Lievä kognitiivinen heikentyminen dementian varhaisena merkkinä. Tuomo Hänninen ja Hilkka Soininen

Transkriptio

1 Katsaus Lievä kognitiivinen dementian varhaisena merkkinä Tuomo Hänninen ja Hilkka Soininen Normaaliinkin ikääntymiseen liittyy kognitiivisten toimintojen heikentymistä, mutta osalla ikääntyneistä muutokset liittyvät dementoiviin sairauksiin. Dementian arvioimisen lisäksi on esitetty tarve diagnostiseen luokitteluun, joka kuvaisi lievempiä kuin dementiatasoisia kognitiivisia muutoksia. Tällaisella luokituksella olisi merkitystä, jos se auttaisi ennakoimaan dementian kehittymistä eli määrittämään, kenellä ikääntyneellä on riski dementoitua lähivuosina. Tutkimuksen ohella tällaisella luokituksella olisi kliinistäkin merkitystä dementian lääkehoitojen kehittyessä. Mahdollisimman varhain aloitetulla lääkityksellä saavutetaan todennäköisesti parhaat tulokset. Luokituksia dementiaa lievempien kognitiivisten vaikeuksien diagnosoisoimiseksi on kirjallisuudessa esitetty lukuisia, ja niitä on mukana myös diagnostisissa ohjeistoissa DSM-IV:ssä ja ICD-10:ssä. Mikään luokitus ei kuitenkaan ole kiistattomasti vakiinnuttanut asemaansa edes tutkimuskäytössä. Tässä artikkelissa käsittelemme kognitiivisten toimintojen lievän heikentymisen määrittelyyn liittyviä käsitteitä ja arvioimme niiden soveltuvuutta prekliinisen dementian havaitsemiseen. Alzheimerin tauti, joka on yleisin dementian aiheuttaja, alkaa lievillä kognitiivisilla vaikeuksilla ja etenee asteittain itsenäisen selviytymisen täydelliseen menetykseen ja lopulta kuolemaan. Jo prekliinisessä vaiheessa ennen havaittavia oireita potilaan aivoissa on tapahtunut muutoksia, joiden on arvioitu alkavan jo vuosikymmeniä ennen taudin kliinistä puhkeamista (Troncoso ym. 1998). Kliiniset oireet korreloivat neuropatologisiin löydöksiin taudin eri vaiheissa (Morris ym. 1991). On esitetty ajatus jatkumosta, jossa dementia on väistämätön ikääntymisen kumppani,»jos elämme tarpeeksi kauan» (Drachman 1994). Näkemystä tukee epidemiologinen tieto dementian esiintymisen vahvasta ikäsidonnaisuudesta. Esimerkiksi suomalaisissa tutkimuksissa dementian esiintyvyys lisääntyi 75-vuotiaiden 5 %:sta 85-vuotiaiden 27 %:iin (Juva ym. 1993) tai vuotiaiden 3 %:sta vuotiaiden 10 %:iin (Koivisto 1995). Lisätodisteena on pidetty kognitiivisen suoriutumisen väestötasolla noudattamaa yhtenäistä jakaumaa, jossa dementoituneet eivät näyttäisi muodostavan erillistä ryhmää. Neuropsykologisissa tutkimuksissa on jossain määrin todettu laadullisia eroja Alzheimerin taudin ja normaalin ikääntymisen välillä, mutta pääosin kognitiivisten toimintojen erot varsinkin hyvin lievän dementian ja normaalin välillä ovat määrällisiä (Huppert ym. 1994, Kuikka ym. 1998). Kuitenkin neuropatologiset ja -radiologiset tutkimukset osoittavat myös selviä eroja kognitiivisesti normaalien ja varsin lievästäkin Alzheimerin taudista kärsivien välillä (Gomez-Isla ym. 1996, Jack ym. 1997). Onkin esitetty ajatus kognitiivisen toiminnan kahdesta osittain päällekkäisestä mutta erillisestä komponentista, joista toinen edustaa normaalia ja toinen patologista vaihtelua (Reischies ym. 1996, Smith ym. 1996). Kuvassa 1 on esitetty teoreettinen kahden jatkumon malli. Kliininen vaikeus aiheutuu siitä, että vaikka kognitiivinen suoriutuminen Duodecim 1999; 115:

2 Normaali Kognitiivinen jatkumo Lievä Kognitiivinen häiriö Dementia Kuva 1. Kognitiivisen jatkumon kaksi osittain päällekkäistä jakaumaa. Ylempi jatkumo kuvaa normaalia, suhteellisen tasaisena pysyvää kognitiota ja alempi aivopatologiaan liittyvää degeneratiivista heikentymistä. Muunneltu Smithin ym artikkelista. jakautuu päällekkäisesti, eri jatkumoilla on selvästi erilaiset seuraukset ennusteen kannalta. Normaalin ikääntymisen jatkumolla tilanne pysyy suhteellisen vakaana, mutta piilevään neuropatologiaan liittyvällä jatkumolla etenevän heikentymisen todennäköisyys on suuri. Yhtenä ratkaisuna normaalin ja patologisen erottelemiseen on ollut kognitiivisten toimintojen lievän heikentymisen diagnostinen