VALMISTEYHTEENVETO 1

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Mifepristone Linepharma 200 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 200 mg mifepristonia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä MF. Tabletin läpimitta on 11 mm. 4. KLIINISET TIEDOT Mifepristone Linepharma 200 mg -tabletteja ja prostaglandiineja voidaan määrätä ja antaa raskauden keskeytykseen vain maakohtaisten kansallisten lakien ja asetusten mukaisesti. 4.1 Käyttöaiheet Kohdunsisäisen raskauden lääkkeelliseen keskeytykseen yhdessä prostaglandiinin analogin kanssa viimeistään 63 päivän kuluttua kuukautisten poisjäämisestä. 4.2 Annostus ja antotapa Kohdunsisäisen raskauden lääkkeelliseen keskeyttämiseen viimeistään 63 päivän kuluttua kuukautisten loppumisesta. Antotapa on 200 mg mifepristonia suun kautta otettavana kerta-annoksena, minkä jälkeen tunnin kuluttua 1 mg prostaglandiinianalogia, gemeprostia emättimeen. 200 mg:n annosta ei saa ylittää. Pediatriset potilaat Valmisteen käytöstä alle 18-vuotiaille naisille ei ole tietoa. 4.3 Vasta-aiheet Tätä valmistetta ei koskaan saa määrätä seuraavissa tapauksissa: o yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille o krooninen lisämunuaisten vajaatoiminta o astma, johon hoito ei tehoa o perinnöllinen porfyria o raskautta ei ole vahvistettu ultraäänellä tai biologisilla kokeilla o kuukautisten loppumisesta on yli 63 päivää o epäily kohdunulkoisesta raskaudesta 2

3 o vasta-aihe valitulle prostaglandiinianalogille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset: Spesifisten tutkimusten puuttuessa Mifepristone Linepharmaa ei suositella potilaille, joilla on: o munuaisten vajaatoiminta o maksan vajaatoiminta o aliravitsemus. Kohdunsisäisen raskauden lääkkeellinen keskeytys Tämä menetelmä vaatii aktiivista osallistumista naiselta, ja hänelle on tiedotettava seuraavista menetelmään liittyvistä vaatimuksista: o Hoitokuuriin on välttämätöntä yhdistää prostaglandiini, joka annetaan toisella käyntikerralla. o Kolmannella käyntikerralla (14 21 päivän kuluttua Mifepristone Linepharman ottamisesta) on tehtävä jälkitarkastus, jotta alkion/sikiön täydellinen poistuminen voidaan varmistaa. o Menetelmä voi epäonnistua (katso kohta 5.1), jolloin raskaus joudutaan keskeyttämään muulla menetelmällä. Jos potilas on tullut raskaaksi, vaikka hänellä on kohdunsisäinen ehkäisin, ehkäisin täytyy poistaa ennen Mifepristone Linepharman antoa. Alkion/sikiön poistuminen voi tapahtua jo ennen prostaglandiinin antoa (noin 3 %:ssa tapauksista). Tämä ei sulje pois kontrollikäynnin tarpeellisuutta, jolla tarkistetaan, että alkion/sikiön poistuminen on täydellinen ja kohtu on tyhjä. Menetelmään liittyvät riskit on otettava huomioon ja selitettävä raskaudenkeskeytystä hakevalle. Riskit ovat seuraavat: o Epäonnistumiset Hoito epäonnistuu 7,6 %:lla tapauksista, joten epäonnistumisriski ei ole merkityksetön. Tämän vuoksi jälkitarkastus on pakollinen, jotta alkion/sikiön poistumisen täydellisyys voidaan varmistaa. Jos alkion/sikiön poistuminen ei tapahdu täydellisesti, mikä on harvinaista, kirurginen toimenpidevoi olla tarpeen. Menetelmän tehokkuus heikentyy synnytysten myötä ja vastaavasti naisten iän lisääntyessä. o Verenvuoto Potilaalle tulee kertoa pitkittyneestä ja mahdollisesti runsaasta emätinverenvuodosta (keskimäärin päivää Mifepristone Linepharman oton jälkeen). Verenvuotoa esiintyy melkein kaikissa tapauksissa, eikä se välttämättä merkitse alkion/sikiön täydellistä poistumista (ks. kohta 4.8). Potilaan ei tule matkustaa kauaksi hoitokeskuksesta ennen kuin täydellinen alkion/sikiön poistuminen on vahvistettu. Hänen on saatava tarkat ohjeet siitä, kenen puoleen kääntyä ja mihin mennä ongelmatapauksessa, erityisesti erittäin voimakkaan emätinverenvuodon yhteydessä. Jälkitarkastus on tehtävä päivän kuluttua mifepristonin ottamisesta. Tällöin tarkistetaan asianmukaisin keinoin (kliinisellä tutkimuksella, ultraäänitutkimuksella ja hcg-beta-mittauksella), 3

