen aikana. 15