määritteleminen. Ensimmäisen tähän liittyvän käsitteen esitteli V. A. Kral jo 1950-luvulla (Kral 1958).»Benign senescent forgetfulness» -diagnoosilla (BSF) hän pyrki määrittämään tapaukset, joissa oli kyse hyvälaatuisista stabiileista muistivaikeuksista. Näiden henkilöiden muisti oli normaalia heikompi, mutta muistivaikeus ei ollut»pahalaatuisista» eli etenevää ja dementiaan johtavaa. Muistihäiriön luonne määrittyi seurantatutkimuksessa, mutta Kral ei esittänyt tarkempia operationaalisia kriteerejä luokitukselle. Kuitenkin BSF-termiä käytetään edelleen kirjallisuudessa, vaikka myöhemmin on ehdotettu lukuisia muitakin termejä ja käsitteitä. Osalle niistä on määritetty tarkat kriteerit, mutta osalle on esitetty vain summittaisia luonnehdintoja. Nimitämme näitä luokituksia tässä diagnooseiksi, vaikka sairauden diagnosoimisesta ei varsinaisesti olekaan kyse. Suomalaisen termistön vakiintumattomuuden vuoksi käytetämme englanninkielisiä nimityksiä ja lyhenteitä rinnan suomennosehdotusten kanssa. Dementian etiologian osalta esittämämme kognitiivisen jatkumon tarkastelu soveltuu parhaiten Alzheimerin taudin aiheuttamaan kognitiivisten vaikeuksien asteittaiseen kehittymiseen. Ikääntymiseen liittyvä muistihäiriö Yhdysvaltain kansallisen terveysviraston mielenterveysjaoston (NIMH) asettama työryhmä julkaisi vuonna 1986 ikääntymiseen liittyvän muistihäiriön (age-associated memory impairment, AAMI) diagnostiset kriteerit (Crook ym. 1986). AAMI on kyseessä silloin, kun älylliseltä tasoltaan normaalilla yli 50-vuotiaalla henkilöllä asteittain edennyt muistin heikkeneminen on subjektiivisesti elämää häiritsevää ja myös neuropsykologisilla testeillä objektiivisesti todettavissa. Testikriteereiksi esitettiin yhden keskihajonnan verran huonompi tulos tietyissä muistitesteissä nuorempien aikuisten normituloksiin verrattuna. Lisäksi määritettiin poissulkukriteerit, joista tärkein on dementian pois sulkeminen Mini-Mental State Examination -asteikon (MMSE) pistemäärällä 24/30. Myös useiden terveydentilaan ja sitä kautta mahdollisesti muistiin vaikuttavien tekijöiden pois sulkeminen kuuluu kriteereihin. AAMI-käsitettä arvosteltiin jo pian kriteerien esittämisen jälkeen (Bamford ja Caine 1988, Rosen 1990). Kuitenkin se on nykyisellään melko hyvin vakiintunut käsite esimerkiksi dementian epidemiologisissa tutkimuksissa luvun lopulla ja 1990-luvun alussa tehtiin lukuisia tutkimuksia lääkehoitojen löytämiseksi AAMI-potilaiden muistin kohentamiseen. Näistä tutkimuksissa raportoitiin osittain lupaaviakin tuloksia (Riedel ja Jolles 1996), mutta kokonaisuudessa lääketutkimukset ovat jääneet kiistanalaisiksi eikä hoitojen kehitys ole edennyt. Useiden tutkimusten on esitetty tukevan AAMI-käsitteen validiteettia. Tutkimukset ovat myös viitanneet eroihin AAMI-potilaiksi luokiteltujen ja verrokkien välillä ja toisaalta yhtäläisyyksiin AAMI:n ja Alzheimerin taudin välillä (Youngjohn ym. 1992). Sen vuoksi on pohdittu AAMI:n asemaa kognitiivisella jatkumolla normaalin ja dementian välissä, vaikka NIMH:n 382 T. Hänninen ja H. Soininen

3 työryhmän alkuperäinen tarkoitus olikin normaaliin ikääntymiseen liittyvän (BSF:ää lievemmän) ilmiön luonnehdinta. AAMI:n esiintyvyys vuotiaiden suomalaisten satunnaisotoksessa osoittautui varsin suureksi. Tutkimukseen osallistuneista henkilöstä noin 38 % täytti AAMI:n kriteerit (Koivisto ym. 1995). Lisäksi vielä suurempi osuus olisi neuropsykologisen suoriutumisensa perusteella saanut AAMI-diagnoosin, jos poissulkukriteereitä ei olisi otettu huomioon. Näin suuren esiintyvyyden perusteella AAMI:n voidaan päätellä olevan normaaliin ikääntymiseen liittyvä ilmiö eikä jatkumolla dementiaan. Tätä päätelmää tukee sekin havainto, että AAMI:n esiintyvyys ei noudattanut iän ja sukupuolen suhteen samanlaista jakaumaa kuin Alzheimerin taudista on todettu eli prevalenssissa ei ollut vahvasti ikäsidonnaista kasvua eikä kyseinen muutos ollut naisilla yleisempi. AAMI:n pysyvyyttä tutkittiin seurantatutkimuksella, jossa pyrittiin selvittämään myös neuropsykologisten testien kykyä