LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI CELVISTA 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 60 mg raloksifeenihydrokloridia, mikä vastaa 56 mg vapaata raloksifeeniemästä. 3. LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti. Tabletit ovat valkoisia ja soikion muotoisia ja niihin on painettu numerotunniste KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot CELVISTA-hoidon aihe on ei-traumaattisten nikamamurtumien ehkäisy vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, joilla on lisääntynyt osteoporoosiriski. Muista kuin nikamamurtumista ei ole tietoa saatavilla. Kun vaihdevuodet ohittaneen naisen kohdalla päätetään hoidon valinnasta CELVISTA:n tai estrogeenin (hormonikorvaushoidon) välillä, on syytä huomioida lääkkeiden vaikutukset vaihdevuosien aiheuttamiin oireisiin, rintarauhaskudokseen sekä sydän-ja verisuonsairauksien vaaratekijöihin (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Suositeltu annos on yksi tabletti kerran vuorokaudessa suun kautta. Tabletin voi ottaa mihin aikaan vuorokaudesta tahansa ja aterioista riippumatta. Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse pienentää. Taudin luonteesta johtuen CELVISTA on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön. Naisille, joiden ruokavalio sisältää vähän kalsiumia, suositellaan kalsiumlisää. 4.3 Kontraindikaatiot Ei saa käyttää fertiili-ikäisille naisille. Tuoreet tai anamnestiset tromboemboliset sairaudet mukaanlukien syvä laskimotukos, keuhkoembolia tai verkkokalvolaskimon tromboosi. Yliherkkyys raloksifeenille tai tabletin sisältämille apuaineille. Maksan vajaatoiminta, myös kolestaasi. Vakava munuaisten vajaatoiminta. Selittämätön kohtuverenvuoto. CELVISTA:a ei pidä käyttää potilailla, joilla on kohdun runko-osan syöpä tai rintasyöpä, koska turvallisuutta näillä potilasryhmillä ei ole osoitettu. 2

3 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Raloksifeenin käyttöön liittyy lisääntynyt laskimotromboembolian vaara, joka näyttää olevan samansuuruinen kuin hormonikorvaushoidon käytön yhteydessä ilmoitettu vaara. Jos potilaalla on lisääntynyt tromboembolian vaara, hoidon hyöty-haittasuhde on arvioitava. Lääkitys on lopetettava sairauksien ja muiden syiden aiheuttaman pitkittyneen immobilisaation ajaksi. Se lopetetaan mahdollisimman pian tai kolme päivää ennen potilaan immobilisoitumista. Lääkitystä ei saa aloittaa uudelleen ennen kuin sairaus on ohi ja potilas on jälleen täysin liikkeellä. Raloksifeeni ei todennäköisesti aiheuta endometriumin hyperplasiaa. Mikä tahansa kohtuverenvuoto, joka ilmaantuu CELVISTA-hoidon aikana, on odottamaton ja edellyttää perusteellista selvitystä. Raloksifeeni metaboloituu pääasiassa maksassa. Potilailla, joilla on maksakirroosi ja lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh A-luokka), raloksifeenin kerta-annos tuotti noin 2,5 kertaa korkeammat plasmapitoisuudet kuin vertailuryhmällä. Plasmapitoisuuden kasvu oli suhteessa bilirubiinin kokonaispitoisuuteen. Ennen kuin raloksifeenin tehosta ja turvallisuudesta on enemmän tietoa maksan vajaatoimintaa sairastavilla, CELVISTA:a ei suositella tälle potilasryhmälle. Seerumin kokonaisbilirubiinin, gammaglutamyylitransferaasin, alkaalisen fosfataasin ja maksan transaminaasiarvoja on seurattava hoidon aikana, jos arvot ovat kohonneita. Koska kokemuksia samanaikaisesta systeemisestä estrogeenien käytöstä ei ole, näiden yhteiskäyttöä tulee välttää. CELVISTA ei ole indikoitu miehille. CELVISTA ei vähennä vasodilataatiota (kuumia aaltoja) eikä muita estrogeenin puutteesta johtuvia oireita. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Kalsiumkarbonaatin tai alumiini- ja magnesiumhydroksidia sisältävien antasidien käyttö ei vaikuta raloksifeenialtistukseen. Raloksifeenin ja varfariinin samanaikainen käyttö ei muuta kummankaan yhdisteen farmakokinetiikkaa. Kuitenkin on havaittu vähäistä protrombiiniajan lyhenemistä ja jos raloksifeenia käytetään samanaikaisesti varfariinin tai muiden kumariinijohdosten kanssa, protrombiiniaikaa on seurattava. Jos CELVISTA-hoito aloitetaan kumariinilääkitystä (varfariini) saavilla potilailla, protrombiiniaika voi muuttua vielä useiden viikkojen aikana. Raloksifeeni ei vaikuta digoksiinin vakaassa tilassa (steady state) määritetyn imeytymistä kuvaavan pitoisuuskäyrän alle jäävään pinta-alaan (AUC). Digoksiinin maksimipitoisuus (Cmax) kasvoi alle 5%. Samanaikaisten lääkityksien vaikutusta raloksifeenin veripitoisuuksiin arvioitiin kliinisten tutkimusten aikana. Tavallisia samanaikaisesti käytettyjä lääkkeitä olivat parasetamoli, steroidittomat tulehduskipulääkkeet (kuten asetosalisyylihappo, ibuprofeeni ja naprokseeni), oraaliset antibiootit, H 1 - ja H 2 -salpaajat sekä bentsodiatsepiinit. Yhteiskäytön aikana ei havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia raloksifeenin plasmapitoisuuksiin. In vitro raloksifeenilla ei ollut interaktioita varfariinin, fenytoiinin eikä tamoksifeenin kanssa. Raloksifeenia ei pidä käyttää samanaikaisesti kolestyramiinin kanssa, sillä kolestyramiini vähentää merkitsevästi raloksifeenin imeytymistä ja enterohepaattista kiertoa. Raloksifeenin huippupitoisuudet laskevat, jos potilas käyttää samanaikaisesti ampisilliiniä. Koska kokonaisimeytyminen ja poistumanopeus eivät kuitenkaan muutu, voidaan raloksifeenia käyttää samanaikaisesti ampisilliinin kanssa. 3

4 Raloksifeeni lisää jossain määrin hormoneja sitovien globuliinien pitoisuutta (sukupuolihormoneja sitovat globuliinit (SHBG), tyroksiinia sitova globuliini (TBG) ja kortikosteroideja sitova globuliini (CBG)), jolloin hormonien kokonaispitoisuudet suurenevat vastaavasti. Nämä muutokset eivät vaikuta vapaiden hormonien määriin. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana CELVISTA on tarkoitettu vain vaihdevuodet ohittaneille naisille. Fertiili-ikäiset naiset eivät saa käyttää CELVISTA:a. Raloksifeeni saattaa vahingoittaa sikiötä, jos sitä käytetään raskauden aikana. Jos tätä lääkettä käytetään erehdyksessä raskauden aikana tai potilas tulee raskaaksi tätä lääkettä käyttäessään, on potilasta informoitava lääkkeen mahdollisesti sikiölle aiheuttavasta vaarasta (ks. Kohta 5.3). Ei tiedetä, erittyykö raloksifeeni rintamaitoon. Näin ollen raloksifeenia ei voi suositella imettäville naisille kliiniseen käyttöön. CELVISTA saattaa vaikuttaa lapsen kehitykseen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Raloksifeeni ei tiettävästi vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Tutkimuksissa, joihin osallistui yli 2000 naista, kirjattiin kaikki haitalliset vaikutukset syy-yhteydestä riippumatta. Hoidon kesto näissä tutkimuksissa vaihteli kahdesta kuukaudesta kahteen vuoteen. Suurin osa haittavaikutuksista ei tavallisesti edellyttänyt hoidon lopettamista. Haittavaikutukset Alla on lueteltu raloksifeenihoitoon yhdistetyt haitalliset tapahtumat, joiden esiintyvyydessä raloksifeenin ja plasebon välillä oli tilastollisesti merkitseviä (p<0,05) eroja. Plasebokontrolloitujen kliinisten tutkimusten mukaan laskimotromboembolioiden ilmaantuvuus (mukaanlukien syvät laskimotukokset, keuhkoembolia ja verkkokalvolaskimon tromboosi) oli 0,8%. Suhteellinen riski oli 2,49 (CI 1,23, 5,02) -kertainen CELVISTA-hoitoa saaneilla plaseboon verrattuna. Pintaverisuonten tromboflebiitin esiintyvyys oli alle 1%. Plaseboryhmään verrattuna vasodilataation ilmaantuvuus CELVISTA:a saaneilla oli hieman korkeampi (24,3% CELVISTA ja 18,2% plasebo). Näitä vaikutuksia ilmeni tavallisimmin hoidon ensimmäisen kuuden kuukauden aikana ja niitä ilmeni harvoin de novo tämän ajan jälkeen. Keskeyttämisfrekvenssit kuumien aaltojen takia eivät poikenneet merkitsevästi toisistaan eri ryhmien välillä (CELVISTA 1,5%, plasebo 2,1%). Muita todettuja haittavaikutuksia oli jalkojen lihaskouristukset (CELVISTA 5,5%, plasebo 1,9%). Raloksifeenihoidossa perifeeristen turvotusten esiintyminen ei eronnut plasebosta tilastollisesti merkitsevästi (p<0,05), mutta turvotusten esiintyminen oli merkitsevästi suhteessa annoksen suuruuteen. CELVISTA-hoitoa saaneilla perifeeristen turvotusten ilmaantuvuus oli 3,1% ja plaseboa saaneilla 1,9%. Verihiutaleiden määrän lievää laskua (6-10%) on ilmoitettu raloksifeenihoidon aikana. 4

5 Haittatapahtumat Haittatapahtumien takia hoidon keskeytti CELVISTA-ryhmässä 10,7% (581 potilasta) ja plaseboryhmässä 11,1% (584 potilasta). CELVISTA:a on verrattu estrogeenihoitoon 317 potilaalla, joista 110 käytti lisäksi progestiinia jatkuvasti ja 205 syklisesti. Rintoihin liittyvien oireiden tai kohtuverenvuodon ilmaantuvuus oli raloksifeeniryhmässä merkitsevästi pienempi kuin hormonikorvaushoitoryhmissä. Harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu kohtalaista ASAT- ja/tai ALAT-arvojen nousua, joissa syyyhteyttä raloksifeeniin ei voida poissulkea. Plaseboryhmässä näiden arvojen nousun ilmaantuvuus oli samankaltainen. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ihmisellä ei ole ilmoitettu. Kliinisessä kahdeksan viikkoa kestäneessä tutkimuksessa käytettiin raloksifeenin annosta 600 mg vuorokaudessa ja tämän annoksen potilaat sietivät hyvin. Raloksifeenihydrokloridille ei ole spesifistä antidoottia. 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiivinen Estrogeenireseptorin Muuntelija (SERM). ATC-koodia haetaan. Selektiivisenä estrogeenireseptorin muuntelijana (SERM) raloksifeenilla on selektiivisiä agonistisia tai antagonistisia vaikutuksia estrogeeniherkkiin kudoksiin. Se vaikuttaa agonistin tavoin luuhun ja osittain kolesterolin aineenvaihduntaan (laskee kokonaiskolesterolin ja LDL-kolesterolin pitoisuutta), mutta ei hypotalamukseen, kohtuun tai rintarauhaskudokseen. Raloksifeenin biologiset vaikutukset, kuten myös estrogeenin vaikutukset, välittyvät estrogeenireseptorin kautta, johon raloksifeeni sitoutuu voimakkaasti säädellen täten geeniekspressiota. Sitoutuminen johtaa useiden estrogeenisäädeltyjen geenien erilaiseen ekspressioon eri kudoksissa. Viimeaikaisen tiedon perusteella estrogeenireseptori voi säädellä geeniekspressiota ainakin kahta eri reittiä myöten ja nämä reitit ovat kukin spesifisiä tietyille ligandeille, kudoksille ja/tai geeneille. CELVISTA on indikoitu vaihdevuodet ohittaneiden naisten osteoporoosin estoon eikä menopausaalisten oireiden hoitoon. Kliinisten tutkimusten mukaan raloksifeeni ei lievittänyt vaihdevuosioireita. a) Luustovaikutukset Vaihdevuosien mukanaan tuoma elimistön estrogeeninvajaus lisää huomattavasti luun resorptiota. Luukato on erityisen nopeaa 10 ensimmäisen vaihdevuosien jälkeisen vuoden aikana, koska luuston kompensatorinen uudismuodostus ei riitä korvaamaan resorption aiheuttamaa katoa. Muita riskitekijöitä, jotka voivat johtaa osteoporoosiin ovat varhaiset vaihdevuodet, osteopenia (luun mineraalitiheys ainakin yhden standardipoikkeaman verran luumassan huippuarvon alapuolella), hento ruumiinrakenne, valkoihoinen tai aasialainen rotu sekä suvussa aiemmin todettu osteoporoosi. Korvaushoidot korjaavat yleensä luuston kiihtyneen resorption. CELVISTA-lääkkeen luustovaikutukset ovat laadultaan samantyyppiset kuin estrogeenin, mutta määrältään vähäisemmät. Edellä mainittujen riskitekijöiden perusteella CELVISTA on indikoitu osteoporoosin ehkäisyyn naisille, joilla kuukautisten loppumisesta on alle 10 vuotta ja joiden selkärangan luun mineraalitiheys on 1,0-2,5 standardipoikkeamaa nuorten naisten keskiarvon alapuolella, koska näillä naisilla osteoporoottisten murtumien vaara on suurentunut jäljellä olevana elinaikana. 5

6 i) Luuston mineraalitiheys (bone mineral density = BMD). CELVISTA:n teho kerran päivässä annettuna on vahvistettu vaihdevuodet ohittaneilla (alle 60-vuotiailla) naisilla, joista osalla oli kohtu tallella. He käyttivät lääkettä kahden vuoden ajan. Naiset olivat ohittaneet vaihdevuodet 2-8 vuotta aiemmin. Kolmeen tutkimukseen osallistui 1764 vaihdevuodet ohittanutta naista, jotka saivat joko CELVISTA-tabletteja tai plaseboa. Yhdessä näistä tutkimuksista naisille oli aikaisemmin tehty hysterektomia. CELVISTA lisäsi plaseboon verrattuna merkitsevästi reisiluun yläosan, selkärangan ja koko kehon mineraalitiheyttä. Ero luun mineraalitiheydessä CELVISTA- ja plasebohoitoa saaneiden välillä oli yleensä 2%. Yksittäisessä tutkimuksessa vastaava ero oli konjugoitua hevosperäistä estrogeenia saaneilla 5% selkärangassa ja 3% lonkassa. Tutkimukseen osallistujille annettiin kalsiumlisä, riippumatta siitä käyttivätkö he plaseboa vai tutkimuslääkettä. Raloksifeenihoidon aikana selkärangan luun mineraalitiheys laski 37%:lla ja nousi 63%:lla ja reisiluun yläosan mineraalitiheys laski 29%:lla ja nousi 71%:lla. ii) Murtumien ilmaantuvuus. Tutkimuksesta, johon osallistuu 7705 vaihdevuodet ohittanutta naista (keski-ikä 66 vuotta), joilla oli joko tiheyskriteerein määritetty osteoporoosi tai osteoporoottinen murtuma ennen tutkimusta, tehtiin välianalyysi. Kahden vuoden CELVISTA-hoito (60 mg/pv) vähensi 42%:lla uusia nikamamurtumia niillä, joilla oli tiheyskriteerein määritetty osteoporoosi (suhteellinen riski, (RR) 0,58, CI 0,36, 0,95; p=0,028) ja 34%:lla aiemmin murtuman kokeneilla (suhteellinen riski 0,66, CI 0,51, 0,85; p=0,001). Nämä luvut ovat samaa luokkaa kuin mitä on ilmoitettu estrogeenihoidosta. Päinvastoin kuin estrogeenista, raloksifeenista ei ole tällä hetkellä saatavana tietoa siitä, miten se vaikuttaa muihin kuin nikamamurtumien vähenemiseen. iii) Kalsiumin kinetiikka. CELVISTA vaikuttaa luun uudismuodostukseen ja kalsiumin aineenvaihduntaan samalla tavalla kuin estrogeeni. CELVISTA vähensi luun resorptiota. Päivittäinen kalsiumtase muuttui keskimäärin 60 mg positiiviseen suuntaan. Tämä johtui pääasiassa virtsaan menetetyn kalsiumin vähenemisestä. Nämä havainnot ovat samanlaisia kuin estrogeenikorvaushoidossa. iv) Luuston aineenvaihdunnan kemialliset merkkiaineet. Luuston aineenvaihdunnan merkkiaineet vähenevät johtuen CELVISTA:n vaikutuksista luun resorptioon, luun muodostukseen ja luuston aineenvaihduntaan, jotka ovat laadullisesti samanlaiset kuin estrogeenilla, joskin määrältään vähäisemmät. v) Histomorfometria (luun laatu). Kun verrattiin CELVISTA:a saaneiden potilaiden ja estrogeenia saaneiden potilaiden luun histologiaa, se oli normaali eikä todettu mineralisaatiohäiriöitä, luun rakennepoikkeamia eikä luuydinfibroosia. Nämä löydökset osoittavat yhtäpitävästi, että raloksifeenin tärkein vaikutustapa on luun resorption väheneminen. b) Vaikutukset lipidiaineenvaihduntaan sekä sydän-ja verisuonisairauksien vaaraan Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että CELVISTA-annos 60 mg/vrk laski merkitsevästi kokonaiskolesterolipitoisuutta (3-6%) ja LDL-kolesterolipitoisuutta (4-10%). HDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuudet eivät muuttuneet merkitsevästi. Päinvastoin kuin estrogeenista, raloksifeenista ei ole vielä saatavilla tietoja, jotka osoittaisivat sillä olevan hyödyllisiä vaikutuksia ateroskleroottisissa sydän- ja verisuonisairauksissa. Laskimotromboembolioiden suhteellinen riski raloksifeenihoidon aikana oli 2,49 (CI 1,23, 5,02) plaseboon verrattuna, ja estrogeeniin tai hormonikorvaushoitoon verrattuna 1,0 (CI 0,3, 6,2). c) Vaikutukset endometriumiin Kliinisissä tutkimuksissa CELVISTA ei stimuloinut vaihdevuodet ohittaneiden naisten kohdun limakalvoa. Raloksifeenin käyttöön ei ole liittynyt plaseboon verrattuna enempää tiputteluvuotoa tai jatkuvaa vuotoa eikä endometriumin hyperplasiaa. Lähes 3000 transvaginaalisen kaikututkimuksen tulokset arvioitiin. Nämä tutkimukset oli tehty 831 eri annoksia saaneille naisille. Raloksifeenihoitoa saaneilla naisilla endometriumin paksuus ei poikennut plaseboryhmästä. 6

7 Kolmen vuoden aikana endometrium paksuuntui ainakin 5 mm tai enemmän 1,9%:lla 211 raloksifeenihoitoa saaneesta naisesta (raloksifeeniannos 60 mg/vrk) ja 1,8%:lla 219 plaseboa saaneesta naisesta transvaginaalisen kaikututkimuksen perusteella. Verenvuodon ilmaantuvuudessa ei ollut eroja raloksifeeni- ja plaseboryhmän välillä. Kuuden kuukauden CELVISTA-hoidon (60 mg/vrk) jälkeen otetut biopsiat osoittivat, ettei kohdun limakalvo ollut proliferoitunut yhdelläkään potilaalla. Lisäksi tutkimuksessa, jossa päivittäinen CELVISTA-annos oli 2,5-kertainen suositeltuun annokseen verrattuna CELVISTA:n käyttöön ei liittynyt kohdun limakalvon proliferaatiota eikä kohtutilavuuden lisääntymistä. Kolmen vuoden hoidon jälkeen raloksifeeni ei lisännyt kohdun runko-osan syövän vaaraa. d) Vaikutukset rintarauhaskudokseen CELVISTA ei stimuloi rintarauhaskudosta. Kaikissa plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa CELVISTA:a saaneilla potilailla rintoihin liittyvät haittavaikutukset eivät poikenneet vakavuudeltaan eivätkä ilmaantuvuudeltaan plasebosta. CELVISTA:a saaneilla potilailla oli merkitsevästi vähemmän rintoihin liittyviä oireita (rintojen turvotusta, arkuutta ja kipua) kuin niillä, jotka saivat estrogeeneja joko progestiinin kanssa tai ilman. CELVISTA:lla tehtyjen useiden kliinisten tutkimusten, joihin osallistui yli potilasta (useimmilla raloksifeenihoidon kesto vähintään 30 kuukautta), yhdistetyssä analyysissa uusien rintasyöpätapausten suhteellinen riski raloksifeeniryhmässä oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kuin plaseboryhmissä (53%:n väheneminen, suhteellinen riski 0,47, CI 0,28, 0,78). Nämä havainnot ovat sopusoinnussa sen kanssa, ettei raloksifeeni toimi estrogeeniagonistin tavoin rintarauhaskudoksessa. Raloksifeenin pitkäaikaisvaikutusta rintasyöpäriskiin ei tunneta. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Raloksifeeni imeytyy nopeasti suun kautta otettuna. Peroraalisesta annoksesta imeytyy noin 60%. Raloksifeeni glukuronoituu huomattavassa määrin ennen kuin se saavuttaa elinjärjestelmät. Raloksifeenin absoluuttinen hyötyosuus on 2%. Aika, joka kuluu plasman keskimääräisen huippupitoisuuden ja biologisen hyötyosuuden saavuttamiseen, riippuu raloksifeenin ja sen glukuronidimetaboliittien systeemisestä muuttumisesta toisikseen ja enterohepaattisesta kierrosta. Jakautuminen Raloksifeeni jakautuu elimistöön laajasti. Jakautumistilavuus ei riipu annoksesta. Raloksifeeni sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (98-99%). Metabolia Raloksifeenilla on mittava ensikierron metabolia, jossa muodostuu glukuronidikonjugaatteja: raloksifeeni-4 -glukuronidi, raloksifeeni-6-glukuronidi ja raloksifeeni-4,6-glukuronidi. Muita metaboliitteja ei ole todettu. Raloksifeenin osuus hydrolysoidun plasman sisältämästä kokonaisraloksifeenipitoisuudesta (joka edustaa raloksifeenin ja sen glukuronidimetaboliittien yhteistä pitoisuutta) on alle prosentin. Raloksifeenin plasmapitoisuuksia ylläpitää lääkkeen enterohepaattinen kiertokulku, ja raloksifeenin puoliintumisaika plasmassa on 27,7 tuntia. Yksittäisen raloksifeeniannoksen farmakokineettiset tulokset ovat sovellettavissa toistuvan annoksen farmakokinetiikkaan. Raloksifeeniannoksen lisääminen aiheuttaa suhteellisesti hieman pienemmän pitoisuuskäyrän alle jäävään pinta-alan (AUC) suurenemisen kuin annoslisän perusteella olisi odotettavissa. 7

8 Erittyminen Suurin osa raloksifeeniannoksesta ja sen glukuronidimetaboliiteista erittyy viiden vuorokauden kuluessa pääasiassa ulosteisiin; alle 6% erittyy virtsaan. Erityisryhmät Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat - Alle 6% kokonaisannoksesta poistuu virtsan mukana. Populaatiofarmakokinetiikkatutkimuksissa 47%:n lasku kehon rasvattomaan massaan suhteutetussa kreatiniinipuhdistumassa johti 17%:n pienentymiseen raloksifeenin puhdistumassa ja 15%:n pienentymiseen raloksifeenikonjugaattien puhdistumassa. Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat - Maksakirroosia ja lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh luokka-a) raloksifeenin kerta-annoksen farmakokinetiikkaa on verrattu lääkkeen farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla. Plasman raloksifeenipitoisuus oli maksakirroosipotilailla noin 2,5-kertainen verrattuna terveisiin ja pitoisuudet korreloivat seerumin bilirubiinipitoisuuksiin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaksi vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa rotalla todettiin ovarioiden granulosa/thecasolutuumoreiden ilmaantuvuuden lisääntyminen suurta annosta saaneissa naaraissa (279 mg/kg/vrk). Tässä ryhmässä systeeminen altistus (AUC) raloksifeenille oli noin 400-kertainen verratuna vaihdevuodet ohittaneiden naisten 60 mg:n annokseen. Hiirillä tehdyssä 21 kuukautta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa todettiin kivesten interstitiaalisoluperäisten kasvainten sekä eturauhasadenoomien ja -adenokarsinoomien esiintyvyyden kasvua, kun uroshiiret olivat saaneet 41 mg/kg tai 210 mg/kg annoksia sekä prostatan leiomyoblastoomia annoksella 210 mg/kg. Naarashiirissä todettiin lisääntynyt ovariokasvainten ilmaantuvuus, kun hiiret olivat saaneet 9 mg/kg mg/kg annoksia (0,3-32 kertaa AUC ihmisellä). Tässä tutkimuksessa ovariokasvaimet käsittivät hyvän- ja pahanlaatuisia granulosa/thecasolutuumoreita ja hyvänlaatuisia epiteelisoluperäisiä ovariotuumoreita. Tutkimuksissa naarasjyrsijät olivat fertiilissä iässä ja niiden munasarjat olivat siten toiminnallisia ja vastasivat siksi hyvin hormonistimulaatioon. Toisin kuin tässä koe-eläinmallissa, jossa munasarjat vastasivat voimakkaasti ärsykkeisiin, ihmisen munasarjat vaihdevuosien jälkeen vastaavat suhteellisen heikosti sukuhormonistimulaatioon. Raloksifeeni ei ollut genotoksinen yhdessäkään laajan koesarjan osassa. Raloksifeenin vaikutukset eläimen reproduktioon ja kehitykseen sopivat raloksifeenin farmakologiseen profiiliin. Annos 0,1-10 mg/kg vuorokaudessa häiritsi naarasrottien estrussykliä hoidon aikana, mutta ei myöhentänyt parittelua hoidon jälkeen ja pienensi vain vähäisessä määrin pesueiden kokoa, lisäsi gestaation pituutta, ja muutti vastasyntyneisyyskauden kehitysaikataulua. Kun raloksifeenia annettiin preimplantaation aikana, sikiöiden implantaatio myöhentyi ja häiriintyi, ja tämän seurauksena tiineys pitkittyi, pesueet pienenivät mutta vaikutuksia poikasten kehitykseen emosta vieroitukseen saakka ei ilmennyt. Teratologiset tutkimukset tehtiin kaneilla ja rotilla. Kaneilla oli keskenmenoja, vähäisessä määrin sydänkammioiden väliseinäaukkoja ( 0,1 mg/kg) ja hydrokefalusta ( 10 mg/kg). Rotilla havaittiin sikiön kehityksen hidastumista, kylkiluumuutoksia sekä munuaiskavitaatiota ( 1 mg/kg). Raloksifeenilla on voimakas antiestrogeenivaikutus rotan kohtuun ja se esti estrogeenista riippuvien rintarauhaskasvainten kasvua rotissa ja hiirissä. 8

9 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Povidoni, polysorbaatti 80, vedetön laktoosi, laktoosimonohydraatti, krospovidoni, magnesiumstearaatti, titaanidioksidi (E171), hypromelloosi, makrogoli 400, karnaubavaha, lakka (modified pharmaceutical glaze), propyleeniglykoli, indigokarmiini (E132). 6.2 Yhteensopimattomuus Ei tiedossa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Huoneenlämmössä (15-25 C), kuivassa paikassa. Tabletit eivät saa jäätyä eikä niitä saa altistaa liialle lämmölle eikä auringonvalolle. 6.5 Pakkaustyyppi (-tyypit) ja pakkauskoko (-koot) CELVISTA-tabletit on pakattu joko PVC- tai Aclar-läpipainopakkauksiin tai HDPEmuovipurkkeihin. Läpipainopakkaukset sisältävät 14, 28 tai 84 tablettia. Purkit sisältävät 100 tablettia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Eli Lilly Nederland B.V. Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein Alankomaat 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 9

10 LIITE II MAAHANTUONNISTA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA SEKÄ TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET 10

11 A. VALMISTUSLUVAN HALTIJA Maahantuonnista ja erän vapauttamisesta vastaava valmistaja Euroopan talousalueella Eli Lilly and Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hampshire, RG21 6XA, Yhdistynyt Kuningaskunta. Iso-Britannian lääkintäviranomaiset (Medicines Control Agency) ovat uusineet valmistusluvan 26. helmikuuta B. TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Lääkemääräys. C. MARKKINOILLE SAATTAMISTA KOSKEVAN LUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET Rafloksifleenhydrokloridi on jo annettu markkinoille saattamista koskeva lupa yhteisössä kauppanimellä "EVISTA". Luvan haltija kuuluu samaan lääketeollisuusryhmään kuin tämän markkinoille saattamista koskevan luvan haltija. Jälkimmäisen on näin ollen neuvoteltava komission kanssa ennen lääkevalmisteen "CELVISTA" saattamista markkinoille. Luvan haltijan on tällöin toimitettava lopulliset näytteet tai vedokset ulommasta päällyksestä ja sisäpakkauksesta, jota se aikoo käyttää eri jäsenvaltioissa, joissa CELVISTA on tarkoitus saattaa markkinoille (Neuvoston direktivin 92/27/ETY artikla 10(3) *). * OJ N L 113, s.8. 11

12 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 12

13 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 13

14 Purkin etiketti Purkin kotelo: CELVISTA raloksifeenihydrokloridi Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 60 mg raloksifeenihydrokloridia, vastaa 56 mg raloksifeenia. Tabletit sisältävät myös väriaineita (E132, E171) ja propyleeniglykolia. Lisätietoja pakkausselosteessa. 100 kalvopäällysteistä tablettia Suun kautta. Ei lasten ulottuville. Käyt. ennen: Säilytetään huoneenlämmössä (15-25 C) kuivassa paikassa. Suojattava jäätymiseltä, liialta lämmöltä ja auringonvalolta. Myyntiluvan haltija: Eli Lilly Nederland B.V Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein Alankomaat EU MTnr Erä nro: Reseptilääke 14

15 14 kalvopäällysteisen tabletin läpipainopakkauksen kotelo: CELVISTA raloksifeenihydrokloridi Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 60 mg raloksifeenihydrokloridia, vastaa 56 mg raloksifeenia. Tabletit sisältävät myös väriaineita (E132, E171) ja propyleeniglykolia. Lisätietoja pakkausselosteessa. 14 kalvopäällysteistä tablettia Suun kautta. Ei lasten ulottuville. Käyt. ennen: Säilytetään huoneenlämmössä (15-25 C) kuivassa paikassa. Suojattava jäätymiseltä, liialta lämmöltä ja auringonvalolta. Myyntiluvan haltija: Eli Lilly Nederland B.V Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein Alankomaat EU MTnr Erä nro: Reseptilääke 15

16 28 kalvopäällysteisen tabletin läpipainopakkauksen kotelo: CELVISTA raloksifeenihydrokloridi Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 60 mg raloksifeenihydrokloridia, vastaa 56 mg raloksifeenia. Tabletit sisältävät myös väriaineita (E132, E171) ja propyleeniglykolia. Lisätietoja pakkausselosteessa. 28 kalvopäällysteistä tablettia Suun kautta. Ei lasten ulottuville. Käyt. ennen: Säilytetään huoneenlämmössä (15-25 C) kuivassa paikassa. Suojattava jäätymiseltä, liialta lämmöltä ja auringonvalolta. Myyntiluvan haltija: Eli Lilly Nederland B.V Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein Alankomaat EU MTnr Erä nro: Reseptilääke 16

17 84 kalvopäällysteisen tabletin läpipainopakkauksen kotelo: CELVISTA raloksifeenihydrokloridi Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 60 mg raloksifeenihydrokloridia, vastaa 56 mg raloksifeenia. Tabletit sisältävät myös väriaineita (E132, E171) ja propyleeniglykolia. Lisätietoja pakkausselosteessa. 84 kalvopäällysteistä tablettia Suun kautta. Ei lasten ulottuville. Käyt. ennen: Säilytetään huoneenlämmössä (15-25 C) kuivassa paikassa. Suojattava jäätymiseltä, liialta lämmöltä ja auringonvalolta. Myyntiluvan haltija: Eli Lilly Nederland B.V Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein Alankomaat EU MTnr Erä nro: Reseptilääke 17

18 Läpipainopakkauksen folion teksti CELVISTA raloksifeenihydrokloridi Lilly Käyt. ennen: Erä nro: (Viikonpäivät painetaan lyhennettynä alumiinifolioon.) 18

19 B. PAKKAUSSELOSTE 19

20 PAKKAUSSELOSTE Mitä Sinun tulisi tietää CELVISTA:sta (raloksifeenihydrokloridi) Lue tämä esite tarkkaan ennen kuin alat käyttää lääkettä. Se sisältää tärkeää tietoa CELVISTA:sta. Jos Sinulla on kysyttävää tai jokin on epäselvää, pyydä lisätietoja lääkäriltä tai apteekkihenkilökunnalta. Säilytä tämä esite kunnes olet käyttänyt pakkauksen loppuun, sillä saattaa olla, että haluat lukea sitä myöhemmin uudelleen. Mikä on CELVISTA:n vaikuttava aine? Vaikuttava aine on nimeltään raloksifeenihydrokloridi. Jokainen CELVISTA-tabletti sisältää 60 milligrammaa raloksifeenihydrokloridia, mikä vastaa 56 milligrammaa raloksifeenia. Mitä muuta CELVISTA sisältää? CELVISTA-tabletit sisältävät seuraavia apuaineita: povidoni, polysorbaatti 80, vedetön laktoosi, laktoosimonohydraatti, krospovidoni, magnesiumstearaatti, titaanidioksidi (E171), hypromelloosi, makrogoli 400, karnaubavaha, lakka (modified pharmaceutical glaze), propyleeniglykoli ja indigokarmiini (E132). Mitä CELVISTA on? CELVISTA on valkoinen, soikeanmallinen, kalvopäällysteinen tabletti, jossa on numerotunniste Tabletit on pakattu läpipainopakkauksiin tai muovipurkkeihin. Läpipainopakkauksissa on 14, 28 tai 84 tablettia. Muovipurkeissa on 100 tablettia. CELVISTA kuuluu lääkeryhmään, jota kutsutaan nimellä Selektiiviset EstrogeeniReseptorin Muuntelijat (SERM). Kun nainen tulee vaihdevuosi-ikään, elimistön naissukuhormonin, estrogeenin pitoisuus laskee. CELVISTA:lla on joitakin estrogeenin edullisista vaikutuksista naisilla, jotka ovat ohittaneet vaihdevuosi-iän. CELVISTA vaikuttaa luustoa ylläpitävästi eli se estää luun kunnon huonontumista (osteoporoosia) ja vähentää luunmurtumien todennäköisyyttä. Estrogeenista poiketen CELVISTA:lla ei kuitenkaan ole vaikutusta kohtuun ja siksi on epätodennäköistä, että CELVISTA aiheuttaisi verenvuotoa emättimestä. Myyntiluvan haltija ja valmistaja Myyntiluvan haltija on Eli Lilly Nederland BV, Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Alankomaat. CELVISTA-tabletit valmistaa Eli Lilly and Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA, Iso-Britannia. Mihin CELVISTA:a käytetään? Lääkäri on määrännyt tätä lääkettä juuri Sinulle. Älä siksi anna sitä koskaan toiselle henkilölle. Se ei välttämättä sovi muille, vaikka heidän oireensa saattavat olla aivan samanlaiset kuin Sinulla. CELVISTA:a käytetään vaihdevuosi-iän ohittaneiden naisten selkänikamamurtumien ehkäisyyn, kun osteoporoosin (luuston haurastumataudin) vaara on suurentunut. Toistaiseksi ei ole osoitettu, että CELVISTA ehkäisisi muun tyyppisiä murtumia. 20

21 Osteoporoosi on sairaus, joka heikentää ja haurastuttaa luita - tämä sairaus on erityisen tavallinen vaihdevuosi-iän ohittaneilla naisilla. Vaikkakaan osteoporoosi ei välttämättä aiheuta alkuun oireita, taudin seurauksena on mahdollista saada luiden murtumia, etenkin selkärangan, lonkan ja ranteiden murtumia. Osteoporoosi voi aiheuttaa selkäkipuja, vartalon lyhenemistä ja köyryselkäisyyttä. Milloin CELVISTA:a ei saa käyttää? (Kontraindikaatiot) CELVISTA:a eivät saa käyttää naiset, jotka vielä voivat saada lapsia. Älä käytä CELVISTA:a, jos saat hoitoa veritulppaan (syvään laskimotukokseen tai keuhkoveritulppaan tai silmän verkkokalvon veritulppaan). Älä käytä CELVISTA:a, jos aiemmin on ilmennyt, että olet yliherkkä tälle lääkeaineelle tai jollekin sen ainesosille, jotka on lueteltu kohdassa Mitä muuta CELVISTA sisältää? Älä käytä CELVISTA:a, jos Sinulla on maksasairaus (esimerkiksi kirroosi, lievä maksan vajaatoiminta tai keltatauti). Älä käytä CELVISTA:a, jos Sinulla on selittämätöntä emätinverenvuotoa. Ota tässä tapauksessa yhteyttä lääkäriisi vuodon syyn selvittämiseksi (ks myös seuraava kohta Mitä on syytä ottaa huomioon ennen CELVISTA-lääkityksen aloittamista?). CELVISTA:a eivät saa ottaa naiset, joilla on kohtu- tai rintasyöpä, koska kokemukset puuttuvat näissä sairauksissa. Mitä on syytä ottaa huomioon ennen CELVISTA-lääkityksen aloittamista? (Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) On epätodennäköistä, että CELVISTA aiheuttaa verenvuotoa emättimestä. Kaikki CELVISTAhoidon aikana ilmenevät vuodot emättimestä ovat odottamattomia ja vaativat lääkärin tutkimusta. Seuraavassa luetellaan mahdollisia syitä, joiden vuoksi CELVISTA ei kenties sovi Sinulle. Jos jokin näistä koskee Sinua, keskustele asiasta lääkärisi kanssa ennen lääkityksen aloittamista. Olet vuodepotilaana etkä voi liikkua vähään aikaan. Jos joudut olemaan paikallasi jonkin aikaa, laskimoveritulpan mahdollisuus kasvaa. Tällaisia tilanteita voivat olla esimerkiksi, jos joudut käyttämään pyörätuolia, joudut pitemmäksi aikaa sairaalahoitoon tai jos joudut vuoteeseen pitemmäksi aikaa leikkauksen takia tai sairastut yllättäen. Käytät hormonikorvaushoitoa tai jotain muuta estrogeenivalmistetta. Käytät veren rasvapitoisuutta alentavaa lääkettä, kolestyramiinia (ks. seuraava kappale). CELVISTA on ainoastaan tarkoitettu vaihdevuosi-iän ohittaneille naisille eivätkä sitä saa käyttää naiset, jotka voivat tulla raskaaksi (ks. kohta Milloin CELVISTA:a ei tule käyttää?). CELVISTA ei helpota vaihdevuosien aiheuttamia oireita, kuten kuumia aaltoja. Älä ota CELVISTA:a imetyksen aikana, sillä lääke voi erittyä äidinmaitoon. CELVISTA ei ole tarkoitettu miehille. CELVISTA ei tiettävästi vaikuta autolla-ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. Tiedoksi maitosokerin imeytymishäiriötä (laktoosi-intoleranssia) poteville naisille: CELVISTA sisältää vähäisen määrän laktoosia (n. 150 milligrammaa), mistä ei todennäköisesti tule vaivoja. 21

22 Mitkä muut lääkkeet vaikuttavat CELVISTA:n tehoon tai mihin lääkkeisiin CELVISTA vaikuttaa? (Lääkeyhteisvaikutukset) Kerro aina lääkärillesi, jos käytät mitä tahansa muuta lääkettä, sillä lääkkeiden välillä voi joskus olla yhteisvaikutuksia. Jos käytät digitalisryhmän sydänlääkettä (kuten digoksiinia) tai veren hyytymistä vähentäviä lääkkeitä ( verenohennuslääkkeitä ), esim. varfariinia, voi lääkäri joutua säätämään näiden lääkkeiden annosta. Kolestyramiini on veren rasvapitoisuutta laskeva lääke, joka vähentää CELVISTA:n imeytymistä suolistosta (ks. edellinen kappale). CELVISTA otetaan suun kautta. Annos on yksi tabletti päivittäin. Miten CELVISTA:a otetaan? Lääkärisi kertoo, miten pitkään Sinun tulee käyttää lääkettä. Lääkärisi saattaa myös neuvoa Sinua ottamaan lisäksi kalsiumia eli kalkkia. Viikonpäivät on merkitty läpipainopakkaukseen, jotta Sinun on helpompi seurata lääkkeen päivittäistä ottoa. Tabletin voi ottaa mihin aikaan päivästä tahansa, mutta tabletti on paras ottaa samoihin aikoihin joka päivä. Voit ottaa tabletin yhtä hyvin aterian yhteydessä tai niiden välillä. Niele tabletti kokonaisena veden tai muun nesteen kanssa. Älä lopeta CELVISTA-lääkitystä neuvottelematta siitä ensin lääkärisi kanssa. Lääkeannoksen unohtaminen: Jos unohdat yhden annoksen, ota tabletti heti kun huomaat sen ja jatka sen jälkeen kuten ennen. Yliannos: Kerro lääkärillesi tai apteekkihenkilökunnalle jos olet ottanut enemmän lääkettä kuin lääkäri oli määrännyt. Mitä haittavaikutuksia CELVISTA voi aiheuttaa? Useimmat CELVISTA:an liittyvät haittavaikutukset ovat olleet lieviä. Verisuonitukoksia (kuten syvä laskimotukos, keuhkoveritulppa tai silmän verkkokalvon veritulppa) on havaittu harvoin, näitä on esiintynyt alle yhdellä prosentilla hoitoa saaneista potilaista. Kuumien aaltojen ilmaantuminen (verisuonten laajeneminen) on ollut CELVISTA-hoitoa saaneilla naisilla hieman yleisempää (24%) kuin niillä, jotka eivät saaneet hoitoa (18%). Jos kuumia aaltoja esiintyi, ne ilmaantuivat yleensä hoidon kuuden ensimmäisen kuukauden aikana. Niitä on ilmennyt uutena oireena enää harvoin kuuden kuukauden hoidon jälkeen. Muita haittavaikutuksia (1-10%:lla) olivat lihaskouristukset säärissä ( suonenveto ) sekä käsien, jalkojen ja jalkaterien turvotus. Maksaentsyymien veripitoisuudet voivat joskus nousta CELVISTA-hoidon aikana. 22

23 Rintoihin liittyviä haitallisia vaikutuksia (rintojen turvotus, arkuus, kipeytyminen) esiintyi yhtä paljon sekä CELVISTA:a saaneilla potilailla että niillä, jotka eivät saaneet lääkitystä. Jos huomaat muita haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärillesi tai apteekkihenkilökunnalle. Miten lääke säilytetään? Älä käytä CELVISTA:a pakkaukseen merkityn viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Säilytä tabletit huoneenlämmössä (eli C) kuivassa paikassa. auringonvalolta ja kuumuudelta suojattuna. Tabletit eivät liioin saa jäätyä. Säilytä CELVISTA Lääkkeet pidetään poissa lasten ulottuvilta. Pakkausselosteen korjauspäivämäärä: 23

24 Jos tarvitset lisätietoja, ota yhteys myyntiluvan haltijan paikalliseen edustajaan. Belgique/België/Belgien: Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l Etuve 52/1, Stoofstraat, Bruxelles 1000 Brussel. Tel: (02) Danmark: Eli Lilly Danmark A/S, Thoravej 4, 2400 København NV. Tlf: Deutschland: Lilly Deutschland GmbH, Niederlassung in Bad Homburg. Tel: Ελλάδα: ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε., 15Ί χλμ Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας, Τ.Κ Κηφισιά Τηλ.: (01) España: Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, Polígono Industrial de Alcobendas, Alcobendas, Madrid. Tel: (91) France: Lilly France S.A., 203 Bureaux de la Colline, Saint-Cloud. Tel: (01) Ireland: Eli Lilly and Co. (Ireland) Ltd, 44, Fitzwilliam Place, Dublin 2. Tel: Italia: Eli Lilly Italia SpA, Via Gramsci 731/733, Sesto Fiorentino (FI). Tel: (0) Luxembourg: Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l Etuve 52/1, Stoofstraat, Bruxelles 1000 Brussel. Tel: (02) Nederland: Eli Lilly Nederland B..V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Nederland. Tel: (030) Österreich: Eli Lilly Ges. m.b.h., Barichgasse 40-42, A-1030 Wien. Tel: (1) Portugal: Lilly Farma Produtos Farmacêuticos, Lda, Rua Dr. António Loureiro Borges, 4- Piso 3, Arquiparque- Miraflores, 1495 Algés. Tel: (01) Suomi/Finland: Oy Eli Lilly Finland Ab, PL 16, Vantaa. Puh: (09) Box 16, Vanda. Tel: (09) Sverige: Eli Lilly Sweden AB, Box 30037, Stockholm. Tel: (08) United Kingdom: Eli Lilly and Company Limited, Dextra Court, Chapel Hill, Basingstoke, Hampshire, RG21 5SY. Tel: