VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Mirelle 60 mikrog / 15 mikrog, kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Mirelle 60 mikrog / 15 mikrog, kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen vaaleankeltainen kalvopäällysteinen tabletti (vaikuttavia aineita sisältävä tabletti) sisältää Gestodeeni 60 mikrogrammaa Etinyyliestradioli..15 mikrogrammaa Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: laktoosi Valkoiset kalvopäällysteiset tabletit eivät sisällä vaikuttavia aineita (lumetabletti). Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: laktoosi Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Valmisteen kuvaus: Vaikuttavia aineita sisältävä tabletti on vaaleankeltainen, pyöreä ja kuperapintainen. Lumetabletti on valkoinen, pyöreä ja kuperapintainen. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hormonaalinen raskauden ehkäisy. Mirelle-valmisteen määräämistä koskevassa päätöksessä on otettava huomioon valmisteen käyttäjän nykyiset riskitekijät, erityisesti laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät, ja millainen Mirellevalmisteen käytön VTE:n riski on verrattuna muiden yhdistelmäehkäisyvalmisteiden riskeihin (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Tabletit otetaan läpipainopakkaukseen merkityssä järjestyksessä joka päivä samaan aikaan. Tabletteja otetaan yksi päivässä 28 päivän jaksoissa jatkuvasti, ilman taukoa läpipainopakkausten välissä (yksi vaaleankeltainen, vaikuttavia aineita sisältävä tabletti ensimmäisten 24 päivän ajan, yksi valkoinen lumetabletti seuraavien 4 päivän ajan). Tyhjennysvuoto alkaa yleensä 2 3 päivän kuluttua viimeisen vaikuttavia aineita sisältävän vaaleankeltaisen tabletin ottamisesta eikä välttämättä pääty ennen seuraavan pakkauksen aloittamista. Ehkäisytablettien käytön aloittaminen Ei edeltävää hormonaalista ehkäisyä kuluneen kuukauden aikana: Tablettien käyttö aloitetaan luonnollisen kuukautiskierron ensimmäisenä päivänä (= ensimmäinen vuotopäivä).

2 Vaihto Mirelle-valmisteeseen toisesta yhdistelmäehkäisytablettivalmisteesta: Mirelle-valmisteen käyttö aloitetaan aiemman yhdistelmäehkäisytablettivalmisteen viimeisen vaikuttavia aineita sisältävän tabletin ottoa seuraavana päivänä. Vaihto Mirelle-valmisteeseen pelkkää progestiinia sisältävästä ehkäisyvalmisteesta (minipilleri, injektio, implantti): Minipillereistä voidaan siirtyä käyttämään Mirelle-tabletteja minä päivänä tahansa, ja Mirelletablettien käyttö aloitetaan lopettamista seuraavana päivänä. Implantista siirryttäessä Mirelle aloitetaan implantin poistopäivänä ja injektiosta siirryttäessä seuraavana suunniteltuna injektiopäivänä. Kaikissa näissä tapauksissa käyttäjää tulee kehottaa käyttämään lisäksi jotain estemenetelmää 7 ensimmäisen Mirelle-tablettipäivän ajan. Ensimmäisellä raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen: Tablettien käyttö voidaan aloittaa heti. Muita ehkäisymenetelmiä ei tällöin tarvita. Synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen: Koska tromboemboliariski on suurentunut välittömästi synnytyksen jälkeen, tulisi tablettien käyttö aloittaa aikaisintaan vuorokautta synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen. Käyttäjää tulee lisäksi kehottaa käyttämään jotain estemenetelmää 7 ensimmäisen Mirelle-tablettipäivän ajan. Jos nainen on jo ollut yhdynnässä, raskaus on suljettava pois ennen yhdistelmäehkäisytablettien käytön varsinaista aloittamista tai odotettava seuraavien kuukautisten alkamista. Imettävät naiset: Katso kohta 4.6. Yhden tai useamman tabletin unohtaminen Valmisteen ehkäisyteho voi olla heikentynyt, jos käyttäjä unohtaa ottaa vaaleankeltaisia, vaikuttavia aineita sisältäviä tabletteja, ja erityisesti, jos unohtaminen tapahtuu läpipainopakkauksen ensimmäisten tablettien kohdalla. Jos vaaleankeltaisen tabletin unohtamisesta on kulunut alle 12 tuntia, unohtunut tabletti tulee ottaa heti muistettaessa ja seuraavat, läpipainopakkauksessa jäljellä olevat tabletit tavanomaiseen aikaan. Jos vaaleankeltaisen tabletin unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho voi olla heikentynyt. Viimeinen unohtunut tabletti tulee ottaa heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samana päivänä. Seuraavat, läpipainopakkauksessa jäljellä olevat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Tämän lisäksi tulee käyttää lisäehkäisynä jotain eihormonaalista ehkäisyä, kuten kondomia tai spermisidiä. Lisäehkäisyä tulee käyttää seuraavien seitsemän päivän ajan. Jos tämä lisäehkäisyä edellyttävä seitsemän päivän jakso osuu käytössä olevan läpipainopakkauksen loppuun, tulee pakkauksen valkoiset lumetabletit hävittää, ja aloittaa seuraava pakkaus heti, kun käytössä olevan pakkauksen vaaleankeltaiset, vaikuttavia aineita sisältävät tabletit loppuvat, niin että vaaleankeltaisten tablettien ottamisen väliin ei jää taukoa. Tyhjennysvuoto jää todennäköisesti tulematta ennen uuden pakkauksen lumetablettijaksoa, mutta tablettien käytön aikana voi esiintyä tiputtelu- tai läpäisyvuotoa. Jos tyhjennysvuotoa ei tule toisen pakkauksen jälkeen, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen tablettien käytön jatkamista. Jos nainen unohtaa ottaa yhden tai useamman valkoisen lumetabletin, valmisteen ehkäisyteho ei heikenny, jos tauko vaaleankeltaisten, vaikuttavia aineita sisältävien tablettien välillä ei ylitä 4 päivää. Ohjeet ruoansulatuskanavan häiriöissä:

3 Jos käyttäjälle ilmaantuu neljän tunnin sisällä tabletin ottamisesta vatsaoireita, kuten oksentelua tai vaikeaa ripulia, valmisteen ehkäisyteho voi heiketä tilapäisesti hormonien imeytymisen häiriinnyttyä. Tällaisissa tilanteissa tulee toimia kuten silloin, kun tabletin unohtamisesta on kulunut alle 12 tuntia. Ylimääräinen tabletti tulee ottaa toisesta läpipainopakkauksesta. Jos vatsaoireet jatkuvat usean päivän ajan, tulee käyttää lisäehkäisynä jotain ei-hormonaalista ehkäisyä kuten kondomia tai spermisidiä tms. seuraavan läpipainopakkauksen aloittamiseen asti. Pediatriset potilaat Valmisteen käytöstä alle 18-vuotiaille on vain rajoitetusti tutkimustietoa. Ikääntyvät henkilöt Mirelleä ei ole tarkoitettu käytettäväksi menopaussin jälkeen. Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Mirelle on vasta-aiheinen naisille joilla on vakava maksan vajaatoiminta. (Katso myös kohta 4.3 Vasta-aiheet). Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Mirellen soveltuvuutta munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tutkittu. Antotapa Suun kautta. 4.3 Vasta-aiheet Yhdistelmäehkäisyvalmisteita ei pidä käyttää seuraavien tilojen yhteydessä: yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle, jotka on lueteltu kohdassa 6.1 sepelvaltimotauti läppävika trombogeeninen sydämen rytmihäiriö laskimotromboembolia (VTE) tai sen riski o laskimotromboembolia - tällä hetkellä esiintyvä VTE (potilas antikoagulanttilääkityksellä) tai anamneesissa VTE (esim. syvä laskimotromboosi [SLT] tai keuhkoembolia) o tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu laskimotromboembolia-alttius, kuten APCresistenssi, (mukaan lukien Faktori V Leiden), antitrombiini III:n puutos, C-proteiinin puutos, S-proteiinin puutos o suuri leikkaus ja siihen liittyvä pitkittynyt immobilisaatio (ks. kohta 4.4) o useiden riskitekijöiden aiheuttama suuri laskimotromboembolian riski (ks. kohta 4.4) valtimotromboembolia tai sen riski o valtimotromboembolia - tällä hetkellä esiintyvä tai aiemmin esiintynyt valtimotromboembolia (esim. sydäninfarkti) tai sitä ennakoiva tila (esim. angina pectoris) o aivoverisuonisairaus - tällä hetkellä esiintyvä tai aiemmin esiintynyt aivohalvaus tai sitä ennakoiva tila (esim. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, TIA) o tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu valtimotromboembolia-alttius, kuten hyperhomokysteinemia ja fosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinivasta-aineet, lupusantikoagulantti) o anamneesissa migreeni, johon liittyy fokaalisia neurologisia oireita o monista riskitekijöistä (ks. kohta 4.4) tai yhden vakavan riskitekijän esiintymisestä johtuva suuri valtimotromboemboliariski. Näitä riskitekijöitä voivat olla: diabetes, jossa esiintyy verisuonioireita vaikea hypertensio vaikea dyslipoproteinemia todettu tai epäilty rintasyöpä

4 kohdun limakalvon pahanlaatuinen kasvain tai jokin muu mahdollisesti estrogeeniriippuvainen kasvain hyvän- tai pahanlaatuinen maksakasvain tai akuutti maksasairaus, niin kauan kuin maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi selvittämätön verenvuoto emättimestä ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmää sekä dasabuviiria sisältävien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö (ks. kohdat 4.4 ja 4.5) Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Mirelle-valmisteen soveltuvuudesta on keskusteltava naisen kanssa, jos hänellä esiintyy mikä tahansa alla mainituista tiloista tai riskitekijöistä. Jos jokin näistä tiloista tai riskitekijöistä pahenee tai ilmenee ensimmäisen kerran, käyttäjää on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriin, joka päättää, pitääkö Mirelle-valmisteen käyttö keskeyttää. Laskimotromboembolian (VTE) riski Minkä tahansa yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö lisää laskimotromboembolian (VTE) riskiä verrattuna siihen, että tällaista valmistetta ei käytetä lainkaan. Levonorgestreelia, norgestimaattia tai noretisteronia sisältäviin valmisteisiin liittyy pienin VTE:n riski. Tämä riski voi olla jopa kaksinkertainen muilla valmisteilla, kuten esimerkiksi Mirelle-valmisteella. Päätöksen muun kuin VTE:n riskiltään pienimmän valmisteen käyttämisestä saa tehdä vain sen jälkeen, kun ehkäisyä harkitsevan naisen kanssa on keskusteltu. Keskustelussa on varmistettava, että hän ymmärtää Mirelle-valmisteen käyttöön liittyvän VTE:n riskin, miten hänen nykyiset riskitekijänsä vaikuttavat tähän riskiin ja että hänen VTE:n riskinsä on suurimmillaan ensimmäisen vuoden aikana, jona hän käyttää yhdistelmäehkäisyvalmistetta ensimmäis tä kertaa elämässään. On myös jonkin verran näyttöä siitä, että riski suurenee, kun yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö aloitetaan uudelleen vähintään 4 viikon tauon jälkeen. Noin kahdelle naiselle :sta, jotka eivät käytä yhdistelmäehkäisyvalmistetta eivätkä ole raskaana, kehittyy VTE yhden vuoden aikana. Yksittäisellä naisella tämä riski voi kuitenkin olla suurempi riippuen hänen omista, taustalla vaikuttavista riskitekijöistä (ks. jäljempänä). Arviolta noin 9 12 naiselle :sta, jotka käyttävät gestodeenia sisältävää yhdistelmäehkäisyvalmistetta, kehittyy VTE yhden vuoden aikana. Levonorgestreelia sisältävää yhdistelmäehkäisyvalmistetta käyttävillä naisilla vastaava luku on 6 2. Molemmissa tapauksissa VTE-tapausten määrä vuotta kohti on pienempi kuin määrä, joka on odotettavissa raskauden aikana tai synnytyksen jälkeisenä aikana. VTE saattaa aiheuttaa kuoleman 1 2 %:ssa tapauksista. 1 Ilmaantuvuus arvioitiin kaikista epidemiologisista tutkimustuloksista vertaamalla eri valmisteiden suhteellisia riskejä levonorgestreelia sisältäviin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin. 2 Vaihteluvälin 5 7 keskipiste naisvuotta kohden, mikä perustuu levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön suhteelliseen riskiin verrattuna käyttämättömyyteen, jolloin riski on noin 2,3 3,6.

5 VTE-tapausten määrä naista kohti yhden vuoden aikana VTE-tapausten määrä Yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei käytetä (2 tapausta) Levonorgestreelia sisältävät yhdistelmäehkäisyvalmisteet (5 7 tapausta) Gestodeenia sisältävät yhdistelmäehkäisyvalmisteet (9 12 tapausta) Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä tromboosia on erittäin harvoin raportoitu esiintyneen muissa verisuonissa (esim. maksan, suoliliepeen, munuaisten tai verkkokalvon laskimoissa ja valtimoissa). Laskimotromboembolian riskitekijät Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä esiintyvien laskimotromboembolisten komplikaatioiden riski voi suurentua huomattavasti, jos naisella on muita riskitekijöitä, erityisesti jos riskitekijöitä on useita (ks. taulukko). Mirelle-valmiste on vasta-aiheinen naisella, jolla on useita riskitekijöitä, jotka aiheuttavat suuren VTE:n riskin (ks. kohta 4.3). Jos naisella on useampia kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin tässä tapauksessa VTE:n kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riski-suhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta 4.3). Taulukko: Laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät Riskitekijä Ylipaino (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) Pitkittynyt immobilisaatio, suuri leikkaus, kaikki jalkojen tai lantion alueen leikkaukset, neurokirurgia tai merkittävä trauma Kommentti Riski suurenee huomattavasti painoindeksin noustessa. Huomioitava erityisesti silloin, jos muita riskitekijöitä on myös olemassa. Näissä tilanteissa on suositeltavaa lopettaa tabletin käyttö (elektiivisen leikkauksen kohdalla vähintään neljä viikkoa etukäteen), eikä sitä pidä jatkaa ennen kuin käyttäjä on ollut kaksi viikkoa täysin liikuntakykyinen. Jotain muuta raskaudenehkäisymenetelmää on käytettävä ei-toivotun raskauden ehkäisemiseksi. Antitromboottista hoitoa on harkittava, ellei Mirelle-

6 valmisteen käyttöä ole lopetettu etukäteen. Huomioitavaa: väliaikainen immobilisaatio, mukaan lukien > 4 tunnin lentomatka, voi myös olla VTE:n riskitekijä, erityisesti naisilla, joilla on myös muita riskitekijöitä Positiivinen sukuanamneesi (tämänhetkinen tai aikaisempi VTE sisaruksella tai vanhemmalla, etenkin suhteellisen nuorella iällä, esim. alle 50-vuotiaana) Muut laskimotromboemboliaan liitetyt sairaudet Ikääntyminen Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin ennen kuin minkään yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytöstä päätetään. Syöpä, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttisureeminen oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen suolistosairaus (Crohnin tauti tai haavainen koliitti) ja sirppisoluanemia Erityisesti yli 35 vuoden ikä Suonikohjujen ja pinnallisen laskimontukkotulehduksen mahdollisesta yhteydestä laskimotromboosin alkamiseen tai etenemiseen ei ole yksimielisyyttä. Laskimotromboembolian suurempi riski raskauden ja erityisesti synnytyksen jälkeisten noin 6 viikon aikana on otettava huomioon (ks. lisätiedot kohdasta 4.6 "Raskaus ja imetys ). Laskimotromboembolian oireet (syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia) Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta. Syvän laskimotromboosin (SLT) oireita voivat olla: toisen jalan ja/tai jalkaterän turvotus tai turvotus jalan laskimon kohdalla jalan kipu tai arkuus, joka saattaa tuntua vain seistessä tai kävellessä jalan lisääntynyt lämmöntunne, jalan ihon värin muutos tai punoitus. Keuhkoembolian oireita voivat olla: äkillisesti alkanut, selittämätön hengenahdistus tai nopeutunut hengitys äkillinen yskä, johon saattaa liittyä veriysköksiä pistävä rintakipu vaikea pyörrytys tai huimaus nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke. Jotkut näistä oireista (esim. hengenahdistus, yskä) ovat epäspesifisiä, ja ne voidaan tulkita virheellisesti yleisluontoisemmiksi tai vähemmän vaikeiksi tapahtumiksi (esim. hengitystieinfektioksi). Muita verisuonitukoksen merkkejä voivat olla mm.: äkillinen kipu, turvotus ja sinertävä värimuutos raajassa. Jos tukos tulee silmään, oireena voi olla esim. kivuton näön hämärtyminen, joka voi edetä näön menetykseen. Joskus näön menetys voi tapahtua lähes välittömästi.

7 Valtimotromboembolian (ATE) riski Epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttöön liittyy suurentunut valtimotromboembolian (sydäninfarkti) tai aivoverisuonitapahtuman (esim. ohimenevä verenkiertohäiriö (TIA); aivohalvaus) riski. Valtimotromboemboliset tapahtumat voivat johtaa kuolemaan. Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät Valtimotromboembolisten komplikaatioiden tai aivoverisuonitapahtuman riski yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttäjillä on korkeampi niillä naisilla, joilla on riskitekijöitä (ks. taulukko). Mirelle-valmiste on vasta-aiheinen, jos naisella on joko yksi vakava tai useampia ATE:n riskitekijöitä, mikä aiheuttaa suuren valtimotromboemboliariskin (ks. kohta 4.3). Jos naisella on useampi kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin tässä tapauksessa kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riski-suhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta 4.3). Taulukko: Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät Riskitekijä Ikääntyminen Tupakointi Kommentti Erityisesti yli 35 vuoden ikä Yhdistelmäehkäisyvalmistetta käyttäviä naisia on neuvottava olemaan tupakoimatta. Yli 35-vuotiaita, tupakoimista jatkavia naisia on vakavasti kehotettava käyttämään jotakin muuta ehkäisymenetelmää. Korkea verenpaine Ylipaino (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) Positiivinen sukuanamneesi (tämänhetkinen tai aikaisempi valtimotromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla, etenkin suhteellisen nuorella iällä, alle 50-vuotiaana). Migreeni Muut verisuoniston haittatapahtumiin liitetyt sairaudet Riski kasvaa huomattavasti painoindeksin noustessa. Erityisen tärkeää naisilla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin ennen kuin minkään yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytöstä päätetään. Migreenin esiintymistiheyden kasvu tai vaikeusasteen lisääntyminen (mikä saattaa olla aivoverisuonitapahtumaa ennakoiva oire) yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön aikana voi olla syy yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön välittömään keskeyttämiseen. Diabetes, hyperhomokysteinemia, sydämen läppävika ja eteisvärinä, dyslipoproteinemia ja systeeminen lupus erythematosus (SLE). Valtimotromboembolian (ATE) oireet Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta. Aivoverisuonitapahtuman oireita voivat olla:

8 kasvojen, käsivarren tai jalan äkillinen tunnottomuus tai heikkous (varsinkin vain yhdellä puolella vartaloa esiintyvä) äkillinen kävelyn vaikeutuminen, huimaus, tasapainon tai koordinaation menetys äkillinen sekavuus, puhe- tai ymmärtämisvaikeudet äkillinen näön heikentyminen yhdessä tai molemmissa silmissä äkillinen, voimakas tai pitkittynyt päänsärky, jonka syytä ei tiedetä tajunnan menetys tai pyörtyminen, johon saattaa liittyä kouristuskohtaus. Ohimenevät oireet viittaavat siihen, että tapahtuma on ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA). Sydäninfarktin oireita voivat olla: kipu, epämiellyttävä tunne, paineen tunne, painon tunne, puristuksen tai täysinäisyyden tunne rinnassa, käsivarressa tai rintalastan takana selkään, leukaan, kurkkuun, käsivarteen ja/tai vatsaan säteilevä epämiellyttävä tunne täyteläisyyden, ruoansulatushäiriöiden tai tukehtumisen tunne hikoilu, pahoinvointi, oksentelu tai huimaus erittäin voimakas heikkouden tunne, ahdistuneisuus tai hengenahdistus nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke. Gynekologiset syövät Meta-analyysi 54 epidemiologisesta tutkimuksesta osoitti, että yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjien suhteellinen rintasyöpäriski on hieman suurentunut. Tämä suurentunut riski ei näytä riippuvan käytön kestosta. Sellaisten riskitekijöiden kuten synnyttämättömyyden tai suvussa esiintyvän rintasyövän vaikutuksesta ei ole todisteita. Suurentunut riski on tilapäinen ja häviää 10 vuoden kuluttua ehkäisytablettien käytön lopettamisesta. On mahdollista, että diagnosoitujen rintasyöpätapausten suurempi määrä johtuu suurelta osin ehkäisytabletteja käyttävien naisten säännöllisemmästä kliinisestä seurannasta, jonka ansiosta varhainen diagnoosi on todennäköisempi. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, tällä hetkellä yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä tai hiljattain niitä käyttäneillä havaittu rintasyöpädiagnoosien ylimäärä on pieni verrattuna rintasyöpäriskiin koko elinaikana. Lisäksi käyttäjillä diagnosoidut rintasyöpätapaukset ovat yleensä kliinisesti varhaisemmassa vaiheessa kuin ehkäisytabletteja käyttämättömillä diagnosoidut rintasyöpätapaukset. Joissakin epidemiologissa tutkimuksissa on raportoitu kohdunkaulasyövän riskin kasvaneen yhdistelmäehkäisytablettien pitkäaikaiskäytön yhteydessä, mutta yksimielisyyttä ei ole siitä, missä määrin tähän havaintoon vaikuttavat sekoittavat tekijät, kuten sukupuolikäyttäytyminen ja muut tekijät, kuten ihmisen papilloomavirus (HPV). Julkaistut tiedot eivät kyseenalaista ehkäisytablettien käyttöä, koska niiden käytöstä saatavat hyödyt ovat selvästi mahdollisia riskejä suuremmat. Ehkäisytablettien käyttö pienentää munasarjasyövän ja endometriumin syövän riskiä. Maksakasvaimet ja maksasairaudet Joskus harvoin yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on raportoitu hyvänlaatuisia maksakasvaimia (esim. maksan fokaalinen nodulaarinen hyperplasia, maksa-adenooma) ja vielä harvemmin pahanlaatuisia maksakasvaimia. Yksittäistapauksissa nämä kasvaimet ovat aiheuttaneet hengenvaarallisia sisäisiä vatsaonteloverenvuotoja. Kolestaasia on raportoitu esiintyneen tai sen on raportoitu pahentuneen niin raskauden kuin yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, mutta sen yhteyttä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön ei ole todistettu.

9 Maksa- ja sappihäiriöitä on raportoitu yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön yhteydessä. Jos naisella on akuutti tai krooninen maksasairaus, yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö voi olla syytä keskeyttää, kunnes maksa-arvot ovat palautuneet ennalleen. Päänsärky Jos naisella esiintyy ensimmäistä kertaa migreenityyppistä päänsärkyä, hänen migreeninsä pahenee tai jos hänellä esiintyy uudentyyppistä uusiutuvaa, jatkuvaa tai vaikeaa päänsärkyä, valmisteen käyttö tulee keskeyttää ja selvittää päänsäryn syy. Kohonnut verenpaine Joskus harvoin on yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä naisilla raportoitu verenpaineen kohoamista. Naisille, joilla verenpaine on tai on ollut koholla tai joilla on kohonneeseen verenpaineeseen liittyviä sairauksia (munuaistaudit mukaan lukien), pitäisi suositella jonkin muun ehkäisymenetelmän käyttöä. Jos yhdistelmäehkäisytabletit kuitenkin valitaan ehkäisymenetelmäksi, tulee naisia seurata huolellisesti ja jos verenpaine yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana nousee merkittävästi, tulee valmisteen käyttö lopettaa. Muut tilat Varovaisuutta tulee noudattaa, jos naisella on jokin seuraavista tiloista: aineenvaihduntahäiriö kuten komplisoitumaton diabetes hyperlipidemia (hypertriglyseridemia, hyperkolesterolemia). Jos nainen, jolla on hyperlipidemialääkitys, haluaa aloittaa yhdistelmäehkäisytablettien käytön, hänen tilaansa tulee seurata huolellisesti. Pienellä osalla yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjistä esiintyy pysyvää hypertriglyseridemiaa. Naisten, joiden triglyseridiarvot ovat koholla, saattaa estrogeenia sisältävien valmisteiden käyttöön liittyä harvinainen, mutta voimakas plasman triglyseridiarvojen kohoaminen, jonka seurauksena saattaa olla haimatulehdus. Lihavuus (painoindeksi = paino/pituus 2 30). Rintojen hyvänlaatuiset kasvaimet tai kohdun dystrofia (hyperplasia, fibrooma). Hyperprolaktinemia, riippumatta siitä ilmeneekö galaktorreaa. Käyttäjän tilaa tulee seurata tarkkaan myös, jos hänellä on tai on ollut jokin seuraavista tiloista, joita on raportoitu esiintyneen ja joiden on raportoitu pahentuneen raskauden tai yhdistelmäehkäisytablettien käytön yhteydessä: epilepsia, migreeni, otoskleroosi, astma, verisuonisairauksia sukuanamneesissa, suonikohjuja, herpes gestationis, sappikiviä, systeeminen lupus erythematosus, sydämen, munuaisten tai maksan vajaatoiminta, masennus, korkea verenpaine, korea, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä. Eksogeeniset estrogeenit saattavat aiheuttaa tai pahentaa angioedeemaa, etenkin jos nainen sairastaa perinnöllistä angioedeemaa. Kliinisissä tutkimuksissa noin 7 % kierroista esiintyi amenorreaa, jonka syynä ei ollut raskaus, (amenorreaa esiintyi 24 % naisista, jotka käyttivät valmistetta koko tutkimuksen ajan) ja 3,6 %:lla naisista esiintyi useita amenorreeisia kiertoja peräkkäin. Vain 1 % kliinisiin tutkimuksiin osallistuvista naisista keskeytti tablettien käytön amenorrean vuoksi. Valmisteen käyttöä ei tarvitse keskeyttää eikä raskaustestin tekeminen ole tarpeen, jos naiselle, joka on käyttänyt Mirelle-tabletteja ohjeiden mukaan, ilmaantuu yksi amenorreeinen kierto. Raskauden mahdollisuus tulee sulkea pois, jos Mirelle-tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaan tai jos amenorrea ilmaantuu naiselle, jonka kierto kuukautisvuotoineen on pitkään ollut säännöllinen. Joillakin naisilla voi esiintyä tablettien käytön jälkeistä amenorreaa (mahdollisesti ovulaation puuttumisesta johtuvaa), tai oligomenorreaa, erityisesti silloin, kun sitä on esiintynyt jo ennen tablettien käyttöä. Amenorrea ja oligomenorrea korjaantuvat yleensä itsestään. Jos se jatkuu, aivolisäkkeen häiriöiden mahdollisuus on tutkittava ennen uuden lääkityksen aloittamista.

10 Kaikkien yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana saattaa esiintyä epäsäännöllistä vuotoa (tiputtelua tai vuotoa kuukautisten välillä), etenkin ensimmäisinä käyttökuukausina. Tämän vuoksi epäsäännöllisen vuodon arviointi tulisi tehdä vasta kolmen kierron jälkeen. Jos epäsäännöllinen vuoto jatkuu tai alkaa säännöllisten kiertojen jälkeen, ei-hormonaalisia syitä tulee harkita ja riittävien diagnostisten menetelmien avulla sulkea pois pahanlaatuiset kasvaimet tai raskaus. Näihin menetelmiin saattaa sisältyä kohdun kaavinta. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön yhteydessä on raportoitu depressiotapauksia. Yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäviä naisia, joilla on ollut masennusta, tulee seurata huolellisesti. Jos naisella on esiintynyt raskauden tai aiemman yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana maksaläiskiä, hänen tulee välttää auringossa oleskelua, jotta ehkäistään näiden paheneminen. Ripuli ja/tai oksentelu voivat vähentää yhdistelmäehkäisytableteissa olevien hormonien imeytymistä (ks. kohta 4.2). Koska tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia, sitä ei suositella naisille, joilla on todettu harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö. ALAT-arvojen kohoaminen Kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat hepatiitti C-virusinfektion hoitoon ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmää sisältävää lääkevalmistetta sekä dasabuviiria yhdessä ribaviriinin kanssa tai ilman, transaminaasiarvot (ALAT) kohosivat yli 5-kertaisiksi normaaliarvoihin (upper limit of normal, ULN) nähden merkittävästi useammin naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä valmisteita (kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita, ks. kohdat 4.3 ja 4.5). Lääkärintarkastus Ennen Mirelle-valmisteen käytön aloittamista tai uudelleen aloittamista potilaan sairaushistoria on selvitettävä täydellisesti (mukaan lukien sukuanamneesi), ja raskaus on suljettava pois. Naisen verenpaine on mitattava, ja hänelle on tehtävä lääkärintarkastus ottaen huomioon vasta-aiheet (ks. kohta 4.3) ja varoitukset (ks. kohta 4.4). On tärkeää kiinnittää naisen huomiota laskimo- ja valtimoveritulppia koskeviin tietoihin, kuten Mirelle-valmisteen käyttöön liittyvään riskiin verrattuna muihin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin, laskimo- ja valtimoveritulppien oireisiin, tiedossa oleviin riskitekijöihin sekä siihen, mitä tehdä, jos epäilee veritulppaa. Naista on myös neuvottava lukemaan pakkausseloste huolellisesti ja noudattamaan siinä annettuja ohjeita. Tarkastuskäyntien tiheyden ja luonteen pitää perustua vakiintuneisiin hoitosuosituksiin, ja ne on toteutettava kunkin naisen kliinisten tarpeiden mukaisesti. Naisia on varoitettava siitä, että hormonaaliset ehkäisyvalmisteet eivät suojaa HIV-infektiolta (AIDS) tai muilta sukupuoliteitse tarttuvilta taudeilta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Huomautus: Mahdolliset yhteisvaikutukset tulee tarkastaa samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden valmisteyhteenvedosta. Etinyyliestradiolin tai gestodeenin interaktiot muiden lääkeaineiden kanssa voivat johtaa joko alentuneeseen tai lisääntyneeseen etinyyliestradiolin tai gestodeenin pitoisuuteen plasmassa ja kudoksessa. Alhainen etinyyliestradiolipitoisuus voi aiheuttaa läpäisyvuotoja ja kuukautiskierron epäsäännöllisyyttä ja se voi heikentää yhdistelmäehkäisytablettien tehoa.

11 Entsyymi-induktio on havaittavissa jo muutaman hoitopäivän jälkeen. Maksimaalinen entsyymiinduktio havaitaan yleensä muutaman viikon sisällä. Induktio voi jatkua vielä neljän viikon ajan lääkehoidon päätyttyä. Yhdistelmät, joita ei suositella Entsyymi-induktorit: antikonvulsantit (fenobarbitaali, fenytoiini, primidoni, karbamatsepiini, topiramaatti), rifabutiini, rifampisiini, griseofulviini ja mahdollisesti mäkikuisma (Hypericum perforatum). Valmisteen ehkäisyteho on heikentynyt entsyymi-induktorihoidon aikana ja yhden kierron ajan hoidon lopettamisen jälkeen kiihtyneen maksametabolian seurauksena. Naiselle tulee suositella jotain muuta kuin hormonaalista ehkäisyä, mielellään estemenetelmää. Yhdistelmäehkäisytablettien ja HIV-/HCV-proteaasi-inhibiittoreiden ja ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien yhtäaikainen käyttö voi nostaa tai laskea estrogeenin tai progestiini plasmapitoisuutta. Muutokset voivat joissakin tapauksissa olla kliinisesti merkittäviä. Lue kyseisten HIV- tai HCV-proteaasi-inhibittoreiden ja ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien valmisteyhteenvedot erityissuositusten varalta. Vahvat ja kohtalaisen vahvat CYP3A4-estäjät, kuten atsolisienilääkkeet (mm. itrakonatsoli, vorikonatsoli, flukonatsoli), makrolidit (mm. klaritromysiini, erytromysiini), verapamiili, diltiatseemi ja greippimehu voivat nostaa plasman estrogeenipitoisuutta ja/tai progestiinipitoisuutta. Etorikoksibi: mg päiväannoksen on havaittu nostavan etinyyliestradiolin plasmapitoisuutta 1,4 1,6-kertaiseksi käytettäessä samanaikaisesti yhdistelmäehkäisyvalmisteiden kanssa, jotka sisältävät 0,035 mg etinyyliestradiolia. Entsyymi-inhibiittoreiden ja yhdistelmäehkäisytablettien välisten mahdollisten yhteisvaikutusten kliininen merkittävyys on tuntematon. Modafiniili: Valmisteen ehkäisyteho voi heikentyä modafiniilihoidon aikana ja yhden kierron ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Flunaritsiini: Galaktorreariski, joka johtuu siitä, että maitorauhaskudoksen herkkyys prolaktiinille lisääntyy flunaritsiinin vaikutuksesta. Troleandomysiini saattaa lisätä intrahepaattisen kolestaasin riskiä yhdistelmäehkäisytablettien samanaikaisen käytön yhteydessä. Mirellen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin Oraaliset ehkäisyvalmisteet voivat vaikuttaa joidenkin muiden lääkevalmisteiden metaboliaan, josta johtuen plasman ja kudoksen pitoisuudet voivat joko nousta (mm. siklosporiini) tai laskea (lamotrigiini). Kliinisen tutkimustiedon perusteella etinyyliestradioli estää CYP1A2-substraattien puhdistumaa, joka johtaa heikkoon (mm. teofylliini) tai kohtalaiseen (mm. titsanidiini) nousuun näiden plasmapitoisuuksissa. Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset Samanaikaiseen käyttöön ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmää sekä dasabuviiria sisältävien lääkevalmisteiden kanssa, joko yhdistettynä ribaviriinin kanssa tai ilman, liittyy suurentunut ALAT-arvon kohoamisen riski (ks. kohdat 4.3 ja 4.4) Tämän vuoksi Mirelle-valmisteen käyttäjien pitää vaihtaa toisen ehkäisymenetelmän käyttöön (pelkkää progestiinia sisältävät ehkäisyvalmisteet tai ei-hormonaaliset menetelmät) ennen hoidon aloitusta näillä lääkeyhdistelmillä. Mirelle-valmisteen käyttö voidaan aloittaa uudestaan 2 viikkoa tämän hoidon päättymisen jälkeen.

12 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana. Tähänastisen kliinisen kokemuksen ja toisin kuin dietyylistilbestrolilla lukuisten epidemiologisten tutkimusten mukaan epämuodostumariski ei ole suurentunut silloin, kun estrogeenia tai yhdistelmätabletteja on käytetty tahattomasti raskauden varhaisvaiheessa. Ensimmäisten, voimakkaasti androgeenisten progestiinien käytön yhteydessä kuvattuja, etenkin tyttösikiön sukupuoliseen erilaistumiseen liittyviä riskejä, ei ole kuvattu uudemmilla progestiineilla kuten esim. gestodeenilla. Uudemmat progestiinit ovat huomattavasti vähemmän, jos lainkaan, androgeenisia. Edellä esitetyn perusteella abortti ei ole perusteltavissa, jos yhdistelmäehkäisyvalmistetta käyttävän naisen todetaan olevan raskaana. Kun Mirelle-valmisteen käyttö aloitetaan uudelleen, on huomioitava, että laskimotromboembolian riski on suurentunut synnytyksen jälkeisenä aikana (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Imetys Valmisteen käyttöä imetyksen aikana ei suositella, koska sen vaikuttavia aineita, estrogeenia ja progestiinia, erittyy äidinmaitoon. Naista tulee neuvoa käyttämään jotain muuta ehkäisymenetelmää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei merkityksellinen. 4.8 Haittavaikutukset Yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on raportoitu seuraavia haittavaikutuksia: Vakavat haittavaikutukset, katso kohta 4.4. Amenorreaa raportoitiin esiintyneen 15 % kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista naisista, ks. kohta 4.4. Faasi III tutkimuksissa ja kauppaantuonnin jälkeen yleisimmin raportoidut (esiintyvyys yli 10 %) haittatapahtumat olivat päänsärky (mukaan lukien migreeni) ja läpäisyvuoto/tiputtelu. Yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä naisilla raportoidut muut haittatapahtumat: Yleinen 1 % x < 10 % Melko harvinainen 0,1 % x < 1 % Harvinainen 0,01 % x < 0,1 % Hyvin harvinainen x < 0,01 % Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Infektiot Vaginiitti, mukaan lukien kandidaasi Hepatosellulaarinen karsinooma ja hyvänlaatuiset maksakasvaimet (esim. maksan fokaalinen nodulaarinen hyperplasia, maksaadenooma)

13 Immuunijärjestelmä Anafylaktiset/ anafylaktoidiset reaktiot, mukaan lukien erittäin harvoin esiintynyt urtikaria, angioedeema sekä hengitys- ja verenkiertoelimistöoireiset vaikeat reaktiot SLE:n (systeeminen lupus erythematosus) paheneminen Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto Silmät Mielialan muutokset, mukaan lukien masentuneisuus, libidon muutokset Hermostuneisuus, huimaus Ruokahalun muutokset (lisääntyminen tai väheneminen) Glukoosi-intoleranssi piilolinssien huono sieto Porfyrian paheneminen Korean paheneminen Optinen neuriitti, verkkokalvon laskimo- tai valtimotromboosi Verisuonisto Laskimotromboemboli a Valtimotromboembolia Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu Akne Vatsankouristelu, turvotus Ihottuma, kloasma (melasma), joka voi olla pysyvä, hirsutismi, alopesia Kolestaattinen keltaisuus Erytema nodosum Pankreatiitti Sappikivitauti ja kolestaasi 1 maksa- ja sappihäiriöt (esim. maksatulehdus, epänormaali maksan toiminta) Erytema multiforme Munuaiset ja virtsatiet Hemolyyttisureeminen oireyhtymä Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Rintojen kipu, arkuus, turvotus, eritys, dysmenorrea, kuukautiskierron häiriöt, vaginaeritteen muutokset Nesteretentio/ turvotus Painon muutokset (lisääntyminen tai väheneminen) Verenpaineen kohoaminen, seerumin rasvaarvojen muutokset, mukaan lukien hypertriglyseridemia

14 1 Yhdistelmäehkäisytabletit saattavat pahentaa naisella olevaa sappikivitautia ja kolestaasia Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus Yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttävillä naisilla on havaittu valtimoiden ja laskimoiden tromboottisten ja tromboembolisten tapahtumien lisääntynyt riski. Näitä tapahtumia ovat mm. sydäninfarkti, aivohalvaus, ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt (TIA), laskimoveritulppa ja keuhkoembolia. Tapahtumia kuvataan tarkemmin kohdassa 4.4. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Yhdistelmäehkäisytablettien yliannostusoireita aikuisilla ja lapsilla voivat olla pahoinvointi, oksentelu, rintojen arkuus, huimaus, vatsakipu, uneliaisuus tai väsymys sekä naisilla ja tytöillä tyhjennysvuoto. Tyhjennysvuotoa voi esiintyä tytöillä myös ennen kuukautisten alkamista, jos he vahingossa ottavat tätä lääkevalmistetta. Antidoottia ei ole ja hoito on oireenmukaista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Progestageenit ja estrogeenit, kiinteät yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi G03AA10 Mirelle on yksivaiheinen estrogeenia ja progestiinia sisältävä yhdistelmäehkäisyvalmiste. Korjaamaton Pearlin luku, jossa käyttövirheet ovat mukana: 0,24 ( kiertoa). Mirelle-valmisteen ehkäisyteho perustuu kolmeen seuraavaan toisiaan täydentävään vaikutusmekanismiin: ovulaatio estyy hypotalamus-hypofyysiakselilla, kohdunkaulan liman koostumus muuttuu siittiöitä läpäisemättömäksi ja kohdun limakalvo muuttuu siten, että munasolu ei pysty kiinnittymään siihen. 5.2 Farmakokinetiikka Etinyyliestradioli Imeytyminen: Suun kautta otettu etinyyliestradioli imeytyy nopeasti ja täydellisesti. 15 mikrogramman annoksen ottamisen jälkeen saavutetaan 30 pg/ml huippupitoisuus plasmassa 1 1,5 tunnissa. Suuri osa etinyyliestradiolista metaboloituu maksan ensikierron aikana. Metabolia vaihtelee suuresti yksilöstä toiseen. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on n. 45 %. Jakautuminen: Etinyyliestradiolin näennäinen jakautumistilavuus on 15 l/kg ja se sitoutuu plasman proteiineihin 98 %:sti. Etinyyliestradioli indusoi maksassa tapahtuvaa sukupuolihormonia sitovan globuliinin

15 (SHBG) ja kortikoideja sitovan proteiinin (CBH) synteesiä. Etinyyliestradiolin (15 mikrog/vrk) käytön aikana SHBG-pitoisuus plasmassa nousee arvosta 86 nmol/l noin arvoon 200 nmol/ml. Biotransformaatio: Etinyyliestradioli metaboloituu täydellisesti (metabolinen plasmapuhdistuma on noin 10 ml/min/kg). Muodostuneista metaboliiteista 40 % erittyy virtsaan ja 60 % ulosteeseen. In vitro, etinyyliestradioli on palautuva inhibiittori entsyymeille CYP2C19, CYP1A1 ja CYP1A2 sekä mekanismiin perustuva inhibiittori entsyymeille CYP3A4/5, CYP2C8 ja CYP2J2. Eliminaatio: Etinyyliestradiolin eliminaation puoliintumisaika on n. 15 tuntia. Muuttumatonta ainetta ei erity merkittävästi. Etinyyliestradiolin metaboliitit erittyvät virtsaan ja sappeen suhteessa 4:6. Vakaa tila: Vakaa tila saavutetaan syklin jälkipuoliskolla ja etinyyliestradiolipitoisuus seerumissa kumuloituu 1,4 2,1-kertaiseksi. Gestodeeni Imeytyminen: Suun kautta otettu gestodeeni imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 100 %. 60 mikrogramman kerta-annoksen ottamisen jälkeen saavutetaan 2 ng/ml huippupitoisuus plasmassa noin 60 minuutissa. Gestodeenin pitoisuus plasmassa on suuresti riippuvainen SHBG-pitoisuudesta plasmassa. Jakautuminen: Kerta-annoksen (60 mikrog) jälkeen gestodeenin jakautumistilavuus on 1,4 l/kg. 30 % gestodeenista on sitoutuneena plasman proteiineihin ja % SHBG:hen. Biotransformaatio: Gestodeenin muuntuminen elimistössä noudattaa steroidiyhdisteille tyypillistä metaboliaa. Metabolinen puhdistuma on noin 0,8 ml/min/kg kerta-annoksen (60 mikrog) jälkeen. Farmakologisesti inaktiiviset metaboliitit erittyvät virtsaan (60 %) ja ulosteeseen (40 %). Eliminaatio: Gestodeenin eliminaation puoliintumisaika on n. 13 tuntia. Puoliintumisaika pitenee 20 tuntiin samanaikaisen etinyyliestradiolin käytön aikana. Vakaa tila: Jatkuvassa käytössä gestodeenipitoisuus plasmassa nousee 2 4-kertaiseksi, kun sitä käytetään etiyyliestradiolin kanssa samanaikaisesti. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toksisuustutkimuksia on tehty kummallakin aineosalla erikseen sekä niiden yhdistelmällä. Akuuttien toksisuustutkimusten perusteella akuuttien haittavaikutusten riskiä ei ole, vaikka valmistetta otettaisiin vahingossa yliannos. Toistuvaan lääkkeen antoon perustuvissa yleisissä turvallisuustutkimuksissa ei saatu näyttöä vaikutuksista, jotka viittaisivat odottamattomiin riskeihin ihmisellä. Pitkäaikaisissa, toistuvaan lääkkeen antoon perustuvissa karsinogeenisuustutkimuksissa ei ole todettu syöpää aiheuttavaa vaikutusta. On kuitenkin tärkeää muistaa, että sukupuolihormonit voivat edesauttaa tiettyjen kudosten kasvua hormoniriippuvaisissa kasvaimissa.

16 Teratogeenisuustutkimuksissa ei ole todettu erityisiä riskejä, kun estrogeeniprogestiiniyhdistelmävalmisteita käytetään oikein. Hoito on kuitenkin lopetettava viipymättä, jos valmistetta otetaan vahingossa raskauden alkuvaiheessa. Etinyyliestradiolilla tai gestodeenilla ei ole todettu mutageenisia vaikutuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Vaaleankeltaiset tabletit (vaikuttavia aineita sisältävät tabletit): laktoosimonohydraatti 40 mg mikrokiteinen selluloosa magnesiumstearaatti polakriliinikalium Opadry-keltainen YS G (hypromelloosi, titaanidioksidi (E171), keltainen ja punainen rautaoksidi (E172)) makrogoli 1450 montaaniglykolivaha Valkoiset tabletit (lumetabletit): laktoosimonohydraatti 40 mg mikrokiteinen selluloosa magnesiumstearaatti polakriliinikalium Opadry-valkoinen Y A (hypromelloosi, hydroksipropyyliselluloosa, titaanidioksidi (E171), makrogoli 400) makrogoli 1500 montaaniglykolivaha 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen 6.3 Kestoaika 34 kuukautta 6.4 Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpipainopakkauksessa on 24 vaaleankeltaista ja 4 valkoista tablettia (PVC/alumiini). Pakkauskoot ovat 1 x 28, 3 x 28 ja 6 x 28. Kaikkia pakkauskokoja ei ehkä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisohjeita

17 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bayer Oy Pansiontie Turku 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