ennakoida dementian kehittymistä (Hänninen 1996). Keskimäärin kolmen vuoden ja kahdeksan kuukauden pituisen seuranta-ajan kuluttua noin 9 %:lla (16/176) aiemmin AAMI-diagnoosin saaneista henkilöistä oli todettavissa dementia (81 %:lla heistä Alzheimerin tauti). Siten dementian ilmaantuvuus AAMI-potilailla oli vain hieman odotettua suurempi (verrattuna kirjallisuuteen, koska tutkimuksessa ei ollut vertailuryhmää). AAMI ei siis voi olla dementian esivaihe. AAMI:n kriteereillä ei näytä olevan mahdollista erottaa aivan dementian alkuvaiheissa olevia henkilöitä. Sen sijaan alkumittauksessa esitetyn laajemman neuropsykologisen testisarjan yhteistulos ennusti hyvin, kenelle dementia kehittyi seurannan aikana. Vastaavia tuloksia neuropsykologisten testien soveltuvuudesta dementian ennakoimiseen on julkaistu useista väestöpohjaisista aineistoista (Pulliainen ja Kuikka 1998). Ikääntymiseen liittyvä kognitiivinen International Psychogeriatric Associationin kokoama työryhmä esitti vuonna 1994 AAMI:lle vaihtoehtoisen käsitteen, jota kutsuttiin ikääntymiseen liittyväksi kognitiivisten toimintojen heikentymiseksi (aging-associated cognitive decline, AACD) (Levy 1994). Sen kriteerit ovat AAMI:n kriteereitä tiukemmat siten, että kognitiivisten vaikeuksien on oltava todettavissa verrattuna saman ikäisten normiaineistoon. Toisaalta kriteerit ovat väljemmät siinä mielessä, että voi olla todettavissa muullakin kognition osa-alueella kuin muistissa. Poissulkukriteerit ovat samantapaiset kuin AAMI:ssa, ja myös heikentymisen subjektiivinen kokeminen on edellytyksenä diagnoosille. AACD:n esiintyvyys on osoittautunut pienemmäksi kuin AAMI:n prevalenssi. Suomalaisessa tutkimuksessa 27 % noin 400 osallistuneesta täytti AACD:n kriteerit (Hänninen 1996). Koska AACD:n kriteerit täyttävä henkilöjoukko on pienempi ja siten homogeenisempi, tämä diagnoosi saattaisi tavoittaa tutkimuksen ja kenties kliinisenkin työn kannalta merkityksellisen joukon paremmin kuin AAMI. Dementian ilmaantuvuus AACD:n kriteerit täyttävien joukossa ei kuitenkaan ole tiedossa, joten AACD:n merkityksen arviointi jää selvitettäväksi seurantatutkimuksissa. AACD:n määrittelyssä on kuitenkin samoja metodologisia ongelmia kuin AAMI:ssa. Esimerkiksi tämänkin diagnoosin saa, jos täyttää kriteerin edes yhdessä testissä. AAMI-seurannan perusteellahan dementoitumisen ennakointi näytti varmemmalta, jos käytettiin useiden testien yhdistelmää. DSM-IV:n ja ICD-10:n määritelmät Kansainvälisten tautiluokitusten tuoreimpiin versioihin on otettu tiloja, jotka liittyvät dementiaa lievempiin kognitiivisiin muutoksiin. DSM- IV:ään sisältyvän»tarkemmin määrittämättömän kognitiivisen häiriön» alaluokalla,»lievä neurokognitiivinen häiriö» (mild neurocognitive disorder, MND), on yhtymäkohtia tähän (American Psychiatric Association 1994, suomalainen versio 1997). MND ei kuitenkaan rajoitu vain ikääntyneisiin. Lisäksi tilan taustaksi vaaditaan objektiivista näyttöä systeemisestä sairaustilasta tai keskushermoston vajaatoiminnas- Lievä kognitiivinen dementian varhaisena merkkinä 383

4 ta, mikä AAMI:ssa ja AACD:ssa on poissulkukriteerinä. Alkuperäisessä käsikirjassa olevia tarkempia kriteereitä ei ole kokonaisuutena otettu mukaan hiljattain julkaistuun suomennokseen. MND:tä on pidetty mahdollisena diagnoosina varhaisesta dementiasta kärsiville, jotka muuten jäävät DSM-IV:n dementiakriteerien ulkopuolelle (Rediess ja Caine 1996). Tutkimustietoa tästä ei kuitenkaan ole. Suoremmin AAMI:n ja AACD:n kanssa rinnasteinen DSM-IV:ssä on»ikään liittyvä kognitiivinen rappeutuminen» (age-related cognitive decline, ARCD), johon liittyviä viitteitä esiintyy kirjallisuudessa melko usein. Kuitenkaan tilalle ei ole määritelty operationaalisia kriteereitä. ARCD mainitaan ainoastaan käsikirjan luvussa, joka käsittää»mahdolliset muut kliinisen huomion kohteena olevat tilat», jotka eivät kuitenkaan ole sairauksia eivätkä edellytä diagnoosia. Määritelmässä kuvataan»normaaliin ikääntymisprosessiin liittyvä objektiivisesti havaittu kognitiivisen toiminnan rappeutuminen», joka ei johdu spesifisestä mielenterveyden häiriöstä tai neurologisesta sairaudesta. Näin epäselvästi määritellyn käsitteen käyttäminen ryhmätasolla kuvaamaan esimerkiksi tietyllä tavalla muistitesteissä suoriutuvia henkilöitä on ongelmallista. ICD-10-tautiluokitukseen sisältyy»lievä älyllisten toimintojen häiriö» (F06.7) (mild cognitive disorder, MCD) (WHO 1993, suomalainen versio 1995). Määritelmä sisältää jollain kognition osa-alueella objektiivisesti todettavan häiriön, joka on oletettavasti etiologisesti yhteydessä todettuun sairaustilaan mutta ei täytä dementian tai muun neurologisen sairauden kriteereitä. Kanadalaisessa tutkimuksessa (Ebly ym. 1995) MCD-diagnoosin sai 21 % niistä, joilla oli epäilty seulonnassa MMSE:n lyhytversion perusteella kognitiivista heikentymistä. Tutkijat ehdottivat, että kriteereihin lisättäisiin henkilön subjektiivinen arvio kognitiivisista toiminnoista, mutta muuten he pitivät määritelmää parempana kuin lukuisia muita tutkimuksessa sovellettuja. Sen sijaan australialaisen tutkimuksen satunnaisotoksessa MCD:n kriteerit täytti vain 4 % tutkituista yli 70-vuotiaista henkilöistä (Christensen ym. 1995). Kriteerien eri osat korreloivat keskenään heikosti. Tutkijat päättelivät, että kyseistä oireyhtymää ei tässä ikäryhmässä ole olemassakaan. Tosin kriteerit eivät rajaa MCD:tä vain vanhuksiin, mutta kun otetaan huomioon dementian ikäsidonnaisuus, tämänkin diagnoosin potentiaaliset»hyödyt» olisivat juuri heillä suurimmat. Lievä kognitiivinen Selvimmin määriteltynä lievän kognitiivisen heikentymisen diagnoosia (mild cognitive impairment, MCI) ovat käyttäneet dementiatutkimuksen johtavat yhdysvaltalaiset keskukset New Yorkin yliopiston Aging and Dementia Research Center ja Mayo Clinic Alzheimer s Disease Center Rochesterissa Minnesotassa. Kuitenkaan testeille ei ole esitetty AAMI:n kriteerien tapaisesti tarkkoja pisterajoja, vaan arviointi on kokonaisvaltaisempi. New Yorkin yliopiston tutkimuksissa määritys on tehty kliinisenä arviona Global Deterioration Scale -asteikon (GDS) pistemäärällä 3 (»mildly impaired but not demented») (Flicker ym. 1991). Tämän pistemäärän saadakseen tutkitulla täytyy olla vaikeuksia esimerkiksi työssä selviytymisessä, nimien muistamisessa tai keskittymisvaikeuksia testauksessa. MCI-diagnoosin saaneiden seurannassa tutkittaville tehtiin sarja neuropsykologisia testejä, mutta sitä ei käytetty diagnoosiin. Runsaan kahden vuoden seurannassa 23 henkilölle 32:sta kehittyi dementia (GDS 4) ja 16:lla diagnosoitiin Alzheimerin tauti. Käytetystä testisarjasta ostoslistan opetteleminen selektiivisella muistuttamisella (prosessointia vaativa kielellisen muistin testi) oli paras erottelemaan jo alkumittauksessa seurannan aikana dementoituvat ja stabiileina säilyvät MCI-potilaat toisistaan. Myös muut muistitestit ja osa kielellisen toiminnan testeistä olivat hyödyksi dementian ennakoinnissa. Myöhemmin sama tutkimusryhmä on pitänyt erityisesti kertomuksen viivästettyä muistamista hyvänä testinä MCI:n diagnosoinnissa ja dementian ennakoinnissa ja suosittanut myös neuroradiologisten arvioiden erityisesti hippokampusatrofian mittauksen ottamista mukaan MCI:n diagnosointiin ja seurantaan (Ferris ja Kluger 1996). 384 T. Hänninen ja H. Soininen

5 Myös Mayo-klinikan diagnostinen arvio MCI:stä on kliininen eikä sitä ole sidottu tiettyihin neuropsykologisiin testeihin (Smith ym. 1996). Määritelmää sisältyvät 1) henkilön itsensä, omaisen tai hoitavan lääkärin yleinen arvio muistin heikkenemisestä (memory complaint), 2) normaalit päivittäistoiminnot, 3) normaali yleinen kognitiivinen toiminta, 4) muistin tai yhden muun kognitiivisen toiminnon todennettava heikkous, joka ilmenee 1.5 keskihajonnan verran ikäryhmän normitulosta huonompana testituloksena, 5) Clinical Dementia Rating -pistemäärä (CDR) 0.5 (»questionnable dementia»), 6) ei dementiaa. Neuropsykologinen arvio perustuu tutkimuskeskuksen omiin laajoihin tietoihin normaalien ikääntyneiden suoriutumisesta testeissä. Petersen ym. (1995) raportoivat