Etyleeniglykolimyrkytykset Pohjois-Savossa Tuula Jokiniemi ja Risto Ikäheimo

Transkriptio

1 Alkuperäistutkimus Etyleeniglykolimyrkytykset Pohjois-Savossa Tuula Jokiniemi ja Risto Ikäheimo Pakkasnesteenä käytettävä etyleeniglykoli aiheuttaa jo pieninä annoksina vakavan myrkytyksen, johon liittyy hoidettunakin merkittävä kuolleisuus. Aiheesta on julkaistu suhteellisen vähän isommilla aineistoilla tehtyjä tutkimuksia. Siksi päätimme tutkia tilannetta Pohjois-Savon alueella analysoimalla KYS:ssa etyleeniglykolimyrkytyksen vuoksi hoidetut potilaat. Viidentoista vuoden aikana näitä potilaita oli yhteensä 34, ja heistä suurin osa oli keski-ikäisiä alkoholin suurkuluttajia. Ilmaantuvuus oli 0.91 tapausta / / v. Sairaalaan tullessa suurimmalla osalla potilaista oli vaikea metabolinen asidoosi. 32 potilasta hoidettiin teho-osastolla. Kuolleisuus oli 14.7 %. Eloon jääneistä kenellekään ei jäänyt pysyvää munuaisten vajaatoimintaa. Nopea diagnoosi ja tehohoito ovat huomattavasti vähentäneet kuolleisuutta etyleeniglykolimyrkytyksiin. Kaikissa päivystyspisteissä tulee muistaa etyleeniglykoli- ja metanolimyrkytysten mahdollisuus tutkittaessa huonokuntoisia potilaita, joilla todetaan verikaasuanalyysissa huomattava metabolinen asidoosi. Etyleeniglykolia (EG) käytetään yleisesti pakkasnesteenä. Se ei itsessään ole myrkyllistä, mutta sen metaboliitit ovat erittäin toksisia. Aine metaboloituu pääosin maksassa ja osittain myös munuaisissa. Alkoholidehydrogenaasin vaikutuksesta syntyy glykoaldehydejä, jotka metaboloituvat glykolihapoksi ja edelleen välivaiheen kautta oksaalihapoksi. Metaboloituminen oksaalihapoksi tapahtuu nopeasti, ja jo 1 2 tunnin kuluttua EG:n nauttimisesta voidaan virtsasta todeta kalsiumoksalaattikiteitä (Seyffart 1997). Metabolinen asidoosi johtuu pääosin glykolihaposta. Oksaalihappo saostuu kalsiumoksalaattikiteiksi, joita voidaan todeta virtsassa ja kudoksissa, mm. aivoissa, munuaisissa, sydänlihaksessa ja haimassa. Toksiset vaikutukset johtuvat todennäköisesti juuri metabolisesta asidoosista ja kalsiumoksalaattikiteiden saostumisesta kudoksiin (Jacobsen ym. 1986). Myrkytyksen alkuvaiheessa esiintyy keskushermostoperäisiä oireita, puheen takeltelua ja ataksiaa tunnin kuluttua EG:n nauttimisesta todetaan metaboliseen asidoosiin liittyviä toksisten metaboliittien aiheuttamia oireita ja hyperventilaatiota. Usein esiintyy myös hypertensiota ja takykardiaa. Kalsiumoksalaattikiteiden saostuminen virtsaan ja kudoksiin johtaa hypokalsemiaan, rytmihäiriöihin ja tetaanisiin kouristuksiin. Myosiitin kehittyminen on myös mahdollista; se aiheuttaa lihaskipua ja sydänlihaksen vajaatoimintaa. Aivoödeema johtaa tajunnan heikkenemiseen ja koomaan. Ilman hoitoa kehittyy kardiopulmonaalinen vajaatoiminta ja munuaisten akuutti tubulusnekroosi (Jakobsen ym. 1986). Metabolinen asidoosi korjataan bikarbonaatilla, EG:n metaboloitumista estetään etanolilla tai 4-metyylipyratsolilla, ja EG:tä sekä sen toksisia metaboliitteja poistetaan dialyysin avulla Duodecim 2001;117:

2 (Jacobsen ym. 1984, Baud ym. 1986, Kowalczyk ym. 1998). Veren etanolipitoisuuden tulisi olla 1 2 promillea, jotta se estäisi riittävän tehokkaasti alkoholidehydrogenaasin. Hemodialyysin aikana etanoliannos joudutaan kaksinkertaistamaan, sillä dialyysi poistaa EG:n ja sen metaboliittien lisäksi tehokkaasti myös etanolia (Seyffart 1997). Mahahuuhtelua ja lääkehiiltä suositellaan, mikäli EG:n nauttimisesta on kulunut vain muutamia tunteja (Jacobsen ym. 1986, Eder ym. 1998). Ilman hoitoa EG:n tappava annos on keskimäärin 100 ml (Jacobsen ym. 1986). Nykyisen tehohoidon myötä kuolleisuus on pienentynyt huomattavasti, alle 20 %:iin (Seyffart 1997), ja potilaiden on kuvattu selviävän jopa ml:n annoksista (Stokes ja Ayeron 1980, Linnanvuo-Laitinen ja Huttunen 1986, Seyffart 1997). Aineisto ja menetelmät Analysoimme retrospektiivisesti KYS:ssa hoidettujen EG-myrkytyspotilaiden sairauskertomustiedot, jotka kerättiin erityisellä lomakkeella. Tulokset analysoitiin SSPS-for Windows 9.0 -tilasto-ohjelmalla. Luokitteluasteikon muuttujat analysoitiin X 2 -testillä ja Fisherin tarkan todennäköisyyden testillä. Lisäksi epätasaisesti jakautuneiden muuttujien testauksessa käytettiin Mann Whitneyn testiä. Jatkuvat muuttujat analysoitiin riippumattomien otosten Studentin T-testillä ja jatkuvien muuttujien välinen yhteys Pearsonin korrelaatiokertoimella, jolle tehtiin kaksisuuntainen testaus. Tulokset Potilaita oli yhteensä 34, joista 31 oli miehiä. Alkoholin suurkuluttajia oli joukossa 26 (76 %). Viiden potilaan osalta ei löytynyt mainintaa alkoholinkäyttötavoista. Kaikki kolme naispotilasta olivat alkoholisoituneita. Vain kaksi potilasta oli ottanut myrkkyä itsetuhotarkoituksessa. EG-myrkytyksiä todettiin vuosittain 0 5, keskimäärin 2.3, ja ilmaantuvuus oli 0.91 / / v. Potilaiden keski-ikä oli 49 vuotta (23 76 v). Potilaista 15 löydettiin huonokuntoisena mutta tajuissaan ja 11 tajuttomana. Sairaalaan tullessa potilaista 21 oli tajuttomia (61.8 %). Viisi hakeutui hoitoon itse juotuaan myrkkyä ja kaksi oireiden vuoksi. Yhden potilaan osalta ei löytynyt tietoa siitä, miten hän oli sairaalaan joutunut. Yksi potilas oli saanut aluesairaalassa streptokinaasiliuotushoidon keuhkoemboliaepäilyn vuoksi. Laboratorioarvot sairaalaan tullessa on esitetty taulukossa 1. Taulukko 1. Potilaiden laboratorioarvot sairaalaan tullessa (mediaani, suluissa vaihteluväli). Laboratorioarvo Toipuneet (n = 29) Kuolleet (n = 5) Plasman etyleeniglykoli (mmol/l) 10.6 ( ) 6.7 ( ) Plasman etanolipitoisuus (mmol/l) 5.2 ( ) 0.0 Valtimoveren ph 7.05 ( ) 7.04 ( ) Valtimoveren emäsylimäärä ( ) ( ) Seerumin kreatiniini (µmol/l) 144 (62 395) 116 (87 316) Seerumin kalium (mmol/l) 5.1 ( ) 5.4 ( ) Taulukko 2. Respiraattorihoitoon joutuneiden ja muiden potilaiden laboratoriolöydökset tulovaiheessa (keskiarvot, suluissa keskihajonta). Laboratorioarvo Respiraattorissa hoidetut Muut p-arvo 1 (n = 25) (n = 9) Plasman etyleeniglykoli (mmol/l) 16.4 (11.2) 11.8 (11.2) NS Plasman etanoli (mmol/l) 1.67 (5.8) 15.2 NS Valtimoveren ph <0.001 Valtimoveren emäsylijäämä (5.1) (10.9) <0.001 Seerumin kreatiniini (µmol/l) 178 (92) 117 (39.6) NS Seerumin kalium (mmol/l) 5.8 (1.27) 4.3 (0.67) < Mann Whitneyn U-testi NS = ero ei merkitsevä 24 T. Jokiniemi ja R. Ikäheimo

3 Taulukko 3. Eloon jääneiden ja kuolleiden potilaiden saama hoito. Hoito Eloon jääneet Kuolleet (n = 29) (n = 5) Etanoli 2 0 HD 1 0 Etanoli + HD 20 5 HD + fomepitsoli 3 0 Etanoli + HD + fomepitsoli 3 0 HD = hemodialyysi Taulukko 4. Potilaiden kuolinsyyt. Kuolinsyy Kymmenellä potilaalla oli sairaalaan tullessa etanolia veressä, mutta ainoallakaan menehtyneistä sitä ei todettu. Kuvassa on esitetty tulovaiheessa määritetty valtimoveren emäsylimäärä (BE) suhteessa hoitojakson suurimpaan seerumin kreatiniiniarvoon. Teho-osastolla hoidettiin 32 potilasta (94 %), ja heistä 25 (73 %) tarvitsi respiraattorihoitoa. Respiraattorihoitoon joutuneilla oli odotetusti merkitsevästi syvempi asidoosi (ph, BE) kuin muilla (taulukko 2). Kenellekään viidestä menehtyneestä potilaasta ei tehty mahahuuhtelua; 29 selvinneen joukossa se tehtiin 15:lle. Natriumbikarbonaattia infusoitiin 28 potilaalle asidoosin korjaamiseksi. Kolmen potilaan osalta asiasta ei löytynyt tietoa. Kaikki teho-osastolla hoidetut dialysoitiin. Dialyysihoito aloitettiin keskimäärin 4.5 tunnin kuluttua sairaalaan tulosta (vaihteluväli 1 9 h) ja ensimmäisen dialyysin kesto oli keskimäärin 11.5 tuntia (4 36 h). Dialyysin lopetusvaiheessa EG-pitoisuus oli keskimäärin 1.7 mmol/l (0 12 mmol). Etanolihoito aloitettiin keskimäärin 3.5 tuntia sairaalaan tulosta, ja sen kesto oli 33.5 tuntia (10 73 h). Etanoliinfuusiota jatkettiin keskimäärin 18.5 tuntia dialyysin lopettamisen jälkeen. Etanolihoidossa pyrittiin noin 1 promillen pitoisuuteen. Dialyysikertoja kertyi potilasta kohden 4.5 (0 12). Potilaiden hoito on esitetty taulukossa 3. Eloon jääneiden keskimääräinen hoitoaika KYS:ssa oli 19.5 vrk. Neljä potilasta siirtyi vielä muualle jatkohoitoon. Viisi miespotilasta (14.7 %) kuoli keskimäärin kolme vuorokautta sairaalaan tulon jälkeen (1 9 vrk). Kuolinsyyt on esitetty taulukossa 4. Epikriisissä mainittiin kuitenkin potilaan menehtyneen kardiogeenisen sokin ja keuhkoödeeman oirein. Yhden potilaan kliiniset oireet viittasivat pakkasnestemyrkytykseen, vaikka EGpitoisuus oli vain 0.5 mmol/l. Oikeuslääketieteellisessä ruumiinavauksessa kuolinsyyksi selvisi maksakirroosi ja ruokatorviverenvuoto, eikä EG-myrkytyksen osuutta kuolemaan pidetty merkittävänä tällä potilaalla. Ruumiinanvauksessa kahdella potilaalla todettiin munuaiskudoksessa kahtaistaittavia/oksalaattikiteitä, kolmella potilaalla maksan rasvoittuminen ja sydämen suurentuminen ja yhdellä potilaalla aivokudoksen vaikeat pesäkkeiset kuoliomuutokset. Pohdinta Potilaista Etyleeniglykolimyrkytys 2 Keuhkokuume 1 Maksakirroosi ja ruokatorvivuoto 1 Kardiogeeninen sokki 1 Pakkasnestemyrkytyksistä on ilmestynyt suhteellisen vähän julkaisuja ja useimmat niistä ovat tapausselostuksia. Suomessa ilmestyi 1980-luvulla kaksi artikkelia EG-myrkytyksistä (Haapanen ym ja Linnavuo-Laitinen ja Huttunen 1986) sekä yksi artikkeli metanolimyrkytyksistä vuonna (Vuori ym. 1997). Molemmissa suomalaisissa EG-aineistoissa (yhteensä 24 potilasta) (Haapanen ym. 1984, Linnanvuo-Laitinen ja Huttunen 1986) kliininen taudinkuva, laboratoriolöydökset, ja sairaalahoito olivat hyvin samantyyppisiä kuin omilla potilaillamme. Viidentoista vuoden seuranta-aikana EG-myrkytysten vuosittainen lukumäärä Pohjois-Savossa pysyi jokseenkin tasaisena (1 5 tapausta/v). Linnanvuo-Laitisen ja Huttusen (1986) mukaan OYS:ssa hoidettiin 1980-luvulla vuosittain keskimäärin 2 3 potilasta. Tämä viittaisi siihen, että ilmaantuvuus on suunnilleen sama kuin KYS:n alueella. Vuosina KYS:ssa ei todettu yhtään EG-myrkytystä, mutta näinä vuosina todettiin peräti seitsemän metanolimyrkytystä, jotka liittyivät syyskuun 1984 metanolimyrkytysepidemiaan Suonenjoella. Tuolloin sa- Etyleeniglykolimyrkytykset Pohjois-Savossa

4 masta ryyppyporukasta tuotiin viisi potilasta KYS:aan metanolimyrkytyksen vuoksi ja kaksi heistä kuoli. Kaikkiaan metanolimyrkytyksiä esiintyi kymmenen vuosina Niin kirjallisuudessa kuvatut kuin oman aineistomme EG-myrkytykset ovat yleensä olleet yksittäisiä tapauksia. Joitakin epidemioita on kuvattu; viimeksi sellainen esiintyi Ruotsissa 1987, jolloin viiden kuukauden aikana todettiin 36 myrkytystä. Näistä potilaista 30 oli ottanut EG:tä itsetuhotarkoituksessa. Ennen epidemiaa lehdistö oli kirjoittanut runsaasti kahdesta kuolemaan johtaneesta myrkytyksestä, jossa henkilöt olivat vahingossa nauttineet EG:tä (Karlson- Stiber ja Persson 1992). Pohjois-Savossa EG:tä nautittiin harvoin itsetuhotarkoituksessa (kahdessa 34 tapauksesta). Sen sijaan valtaosa myrkytyspotilaista oli alkoholin suurkuluttajia. Työssä käynti selvisi sairauskertomustiedoista 23 potilaan osalta. Heistä 16 oli eläkkeellä, työttömänä, sairauslomalla tai lomautettuna. Kaksi kävi ajoittain työssä ja yksi oli ammattikurssilla. Siten sosiaalinen syrjäytyminen näyttäisi olevan usein EG-myrkytysten taustalla. Retrospektiivisen tutkimustavan vuoksi kerätty tieto jäi osin puutteelliseksi. Sairauskertomuksista ei esimerkiksi löytynyt tietoa nautitun myrkyn määrästä eikä ajankohdasta suurimmalla osalla potilaista. Näin ollen emme kyenneet arvioimaan hoitoviivettä. Joidenkin potilaiden osalta löytyi ainoastaan tieto pakkasnesteen nauttimisesta, mikä johtui siitä, että noin 60 % potilaista oli sairaalaan tullessa tajuttomia. Tämä vaikeutti myös EG-myrkytyksen diagnosointia. Kaksi aineistomme potilasta hoidettiin vuodeosastolla pelkällä etanolilla, koska sairaalaan tullessa heillä ei todettu merkittävää metabolista asidoosia. Kaikki muut hoidettiin teho-osastolla ja hemodialysoitiin. On todettu, että peritoneaalidialyysi ei ole yhtä tehokas kuin hemodialyysi, mutta vaikeissa EG-myrkytystapauksissa yhdistetyllä hemo- ja peritoneaalidialyysillä on saatu hyviä tuloksia (Safeel ym. 1995). EG-myrkytysten vakavuutta kuvaa myös se, että kolme neljäsosaa potilaistamme tarvitsi alkuvaiheessa respiraattorihoitoa. Heistä useimmilla ei ollut tullessa lainkaan alkoholia veressä ja plasman keskimääräinen etanolipitoisuus oli pienempi kuin ilman respiraattorihoitoa selvinneillä. Onkin ilmeistä, että vakavissa tapauksissa EG:n toksiset metaboliitit olivat etanolin puuttuessa ehtineet aiheuttaa vaikeamman metabolisen asidoosin ja munuaisten vajaatoiminnan. Aineistomme potilaiden tulovaiheen EG-pitoisuus ei korreloinut munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen, jota vaikea metabolinen asidoosi kuitenkin ennakoi (kuva). Tämänkaltaisia tutkimustuloksia on kuvattu myös kirjallisuudessa (Karlson-Stiber ja Persson 1992, Brent ym. 1999). Seyffartin (1997) mukaan anuria tai oliguria voivat kestää 50 vuorokautta tai vielä pidempään, mutta munuaisten kroonista vajaatoimintaa ei ole raportoitu kehittyneen. Myöskään omassa aineistossamme kenellekään eloon jääneistä ei jäänyt munuaisten kroonista vaikeaa vajaatoimintaa, mutta akuutti vajaatoiminta kesti viikkoja ja enimmillään potilas jouduttiin dialysoimaan 12 kertaa. Tulovaiheen EG-pitoisuus ei myöskään korreloi myrkytyksen vaikeusasteeseen eikä kuolleisuuteen, sillä vasta EG:n metaboliitit ovat toksisia (Hylander ja Kjellstrand 1996, Eder ym. 1998). Omassa aineistossamme EG-pitoisuuden todettiin olleen kahdella menehtyneistä potilaista vain 0.5 mmol/l. Toinen oli krooninen alkoholisti, jolla oli tulovaiheessa vaikea metabolinen asidoosi. Kuolinsyy oli keuhkoputkien ja keuhkon vaikea tulehdus. Toisen potilaan sairaalaantulosyynä oli verioksentelu, ja tulovaiheessa hänellä oli keskivaikea asidoosi. Potilasta hoidettiin teho-osastolla etanoli-infuusiolla ja dialysoimalla. Ruumiinavauksessa todettiin usean elimen toimintahäiriö. Pakkasnesteen nauttimisella ei ilmeisesti ollut osuutta kuolemaan, mutta tätä mahdollisuutta ei voitu sulkea varmasti pois. Molemmat potilaat päädyttiin pitämään mukana aineistossa ja kuolleisuudeksi saatiin näin 14.7 %. EG:n hoidossa on viime aikoina asetettu toiveita fomepitsoliin etenkin hankalasti toteutettavan etanolihoidon korvaajana. Sekä etanolilla että fomeptsolilla pyritään estämään EG:n metaboloituminen toksisiksi metaboliiteiksi. Etanoli kilpailee EG:n kanssa sitoutumisesta alkoholidehydrogenaasiin, kun taas fomepitsoli on alko- 26 T. Jokiniemi ja R. Ikäheimo

5 S-krea max (µmol/l) Emäsylimäärä (mmol/l) Kuva. Tulovaiheessa todetun asidoosin (emäsylimäärä) ja munuaisten vajaatoiminnan (suurin havaittu seerumin kreatiniiniarvo) välinen riippuvuus (Parsonin korrelaatiokerroin kaksisuuntaisesti laskettuna < 0.01). holidehydrogenaasin potentti estäjä. Brent ym. (1999) hoitivat vuosina EG-myrkytyspotilasta fomepitsolilla. He totesivat fomepitsolin turvalliseksi ja tehokkaaksi antidootiksi EG-myrkytyksissä, vaikka se voi suurentaa ohimenevästi seerumin aminotransferaasiarvoja (Jacobsen ym. 1990). Fomepitsolia on käytetty myös ainoana spesifisenä tukihoitojen lisänä po- tilailla, jotka ovat nauttineet EG:tä vain muutamia tunteja ennen sairaalaan tuloa (Harry ym. 1994, Hantson ym. 1998). Omassa aineistossamme kuusi potilasta sai fomepitsolia, puolet etanolin sijasta ja puolet sen lisäksi. Kaikki myös dialysoitiin. Fomepitsolia annetaan 12 tunnin välein laskimonsisäisenä infuusiona, kunnes EG:tä ei enää todeta veressä. Fomepitsolin vähäinen käyttö johtunee osin lääkkeen kalleudesta verrattuna etanolihoitoon mutta myös siihen, että fomepitsoli ei ratkaisevasti helpota potilaan muuta hoitoa eikä ole poistanut dialyysihoidon tarvetta ainakaan suomalaisessa potilasaineistossa. EG-myrkytys on harvinainen, mutta edelleenkin vaarallinen ja huomattavaa kuolleisuutta aiheuttava. Nopea diagnoosi ja tehohoito, jonka kulmakivinä ovat metabolisen asidoosin korjaus, etanoli- tai fomepitsolihoito sekä dialyysi, ovat huomattavasti vähentäneet kuolleisuutta, eikä munuaisten kroonista vajaatoimintaa ole todettu kehittyvän. Kaikissa päivystyspisteissä tulisi muistaa EG- ja metanolimyrkytysten mahdollisuus, jos potilaalla todetaan vaikea metabolinen asidoosi, ja erityisesti silloin, kun kyseessä on alkoholisoitunut mies. Kirjallisuutta Baud FJ, Bismuth C, Garnier R, ym. 4-methylpyrazole may be an alternative to ethanol therapy for ethylene glycol intoxication in man. J Toxicol Clin ;24: Brent J, McMartin K, Phillips S, ym. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. N Engl J Med 1999;340: Eder AF, McGrath CM, Dowdy YG, ym. Ethylene glycol poisoning: toxicokinetic and analytical factors affecting laboratory diagnosis. Clin Chemistry 1998;44: Haapanen E, Pellinen T, Partanen J. Etyleeniglykolimyrkytys. Duodecim 1984;100: Hantson P, Hassoun A, Mahieu P. Ethylene glycol poisoning treated by intravenous 4-methylpyrazole. Intensive Care Med 1998;24: Harry P, Turcant A, Bouachour G, ym. Efficacy of 4-methylpyrazole in ethylene glycol poisoning: clinical and toxicokinetic aspects. Hum Exp Toxicol 1994;13:61 4. Hylander B, Kjellstrand CM. Prognostic factors and treatment of severe ethylene glycol intoxication. Intensive Care Med 1996;22: Jacobsen D, McMartin Kenneth E. Methanol and ethylene glycol poisonings: mechanism of toxicity, clinical course, diagnosis and treatment. Med Toxicol 1986;1: Jacobsen D, Ovrebo S, Ostborg J, ym. Glycolate causes the acidosis in ethylene glycol poisoning and is effectively removed by hemodialysis. Acta Med Scand 1984;216: Jacobsen D, Sebastian CS, Barron SK, ym. Effects of 4-MP, methanol/ ethylene glycol antidote, in healthy humans. J Emerg Med 1990;8: Karlson-Stiber C, Persson H. Ethylene glycol poisoning: experiences from an epidemic in Sweden. Clin Toxicol 1992;30: Kowalczyk M, Halvorsen S, Ovrebo S, ym. Ethanol treatment in ethylene glycol poisoned patients. Vet Human Toxicol 1998;40: Linnanvuo-Laitinen M, Huttunen K. Etyleeniglykolimyrkytys ja sen hoito. Suom Lääkäril 1986;26: Sabeel AI, Kurkus J, Lindholm T. Intensified dialysis treatment of ethylene glycol intoxication. Scand J Urol Nephrol 1995;29: Seyffart G. Poison Index. The treatment of acute intoxication. 4. painos Stokes JB III, Aueron F. Prevention of organ damage in massive ethylene glycol ingestion. JAMA 1980;243: Vuori E, Kivistö K, Pelander A, ym. Metanolimyrkytysten hoito ja metanolin aiheuttamat kuolemat. Suom Lääkäril 1997;13:1529. TUULA JOKINIEMI, LL, vs. erikoislääkäri RISTO IKÄHEIMO, LT, erikoislääkäri risto.ikaheimo@kuh.fi KYS:n sisätautien klinikka Kuopio Etyleeniglykolimyrkytykset Pohjois-Savossa