4 että alkion/sikiön poistuminen on täydellinen ja emätinverenvuoto tyrehtynyt. Jos verenvuoto (myös lievä) jatkuu jälkitarkastuksen jälkeen, sen loppuminen on tarkistettava muutaman päivän sisällä. Mikäli raskauden epäillään jatkuvan, voi olla tarpeen tehdä uusi ultraäänitutkimus alkion/sikiön elinkykyisyyden arvioimiseksi. Emätinverenvuodon jatkuminen tässä vaiheessa voi merkitä epätäydellistä aborttia tai huomaamatta jäänyttä kohdunulkoista raskautta, ja asianmukaista hoitoa on harkittava. Mikäli raskauden todetaan jatkuvan jälkitarkastuksen jälkeen, potilaalle ehdotetaan muuta raskauden keskeytysmenetelmää. Kohdunkaavintaa vaativaa runsasta verenvuotoa ilmenee 5 %:lla potilaista lääketieteellisen raskaudenkeskeytyksen aikana. Tästä syystä on pidettävä erityistä huolta potilaista, joilla on hemostaattinen häiriö ja siihen liittyvä alentunut veren hyytymiskyky tai anemia. Päätös siitä, käytetäänkö lääkkeellistä vai kirurgista menetelmää, on tehtävä hemostaattisen häiriön tyypin tai anemian tason mukaan konsultoiden alan erikoislääkäreitä. o Infektio Hyvin harvoissa tapauksissa on raportoitu kuolemaan johtaneesta toksisesta sokista, jonka on aiheuttanut Clostridium sordellii -endometriitti, johon ei ole liittynyt kuumetta tai muita ilmeisiä infektio-oireita. Näissä tapauksissa lääkkeellinen raskaudenkeskeytys on tehty antamalla ensin 200 mg mifepristonia ja sen jälkeen suun kautta otettavaksi tarkoitettu misoprostoliannos luvattomasti emättimeen. Lääkäreiden on oltava tietoisia tästä mahdollisesti kuolemaan johtavasta komplikaatiosta. Kaikki tapaukset Mifepristone Linepharman käyttö vaatii kaikissa tapauksissa reesustekijän määrittämisen Rhalloimmunisaation ehkäisemiseksi sekä kaikki muut raskaudenkeskeytyksissä yleisesti suoritettavat toimenpiteet. Kliinisissä tutkimuksissa todettiin raskauksia sikiön ekspulsion ja kuukautisten palautumisen välisenä aikana. Jotta myöhemmän raskauden altistaminen mifepristonille voitaisiin estää, raskaaksi tulemista suositellaan välttämään seuraavan kuukautiskierron aikana. Luotettavan ehkäisymenetelmän käyttö on aloitettava mahdollisimman varhaisessa vaiheessa mifepristonin annon jälkeen. Jos epäillään akuuttia lisämunuaisten vajaatoimintaa, suositellaan deksametasonin antoa. 1 mg deksametasonia antagonisoi 400 mg:n annoksen mifepristonia. Mifepristonin antiglukokortikoidivaikutuksen vuoksi pitkäkestoisen kortikosteroidihoidon teho, mukaan lukien inhaloitavien kortikosteroidien teho astmapotilaille, voi heiketä 3 4 päiväksi Mifepristone Linepharman käytön jälkeen. Hoitoa tulee säätää. Teoreettisesti ajatellen menetelmän tehokkuus voi heiketä tulehduskipulääkkeiden (NSAID:t), mukaan lukien aspiriinin (asetyylisalisyylihapon), antiprostaglandiinisten ominaisuuksien vuoksi. Rajalliset todisteet viittaavat siihen, että NSAID:ien samanaikainen käyttö prostaglandiinin antopäivänä ei vaikuta haitallisesti mifepristonin tai prostaglandiinin tehoon kohdunkaulan kypsymistä tai kohdun supistumiskykyä ajatellen. Se ei myöskään heikennä lääkkeellisen raskaudenkeskeytyksen kliinistä tehoa. 4

5 Seuraavat prostaglandiinin käyttöön liittyvät varotoimet on huomioitava: Prostaglandiinianalogin lihakseen antamisen jälkeen on ilmoitettu harvinaisista mutta vaikeista kardiovaskulaarisista tapahtumista. Tästä syystä naisia, joilla on sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä tai joilla on todettu sydän- ja verisuonisairaus, on hoidettava varoen. Prostaglandiinin antotapa Potilasta on valvottava hoitokeskuksessa lääkevalmisteen ottamisen ajan ja kolme tuntia sen jälkeen, jotta mahdolliset prostaglandiinin antamisen aiheuttamat äkilliset vaikutukset eivät jää huomiotta. Hoitokeskuksessa on oltava asianmukaiset hoitovalmiudet. Hoitokeskuksesta kotiutuksen yhteydessä kaikille naisille on annettava tarpeelliset lääkitykset, ja lisäksi heille on annettava perusteelliset ohjeet mahdollisesti ilmenevien todennäköisten oireiden varalta. Tämän lisäksi kaikille naisille on varmistettava suora pääsy hoitokeskukseen joko soittamalla tai paikan päälle saapumalla. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Valmiste metaboloituu CYP3A4-entsyymin välityksellä, joten on mahdollista, että ketokonatsoli, itrakonatsoli, erytromysiini ja greippimehu estävät sen metaboliaa (mifepristonin pitoisuus seerumissa suurenee). Lisäksi rifampisiini, deksametasoni, mäkikuisma ja tietyt antikonvulsantit (fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini) saattavat indusoida mifepristonin metaboliaa (mifepristonin pitoisuus seerumissa pienenee). In vitro -inhibitiosta saatujen tietojen perusteella mifepristonin samanaikainen anto CYP3A4- substraattina toimivien lääkeaineiden kanssa voi lisätä näiden lääkkeiden pitoisuutta seerumissa. Koska mifepristoni eliminoituu hitaasti elimistöstä, tämänkaltainen yhteisvaikutus saattaa kestää pitkään lääkkeen oton jälkeen. Sen tähden on noudatettava varovaisuutta annettaessa mifepristonia sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka ovat CYP3A4-substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen leveys, mukaan lukien jotkut yleisanestesiassa käytettävät aineet. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Eläimillä (ks. kohta 5.3) mifepristonin keskenmenon aiheuttava vaikutus estää molekyylin teratogeenisten vaikutusten kunnollisen arvioinnin. Keskenmenoa aiheuttavia annoksia pienemmillä annoksilla havaittiin yksittäisiä epämuodostumia kaneissa, mutta ei rotissa eikä hiirissä. Tapauksia oli liian vähän, jotta ne voitaisiin katsoa merkityksellisiksi tai aiheutuvan mifepristonista. Ihmisillä raportoidut muutamat epämuodostumatapaukset eivät riitä osoittamaan syy-yhteyttä pelkkään mifepristonin käyttöön tai sen käyttöön prostaglandiinin kanssa. Saatavilla oleva tieto on siis liian vähäistä sen määrittämiseksi, onko molekyyli ihmiselle teratogeeninen (ks. kohta 4.8). Tämän vuoksi: - Potilaalle on kerrottava, että koska lääketieteelliseen raskaudenkeskeytykseen liittyy epäonnistumisen riski sekä tuntematon riski sikiölle, jälkitarkastus on pakollinen (ks. kohta 4.4). 5

6 - Mikäli jälkitarkastuksessa diagnosoidaan menetelmän epäonnistuminen (elinkykyinen raskaus käynnissä) ja mikäli potilas edelleen suostuu, raskaus on keskeytettävä jotain muuta menetelmää käyttäen. Mikäli potilas haluaa jatkaa raskauttaan, käytettävissä oleva tietoaineisto on liian rajallinen oikeuttamaan raskauden systemaattisen keskeyttämisen. Tällaisessa tapauksessa raskautta tulee seurata tarkasti ultraäänitutkimuksin. Imetys Mifepristoni on lipofiilinen yhdiste ja sitä voi teoriassa erittyä äidin rintamaitoon. Asiasta on kuitenkin saatavana niukasti tietoa. Näin ollen Mifepristone Linepharman käyttöä on vältettävä imetyksen aikana. Hedelmällisyys Mifepristoni esti kiimaisuuden rotilla kliinistä annosta pienemmillä annoksilla kolme viikkoa kestäneessä tutkimuksessa. Tämä vaikutus kumoutui seuraavien 2 3 viikon aikana eikä muita lisääntymiskykyyn kohdistuvia vaikutuksia havaittu. Vaikuttavan aineen, mifepristonin, vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tietoja. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavassa taulukossa on mifepristonin käytön yhteydessä raportoituja haittavaikutuksia, jotka on luokiteltu yleisyyden ja elinjärjestelmien mukaan: MedDRA Haittavaikutukset (yleisyys) Elinjärjestelmä Hyvin yleinen Yleinen Melko Harvinainen > 1/10 > 1/100, < 1/10 harvinainen > 1/1 000, < 1/100 > 1/10 000, < 1/1 000 ja hyvin harvinainen (< 1/10000)* Infektiot Infektio Toksinen sokkioireyhtymä Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet Veri ja imukudos Psyykkiset häiriöt Kohonnut alfafetoproteiinipitoisuus Kohonnut karsinoembryogeenisen antigeenin pitoisuus Tromboottinen trombosytopeninen purppura Trombosytopenia Indusoitunut systeeminen lupus erythematosus Mania 6

7 MedDRA Elinjärjestelmä Hyvin yleinen > 1/10 Yleinen > 1/100, < 1/10 Haittavaikutukset (yleisyys) Melko harvinainen > 1/1 000, < 1/100 Harvinainen > 1/10 000, < 1/1 000 ja hyvin harvinainen (< 1/10000)* Hermosto Päänsärky Epilepsia Hermoperäinen tinnitus Silmät Sydän Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Kuumat aallot Hypotensio (0,25 %) Oftalmoplegia Sydäninfarkti Indusoitunut Adam- Stokesin oireyhtymä Pinnallinen laskimontukkotulehdus Bronkospasmi Indusoitunut keuhkoastma Ruoansulatuselimistö Pahoinvointi Oksentelu Ripuli Mahavaivat Vatsakipu Kouristelu, lievä keskivaikea tai Mahalaukun verenvuoto Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Poikkeavat maksan toimintakokeiden tulokset Maksan vajaatoiminta Maksan ja munuaisten vajaatoiminta Ihottuma/kutina Nokkosihottumareaktio Toksinen epidermaalinen nekrolyysi Kyhmyruusu Angioödeema* Raajojen spasmi Munuaiset ja virtsatiet Raskauteen, synnytykseen ja perinataalikauteen liittyvät haitat Hyvin yleiset Runsasta kohdun verenvuotoa supistelut tai esiintyy noin kouristelu (10 45 %) prostaglandiini 5 %:ssa tapauksista, mikä voi n ottamista edellyttää seuraavina tunteina verenvuodon tyrehdyttävää kohdun 7 Munuaisten vajaatoiminta Rypäleraskaus Ektooppinen raskaus Amnionkurouma Raskaudenaikainen trofoblastikasvain Couvelairen kohtu

8 MedDRA Elinjärjestelmä Hyvin yleinen > 1/10 Yleinen > 1/100, < 1/10 kaavintaa enintään 1,4 %:ssa tapauksista Haittavaikutukset (yleisyys) Melko harvinainen > 1/1 000, < 1/100 Harvinainen > 1/10 000, < 1/1 000 ja hyvin harvinainen (< 1/10000)* Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Emätinverenvu oto Kohdun spasmi Uupumus Vilunväreet/ku ume Huimaus Pitkittynyt abortin jälkeinen verenvuoto Tiputteluvuoto Vakava verenvuoto Endometriitti Rintojen arkuus Runsas verenvuoto Pyörtyminen Hemorraginen sokki Salpingiitti Kohdun sivuelinten molemminpuolinen suureneminen Kohdunsisäiset kiinnikkeet Munasarjakystan repeämä Rintapaise Munanjohtimen verenvuoto Kohdun repeämä Anafylaksia Periorbitaalinen edeema Pahoinvointisuus Vagaaliset oireet - Hoitoon liittyy verenvuotoa lähes poikkeuksetta prostaglandiinin käyttötavasta ja raskausajasta riippumatta, mutta vuoto on yleensä sitä suurempaa, mitä pidemmälle raskaus on edennyt. Vuotoa voi esiintyä jo pelkän mifepristonin antamisen jälkeen. Runsas vuoto viittaa usein raskausmateriaalin epätäydelliseen poistumiseen ja johtaa kirurgiseen toimenpiteeseen lähes 5 prosentilla tapauksista. Verensiirtoa vaativaa vuotoa esiintyy 0,5 1 prosentilla tapauksista. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista : www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Suuriin suun kautta otettuihin annoksiin voi liittyä lisämunuaisten vajaatoimintaa. Akuutin myrkytyksen merkit voivat vaatia erikoislääkärin hoitoa, kuten deksametasonin annostelemista. 8

9 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet / Antiprogestageenit. ATC-koodi: GO3XB01 Mifepristoni on synteettinen steroidi, jolla on antiprogestatiivinen vaikutus, sillä se kilpailee progesteronin kanssa progesteronireseptoreihin sitoutumisesta. Se estää endogeenisen tai eksogeenisen progesteronin vaikutuksen eri eläinlajeissa (rotta, hiiri, kani ja apina) oraalisilla 3 10 mg/kg:n annoksilla. Tämä vaikutus ilmenee raskauden keskeytymisenä jyrsijöillä. Potilailla mifepristoni antagonisoi vähintään 1 mg/kg:n annoksilla progesteronin endometrisia ja myometrisia vaikutuksia. Raskauden aikana se herkistää kohtulihaksen prostaglandiinin supistuksia aiheuttavalle vaikutukselle. Raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana esihoito mifepristonilla saa aikaan kohdunkaulan laajenemisen ja avautumisen. Vaikka kliiniset tiedot ovat osoittaneet, että mifepristoni helpottaa kohdunkaulan laajentumista, ei ole saatavilla tietoja, jotka osoittavat, että tämä johtaa laajenemisprosessin varhais- tai myöhäisvaiheeseen liittyvien komplikaatioiden määrän laskuun. Jos raskaudenkeskeytys tehdään aikaisessa vaiheessa, prostaglandiinianalogin käyttö sekventiaalisessa hoitokuurissa mifepristonin käytön jälkeen suurentaa onnistumisprosenttia ja nopeuttaa sikiön poistumista. Kliinisten tutkimusten tulokset vaihtelevat jonkin verran riippuen käytetystä prostaglandiinista ja käyttöajankohdasta. Kun 200 mg:n mifepristoniannoksen jälkeen annetaan 1 mg gemeprostia vaginaan, tehokkuusosuus raskauksissa, joissa kuukautisten poisjäämisestä on kulunut vuorokautta, on 92,4 % (95 %:n luottamusväli: 89,6 94,7 %). Epäonnistumiset johtuvat joko epätäydellisestä abortista tai raskauden jatkumisesta. Käytännössä se tarkoittaa, että epäonnistunut raskaudenehkäisy vaatii kirurgisen toimenpiteen (imukaavinnan tai kohdunkaulan avauksen ja kaavinnan). Mifepristoni sitoutuu glukokortikoidireseptoriin. Eläimillä se estää deksametasonin vaikutuksen mg/kg:n annoksilla. Ihmisellä antiglukokortikoidivaikutus havaitaan 4,5 mg/kg:n tai sitä suuremmalla annoksella ACTH:n (adrenokortikotrooppisen hormonin) ja kortisolin kompensatorisena nousuna. Glukokortikoidin bioaktiivisuus (GBA) voi laskea usean päivän ajaksi raskauden keskeytykseen annetun 200 mg:n mifepristonikerta-annoksen jälkeen. Tämän aiheuttamat kliiniset seuraamukset ovat epäselviä; oksentelu ja pahoinvointi voivat kuitenkin lisääntyä herkillä potilailla. Mifepristonilla on heikko antiandrogeeninen vaikutus, joka ilmenee vain pitkäaikaisesti suurille annoksille altistetuilla eläimillä. 9

10 5.2 Farmakokinetiikka Mifepristoni imeytyy nopeasti suun kautta annetun 200 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Huippupitoisuus on 2,7 mg/l, ja se saavutetaan 0,75 tunnin kuluttua (49 koehenkilön keskiarvo). Mifepristonin puoliintumisaika on 38,3 tuntia. Mifepristonin farmakokinetiikka on epälineaarinen. Jakautumisvaiheen jälkeen eliminaatio on aluksi hidasta ja puoliintumisaika on noin tuntia. Sen jälkeen pitoisuus laskee nopeammin ja puoliintumisaika on 18 tuntia. Radioaktiivisilla reseptorimääritystekniikoilla saatu lopullinen puoliintumisaika on enintään 90 tuntia, mukaan lukien kaikki mifepristonin metaboliitit, jotka pystyvät sitoutumaan progesteronireseptoreihin. Kun mifepristonia annetaan pieninä annoksina (20 mg suun kautta tai laskimoon), absoluuttinen hyötyosuus on 69 %. Plasmassa mifepristoni sitoutuu 98-prosenttisesti plasmaproteiineihin: albumiiniin sekä ensisijaisesti happamaan alfa-1-glykoproteiiniin (AAG), johon se sitoutuu saturoivasti. Tämän spesifisen sitoutumisen vuoksi mifepristonin jakautumistilavuus ja plasmapuhdistuma ovat kääntäen verrannollisia AAG-pitoisuuteen. Mono- ja di-demetylaatio sekä 17-propynyyliketjun terminaalinen hydroksilaatio ovat maksan oksidatiivisen metabolian tärkeimmät metaboliatiet. Metaboliitit ovat havaittavissa plasmassa 1 tunnin kuluttua mifepristonin nielemisestä. Metaboliittien sitoutumisaffiniteetti progesteronireseptoreihin on noin % mifepristonin affiniteetista, eikä tiedetä, onko niillä osuutta mifepristonin farmakologiseen vaikutukseen. CYP3A4 näyttäisi olevan isoentsyymi, joka vastaa pääasiassa mifepristonin demetylaatiosta ja hydroksilaatiosta ihmisen maksan mikrosomeissa in vitro. CYP3A4:n substraatit progesteroni ja midatsolaami estivät metaboliittien muodostumista enintään 77 %:lla. Muut isoentsyymit (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1) eivät näyttäneen vaikuttavan mifepristonin metaboliaan. Radioaktiivisesti merkityn 600 mg:n annoksen jälkeen 10 % kokonaisradioaktiivisuudesta poistui virtsan ja 90 % ulosteen mukana. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toksikologisissa, enintään 6 kuukautta kestäneissä rotille ja apinoille suoritetuissa tutkimuksissa mifepristonilla oli vaikutuksia, jotka liittyivät sen antihormonaaliseen (antiprogesteroniseen, antiglukokortikoidiseen ja antiandrogeeniseen) vaikutukseen. Lisääntymistoksikologisissa tutkimuksissa mifepristoni toimi voimakkaana keskenmenon aiheuttavana aineena. Teratogeenistä vaikutusta ei havaittu rotissa eikä hiirissä, jotka selvisivät sikiöaikaisen altistuksesta. Kaneilla, jotka selvisivät sikiöaikaisesta altistuksesta, ilmeni kuitenkin yksittäisinä tapauksina vaikeita poikkeavuuksia (kallonontelo, aivot ja selkäydin). Sikiöanomalioiden määrä ei ollut tilastollisesti merkittävä eikä annosriippuvaisuutta havaittu. Apinoilla sellaisten sikiöiden määrä, jotka jäivät henkiin mifepristonin keskenmenon aiheuttavalle vaikutukselle altistumisen jälkeen, oli riittämätön lopullisten johtopäätösten tekemiseen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 10

11 6.1 Apuaineet Maissitärkkelys Povidoni Mikrokiteinen selluloosa Vedetön kolloidinen piioksidi Magnesiumstearaatti 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Pidä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko PVC/PVDC/alumiininen läpipainopakkaus, 1 tabletti. Pakkauskoot: 1 tabletti ja 30 tablettia (sairaalapakkaus). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Linepharma International Limited 338 Regent s Place Euston Road London NW1 3BT ISO-BRITANNIA 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 01/12/ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