Mayo-klinikan tuloksia 4.5 vuoden seurannasta, jonka aikana 55 % MCI-potilaista oli dementoitunut. Dementian ennakoimista pystyttiin tässäkin tutkimuksessa tehostamaan yksittäisillä muistitestien pistemäärillä. Parhaaksi testiksi osoittautui visuaalisen materiaalin mieleen palautus kielellisen vihjeen avulla (Free and cued selective reminding test). Lisäksi dementian kehittyminen osoittautui todennäköisemmäksi niillä MCI-potilailla, joilla oli Alzheimerin taudin geneettinen riskitekijä apolipoproteiini E4- alleeli (riskisuhde 4.1). Aiemmin mainittujen lisäksi muitakin MCI:tä lähellä olevia määritelmiä on esitetty. Blackford ja LaRue (1989) esittivät AAMI:n kriteeristöön muutoksia, joilla AAMI-potilaiden joukossa olisi jaettavissa ikääntymiseen sopivaksi (age-consistent memory impairment) ja tätä vakavammiksi (late-life forgetfulness). Näyttöä näiden luokitusten AAMI:tä paremmasta toimivuudesta ei ole, vaikka esimerkiksi kanadalaisessa väestöpohjaisessa tutkimuksessa selvitettiin niiden soveltuvuutta (Ebly ym. 1995). Bowen ym. (1997) raportoivat äskettäin tutkimuksen»erillisestä muistihäiriöstä» (isolated memory loss), jossa potilaat täyttivät AAMI:n kriteerit, mutta lisäksi testeissä heidän muistinsa oli vähintään kaksi keskihajontaa ikänormeja heikompi. Näistä potilaista lähes puolet (48 %) dementoitui noin 2.5 vuodessa. Kahdeksantoista prosenttia tutkimuksen vertailuryhmänä olleista henkilöistä, joilla esiintyi subjektiivisia muistivaikeuksia mutta testitulokset olivat normaalit, dementoitui seurannan aikana. Yleisesti käytetyissä dementian kliiniseen arviointiin tarkoitetuissa asteikoissa on tavallisesti myös MCI:n tapainen luokka. Aiemmin on jo mainittu GDS- ja CDR -asteikkojen käyttö yhdysvaltalaisissa tutkimuksissa. CAMDEX-haastattelun perusteella määriteltynä samaa diagnoosia kutsutaan»minimaaliseksi dementiaksi» (minimal dementia), ja myös siihen näyttäisi liittyvän melko nopea eteneminen dementiaan. Englantilaisessa tutkimuksessa diagnoosin saaneista 45 % (10/22) dementoitui jo runsaan kahden vuoden seurannassa (Paykel ym. 1994). Taulukossa 1 on esitetty tiivistelmä ikääntyneiden kognitiivisen toiminnan diagnostisista luokitteluista. Pohdinta Käytännöllisenä ongelmana MCI:n tapaisissa diagnooseissa on primaaritason arvioiminen. Miten yksittäisellä tutkimuksella voidaan arvioida heikentymistä? AAMI:ssa tämä yritettiin ottaa huomioon asettamalla kriteeriksi normaaliälykkyyttä edellyttävä tulos WAIS-älykkyystestistön sanavarasto-tehtävässä. Sanavaraston on todettu korreloivan muistitesteihin, olevan suhteellisen riippumaton iästä ja säilyvän pitkään dementiassakin. Tällä kriteerillä pyrittiin sulkemaan pois sellaiset henkilöt, joiden muistisuoritus on todennäköisesti ollut heikko nuorempanakin. Sen sijaan korkeaan primaaritasoon verrattuna selväkin saattaa jäädä huomaamatta. Tämä ongelma on MCI:ssä suurempi kuin dementian varhaisessa diagnosoinnissa. Lievemmän häiriön ollessa tutkimuksen kohteena joudutaan ottamaan erityisen tarkasti huomioon, että esimerkiksi korkeasti koulutetun älykkään henkilön testitulokset saattavat olla ikäryhmän normaalitasoa tai sen yläpuolella, vaikka selvää heikentymistä on tapahtunut tutkittavan omaan aiempaan tasoon verrattuna. Tämä ongelma sisältyy jossain määrin kaikkiin edellä mainittuihin diagnooseihin, ja se on ratkaistavissa vain seurannalla. Lievä kognitiivinen dementian varhaisena merkkinä 385

6 Taulukko 1. Ikääntyneiden kognitiivisen toiminnan luokittelu (muokattu Rediessin ja Cainen (1996) artikkelista).»onnistunut» ikääntyminen (successful aging) Ikään liittyvä kognitiivinen tai AAMI Lievä kognitiivinen Lievä neurokognitiivinen häiriö Dementia Kuvaus Minimaalisia kognitiivisia muutoksia Normaaleja ikään liittyviä muutoksia Ikäryhmän keskitasoa heikompi, ei toiminnallisia vaikeuksia Ikäryhmän keskitasoa heikompi, toiminnallisia vaikeuksia vähintään kahdella kognitiivisella alueella Muistin ja vähintään yhden muun kognitiivisen toiminnan häiriö ja niihin liittyvä toiminnan Neuropsykologiset piirteet Yli