Ajatus terveyden edistämisestä yksittäisten

Transkriptio

1 Ruoka Ruoansulatuskanavan homeostaasi ja ravintoaineiden hyväksikäyttö Marja Mutanen Ravinnon yhdisteiden hyväksikäyttöä voidaan arvioida vasta, kun ymmärretään ravinnon imeytyminen, siirtyminen elimistöön, muuttuminen biologisesti aktiiviseen muotoon, kohdekudokset ja tehtävät. Useiden aineiden osalta näitä mekanismeja ei tunneta tarkasti. Ravinnon funktionaalisten komponenttien käyttäytyminen ruoansulatuskanavassa tulisi aina testata myös se, miten ne ovat käytettävissä hyväksi ja vaikuttavat muiden aineiden hyväksikäyttöön. Vasta kun aineen hyväksikäyttö on osoitettu, olisi uusille»terveyskomponenteille» syytä antaa funktionaalisen elintarvikkeen asema. Useiden ravinnon komponenttien erityisesti kasvikunnan ei-välttämättömien yhdisteiden hyväksikäytöstä voidaan toistaiseksi antaa vain karkeita arvioita. Ajatus terveyden edistämisestä yksittäisten ravitsemukseen tai aineenvaihduntaan vaikuttavien ravinnon komponenttien avulla on lisääntymässä nopeasti. Näiden yhdisteiden terveysvaikutuksia tutkittaessa olisi välttämätöntä olla selvillä ruoansulatuskanavassa ja elimistössä tapahtuvista aineiden hyväksikäyttöön vaikuttavista ilmiöistä, joilla voi olla merkitystä tulosten tulkinnassa. Hyväksikäyttömekanismien tunteminen on oleellista, jos pyrkimyksenä on yhdisteen käytön ja terveyden välisen yhteyden osoittaminen. Toisaalta mikäli toivottua yhteyttä ei löydy, voi tulosten tulkintaa olla haittaamassa puuttellinen tieto tutkitun yhdisteen käyttäytymisestä ruoansulatuskanavassa tai elimistössä. Ruoansulatuskanava ei ole passiivinen putki, jossa ruoka ainoastaan sulaa ja jonka seinämän kautta yhdisteet siirtyvät elimistöön. Joidenkin aineiden vapautuminen ruokasulasta ja siirtyminen enterosyytteihin ja sieltä elimistöön ovat ruoansulatuskanavan ontelossa ja enterosyyteissä hyvin tarkan säätelyn alaisia tapahtumia. Joihinkin yhdisteisiin taas ei liity minkäänlaista homeostaattista säätelyä, vaan yhdisteen siirtymistä elimistöön rajoittavat ainoastaan diffuusion nopeus ja mahdollinen saturoituminen. Vaikka yksittäisten ravintoaineiden imeytymistä on saatettu selvittää hyvinkin perusteellisesti, ravinnon muun koostumuksen ja aineiden keskinäisten vuorovaikutusten (esim. kilpailu samoista kuljetussysteemeistä enterosyyteissä) merkitys eri aineiden hyväksikäytössä tunnetaan edelleen hyvin puutteellisesti. Homeostaasi ja hyväksikäyttö Ravinnon komponenttien hyväksikäytön yhteydessä elimistön homeostasialla tarkoitetaan pyrkimystä säädellä tai saattaa tasapainoon eri aineiden pitoisuudet elimistössä. Ruoansulatuskanavassa ilmiö näkyy siten, että useimpien välttämättömien aineiden otto elimistöön säätyy elimistön tarpeen mukaan jo imeytymisvaiheessa. Tämä tapahtuu saturoituvien spesifisten kuljetusproteiinien avulla. Joidenkin aineiden imeytymisessä voi olla kolminkertainen»varmistus» eri kuljettajaproteiinit huolehtivat yhdisteen siirtämisestä luumenista suolen mukoosaan, enterosyytin sisällä ja lopuksi basolateraa- Duodecim 2001;117:

2 lisen kalvon läpi verenkiertoon. Esimerkkinä tämänkaltaisista tapahtumista on kuvassa esitetty raudan imeytyminen ja kuljetus epiteelisolusta verenkiertoon. Kuljetusproteiinien saturoituessa sekä imeytyminen että hyväksikäyttö vähenevät huomattavasti. Kuljetusproteiiniin saattaa kuitenkin sitoutua»väärä» aine, jolloin varsinaisen yhdisteen kuljetus estyy tai vähenee. Näin tapahtuu esimerkiksi silloin, kun samanarvoisia metalleja, kuten kuparia ja sinkkiä on liikaa. Toksisten metallien suhteen elimistö pitää homeostaasia yllä estämällä tehokkaasti niiden imeytymistä. On kuitenkin muistettava, ettei homeostaattinen säätely kohdistu kaikkiin aineisiin, joten joidenkin aineiden jatkuva ylenmääräinen saanti johtaa lopulta toksisuuteen. Esimerkiksi rasvaliukoiset vitamiinit ja monet niiden kaltaiset yhdisteet imeytyvät passiivisen saturoitumattoman diffuusion avulla (Aro ym. 1999). Aineen hyväksikäyttö käsittää elimistöön siirtymisen lisäksi myös aineen mahdollisen muuttumisen metabolisesti aktiiviseen muotoon. Lisäksi käsite kattaa aineen eritysvaiheessa (munuaiset, sappi) tapahtuvan säätelyn. Useiden vesiliukoisten vitamiinien hyväksikäytön indikaattorina pidetään niiden entsyymien aktiivisuutta, jossa vitamiinit toimivat kofaktoreina. Sama koskee myös seleeniä, jonka hyväksikäytön mittana pidetään glutationiperoksidaasin aktiivisuutta. Monien välttämättömienkin aineiden hyväksikäytön mittaaminen on kuitenkin hankalaa, ja siksi indikaattorina käytetään vain imeytymistä ja siirtymistä plasmaan tai kudoksiin tai molempiin. Toisaalta esimerkiksi magnesiumin homeostaasi säätyy niin tehokkaasti erityksen avulla, ettei vaihtelevan tehoisella imeytymisellä eri ruoista ole juuri merkitystä elimistön magnesiumtilan kannalta (Aro ym. 1999). Kasvikunnan ei-ravitsemuksellisten komponenttien kuten flavonoidien ja fytoestrogeenien hyväksikäyttö ja ylipäätään aineenvaihdunta ja merkitys elimistössä tunnetaan hyvin huonosti. Tilanne on lähes sama karotenoidien suhteen. Voidaanko beetakaroteenin hyväksikäyttöä arvioida sen mukaan, paljonko tämä aine lisää plasman A-vitamiini- tai beetakaroteenipitoisuutta? A-vitamiinin välttämättömyys ja tehtävät tunnetaan, mutta beetakaroteenin omaa roolia elimistössä ei ole osoitettu. Plasman A-vitamiinipitoisuuden säätely on homeostaattisen kontrollin alainen, eikä se ole suoraan verrannollinen A-vitamiinin eikä beetakaroteenin imeytymiseen. Seuraavassa tarkastellaan esimerkinomaisesti joidenkin mineraalien, vitamiinien ja kasvikunnan komponenttien hyväksikäyttöä. Esimerkkien avulla valotetaan niitä ilmiöitä, jotka tulisi muistaa pohdittaessa mm. uusien»funktionaalisten komponenttien» mahdollisia terveysvaikutuksia. Lisäksi aina tulisi selvittää uusien komponenttien tai jonkin yhdisteen suuren ylimäärän vaikutus ravinnon muiden komponenttien hyväksikäyttöön. Kivennäisaineiden ja C-vitamiinin hyväksikäytöstä Elimistölle välttämättömien kivennäisaineiden hyväksikäytössä näkyy selvästi homeostaasi: elimistölle välttämättömät mineraalit imeytyvät kertaa tehokkaammin kuin toksiset kivennäisaineet, vaikkapa alumiini. Kivennäisaineiden osalta säätelyä tapahtuu niin ruoansulatuskanavan luumenissa kuin enterosyyteissäkin. Ruoansulatuskanavan lima on ensimmäinen kivennäisaineiden imeytymistä säätelevä tekijä. Luumenissa oleva lima sitoo metalleja edistäen siten niiden liukoisuutta. Näin elimistö ehkäisee mm. raudan, kuparin, sinkin ja mangaanin liukenemattomien hydroksyylikompleksien muodostumista. Liukoisessa muodossa olevat kivennäisaineet sitoutuvat entrosyyttien pinnalla olevaan limakerrokseen eri tehokkuuksin: yhdenarvoiset metallit (M + ) heikoimmin ja kolmenarvoiset (M 3+ ) tehokkaimmin. Enterosyyttien pinnan liman ph ei ole sama kuin luumenissa, vaan sen säätely tapahtuu kudoksista päin, millä on oletettavasti merkitystä kivennäisaineiden läpikulussa ja sitoutumisessa. Esimerkiksi sinkki sekä sitoutuu että kulkee hyvin limakerroksen läpi, mutta alumiini vain sitoutuu eikä läpäise tätä kerrosta. Limakerroksen läpäisyssä näyttääkin vallitsevan sitoutumiselle käänteinen järjestys: yhdenarvoiset metallit (M + ) läpäisevät tehokkaimmin ja kolmenarvoiset (M 3+ ) heikoimmin (Powell ym. 1999). 70 M. Mutanen

3 Suoli Mukoosa Plasma Hemiproteiinit Hemi + polypeptidit Proteaasit musiini β 2 -mikroglobuliini Hemi Nramp 2 β 3 -integriini Biliverdiini Hemioksygenaasi Bilirubiini CO Paraferritiini Mobiiliferiini Bilirubiini CO Keruloplasmiini Transferriini Kuva. Raudan imeytyminen epiteelisoluun ja sen kuljetus solusta verenkiertoon. Ferromuodossa ( ) oleva rauta on ferrirautaa ( ) liukoisempi duodenumin neutraalissa ja alkalisessa ph:ssa. Pienet rautaa kelatoivat molekyylit, kuten askorbiinihappo, sokerit ja aminohapot, tehostavat raudan imeytymistä. Lisäksi ruoansulatusnesteiden sisältämä musiini kelatoi ja samalla stabiloi rautaa helpottaen sen imeytymistä. Epäorgaanisen raudan imeytymisessä ensimmäinen vaihe on raudan kulkeutuminen glykokalyksin läpi solun pintaan. Raudan kulkeutumista helpottavat juuri orgaaniset hapot, sappihapot, ja kysteiiniä sisältävät polypeptidit, joita syntyy lihan, kalan ja siipikarjan sulatuksessa. Limakalvon läpi rauta siirtyy kuljetusproteiinien avulla. Näitä proteiinejä on tunnistettu ainakin kolme (β 3 -integriini, Hfe, Nramp2). Epiteelisolussa rauta kiinnittyy mobiiliferriiniin ja paraferritiiniin, jonka avulla osa raudasta siirtyy seroosapuolelle ja plasmaan. Plasmassa keruloplasmiini hapettaa ferroraudan ferriraudaksi, jossa muodossa se kiinnittyy transferriiniin. Hemiproteiinien sisältämä rauta imeytyy hemimolekyylinä hemin irrottua ensin hemiproteiinista. Mekanismia ei ole selvitetty tarkasti. Solussa rauta irtoaa hemistä, kiinnittyy samoin kuin epäorgaaninen rauta mobiiliferriiniin ja paraferritiiniin ja kulkeutuu seroosapuolelle. Mukoosasolun rautatilanteen mukaan raudanotto säätyy kuljettajaproteiinien geeniekspression kautta, mutta mekanismeja ei vielä ole selvitetty. Mukoosasolussa ylimääräinen rauta kiinnittyy muodostuneeseen mobiiliferriiniin, josta rautaa vapautuu elimistön tarpeiden mukaan ja kulkeutuu seroosan solukalvon läpi plasmaan. Suurin osa raudasta jää epiteelisoluun mobiiliferriininä ja poistuu solun kuollessa. Raudan tarpeen lisääntyminen raskauden, kasvun, anemian ja hypoksian aikana johtaa punasolujen lisääntyneeseen muodostukseen ja stimuloi transferriinin ja sen reseptoriproteiinin muodostusta, mikä edelleen lisää raudan kuljetusta ohutsuolesta plasmaan. Enterosyytteihin kahdenarvoiset metallit ( pelkistyy :ksi) kulkeutuvat kantajaproteiinien (metallitransportterit) avulla, minkä jälkeen solunsisäiset proteiinit (raudan osalta mobiiliferriini) kuljettavat metallit enterosyyteissä turvallisesti solunsisäisten varastoproteiinien (raudan osalta ferritiinin) yhteyteen. Enterosyytin basolateraalisella puolella tarpeellinen määrä metalleja sitovia systeemisiä proteiineja (raudan osalta transferriini, kuparin osalta keruloplasmiini) sitoo metalleja ja siirtää niitä mukanaan elimistöön. Basolateraalisten kuljetusproteiinien säätely tapahtuu elimistöstä päin. Mikäli elimistöllä ei ole kyseisen kivennäisaineen tarvetta, ei proteiineja syntetisoidu ja kivennäisaine voi jäädä enterosyyttiin, josta se poistuu solun kuollessa (Powell ym. 1999). Elimistölle välttämättömien kivennäisaineiden homeostaasi säätyy pitkälti juuri näiden kuljetusproteiinien synteesin kautta. Kivennäisaineiden samoin kuin muidenkin välttämättömien ravintoaineiden hyväksikäytössä näkyy selvästi se, että annoksen lisääntyessä suhteellinen imeytyminen vähenee. Toisaalta elimistön tarve voi lisätä imeytymistä huomattavasti. Esimerkiksi raudan keskimääräinen imeytymistehokkuus on miehillä noin 6 % ja naisilla 13 %. Raudan puutoksessa imeytymistehokkuus on % (Aro ym. 1999). C-vitamiini on yksi käytetyimmistä suplementeista, mutta usein unohdetaan sen heikko suhteellinen hyväksikäyttö annoksen lisääntyessä. On osoitettu, että 200 mg ylittävistä kerta- Ruoansulatuskanavan homeostaasi ja ravintoaineiden hyväksikäyttö 71

4 annoksista suhteellinen imeytyminen vähenee jyrkästi: 180 mg:n annoksesta imeytyy jopa 80 %, mutta 3 g:n annoksesta enää vain 40 %. Tämän ylittävistä annoksista absoluuttinenkaan imeytyminen ei juuri enää lisäänny. C-vitamiinin pitoisuus elimistössä on tehokkaan säätelyn alainen niin imeytymis- kuin eritysvaiheessakin. Imeytymisessä toimii aktiivinen kuljetussysteemi saannin ollessa tavanomaisella ruoasta saatavalla tasolla, mutta kun saanti kasvaa, vallitsevaksi imeytymismuodoksi tulee passiivinen diffuusio. Varsinainen homeostaattinen säätely tapahtuu munuaisissa, jotka erittävät tehokkaasti ylimääräisen C-vitamiinin pitäen siten kudoksissa ja plasmassa vallitsevat pitoisuudet tietyissä rajoissa. Lisäksi saannin ollessa suurta myös suuria määriä C-vitamiinia joutuu paksusuoleen bakteerien hajotettavaksi (Bates 1997). Karotenoidit Karotenoidien hyväksikäytössä täytyy erottaa kaksi asiaa: tarkastellaanko karotenoidien merkitystä A-vitamiinin esiasteena, jolloin hyväksikäytön indikaattorina on A-vitamiinistatukseen vaikuttaminen, vai tarkastellaanko karotenoidien hyväksikäyttöä kokonaisuutena. Ensin mainitussa näkökulmassa tulee kyseeseen ainoastaan osa karotenoideista, jälkimmäisessä kaikki mahdolliset.»raaka totuus» on nykyään joka tapauksessa on se, ettei karotenoidien hyväksikäyttöä tai edes eri ruoista imeytymisen tehokkuutta kyetä juuri arvioimaan. Käytettävissä ei ole minkäänlaisia biokemiallisia karotenoidien toiminnan mittareita eikä eläinmallia, jossa voitaisiin aiheuttaa karotenoidien puutos. Vaikka karotenoidien oletetaan toimivan elimistössä antioksidantteina, klassisissa antioksidanttipuutosta kuvaavissa eläinmalleissa ne eivät ole osoittautuneet sellaisiksi, eli nämä mallit eivät sovellu karotenoidien vaikutuksen tai hyväksikäytön testaamiseen. Klassiset farmakokineettiset mallit, joissa mitataan plasmassa vallitsevan pitoisuuden muutoksia yhdisteen pitoisuuden funktiona, eivät sovellu rasvaliukoisiin vitamiineihin, eivätkä myöskään karotenoideihin, koska elimistön endogeeniset varastot ja homeostaattinen säätely pitävät pitoisuudet plasmassa melko vakiona. Arviot karotenoidien hyväksikäytöstä perustuvat pitkälti niiden kykyyn kerääntyä elimistön eri pooleihin (esim. lipoproteiinit ja rasvakudos). Poolit voivat olla hyvinkin dynaamisia eivätkä välttämättä anna oikeaa kuvaa hyväksikäytöstä. Tästä syystä arviot karotenoidien imeytymistehokkuuksista vaihtelevatkin välillä 1 99 % (Parker ym. 1999). Niiden karotenoidien osalta, joilla on A-vitamiiniaktiivisuutta, tilanne on vielä mutkikkaampi. Elimistöön siirtyvä osa riippuu karotenoidin imeytymistehokkuuden ja suolen epiteelissä A-vitamiiniksi metaboloitumisen yhteisvaikutuksesta. Fysiologisilla annoksilla yli puolet beetakaroteenista kuluu A-vitamiinin tuottoon epiteelisoluissa, mutta annoksen kasvaessa biotransformaatio retinoliksi vähenee ja lopulta estyy kokonaan, jolloin beetakaroteenin suhteellinen imeytyminen lisääntyy huomattavasti (Parker ym. 1999). Kasvikunnan ei-ravitsemuksellisten tekijöiden hyväksikäytöstä Kasvikunnan ei-ravitsemuksellisista komponenteista ovat viime vuosina nousseet suosituiksi tutkimuskohteiksi ravinnon flavonoidit ja fytoestrogeenit. Niiden oletetaan liittyvän niin sydän- ja verisuonitautien kuin syövänkin estoon. Näistä yhdisteistä puhuttaessa termi hyväksikäyttö on harhaanjohtava, koska niille ei ole toistaiseksi löydetty välttämättömiä tehtäviä elimistössä. Tämän vuoksi voidaan tarkastella ainoastaan niiden imeytymistä, mahdollista metaboloitumista ja erittymistä. Pitkään oli vallalla käsitys, etteivät flavonoidit katekiinia lukuun ottamatta imeydy ihmisen ohutsuolesta. Tämän oletettiin johtuvan flavonoidien kemiallisesta rakenteesta, glykosideista. Ohutsuolesta ei ole kyetty eristämään entsyymiä, joka hajottaisi kyseisiä sidoksia. Mahdollisen imeytymisen oletettiin tapahtuvan vain paksusuolesta, jossa mikrobit hajottavat glykosidisidoksia. Myöhemmin on osoitettu myös flavonoidien glykosidimuotojen imeytyvän ohutsuolesta, joskin sitoutuneen sokerin luonne vaikuttaa niin imeytymistehokkuuteen kuin myös imeytymispaikkaan. Esimerkiksi kversetiinin glykosi- 72 M. Mutanen

5 dimuodon, puhtaan kversetiinin ja kversetiinin rutinosidimuodon imeytymisosuudeksi on ileostomiapotilailla osoitettu 52, 24 ja 17 %. Pieni ero flavonoidiglykosidin rakenteessa (isorhamnetiini-4 -O-β-glukosidi vs. kversetiini-4 -O-β-glukosidi) voi näkyä suurena erona imeytymisessä. Nopeutta, jolla tietty flavonoidi näkyy plasmassa, on käytetty imeytymispaikan määrittämiseen. Kversetiinin glykosidi- ja rutinosidimuodon ero näyttää selvältä: edellinen imeytyy ohutsuolesta ja jälkimmäinen vasta paksusuolesta. Kaiken kaikkiaan plasmassa vallitsevat pitoisuudet eivät ihmisillä ole kovin suuria. Tämä saattaa johtua flavonoidien tai niiden johdosten nopeasta siirtymisestä kudoksiin tai niiden tehokkasta omasta metaboliasta. Esimerkiksi kversetiinillä näyttää olevan huomattava oma aineenvaihdunta elimistössä, sillä vain 1.5 % nautitusta kversetiinistä erittyy sellaisenaan virtsaan. Vaikka flavonoideja esiintyy plasmassa ja niiden on osoitettu erittyvän johdoksinaan virtsaan, ei toistaiseksi ole käsitystä esimerkiksi flavonoidien mahdollisesta enterohepaattisesta kierrosta tai siitä, missä soluissa ja missä muodossa ne kenties vaikuttavat ja onko niillä jokin spesifinen tehtävä soluissa in vivo (Hollman 1997, Wiseman 1999). Fytoestrogeenien imeytymiseen (hyväksikäyttöön) vaikuttaa niiden metabolia ruoansulatuskanavassa. Genisteiini ja daidseiini (isoflavonoidit) ovat soijan pääasialliset fytoestrogeenit, ja ne esiintyvät etupäässä glykosideina. Lignaanit ovat puolestaan pellavan, seesamin ja kokojyväviljan fytoestrogeeneja, jotka esiintyvät enterodiolin ja enterolaktonin prekursoreina sekoisolarisiresinolina ja matairesinolina näissä ruoissa. Hyväksikäyttöajatus perustuu näiden yhdisteiden osalta siihen, miten hyvin paksusuolen mikrobit vapauttavat isoflavonoidien glykosideja ja sen jälkeen metaboloivat ne estrogeenitai antiestrogeenijohdoksiksi. Samalla tavoin lignaanien hyväksikäyttöä voidaan arvioida sen perusteella, miten tehokkaasti suolen mikrobit muuttavat lignaaniprekursoreja enterodioliksi ja enterolaktoniksi. Merkittävä osuus kaikkien näiden yhdisteiden hyväksikäytössä on suolessa tapahtuvalla metabolialla, ja näyttääkin siltä, että yksilöiden ja myös sukupuolten välillä on huomattavia eroja juuri metaboloitumisessa. Kontrolloidun soijadieetin aikana on osoitettu jopa 200-kertainen ero isoflavonoidijohdoksen ekvolin erityksessä tehokkaiden ja heikkojen metaboloijien välillä. Myös ulosteen isoflavonoidipitoisuuden ja virtsaan erittyvien johdosten välillä todettu positiivinen yhteys selittynee suolen mikrobitoiminnan kautta. Yksilöiden välillä näyttää olevan eroa myös johdosten laadussa samat lähtöaineet eivät kaikilla metaboloidu samalla tavoin (Wiseman 1999). Fytoestrogeenien varsinaista imeytymistehokkuutta ei voida arvioida, mutta virtsaan erittyvien johdosten pitoisuuksien perusteella on päästy jonkinlaiseen käsitykseen siitä, miten ruoan mukana nautitut fytoestrogeenit joutuvat elimistön käyttöön. Niin isoflavonoidi- kuin lignaanimetaboliittienkin määrä lisääntyy virtsassa saannin kasvaessa. Voidaankin siis olettaa, ettei elimistössä ole näille yhdisteille varsinaista homeostaattista säätelyä (Wiseman 1999). Näistä tutkimuksista on kuitenkin vielä matkaa sen arvioimiseen, kuinka hyvin fytoestrogeenit ja lignaanijohdokset ovat eri kudosten ja solujen käytettävissä. Erityisesti suolen mikrobien laadun ja fytoestrogeenien hyväksikäytön välinen yhteys sekä yksilöiden välinen vaihtelu metabolisessa aktiivisuudessa vaativat vielä runsaasti lisätutkimusta. Kirjallisuutta Aro A, Mutanen M, Uusitupa M, toim. Ravitsemustiede. Hämeenlinna: Kustannus Oy Duodecim, Bates CJ. Bioavailability of vitamin C. Eur J Clin Nutr 1997;51 Suppl 1: S28 S33. Hollman BCH. Bioavailability of flavonoids. Eur J Clin Nutr 1997;51 Suppl 1:S66 S69. Parker RS, Swanson JE, You C-S, Edvards AJ, Huang T. Bioavailability of carotenoids in human subjects. Proc Nutr Soc 1999;58: Powell JJ, Jugdaohsingh R, Thompson RPH. The regulation of mineral absorption in the gastrointestinal tract. Proc Nutr Soc 1999;58: Wiseman H. The bioavailability of non-nutrient plant factors: dietary flavonoids and phyto-oestrogens. Proc Nutr Soc 1999;58: MARJA MUTANEN, ETT, dosentti marja.mutanen@helsinki.fi Helsingin yliopiston soveltavan kemian ja mikrobiologian laitos, ravitsemustieteen osasto PL 27, Helsingin yliopisto Ruoansulatuskanavan homeostaasi ja ravintoaineiden hyväksikäyttö 73