Nuorten aktiivisuus- ja tarkkaavuushäiriön lääkehoidon perusteet. Eila Airaksinen ja Mauno M. Airaksinen

Transkriptio

1 Lääkevaaka Nuorten aktiivisuus- ja tarkkaavuushäiriön lääkehoidon perusteet Eila Airaksinen ja Mauno M. Airaksinen Aktiivisuus- ja tarkkaavuushäiriötä on yleisyytensä takia ehdotettu kuuluvaksi kansantauteihin. Se tulisi tunnistaa ajoissa hoidon ja tuen aloittamiseksi. Vaikka psykososiaaliset ja pedagogiset toimenpiteet ovat ensisijaisia, lääkehoito on aiheellinen oireiden ollessa huomattavia ja myös monien liitännäisongelmien yhteydessä. Häiriön taustalla on geneettisiä, anatomisia, neurofysiologisia ja neurokemiallisia poikkeavuuksia, erityisesti dopaminergiseen ja noradrenergiseen hermovälitykseen liittyviä. Näihin kohdistuva lääkehoito (stimulantit metyylifenidaatti ja dekstroamfetamiini) on osoitettu pelkkää psykososiaalista hoitoa tehokkaammaksi. Uudet pitkävaikutteiset valmistemuodot helpottavat lääkehoidon toteuttamista. Ohjeen mukainen käyttö ei lisää huumeisiin sortumista vaan pikemminkin suojaa siltä. Muita lääkkeitä lähinnä noradrenergisia depressiolääkkeitä suositetaan, jos väärinkäyttövaara on huomattava, varsinkin aikuisille. Aktiivisuus- ja tarkkaavuushäiriö (attention deficit / hyperactivity disorder, ADHD) on yleisin lapsuus- ja nuoruusiän neuropsykiatrinen diagnoosi. Häiriön esiintyvyys kouluiässä on vaihdellut välillä 4 12 %, Guevaran ja Steinin (2001) näyttöön perustuvan katsauksen mukaan se on ollut 7 % kuten myös suomalaisessa Almqvistin ym. (1999) aineistossa. Pojilla ADHD on diagnosoitu useammin kuin tytöillä. Oireita jatkuu aikuisuuteen noin joka toisella (Brown 2000, Rasmussen ja Gillberg 2000, Teicher ym. 2002). Tässä artikkelissa käsitellään lähinnä lasten ja nuorten ADHD:n lääkehoitoa, joka on aiheellinen muun hoidon lisänä valikoiduissa tapauksissa. Aihetta on käsitelty suppeammin Tabu-lehdessä (Koponen 2002). ADHD:n diagnostiikka, liitännäisoireet ja muu hoito kuvataan tämän lehden myöhemmässä numerossa. DSM-IV:n tai ICD-10:n kriteerien mukainen ADHD-diagnoosi on ensimmäinen edellytys lääkehoidollekin. Stimulanttihoidon yleistyminen ADHD:n stimulanttihoidon historia alkaa vuodesta 1937, jolloin Bradley osoitti huolellisella tutkimuksellaan, että bentsedriini (= amfetamiini) vähensi rauhattomien lasten hyperaktiivisuutta ja lisäsi koulumenestystä, huolellisuutta, opiskeluintoa ja myös emotionaalista herkkyyttä. Sittemmin ADHD:n stimulanttihoitoa on tutkittu enemmän kuin mitään muuta lastenpsykiatrista hoitoa: vuoteen 2002 mennessä siitä oli ilmestynyt yli 250 kontrolloitua tutkimusta (Wilens ym. 2002). Kyseinen hoito yleistyikin kovasti erityisesti Yhdysvalloissa ja Australiassa. Alussa stimulantteja annettiin vain ylivilkkaille peruskouluasteen pojille, sitten tytöillekin, sitten lukiolaisille ja myöhemmin aikuisille ja alle kouluikäisillekin (Castellanos ja Tannock 2002). Erään arvion perusteella 2,8 % kaikista vuotiaista sai stimulanttihoitoa Yhdysvalloissa jo vuonna 1995 (Greenhill 2001) ja sen jälkeen käyttö on edelleen lisääntynyt (Greenhill ym. Duodecim 2003;119:

2 2002). Euroopassa ja erityisesti Suomessa stimulanttihoitoa on annettu niukalti luvun puolivälin jälkeen se on yleistynyt, Suomessa hitaammin kuin Ruotsissa (Janols 2001). Sen on pelätty johtavan huumekäyttöön, vaikka asiallinen vakaa-annoksinen stimulanttihoito näyttää pikemmin estävän ADHD-oireisten nuorten sortumista huumeisiin. Tuoreen meta-analyysin mukaan lääkitsemättömät ovat sortuneet alkoholiin ja huumeisiin 2,1 kertaa useammin kuin stimulanttihoidossa olleet (Wilens ym. 2003). Etiologia ja patogeneesi ADHD:n tausta on joko eksogeeninen tai geneettinen. Tunnetut ulkoiset syyt muodostavat vain vähäisen osan. Verenkierto- ja hapensaantihäiriöt esimerkiksi hyvin pienellä keskosella, keskushermoston infektiot ja äidin raskaudenaikainen runsas alkoholin ja huumeiden käyttö sekä tupakointi ovat tunnetuimpia ulkoisia ADHD:n syitä (Castellanos ja Tannock 2002, Mick ym. 2002). Geneettiset syyt ovat tärkeimpiä ADHD:n taustana, kaksostutkimusten perusteella jopa yli 80 %:lla (Solanto 2001). Kyse on useiden geenimuutosten aikaansaamasta oireistosta. Ainakin 20:tä dopamiinin, serotoniinin ja noradrenaliinin metaboliaan vaikuttavaa geeniä on tutkittu. Löydetyt 12 polymorfista geeniä liittyvät vain 11,6 %:iin ADHD-tapauksista, joten valtaosaa ei vielä tunneta. Dopamiinin transportterigeenin DAT1:n ja D 4 -reseptorigeenin polymorfia on osoitettu toistuvasti. Polymorfiaa on todettu myös dopamiinia noradrenaliiniksi metaboloivan entsyymin, dopamiini-β-hydroksylaasin (DBH) ja adrenergisen α 2 -reseptorin 2A- ja 2Calatyyppien geeneissä (Solanto ym. 2001, Teicher ym. 2002). D 4 -ja α 2 -reseptorit ovat inhibitorisia sekä pre- että postsynaptisina. Presynaptisina ne vähentävät välittäjäaineiden vapautumista, ja postsynaptiset D 4 -reseptorit jarruttavat dopamiinin vaikutuksia. Geenimutaatioiden ja ADHD-oireiden välille on löydetty yhtymäkohtia. D 4 -reseptoreja on paljon otsalohkon prefrontaalialueella, joka on keskeisiä alueita tarkkaavuuden säätelyssä ja toiminnanohjauksessa. Nämä toiminnathan ovat ADHD:ssä oleellisesti häiriintyneet. Prefrontaalialueen, striatumin ja pikkuaivojen vermisosan välisissä yhteyksissä on todettu toimintahäiriöitä ADHDpotilailla (Teicher ym. 2002). Koe-eläinmalleja (Ferguson 2001) on yritetty käyttää ADHD:n oireiden synnyn ja lääkityksen tehon selvittämisessä, mutta niukahkoin tuloksin. Tässä kirjoituksessa tukeudutaan lähinnä ADHD-potilaille tehtyihin tutkimuksiin. Useimmiten kyseessä on ollut yhdistynyt yliaktiivisuus- ja tarkkaamattomuustyypin häiriö. Todettuja morfologisia ja toiminnallisia poikkeavuuksia on pystytty osittain korreloimaan kliinisten oireiden vaikeusasteeseen. Lääkehoidon kannalta keskeisiä löydöksiä on esitetty taulukossa 1. SPECT- ja PET-tutkimusten tulokset sopivat geenimuutoksiin, ja ne ovat osoittaneet, että dopamiinitransportterin tiheys ja kokonaisaktiivisuus ovat lisääntyneet ADHD-potilaiden eräissä aivojen osissa. ADHD:n oireiston yhtenä selitysmallina on puutteellinen inhibitio (Castellanos ja Tannock 2002). Tätä tukee biokemiallinen hypoteesi: lisääntynyt DAT vienee dopamiinin normaalia nopeammin soluun uudestaan vapautuvaksi, ja jos D 4 - ja α 2 -reseptorit toimivat vajavaisesti, katekoliamiinien synteesin, niitä vapauttavien impulssien ja vaikutustenkin jarrutus jää vajaaksi ADHD:ssä.»Heikot jarrut» selittäisivät siten monia ADHD:n oireita motorisesta ylivilkkaudesta ja impulsiivisesta käyttäytymisestä erilaiseen tarkkaamattomuuteen; vähäisetkin ulkoiset ärsykkeet häiritsevät tarkkaavuutta ja riittävät aikaansaamaan ylivilkkaan, lyhytjänteisen käyttäytymisen. Stimulanttihoidon vaikutustapa Stimulanttihoidon vaikutusta ADHD-oireisiin lapsiin on kuvattu»paradoksaaliseksi»: amfetamiini ja metyylifenidaatti (MF) sopivana oraalisena annoksena parantavat kaikkien tarkkaavaisuutta ja opiskeluhalua. Ylisuuret annokset lisäävät kaikilla motorista aktiivisuutta, aiheuttavat levottomuutta ja stereotyyppistä liikehdintää ja voivat euforisoida ja johtaa väärinkäyttöön. Vaikutuseroja ADHD-potilaiden ja muiden aivojen välillä ei voida sulkea pois, koska 1554 E. Airaksinen ja M. M. Airaksinen

3 Taulukko 1. Kuvantamistutkimuksilla todettuja keskeisiä poikkeavuuksia ADHD-potilaiden aivojen morfologiassa ja toiminnoissa ja metyylifenidaatin vaikutuksia (Solanto ym. 2001, Castellanos ym. 2002, Castellanos ja Tannock 2002, Teicher ym. 2002). Tutkimus- Poikkeavat löydökset Metyylifenidaatin vaikutus menetelmä MK Isojen ja pikkuaivojen pienentynyt koko Riippumaton stimulanttilääkityksestä Eroja fysiologisissa asymmetrioissa prefrontaalialueella ja nucleus caudatuksessa SPECT Vähentynyt verenvirtaus otsalohkoissa ja Verenvirtaus parani striatumissa striatumissa PET Vähentynyt glukoosiaineenvaihdunta Glukoosiaineenvaihdunta lisääntyi pikkuetenkin tietyissä kohdissa otsalohkon aivoissa aivokuorta ja pikkuaivoissa fmk Vähentynyt verenvirtaus ja aktivaatio Muutoksia verenvirtauksessa ja aktivaatiossa; putamenissa sidoksissa yliaktiivisuuden asteeseen fmk Epätyypillinen aktivaatio otsalohkon ja Aktivaatio lisääntyi striatumissa ADHD-potilailla striatumin välillä tarkkaavuustehtävien mutta verrokeilla väheni; prefrontaalialueella aikana lisäystä molemmilla MK = magneettikuvaus, fmk = toiminnallinen magneettikuvaus, PET = positroniemissiotomografia, SPECT = yksifotoniemissiotomografia anatomisia ja toiminnallisia eroja on todettu aivojen kuvantamistutkimuksissa (taulukko 1). Tutkimustulokset viittaavat katekoliamiiniratojen vajaatoimintaan erityisesti prefrontaalialueelle tulevissa radoissa. Yhteisenä mekanismina ADHD:n hoidossa tehoavilla lääkeaineilla on keskushermoston dopaminergisen ja noradrenergisen vaikutuksen voimistaminen ja tasaaminen, vaikka perusmekanismeissa on eroja. Gracen (2001) mukaan ADHD:ssä dopamiinin»tooninen» peruspitoisuus synapsiraossa on pienentynyt ja toisaalta hermoimpulsseista johtuva»faasinen» vapautuminen vaihtelee normaalia enemmän. Stimulantit tasaavat sitä vähentäen impulsiivisuutta ja pidentäen reaktioiden primaarisesti lyhentynyttä viivettä (Castellanos ja Tannock 2002). MF:n ja amfetamiinin vaikutuksia dopaminergisessa hermopäätteessä on esitetty kuvassa 1. Noradrenergisessa hermopäätteessä vaikutukset ovat vastaavia; siinä dopamiini hapettuu synaptosomeissa edelleen noradrenaliiniksi. Amfetamiinin erottaa MF:stä lopulta vain serotonerginen vaikutuslisä. Siitä on katsottu olevan hyötyä enintään mahdollisen aggressiivisuuden vähentäjänä (Pliszka 2001). Amfetamiinin ja MF:n vaikutukset eivät rajoitu pelkästään katekoliamiiniaineenvaihduntaan. Erityisesti glutamaattineuronien ja -reseptorien on osoitettu olevan yhteydessä dopamiiniaineenvaihduntaan ja stimulanttien vaikutuksiin (Carrey ym. 2002). Stimulanttilääkkeet ja niiden käyttö- ja vasta-aiheet MF- ja amfetamiinivalmisteiden käyttöaiheena on ainakin kahdella elämänalueella esiintyvien keskivaikeiden tai vaikeiden ADHD-ongelmien hoito psykososiaalisen ja pedagogisen tuen ohella myös silloin, kun lisädiagnoosina on käytös-, uhmakkuus-, tuskaisuus- tai oppimishäiriö (Greenhill ym. 2002). Alaikärajana pidetään noin kuutta vuotta. Stimulantteja ei tule käyttää oireisiin, jotka johtuvat ympäristösyistä tai muusta primaarisesta psykiatrisesta taudista, psykoosit mukaan luettuina. Stimulanttihoidon vasta-aiheita ja erikoishuomiota vaativia tilanteita on lueteltu taulukossa 2. Kaikki stimulanttilääkkeet vaativat huumausainereseptin ja rekisteröimättömät myös erikoisluvan. Nuorten aktiivisuus- ja tarkkaavuushäiriön lääkehoidon perusteet 1555

4 3. MAO Tyr 6. TH DOPA (+) (+) ( ) Ca ++ PKA ( ) ( ) COMT MAO 2. Kuva 1. Dopaminerginen hermopääte ja stimulanttien vaikutukset. Metyylifenidaatti vaikuttaa estämällä synapsirakoon vapautuneen dopamiinin (DA) ottoa takaisin neuroniin (dopamiinitransportteria, DAT) (1). Silloin soluvälitilan DA-pitoisuus lisääntyy ja primaarivaikutus postsynaptisiin reseptoreihin (2) voimistuu ja pitenee. Välillinen palaute voi estää presynaptisen neuronin impulssivirtaa (3). Enemmän DA:ta pääsee aktivoimaan myös presynaptisia DA-reseptoreita (4), joiden välittämänä vähentyvät sekä DA:n impulssiperäinen vapautuminen (5) vesikkeleistä että synteesi (rajoittavan entsyymin tyrosiinihydroksylaasin (TH) aktiivisuus vähenee, kun stimuloiva fosfokinaasi A (PKA) ja kalsiumin otto soluun estyvät) (6). Lopputuloksena ilmeisesti dopaminerginen perustonus lisääntyy lievästi, mutta hermostimulaatio vapauttaa dopamiinia aikaisempaa vähemmän. Amfetamiini vaikuttaa hermosolun sisällä estämällä sekä monoamiinioksidaasia (MAO, 7), joka normaalisti inaktivoi vesikkeleihin sitoutumattoman amiinin sytoplasmasta, että DA:n ottoa vesikkeleihin (intravesikulaaritransportteria, 8). Vapaan DA:n pitoisuus sytoplasmassa suurenee niin paljon, että DAT pumppaa DA:ta käänteisesti solusta ulos. Tällöin soluvälin DA-pitoisuus kasvaa, ja vaikutukset (2, 3, 4, 5 ja 6) ovat samat kuin metyylifenidaatillakin. MAO:ta on hiukan myös solun ulkopuolella. Amfetamiini estää sitäkin, mutta toinen inaktivoiva entsyymi katekoli-o-metyylitransferaasi (COMT) ei esty. Soluun mennessään amfetamiini kilpailee DAT:ssa DA:n kanssa. Päävaikutus on vesikkelien tyhjentyminen, joten impulsseilla vapautettavaa DA:ta on entistä vähemmän. Metyylifenidaatista on Suomessa käytetty lyhytvaikutteista hydrokloridimuotoa (Ritalin), joka on d- ja l-isomeerien raseeminen seos. Vaikutus alkaa 0,5 1 tunnissa, on maksimissa 1 2 tunnin päästä ja kestää noin neljä tuntia. Puoliintumisaika on 2 3,5 tuntia. Lyhytvaikutteista MF:ää on pidetty yleensä ensisijaislääkkeenä; siitä on eniten tutkimustietoa. Viime vuosina markkinoille on tullut hitaammin vapauttavia MF-hydrokloridivalmisteita (Ritalin SR, Medatate CD, Concerta) (Greenhill ym. 2002). Concerta (ns. OROS-tabletit) sai myyntiluvan ja tuli apteekkeihimme keväällä Pintaosan lääkeaine vapautuu nopeasti, ja pääosa pumppautuu kalvon sisältä osmoosilla aiheuttaen maksimipitoisuuden 6 8 tunnin päästä. Pitoisuus on melko tasainen tunnin ajan ja pienenee sitten nopeasti. Ruoka ei vaikuta asiaan merkittävästi (Auiler ym. 2002). Tabletin kuorikalvo poistuu ulosteen mukana. Tällaista tablettia ei tietenkään saa murskata eikä purra. Lääkkeen määrääjiksi suositetaan vain aiheeseen perehtyneitä lastentautien, lastenneurologian tai lasten- ja nuorisopsykiatrian eri E. Airaksinen ja M. M. Airaksinen

5 koislääkäreitä. Valmiste on tarkoitettu käytettäväksi, kun tarvitaan pitkälle iltaan jatkuvaa vaikutusta korvaamaan lyhytvaikutteisen valmisteen hankalaa (kahdesti tai) kolmasti päivässä ottamista. Deksmetyylifenidaatti (ei vielä kaupan) sisältää vain aktiivista d-treo-isomeeria (Keating ja Figitt 2002). Teho on ollut yhtä hyvä kuin kaksinkertaisella annoksella tavallista MF:ää. Amfetamiinit. Suomessa on tarkkaavuushäiriöiden hoitoon käytetty dekstroamfetamiinisulfaattia (Dexedrine, Metamina). Valtaosa erittyy sellaisenaan virtsaan ph:n mukaan. Puoliintumisaika on noin seitsemän tuntia, jos virtsa on normaalisti lievästi hapanta. Jos se on hyvin hapanta (salmiakkia tai askorbiinihappoa hyvin paljon käyttävät), puoliintumisaika on alle kuusi tuntia. Jos virtsa on emäksistä (esim. soodan tai tiukan kasvisdieetin vaikutuksesta), se voi olla huomattavasti yli kymmenen tuntia. Kuitenkin vaikutus kestää useimmiten vain 4 5 tuntia. Dekstroamfetamiinivalmiste on tarkoitettu käytettäväksi, jos MF:llä ei ole saatu riittävää tehoa tai jos se muuten, esimerkiksi vaikutuksen keston takia, on sopivampi. Dekstroamfetamiinista ja Yhdysvalloissa ylimainostetusta amfetamiinin suolojen seoksesta Adderallista (d- ja l-muotojen suhde 3:1) on myös käytettävissä pitkävaikutteiset valmisteet Dexedrine Spansule ja Adderall XR. Aamuannos riittää koko päiväksi (James ym. 2001, Biederman ym. 2002). Amfetamiinin keskushermostovaikutukset aiheuttaa pääasiassa dekstromuoto. Levomuodon perifeeriset haittavaikutukset, kuten verenpaineen nousu, ovat yleisempiä. Täysin raseemistakin amfetamiinia on silti käytetty muun muassa Ruotsissa (Janols 2001). Magnesiumpemoliini on Yhdysvalloissa markkinoilla ADHD-indikaatiolla. Se vaikuttaa MF:n ja amfetamiinin tapaan mutta hiukan pitempään. Jopa hengenvaarallisia maksavaurioita on joskus esiintynyt sitä käytettäessä (Greenhill ym. 2002). Stimulanttien tehokkuus Taulukko 2. Metyylifenidaatti- ja amfetamiinihoidon vasta-aiheita ja varoituksia (Janols 2001, Greenhill ym. 2002). Vasta-aiheita Yliherkkyys (harvinainen) Perheen kyvyttömyys huolehtia lääkityksestä, seurantakäynneistä tai siitä, ettei lääke joudu vääriin käsiin Anorexia nervosa Psykoottiset oireet, itsemurha-ajatukset Progressiiviset neurologiset taudit Korkea verenpaine tai vakavat kardiovaskulaarisairaudet Hypertyroidismi Glaukooma Huomattava lyhytkasvuisuus (poikkeama yli 2 SD) Depressiolääkitys moklobemidilla tai imipramiinilla Concerta-lääkitys: lapsi ei pysty nielemään tabletteja kokonaisena ruoansulatuskanavassa on pahoja kuroumia Erityisen varovaisuuden aiheita Touretten oireyhtymä tai komplisoitumatonkin nykimisoire (etenkin amfetamiini voi pahentaa) Epilepsia Voimakas kiihtyneisyys Bipolaarinen depressio tai depressio, jossa dysforia on vallitsevana piirteenä Voimakas tuskaisuus tai vahva taipumus psykosomaattisiin reaktioihin Autismi tai autistisia piirteitä ja stereotypioita Maksan tai munuaisen vaikea vajaatoiminta Insuliinihoitoinen diabetes mellitus (insuliinin tarve voi muuttua) Mahdollisia yhteisvaikutuksia aiheuttavat lääkeaineet Stimulanttien positiivisia vaikutuksia ADHD:ssä on kuvattu taulukossa 3. Vertailuissa MF, dekstroamfetamiini ja pemoliini ovat olleet samantehoisia. Lyhytaikaisen stimulanttihoidon teho on hyvin dokumentoitu, ja lääkehoito yksin tai käyttäytymisterapiaan yhdistettynä on ollut selvästi tehokkaampaa kuin pelkkä käyttäytymisterapia (The MTA Cooperative Group 1999, Guevara ja Stein 2001). Tutkimuksia tarkkaamattomuustyyppisen ADHD:n stimulanttihoidoista on vain vähän. Pitkäaikaisen lääkityksen hyödyllisyyttä pidetään useimmissa katsauksissa osoitettuna, vaikka yli kuukautta kestäneitä prospektiivisia kontrolloituja tutkimuksia ei ole julkaistu (NIH:n Consensus Developmental Panel 2000, Greenhill ym. 2002). Lasten lääkityksen vaikutuksesta aikuisiän ennusteeseen ei ole kriittisiä tutkimuksia. Aikuisten ADHD:n lääkitystä koskevat kontrolloidut tutkimukset ovat olleet lyhytkestoisia; aikuisilla adrenergisten depressiolääkkeiden tehoa pidetään paremmin osoitettuna kuin stimulanttien (Wilens ym. 2002). Nuorten aktiivisuus- ja tarkkaavuushäiriön lääkehoidon perusteet 1557

6 Taulukko 3. Metyylifenidaatin ja amfetamiinin dokumentoidut vaikutukset ADHD:ssä (Janols 2001). Paranevat Vähentyvät Keskittymiskyky Oppimiskyky Motorinen aktiivisuus Impulssikontrolli Koulumenestys (yleinen) Aggressiivisuus Suunnittelukyky Matemaattiset suoritukset Häiritsevä käyttäytyminen Sosiaalinen yhteistoiminta Lukemistehtävät Tarkkaamattomuus (vanhempien, opettajan Itsetunto ja toverien kanssa) Itsekritiikki Kognitiivinen suorituskyky Hienomotoriikka Taulukko 4. Stimulanttien ja eräiden muiden ADHD:ssä käytettyjen lääkkeiden annoksia. (Shaywitz ym. 1999, Biederman ym. 2002, Greenhill ym. 2002, Kratochvil ym. 2002, Wilens ym. 2002). Valmisteet Alkuannos Ylläpitoannos Metyylifenidaatti NV (Ritalin 5, 10, 20 mg) 5 mg (0,3 mg/kg) x 1 2 0,3 0,8 mg/kg x 2 3 HV (Concerta 18, 36 mg) 18 mg ( 54) mg Amfetamiinit NV (Dexedrine 5 mg) 2,5 mg (0,15 mg/kg) 0,15 0,5 mg/kg x 1 2 HV (Adderall XR 10 mg) 10 mg mg Depressiolääkkeet Bupropioni 50 mg 3 6 mg/kg x 2 Atomoksetiini 0,1 mg/kg x 2 ad 1 mg/kg/vrk Alfa 2 -sympatomimeetit Klonidiini 0,05 mg illalla 4 6 µg/kg/vrk Guanfasiini 0,03 mg/kg x 1 2 1,5 3 mg/vrk NV = nopeasti vapautuva, HV = hitaasti vapautuva Lapsilla ja nuorilla MF auttaa noin 70 %:ssa tapauksista. Jos se vaihdetaan tehon puuttuessa dekstroamfetamiiniin, hyötyvien osuus nousee lähes 90 %:iin (Greenhill ym. 2002). Lääke ei poista oireita pysyvästi. Toisaalta oireet muuttuvat itsestäänkin jonkin verran lapsen vanhetessa (Rasmussen ja Gillberg 2000). Annostus Taulukossa 4 on esitetty stimulanttien ja muiden ADHD:ssä käytettyjen lääkkeiden annoksia ja kuvassa 2 ehdotuksia stimulanttilääkityksen aloittamisesta ja seurannasta. Suomessa on usein tehty yksilöllisiä lumevertailuja MF:n tehon varmistamiseksi ja hoitomotivaation parantamiseksi. Annoksia säädetään yksilöllisesti esimerkiksi viikon välein (Greenhill ym. 2002). Siirryttäessä lyhytvaikutteisen MF:n keskisuuresta annoksesta suureen teho ei useinkaan lisäänny paljon, mutta vaikutuksen kesto pitenee. Helppokäyttöisyytensä takia pitkävaikutteinen MF-valmiste korvannee usein lyhytvaikutteisen huolimatta kalleudestaan. Ritalin-annoksia 5 mg x 3 ja 10 mg x 3 vastaavat Concertan 18 mg ja 36 mg x 1. Stimulanttilääkitys kestää yleensä vuosia oireiden mukaan. Vuosittain (esim. loma-aikoina) on syytä pitää lääketaukoja normaalin kasvun turvaamiseksi. Stimulanttilääkitys vaatii jatkuvaa seurantaa. Hoitotehon arvioinnissa on tarpeen käyttää sopivaa asteikkoa (Greenhill ym. 2002). Stimulanttien haitta- ja yhteisvaikutuksia MF:n ja amfetamiinin haittavaikutukset (taulukko 5) ovat samankaltaisia, annoksesta riippuvia, enimmäkseen lieviä ja ohimeneviä. Osa il E. Airaksinen ja M. M. Airaksinen

7 ADHD-diagnoosi DSM-IV:n tai ICD-10:n kriteerein Liitännäisdiagnoosit kartoitettu: oppimisvaikeudet, käytösongelmat, nykimisoire tms. Perheelle ja lapselle tietoa ongelmien laadusta Kuntoutussuunnitelma: tukitoimet ja yhteistyö opettajan kanssa alulle Seuranta ja jatkotoimet kuulumisten perusteella Ongelmat lieviä Tukitoimet riittäviä ADHD-ongelmat keskivaikeita tai vaikeita (arvioitu strukturoidusti kotona ja koulussa) Keskustelua perheen ja lapsen kanssa lääkityksestä Jos ei vasta-aiheita stimulanttilääkitykselle, päätös MF-hoidon aloittamisesta Ongelmat keskivaikeita tai vaikeita Vasta-aiheita stimulanttihoidolle Jatkoseuranta Ei lääkitystä Paino, pituus, verenpaine ja syketaajuus stimulanttihoidon alkaessa ja seurantakäynneillä Muita lääkevaihtoehtoja? Tukitoimia lisää MF-lääkityksen aloitus (ehdotus I) Lyhytvaikutteista MF:ää aamulla (ja päivällä) (painon mukaan laskettu alkuannos pyöristetään puoleen tai koko tablettiin) Oireiden strukturoitu seuranta kotona ja koulussa Puhelinkontakti aluksi viikottain ja lääkeannoksen lisäys asteittain, jos ei riittävää apua eikä merkittäviä haittoja Vastaanottokäynti 1 kk:n päästä: Oireiden arviointi seurantamerkintöjen perusteella Haittavaikutuksia? Kannanotto jatkolääkeannokseen Siirrytäänkö pitkävaikutteiseen valmisteeseen? MF-lääkityksen aloitus (ehdotus II): Aloitetaan heti pitkävaikutteisella MF:llä (18 mg aamulla) Oireiden seuranta kuten ehdotuksessa I lääkeannosta muuttamatta, jollei haittavaikutuksia Vastaanottokäynti 1 kk:n päästä: Sovitaan jatkolääkeannoksesta Myöhemmät kontaktit tapauskohtaisesti 3 12 kk:n välein Jatkoseuranta noin 3 kk:n päästä Myöhemmät kontaktit tarpeen mukaan, 3 12 kk:n välein Jos MF-lääkitys ei auta tai haittavaikutukset merkittäviä, lääkitys vaihdetaan dekstroamfetamiiniin Etsitään optimiannos Seuranta kuten MF:n yhteydessä Jos dekstroamfetamiini ei tehoa tai aiheuttaa haittavaikutuksia, se vaihdetaan depressiolääkitykseen Kuva 2. Ehdotus toiminnaksi lasten ADHD:n stimulanttihoidossa (mukailtu Greenhillin ym. (2002), Wilensin ym. (2002) ja Herrgårdin ja Airaksisen (2003) julkaisuista). MF = metyylifenidaatti menee vain hoidon alussa tai annosta suurennettaessa. Osa kuitenkin edellyttää annoksen säätöä taikka lääkityksen vaihtoa tai lopetusta (Shaywitz ym. 1999, Greenhill ym. 2002). Haittavaikutus voi myös johtua suhteellisesta yliannostuksesta (annos säädettävä yksilöllisesti), tai kyseessä saattaa olla lopetusoireyhtymä (»rebound»-ilmiö): vaikutus loppuu iltapäivällä käytettäessä vain lyhytvaikutteisen stimulantin aamuannosta (Greenhill 2001). Nuorten aktiivisuus- ja tarkkaavuushäiriön lääkehoidon perusteet 1559

8 Toleranssi amfetamiinin ja MF:n terapeuttisille oraaliannoksille on vähäinen mutta isoille amfetamiiniannoksille huomattava. Hoitoannosta on yleensä jonkin verran suurennettava alkuannoksesta; sen jälkeen teho säilyy samankaltaisena ainakin kaksi vuotta (Greenhill ym. 2002). Riippuvuuden synty edellyttää annosten huomattavaa suurentamista. Amfetamiinia on käytetty väärin paljon enemmän kuin MF:ää, mutta myös viimeksi mainittuun liittyy väärinkäyttömahdollisuus (Sannerud ja Feussner 2000). Stimulanttien vaarallinen väärinkäyttö perustuu nopeasti suuria pitoisuuksia tuottaviin käyttötapoihin (suonensisäinen käyttö, nuuskaus, poltto). Vaikeammin väärinkäytettävänä Concerta on etenkin murrosikäisille sopivampi. Erityistä huolta on pidettävä siitä, etteivät stimulanttilääkkeet joudu asiattomien käsiin. Taulukossa 5 esitetään myös stimulanttien ja muiden lääkkeiden yhteisvaikutuksia. Muita mahdollisia ADHD:n lääkkeitä Taulukko 5. Metyylifenidaatin (MF) ja amfetamiinin haitta- ja yhteisvaikutuksia (Janols 2001, Markowitz ja Patrick 2001, Greenhill ym. 2002, Wilens ym. 2002). Haittavaikutuksia Lumelääkkeen vaikutuksista merkitsevästi poikkeavia kontrolloiduissa tutkimuksissa: Unihäiriöt (etenkin amfetamiini ja pitkävaikutteinen MF) Ruokahaluttomuus ja laihtuminen (amfetamiini enemmän kuin MF) Mahakipu 1 Päänsärky 1 Tunneherkkyyden lisääntyminen ja itkuisuus 1 Harvemmin todettuja: Vähentynyt pituuskasvu (ei vähene, jos lääkitystauko vuosittain) Nykimisoire tai sen pahentuminen Dysforia Harvinaisia: Kiihtymystilat, aggressiivisuus, yliaktiivisuuden lisääntyminen Masennus, sekavuus tai psykoosi Verenpaineen nousu, sydämentykytys Stereotypiat tai niiden pahentuminen (autistisilla tai autistispiirteisillä) Ihottumat Kouristusherkkyyden lisääntyminen (vain MF) Epäily luovan aktiivisuudeen vähentymisestä (liiallisen mukautuvuuden seurauksena) Yhteisvaikutuksia Moklobemidi (potentoi vaarallisesti sekä MF:n että amfetamiinin vaikutusta) Monoamiinien takaisinottoa estävät depressiolääkkeet (vahvistavat MF:n, mutta voivat estää amfetamiinin vaikutuksia, 5-HT-spesifiset eivät vaikuta MF:ään) Sympatomimeetit, nuhatippoinakin (verenpaine voi kohota) Muut verisuonia supistavat aineet Selegiliini (potentoi vaikutuksia) Klonidiini (kuolemiakin on kuvattu, pelkkä ilta-annos turvallinen?) Antikoagulantit ja epilepsialääkkeet (MF voi hiukan hidastaa metaboloitumista) Beetasalpaajat Halogenoidut anestesia-aineet (verenpaineen odottamaton nousu mahdollinen) 1 Melko yleisiä vain alussa ja annosta suurennettaessa Depressiolääkkeet. Adrenergisia depressiolääkkeitä suositetaan, jos MF ja amfetamiini eivät sovi väärinkäyttövaaran tai muun syyn vuoksi tai kun potilaalla esiintyy huomattava depressio tai nykimisoire (Dulcan ym. 1997, Hornig-Rohan ja Amsterdam 2002). Serotoniinispesifiset depressiolääkkeet eivät ole rauhoittaneet ADHD-oireisia lapsia, mutta niitä voidaan käyttää masennuksen ym. lisäongelmien hoidossa MF:n ohellakin (Janols 2001). Klassisista trisyklisistä depressiolääkkeistä, noradrenergiset desipramiini, imipramiini ja nortriptyliini tehoavat ADHD:ssä, mutta niillä on enemmän haittavaikutuksia kuin MF:llä (Pliszka 2001, Teicher ym. 2002, Greenhill ym. 2002) tai uusilla depressolääkkeillä. Bupropionia on käytetty myös depression hoitoon, ja vastikään se on rekisteröity Suomessakin tupakoinnista vieroitukseen. Se ja sen aktiivinen metaboliitti hydroksibupropioni vaikuttavat noradrenaliini- ja dopamiinivaihduntaan kuten MF (rakenteessakin on samankaltaisuutta). Teho ADHD:ssä on selvästi parempi kuin lumeen (Pliszka 2001, Wilens ym. 2002). Bupropioni on aiheuttanut muun muassa kouristuksia (joista on annettu EU:n erillisvaroitus), unettomuutta, suun kuivuutta ja ihottumia; muutoin sen haittavaikutukset ja vasta-aiheet ovat samankaltaiset kuin MF:n (Tokola 2003). Myös farmakokineettiset yhteisvaikutukset voivat olla merkittäviä E. Airaksinen ja M. M. Airaksinen

9 Toinen noradrenaliininn ja dopamiinin takaisinoton estäjä GW vaikuttaa myös lupaavalta (DeVeaugh-Geiss ym. 2002), mutta tutkimuksia lasten ADHD:n hoidosta ei ole tehty riittävästi. Venlafaksiini estää noradrenaliinin, 5-HT:n ja suurina annoksina dopamiininkin takaisinottoa. Tehon osoitus ADHD:ssä perustuu toistaiseksi avoimiin tutkimuksiin (Pliszka 2001, Hornig- Rohan ja Amsterdam 2002). Lapsilla näyttää ilmenneen haittavaikutuksia runsaammin kuin aikuisilla. Suomessa venlafaksiinia ei ole suositeltu lapsille depressiossakaan. Atomoksetiini (aikaisempi nimi tomoksetiini) on uusi noradrenaliinin takaisinoton estäjä, jota on kuvattu MF:n veroiseksi ADHD:ssä (Kratochvil ym. 2002). Yhdysvaltojen terveysvirasto FDA hyväksyi atomoksetiinin ADHD-lääkkeeksi syksyllä 2002, ja se lienee tulossa pian Euroopankin markkinoille. Atomoksetiinin haittavaikutuksina on todettu ruokahaluttomuutta, vatsavaivoja, pahoinvointia tai oksetusta ja väsymystä (FDA 2002). Aikuisilla on toisinaan esiintynyt uneliaisuutta, suun kuivumista, sekavuutta ja seksuaalitoimintojen häiriöitä. Reboksetiinikin on noradrenaliinin takaisinoton estäjä. ADHD:n hoidon osalta siitä ei ole julkaistu varsinaista tutkimusta. Monoamiinioksidaasin (MAO) estäjillä sekä epäspesifisillä että MAO-A:n estäjällä moklobemidilla on selvä teho ADHD:ssä. Moklobemidi estää noradrenaliinin, 5-HT:n ja dopamiinin hapettumista. Dopamiini on myös MAO-B:n substraatti, ja selegiliini (MAO-B:n estäjä) suurentaa lähinnä sen pitoisuutta. Selegiliini metaboloituu metamfetamiiniksi ja osin amfetamiiniksikin, ja sillä on myös näiden kaltaista vaikutusta. Teho ADHD:ssä on ollut aika heikko (Pliszka 2001). Toistaiseksi ei tiedetä, olisiko katekoli-o-metyylitransferaasin estäjistä apua ADHD:ssä. Muita lääkkeitä. Klonidiini on ADHD:ssä eniten tutkittu ja käytetty adrenergisten alfa 2 - reseptorien agonisti. Sitä on suositettu pelkäksi iltalääkkeeksi tai stimulantin tilalle, jos ADHD:n lisäksi esiintyy nykimisoireita tai univaikeuksia (Pliszka 2001, Wilens ym. 2002). Kuitenkin sillä on runsaasti haittavaikutuksia. Guanfasiini (ei markkinoillamme) alfa 2A -reseptoreille hiukan spesifisempänä on kuvattu käyttökelpoisemmaksi, koska se on pitkävaikutteisempi, laskee verenpainetta vähemmän eikä ole yhtä sedatiivinen (Dulcan ym. 1997, Pliszka 2001). Uusien alfa 2 -alatyypeille spesifisten yhdisteiden vaikutuksia ADHD:ssä ei ole tutkittu. Nikotiinikin suurentaa dopamiinin ja noradrenaliinin vapaata pitoisuutta aivoissa. Tupakka ei ole suositettava lääke, mutta joistakin kolinergisten nikotiinireseptorien spesifisistä agonisteista (esim. ABT-418) toivotaan saatavan lääkkeitä paitsi Alzheimerin tautiin myös ADHD:hen (Wilens ym. 2002). Modafiniili on vaikutusmekanismiltaan uudenlainen, GABA-glutamaattitasapainoa muuttava stimulantti, joka on hyväksytty Yhdysvalloissa narkolepsian hoitoon. Alustavissa kokeissa se on ollut ADHD:n hoidossa teholtaan amfetamiinin veroinen ja kerran päivässä käytettäväksi sopiva (Taylor ja Russo 2000). Monityydyttymättömiä rasvahappoja on pyritty lisäämään ADHD-potilaiden ruokavalioon, koska muutamien rasvahappojen kuten dokosaheksaeenihapon pitoisuuksien on kuvattu pienentyneen plasmassa ja solukalvon rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on arveltu poikkeavan signaalinvälityksen syyksi (esim. Burgess ym. 2000). Kontrolloidut tutkimukset ovat kuitenkin antaneet ADHD:n oireiden suhteen ristiriitaisia tuloksia (Voigt ym. 2001). Rasvapitoisen kalan monityydyttymättömät rasvahapot sopinevat koko perheelle. Lopuksi Oikein käytettyinä ja seurattuina MF ja destroamfetamiini ovat turvallisia ja tehoavia ADHD:n ensisijaislääkkeitä. Tosin lasten lääkityksen vaikutuksesta aikuisiän ennusteeseen ei ole vielä luotettavaa tutkimustietoa. Pitkävaikutteinen valmistemuoto helpottanee käyttöä. Tulevaisuudessa huumausaineisiin kuulumattomat uudet lääkkeet voivat syrjäyttää niitä, jos pitempi käyttökokemus vahvistaa näiden aineiden tehon ja turvallisuuden. Lääkehoitoon on aina syytä liittää yksilöllisesti suunniteltu pedagoginen ja muu tarvittava tuki. Nuorten aktiivisuus- ja tarkkaavuushäiriön lääkehoidon perusteet 1561

10 Kirjallisuutta Almqvist F, Puura K, Kumpulainen K, ym. Psychiatric disorders in 8 9- year-old children based on a diagnostic interview with the parents. Eur Child Adolesc Psychiatry 1999;8(Suppl 4): Auiler JF, Liu K, Lynch JM, Gelotte CK. Effect of food on early drug exposure from extended-release stimulants: results from the Concerta, Adderall XR Food evaluation (CAFÉ) study. Curr Med Res Opin 2002;18: Biederman J, Lopez FA, Boellner SW, Chandler MC. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study of SLI381 (Adderall XR) in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2002;110: Bradley C. The behavior of children receiving benzedrine. Am J Psychiatry 1937; 94: (Uusintapainos liitteenä kirjassa: Solanto MV, Arnsten AFT, Castellanos FX, toim. Stimulant drugs and ADHD: Basic and clinical neuroscience. Oxford: Oxford University Press, 2001). Brown TE, toim. Attention-deficit disorders and comorbidities in children, adolescents and adults Washington: American Psychiatric Press, Burgess JR, Stevens L, Zhang W, Peck L. Long-chain polyunsaturated fatty acids in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Am J Clin Nutr 2000;71(Suppl 1):327S 30S. Carrey N, MacMaster FP, Sparkes SJ, Khan SC, Kusumaker V. Glutamatergic changes with treatment in attention deficit hyperactivity disorder: a preliminary case series. J Child Adolesc Psychopharmacol 2002; 12: Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, ym. Developmental trajectories of brain volume abnormalities in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. JAMA 2002;288: Castellanos FX, Tannock R. Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nature Rev Neurosci 2002;3: DeVeaugh-Geiss J, Conners C, Sarkis EH, ym. GW for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41: Dulcan M and the Work group on the quality issues of AACAP. Practice parameters for the assessment and treatment of children, adolescents, and adults with attention deficit/ hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36(Suppl 10):085S 121S. FDA. FDA approves non-stimulant ADHD drug. FDA Talk Paper November 26, html. Ferguson SA. A review of rodent models of ADHD. Kirjassa: Solanto MV, Arnsten AFT, Castellanos FX, toim. Stimulant drugs and ADHD: basic and clinical neuroscience. Oxford: Oxford University Press, 2001, s Grace AA. Psychostimulant actions on dopamine and limbic system function: relevance to the pathophysiology and treatment of ADHD. Kirjassa: Solanto MV, Arnsten AFT, Castellanos FX, toim. Stimulant drugs and ADHD: basic and clinical neuroscience. Oxford: Oxford University Press, 2001, s Greenhill LL. Clinical effects of stimulant medication in ADHD. Kirjassa: Solanto MV, Arnsten AFT, Castellanos FX, toim. Stimulant drugs and ADHD: Basic and clinical neuroscience. Oxford: Oxford University Press, 2001, s Greenhill LL, Pliszka S, Dulcan MK and the Work Group on Quality Issues. AACAP official action. Practice parameter for the use of stimulant medications in the treatment of children, adolescents, and adults. J Am Acad Child Psychiatry 2002;41(2 Suppl):26S 49S. Guevara JP, Stein MT. Evidence based management of attention deficit hyperactivity disorder. BMJ 2001;323: Herrgård E, Airaksinen E. Tarkkaavuus- ja oppimishäiriöt. Kirjassa: Sillanpää M, Herrgård E, Iivanainen M, Koivikko M, toim. Lastenneurologia. 2. painos. Kustannus Oy Duodecim, 2003, painossa. Hornig-Rohan M, Amsterdam JD. Venlafaxine versus stimulant therapy in patients with dual diagnosis ADD and depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002;26: James RS, Sharp WS, Bastain TH, ym. Double-blind, placebo-controlled study of single-dose amphetamine formulations in ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001;40: Janols J-O. Pharmacotherapy for the attention-deficit/hyperactivity disorder and comorbid conditions from a Scandinavian perspective. Kirjassa: Michelsson K, Stenman S, toim. The many faces of attention-deficit/hyperactivity disorder. Helsinki: Nord Print OY, 2001, s Keating GM, Figitt DP. Dexmethylphenidate. Drugs 2002;62: Koponen H. Stimulanttien käyttö lasten ja nuorten tarkkaavuus-yliaktiviteettihäiriön hoidossa. Tabu 2002;10:6 9. Kratochvil CJ, Heiligenstein JH, Dittmann R, ym. Atomoxetine and methylphenidate treatment in children with ADHD: a prospective, randomized, open-label trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41: Markowitz JS, Patrick KS. Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder. Clin Pharmacokinet 2001;40: Mick E, Biederman J, Faraone SV, Sayer J, Kleinman S. Case-control study of attention-deficit hyperactivity disorder and maternal smoking, alcohol use, and drug use during pregnancy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41: The MTA Cooperative Group. A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiary 1999;56: NIH Consensus Developmental Panel. National Institutes of Health Consensus Developmental Conference Statement: diagnosis and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39: Pliszka SR. Comparing the effects of stimulant and nonstimulant agents on catecholamine function: Implications for theories of ADHD. Kirjassa: Solanto MV, Arnsten AFT, Castellanos FX, toim. Stimulant drugs and ADHD: Basic and clinical neuroscience. Oxford: Oxford University Press, 2001, s Rasmussen P, Gillberg C. Natural outcome of ADHD with developmental coordination disorder at age 22 years: a controlled, longitudinal, community-based study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39: Sannerud C, Feussner G. Is Ritalin an abused drug? Does it meet the criteria of a schedule II substance? Kirjassa: Greenhill LC, Osman BB, toim. Ritalin: theory and practice. 2. pianos. Larchmont, NY: Mary Ann Liebert, Inc., 2000, s Shaywitz BA, Fletcher JM, Shaywitz SE. Attention-deficit/hyperactivity disorder. Kirjassa: Swaiman KF, Ashwal S, toim. Pediatric neurology. Principles and practice. St Louis: Mosby, 1999, s Solanto MV. Attention-deficit/hyperactivity disorder: Clinical features. Kirjassa: Solanto MV, Arsten AFT, Castellanos FX, toim. Stimulant drugs and ADHD: basic and clinical neuroscience. Oxford: Oxford University Press, 2001, s Solanto MV, Arnsten AFT, Castellanos FX. The neuroscience of stimulant drug action in ADHD. Kirjassa: Solanto MV, Arnsten AFT, Castellanos FX, toim. Stimulant drugs and ADHD: basic and clinical neuroscience. Oxford: Oxford University Press, 2001, s Taylor FB, Russo J. Efficacy of modafinil compared to dextroamfetamine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000;10: Teicher MH, Andersen SL, Navalta CP, Polcari A, Dennis K. Neuropsychiaric disorders of childhood and adolescence. Kirjassa: Yudofsky SC, Hales RE, toim. Textbook of neuropsychiatry and clinical neurosciences. 4. painos. Washington DC: The American Psychiatric Publishing, 2002, s Tokola R. Bupropioni (amfebutamoni), Zyban 150 mg depottabletti, GlaxoSmithKline Oy, Suomi/Espanja. Tabu 2003;11:12 3. Voigt RG, Liorente AM, Jensen CL, Fraley JK, Berretta MC, Heird WC. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of docosahexaenoic acid supplementation in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Pediatr 2001;139: Wilens TE, Biederman J, Spencer TJ. Attention deficit/hyperactivity disorder across the lifespan. Annu Rev Med 2002;53: Wilens TE, Faraone SV, Biederman J, Gunawardene S. Does stimulant therapy of attention-deficit/hyperactivity disorder beget later substace abuse? A meta-analytic review of the literature. Pediatrics 2003;11: EILA AIRAKSINEN, dosentti eila.airaksinen@uku.fi Kuopion yliopisto, lastenklinikka Kuvelammentie Kuopio MAUNO M. AIRAKSINEN, emeritusprofessori Kuopion yliopisto, farmakologian ja toksikologian laitos PL 1627, Kuopio 1562