samanikäisten keskitason, nuorempien ikäryhmien tasoa Ikäryhmän keskitasoa, nuorempia heikompi valikoiduissa testeissä Muisti tai muu kognitiivinen toiminto SD ikätasoa heikompi Vähintään kaksi kognitiivista aluetta SD ikätasoa heikompi Muisti ja vähintään yksi muu kognitiivinen alue 1 2 SD ikätasoa heikompi Toiminnallinen taso Aktiivinen, itsenäinen, työssä tai aktiivinen harrastuksissa Aktiivinen, itsenäinen, voi olla työssä tai aktiivinen harrastuksissa Selviytyy itsenäisesti Tarvitsee jotain apua päivittäisissä toimissa tai luopunut joistakin toimista Selvästi heikentynyt sosiaalinen tai ammatillinen toiminta Kognition yleisarvio MMSE = GDS = 1 CDR = 0 MMSE = GDS = 1 2 CDR = 0 MMSE = GDS = 2 3 CDR = 0.5 MMSE = 19/20 26 GDS = 3 CDR = MMSE = < 24 GDS = 3 6 CDR = 1 3 Potentiaaliset vaikuttavat tekijät Hyvä primaaritaso, hyvä koulutus, aktiiviset elämäntavat, ei ehkä dementiaa hyvinkään vanhana Primaaritaso vaihteleva ja lievä siitä, hyvä terveys Primaaritaso vaihteleva ja toiminnallinen, Alzheimerin taudin riskitekijöitä Primaaritaso vaihteleva ja toiminnallinen, Alzheimerin taudin riskitekijöitä Kliiniset dementian oireet, premorbidi taso voi vaikuttaa oireiden esiintymiseen Vaihtoehtoiset nimitykset Optimaalinen ikääntyminen Normaali ikääntyminen,»ageconsistent memory impairment» AACD,»late-life forgetfulness» Kyseenalainen dementia (questionnable dementia) Kirjallisuus Rowe ja Kahn 1987, Rapp ja Amaral 1992 Crook ym. 1986, Blackford ja La Rue 1989, Howieson ym. 1993, DSM-IV 1994 Flicker ym. 1991, Levy 1994, Petersen ym. 1995, Smith ym Morris ym. 1991, Guttierrez ym. 1993, DSM-IV 1994 Morris ym. 1991, Petersen ym MMSE = Mini-Mental State Examination, GDS = Global Deterioration Scale, CDR = Clinical Dementia Rating, AAMI = Age-associated memory impairment, AACD = Aging-associated cognitive decline, SD = keskihajonta 386 T. Hänninen ja H. Soininen

7 Keskeinen ongelma dementiaa lievempien kognitiivisten muutosten tutkimuksessa on ollut termistön kirjavuus ja epäselvyys. Esimerkiksi AAMI-nimityksen piiriin on eri tutkimuksissa sijoitettu hyvin eri tavoin rajattuja vanhusten ryhmiä. Vaikka nimenomaan viitataan NIMH:n kriteereihin, saatetaan luokittelu kuitenkin usein perustaa muihin menetelmiin ja erilaisiin pisterajoihin neuropsykologisissa testeissä. Esimerkiksi osassa tutkimuksista BSF ja AAMI esitetään rinnasteisina, osassa taas AAMI:a on pidetty vakavampana heikentymisenä kuin BSF:ää, jolloin AAMI-diagnoosi on tehty vain henkilöille, joilla on todettu seulontatesteissä, esimerkiksi MMSE:ssä, kognitiivisten toimintojen. Tämä on ilmeisessä ristiriidassa Kralin ja NIMH:n määritelmien kanssa. Myös dementian diagnosoinnissa eri kriteeristöt rajaavat selvästi eri potilasjoukon (Erkinjuntti ym. 1997). Niinpä dementian diagnostisia kriteereitä epätarkemmin määritellyissä kognitiivisten toimintojen lievän heikentymisen diagnooseissa termistön ja diagnostisten menetelmien epäselvyydet ovat vielä ilmeisempiä eikä kaikkia tutkimuksia voi suoraan verrata keskenään. Nimityksiä tärkeämpiä seikkoja ovat luokitusten perustelut ja menetelmien kuvaus. Käytännössä DSM-IV:ään liitetty ARCD ilmeisesti korvaa AAMI:n yleisenä terminä ja kuvaa kognitiivista ikääntymistä (Ferris ja Kluger 1996). Spesifisemmässä käytössä MCI näyttää olevan vakiintumassa sekä epidemiologisessa tutkimuksessa että interventioiden kehittelyssä. AAMI-diagnoosin saaneiden ryhmä on liian heterogeeninen myös dementiaa lievempien muistihäiriöiden hoidon tutkimusta ajatellen, mikä voi selittää AAMI:hin kohdistuneen lääkekehittelyn tyrehtymisen. Sen sijaan nyt ollaan tekemässä MCI:hin liittyviä lääketutkimuksia. Alzheimerin taudin osalta on esitetty, että diagnoosi olisi pystyttävä tekemään jo ennen kuin tila on edennyt dementiadiagnoosin edellyttämiin vaikeampiin oireisiin (Erkinjuntti ym. 1997, Pulliainen ja Kuikka 1998). Onkin mahdollista, että kliinisenä diagnoosina MCI ei muodosta omaa erillistä kokonaisuutta, vaan sen avulla saatetaan tavoittaa tämä Alzheimerin taudin varhaisvaihe. Estrogeenihoidon ja tulehduskipulääkkeiden käytön Alzheimerin tautia estävästä vaikutuksesta on saatu näyttöä retrospektiivisissa tutkimuksissa (Soininen 1997). Asian varmistamiseksi tarvittavissa prospektiivisissa tutkimuksissa MCI-diagnoosi voi olla käyttökelpoinen. On myös tärkeää selvittää, hidastavatko nykyisin Alzheimeirin taudin oireiden lievittämiseen käytetyt lääkkeet MCI:n kehittymistä dementiaksi. Englanninkielisessä kirjallisuudessa esiintyvä kirjavuus hankaloittaa alan suomalaisen termistön kehittämistä. DSM-IV:n suomennoksessa»age-related cognitive declinen» viimeinen sana on jostain syystä käännetty»rappeutumiseksi», vaikka neuropsykologisessa kirjallisuudessa tavallisempi käännös,»», tuntuisi tässäkin selvästi paremmalta.»mild cognitive impairmentin» käännöksenä»lievä kognitiivinen» voisi olla»lievää kognitiivista häiriötä» osuvampi. MCI:n sijaan on ehdotettu myös termiä predementia (Reifler 1997), mutta sen käyttäminen diagnoosinimenä tuntuisi edellyttävän vielä nykyistä varmempaa tietoa tilan ennusteesta. Suomen muistitutkimusyksiköiden asiantuntijaryhmä (1996) on julkaissut suositukset dementian tutkimuksen ja hoidon suuntaviitoiksi. Lisäksi dementian varhaistutkimuksessa käytettäväksi suositeltavien neuropsykologisten menetelmien osalta on meneillään samanlainen yhteistyöhanke. Myös dementiaa lievempien kognitiivisten häiriöiden ja hyvin lievän dementian diagnosointiin käytetyissä määrittelyissä tarvitaan yhtenäistä linjaa, koska Alzheimerin taudin lääkityksen kehittyessä taudin yhä varhaisempi diagnosointi on tullut tarpeelliseksi. Lievän kognitiivisen heikentymisen diagnoosilla voisi olla käyttöä alkavan dementian havaitsemisessa ainakin niin, että tämän diagnoosin saaneita olisi syytä seurata tarkemmin, jotta dementian oireet havaittaisiin mahdollisimman aikaisin. Kirjallisuuden perusteella näyttää siltä, että tällainen diagnoosi on sisällöllisesti validi ja myös kliinisesti määriteltävissä, mutta tämän varmistamiseksi tarvitaan vielä lisää pitkittäistutkimuksia. Lievä kognitiivinen dementian varhaisena merkkinä 387

8 Kirjallisuutta American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, Suomalainen versio: DSM-IV: Diagnostiset kriteerit. Espoo: Orion, Bamford K A, Caine E D. Does»benign senescent forgetfulness» exist? Clin Geriatr Med 1988; 4: Blackford R C, LaRue A. Criteria for diagnosing age-associated memory impairment: proposed improvements from the field. Dev Neuropsychol 1989; 5: Bowen J, Teri L, Kukull W, McCormick W, McCurry, Larson, E B. Progression to dementia with isolated memory loss. Lancet 1997; 349: Christensen H, Henderson A S, Jorm A F, Mackinnon A J, Scott R, Korten A E. ICD-10 mild cognitive disorder: epidemiological evidence on its validity. Psychol Med 1995; 25: Crook T, Bartus R T, Ferris S H, Whitehouse P, Cohen G D, Gershon S. Age-associated memory impairment: proposed diagnostic criteria and measures of clinical change Report of a National Institute of Mental Health Work Group. Dev Neuropsychol 1986; 2: Drachman D A. If we live long enough, will we all be demented? Neurology 1994; 44: Ebly E M, Hogan D B, Parhad I M. Cognitive impairment in the nondemented elderly. Results from the Canadian Study of Health and Aging. Arch Neurol 1995; 52: Erkinjuntti T, Østbye T, Steenhuis R, Hachinski V. The effect of different diagnostic criteria on the prevalence of dementia. N Engl J Med 1997; 337: Ferris S H, Kluger A. Commentary on age-associated memory impairment, age-related cognitive decline and mild cognitive impairment. Aging Neuropsychol Cogn 1996; 3: Flicker C, Ferris S H, Reisberg B. Mild cognitive impairment in the elderly: predictors of dementia. Neurology 1991;41: Gómez-Isla T, Price J L, McKeel D W, Morris J C, Growdon J H, Hyman B T. Profound loss of layer II entorhinal cortex neurons occurs in very mild Alzheimer s disease. J Neurosci 1996; 16: Guttierrez R, Atkinson J H, Grant I. Mild neurocognitive disorder: needed addition to the nosology of Cognitive Impairment (Organic Mental) Disorders. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1993; 5: Howieson D B, Holm L A, Kaye J A, Oken B S, Howieson J. Neurologic function in the optimally healthy oldest old: neuropsychological evaluation. Neurology 1993; 43: Huppert F A. Memory function in dementia and normal aging dimension or dichotomy? Kirjassa: Huppert F A, Brayne C, O Connor D W, toim. Dementia and normal aging. Cambridge: Cambridge University Press, 1994: Hänninen T. Age-associated memory impairment: a neuropsychological and epidemiological study. University of Kuopio, Department of Neurology, Series of reports No 39, Jack C R, Petersen R C, Xu Y C, ym. Medial temporal lobe atrophy on MRI in normal aging and very mild Alzheimer s disease. Neurology 1997; 49: Juva K, Sulkava R, Erkinjuntti T, ym. Prevalence of dementia in the City of Helsinki. Acta Neurol Scand 1993; 87: Koivisto K. Population-based dementia screening program in the City of Kuopio, eastern Finland: evaluation of screening methods, prevalence of dementia and dementia subtypes. University of Kuopio, Department of Neurology, Series of reports No 33, Koivisto K, Reinikainen K J, Hänninen T, ym. Prevalence of age-associated memory impairment in a randomly selected population from eastern Finland. Neurology 1995; 45: Kral V A. Neuropsychiatric observations in an old peoples home. Studies of memory dysfunction in senescence. J Gerontol 1958; 13: Kuikka P, Pulliainen V, Salo J. Alzheimerin taudin muistihäiriön havaitseminen. Psykologia 1998; 33: Levy R. Aging-associated cognitive decline. Int Psychogeriatr 1994; 6: Morris J C, McKeel D W, Storandt M, ym. Very mild Alzheimer s disease: informant-based clinical, psychometric, and pathologic distinction from normal aging. Neurology 1991; 41: Paykel E S, Brayne C, Huppert F A, ym. Incidence of dementia in a population older than 75 years in the United Kingdom. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: Petersen R C, Smith G E, Ivnik R J, Kokmen E, Tangalos E G. Memory functions in very early Alzheimer's disease. Neurology 1994; 44: Petersen R C, Smith G E, Ivnik R J, ym. Apolipoprotein E status as a predictor of development of Alzheimer's disease in memoryimpaired individuals. JAMA 1995; 273: Pulliainen V, Kuikka P. Ennen dementiaa varhaisen Alzheimerin taudin piirteitä. Duodecim 1998; 114: Rapp P R, Amaral D G. Individual differences in the cognitive and neurobiological consequences of normal aging. Trends Neurosci 1992; 15: Rediess S, Caine E D. Aging, cognition, and DSM-IV. Aging Neuropsychol Cogn 1996; 3: Reifler B V. Pre-dementia. J Am Geriatr Soc 1997; 45: Reischies F M, Schaub R T, Schlattman P. Normal ageing, impaired cognitive functioning and senile dementia a mixture distribution analysis. Psychol Med 1996; 26: Riedel W J, Jolles J. Cognitive enhancers in age-related cognitive decline. Drugs Aging 1996; 8: Rosen T J.»Age-associated memory impairment»: a critique. Eur J Cogn Psychol 1990; 2: Rowe J W, Kahn R L. Human aging: usual and successful. Science 1987; 237: Smith G E, Petersen R C, Parisi J E, ym. Definition, course, and outcome of mild cognitive impairment. Aging Neuropsychol Cogn 1996; 3: Soininen H. Alzheimerin taudin hoito. Duodecim 1997; 113: Suomen muistitutkimusyksiköiden asiantuntijaryhmä. Muistihäiriöt ja dementia. Suom Lääkäril 1996; 51: Troncoso J C, Cataldo A M, Nixon R A, ym. Neuropathology of preclinical and clinical late-onset Alzheimer s disease. Ann Neurol 1998; 43: World Health Organization. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: Diagnostic criteria for research. Geneva, Suomalainen versio: Tautiluokitus ICD-10. Suomalainen laitos. Sosiaali- ja terveysalan tutkimus- ja kehittämiskeskus, Youngjohn J R, Larrabee G J, Crook T H. Discriminating age-associated memory impairment from Alzheimer s disease. Psychol Assess 1992; 4: TUOMO HÄNNINEN, FT, psykologi tuomo.hanninen@kuh.fi HILKKA SOININEN, ma. professori, vs. ylilääkäri KYS:n neurologian klinikka PL 1777, Kuopio Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi