Rasvamaksa on yleisin maksasairautemme.

Transkriptio

1 Hepatologia NASH hyväksytty diagnoosiksi Pekka Pikkarainen Muu kuin alkoholista johtuva rasvamaksa on yleinen syy maksaentsyymien lisääntymiseen. Tavallisesti kyseessä on metabolisen oireyhtymän maksailmentymä, jonka ennuste on hyvä. Osalle rasvamaksapotilaista kehittyy NASH (nonalcoholic steatohepatitis), jossa on mukana tulehdusmuutoksia, maksasolunekroosia ja fibroosia. NASH voi johtaa kirroosiin. NASH:n kehittymisen vaaratekijöitä ovat yli 50 vuoden ikä, lihavuus, tyypin 2 diabetes ja korkea verenpaine. Diagnoosi edellyttää muiden maksasairauksien pois sulkemista ja sitä, että alkoholinkäyttö on enintään g viikossa. Rasvamaksa voidaan todeta kaikututkimuksella, mutta steatohepatiitti on osoitettavissa vain maksabiopsiasta. NASH:n patogeneesi on vielä epäselvä, mutta insuliiniresistenssi ja maksan lisääntynyt happiradikaalituotanto ovat keskeisiä tekijöitä. Laihduttaminen on hoidossa tärkeää. Lääkehoitoa ei toistaiseksi ole. Rasvamaksa on yleisin maksasairautemme. Sen tunnetuin aiheuttaja on alkoholinkäyttö. Useimmiten rasvamaksasairauden aiheuttaja ei kuitenkaan ole alkoholi, vaan syitä on etsittävä muualta. Rasvamaksa tarkoittaa tilannetta, jossa maksasoluissa on triglyseridipitoisia rasvapisaroita. Jos histologisessa kuvassa on mukana rasvan lisäksi parenkyymin tulehdusta, maksasolujen nekroosia tai fibroosia, kyseessä on steatohepatiitti. Tällainen alkoholihepatiittia muistuttava maksasairaus potilailla, jotka eivät käyttäneet alkoholia, sai Mayo-klinikassa parikymmentä vuotta sitten nimen nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (Ludwig ym. 1980). Sitä ennen tilan kuvasivat lihavilla potilailla Adler ja Schaffner Vähitellen epidemiologiset havainnot ja eläinkokeet ovat selventäneet NASH:n etiopatogeneesia, ja nykyisin NASH:ta voidaan pitää hyväksyttynä diagnoosina. Se on metabolinen rasvamaksasairaus, jonka ennuste on huonompi kuin pelkän rasvamaksan. Osalla potilaista NASH voi johtaa maksakirroosiin. Tässä katsauksessa selvitetään muun kuin alkoholista johtuvan rasvamaksasairauden (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) epidemiologiaa, NASH:hon johtavia vaaratekijöitä, patogeneesiä, diagnostiikkaa, hoitoa ja ennustetta. Aiheesta on viime vuosina julkaistu monia yleiskatsauksia (James ja Day 1999, Agrawal ja Bonkowsky 2002, Harrison ym. 2002, Sanyal 2002). Määritelmä NASH on krooninen hepatiitti, joka on histologialtaan identtinen alkoholihepatiitin kanssa. Sen histologisista kriteereistä ei ole konsensusta, mutta rasvamaksan lisäksi edellytetään parenkyymin nekroosi- tai tulehdusalueen esiintymistä, maksasolujen turpoamista ja Malloryn kappaleita tai perisellulaarista fibroosia (Sanyal 2002). Säännöllisen alkoholinkäytön rajana, jonka ylittäminen siirtää potilaan ASH:n (alcoholic steatohepatitis) puolelle, on yleensä pidetty naisilla yhtä tai kahta ravintola-annosta (10 12 g) ja miehillä kahta tai kolmea ravintolaannosta päivää kohti. Rasvamaksa voidaan todeta melko luotettavasti kaikukuvauksella, mut- 486 Duodecim 2003;119: P. Pikkarainen

2 ta steatohepatiitin diagnoosi vaatii maksabiopsian. Rasvamaksa Epidemiologia Rasvamaksasairauden ilmaantuvuutta ja esiintyvyyttä on tutkittu vain vähän. Väestötasolla tehdyt kaikututkimukset ovat osoittaneet, että rasvamaksaa esiintyy noin 25 %:lla aikuisista (El-Hassan ym. 1992). Suurentuneisiin maksaentsyymiarvoihin perustuvassa yhdysvaltalaisilla aikuisilla tehdyssä väestötutkimuksessa NAFLD:n esiintyvyydeksi saatiin 23 % (Clark ym. 2002). Rasvamaksan esiintyvyys lisääntyy painon noustessa. Normaalipainoisilla se on % ja lihavilla %. Muusta kuin alkoholinkäytöstä johtuva rasvamaksa on yleisin syy kroonisesti suurentuneisiin aminotransferaasiarvoihin (Daniel ym. 1999). Wanless ym. (1990) totesivat obduktioaineistossaan NASH:n noin 3 %:lla normaalipainoisista. Lihavilla osuus oli 18 %. Laparoskooppisen pantaleikkauksen yhteydessä otettu maksabiopsianäyte osoitti NASH:n 25 %:lla sairaalloisen lihavista (painoindeksi yli 35 kg/m 2 ) (Dixon ym. 2001). Se on myös yleinen syy poikkeaviin maksaentsyymiarvoihin. NASH on yhtä yleinen naisilla ja miehillä. On arvioitu, että maailmassa tehdään 3 % maksansiirroista NASH:n aiheuttaman maksakirroosin takia. Rasvamaksasairaus näyttää olevan maksan osuus metabolisessa oireyhtymässä, jota kuvastaa insuliiniresistenssi. Tuoreissa selvityksissä NASH-potilaista %:lla todettiin insuliiniresistenssi (Willner ym. 2001, Chitturi ym. 2002, Pagano ym. 2002). Muita tunnettuja metabolisen oireyhtymän ilmentymiä ovat keskivartalolihavuus, tyypin 2 diabetes, verenpainetauti ja hyperlipidemia. Rasvamaksasairauden luonnollinen kulku on esitetty kuvassa 1. Pelkkä rasvamaksa on ennusteeltaan hyvä. Osalla potilaista tauti kuitenkin etenee steatohepatiitiksi, fibroosiksi ja lopulta maksakirroosiksi ja mahdollisesti maksasolusyöväksi. Etenemiseen johtavia vaaratekijöitä on selvitetty muutamassa poikkileikkaustutkimuksessa. Mayo-klinikan aineistossa (Angulo ym. 1999) diagnosoitiin NASH 144 potilaalla. Steatohepatiitti Steatohepatiitti ja fibroosi Maksakirroosi (usein rasvaton) Maksasolusyöpä Kuva 1. Rasvamaksasairauden kulku. Osalla ei esiintynyt ollenkaan fibroosia, 37 %:lla oli lievä fibroosi ja 37 %:lla vaikeampi fibroosi tai kirroosi. Monimuuttuja-analyysin perusteella iäkkyys, lihavuus, tyypin 2 diabetes ja arvon 1 ylittävä seerumin aminotransferaasien suhde (ASAT/ALAT) ennustivat vaikeaa fibroosia tai kirroosia. Dixonin ym. (2001) aineistossa hyvin lihavilla pantaleikkauspotilailla suuri insuliiniresistenssi-indeksi, verenpainetauti ja suurentunut ALAT-arvo ennustivat NASH:n löytymistä maksabiopsiassa. Jos potilaalla oli kaksi tai kaikki kolme riskitekijää, NASH-diagnoosin herkkyys oli 0,8 ja tarkkuus 0,89. Tässä aineistossa kohtuullinen alkoholinkäyttö suojasi NASH:lta ja tyypin 2 diabetekselta ilmeisesti vähentämällä insuliiniresistenssiä. Maksan lisääntyneen rautapitoisuuden ja hemokromatoosin HFE-geenin heterotsygotian on joissain tutkimuksissa osoitettu liittyvän steatohepatiittiin mutta toisissa tutkimuksissa yhteyttä ei ole havaittu (Clouston ja Powell 2002). Toisaalta on myös todettu, että potilailla, joilla on tuntemattomasta syystä maksassa tavallista enemmän rautaa, on myös lähes aina insuliiniresistenssi (Mendler ym. 1999). On myös osoitettu, että insuliiniresistenssiä lisäävä seerumin suuri leptiinipitoisuus on NAFLD-potilailla itse- NASH hyväksytty diagnoosiksi 487

3 näinen fibroosiin johtava vaaratekijä (Alba ym. 2002). Kirroosin ja maksasyövän kehittyminen NASH:n etenemistä kirroosiksi on selvitetty vain retrospektiivisissa maksabiopsiaan perustuvissa tutkimuksissa. Matteonin ym. (1999) aineistossa 25 % NASH-potilaista oli saanut maksakirroosin keskimäärin kahdeksan vuoden seuranta-aikana. Pelkkä rasvamaksa johti kirroosiin vain 3 %:lla. NASH-potilaista 11 % kuoli maksasairauteensa. Tanskalaisessa seurantatutkimuksessa pelkkä rasvamaksa johti keskimäärin 15 vuoden seuranta-aikana fibroosiin tai kirroosiin 3 %:lla. Alkoholirasvamaksaa potevilla osuus oli 23 % (Damm-Larsen ym. 2002). Kryptogeeninen kirroosi tarkoittaa maksakirroosia, jonka syy jää tarkoissa tutkimuksissa epäselväksi. Caldwellin ym. (1999) 70:n kryptogeenista kirroosia sairastavan potilaan aineistossa 73 %:lla oli tyypin 2 diabetes tai liikapainoa. Potilaiden keski-ikä oli 63 vuotta ja 70 % heistä oli naisia. Löydös sopisi ajatukseen, että suurin osa kryptogeenisesta kirroosista syntyy NASH:n seurauksena. Kirroosivaiheessa rasva on yleensä hävinnyt maksasta. Kryptogeenisessa kirroosissa samoin kuin alkoholikirroosissa lihavuus todettiin hepatosellulaarisen syövän itsenäiseksi vaaratekijäksi isossa maksansiirtoaineistossa, jossa syöpää etsittiin poistetusta maksasta (Nair ym. 2002). Bugianesin ym. (2002) aineistossa kryptogeenista kirroosia sairastavilla maksasolusyöpäpotilailla todettiin enemmän diabetesta ja lihavuutta kuin kroonista C-hepatiittia sairastavilla maksasyöpäpotilailla. Molemmat edellä mainitut tutkimukset viittaavat siihen, että NASH:n pohjalta voi kehittyä maksasyöpä. Patogeneesi NASH:n patogeneesi on monen tekijän yhteisvaikutusta (kuva 2). Insuliiniresistenssi johtaa rasvamaksaan, koska lisääntyneen viskeraalisen lipolyysin takia vapaiden rasvahappojen määrä porttiverenkierrossa kasvaa ja näitä aineita kertyy maksaan triglyserideiksi. Maksan rasvoittumisen vaikeusaste sinänsä lisää steatohepatiitin kehittymisen riskiä. NASH:n syntyyn vaikuttaa HFE-mutaatio Lihavuus Geneettiset tekijät Lisääntynyt raudan imeytyminen Insuliiniresistenssi Alkoholi ja muut toksiinit Oksidatiivinen stressi Pro-inflammatoriset sytokiinit Hyperinsulinemia Maksasolujen kuolema Rasvamaksa Mitokondrioiden toimintahäiriö Oksidatiivinen stressi Fibroosi Steatohepatiitti Tulehdus Kuva 2. NASH:n patogeneesi. 488 P. Pikkarainen

4 myös potilaan geneettinen tausta. Esimerkiksi yhden nukleotidin polymorfismi triglyseridejä maksasta siirtävän mikrosomaalisen proteiinin geenin promootioalueella määrää, paljonko rasvaa kertyy maksaan ja syntyykö fibroosia (Day ym. 2002). NASH:n esiintymistä perheittäin useassa sukupolvessa on kuvattu (Struben ym. 2000, Willner ym. 2001). Yleensä pelkkä insuliiniresistenssi ei riitä, vaan NASH:n syntyyn tarvitaan jokin lisätekijä»toinen isku». Kahden iskun teoriassa toinen niitti liittyy todennäköisesti reaktiivisten happiradikaalien syntyyn, lipidiperoksidien muodostumiseen ja proinflammatoristen sytokiinien lisääntymiseen samoin kuin alkoholihepatiitissa. Tätä voi tapahtua monen tekijän vaikutuksesta (taulukko 1). Oksidatiivinen stressi aiheuttaa maksasolujen kuolemaa, tulehdusta ja fibroosia. Suoliston bakteerien liiallinen lisääntyminen on olennainen tekijä lihavuuden hoitoon käytetyn jejunoileaalisen ohitusleikkauksen aiheuttamassa NASH:ssa. Se on estettävissä metronidatsolilla (Drenick ym. 1982). Sitä on todettu esiintyvän NASH-potilailla enemmän kuin verrokeilla (Wigg ym. 2001). Kyseisessä tutkimuksessa näillä potilailla havaittiin myös suuremmat seerumin TNF-α-pitoisuudet, mikä voisi selittyä porttiverenkierron endotoksiinin stimuloivalla vaikutuksella Kupfferin soluihin. Maksan TNFα:n mrna:ta ilmentyy lihavilla potilailla sitä enemmän, mitä vaikeampi on maksavaurio (Crespo ym. 2001). Myös jotkut lääkeaineet, kuten amiodaroni, diltiatseemi ja tamoksifeeni, voivat aiheuttaa steatohepatiitin. Kliininen kuva ja diagnostiikka Suurin osa NASH-potilaista on oireettomia. Tauti paljastuu usein suurentuneen ALAT-arvon tai kaikututkimuksessa todetun runsaskaikuisen maksan perusteella. Väsymys lienee yleisin oire. Suurentunut maksa voi myös aiheuttaa epämiellyttävää tunnetta tai jomotusta oikealla ylävatsassa. NASH-potilaista % on lihavia, ja puolella potilaista on suurentunut maksa. Vasta kirroosiasteelle edennyt sairaus aiheuttaa muita kroonisen maksasairauden oireita ja löydöksiä Taulukko 1. Oksidatiivista stressiä ja lipidien peroksidaatiota aiheuttavia tekijöitä. Maksan tulehdus, esim. C-hepatiitti Suoliston endotoksiinit Alkoholinkäyttö CYP2E1:n indusoituminen Lääkeaineet Raudan kertyminen maksaan kuten ikterusta, enkefalopatiaa, verioksentelua, hämähäkkiluomia, palmaarieryteemaa ja askitesta. Suurimmalla osalla NASH-potilaista seerumin ALAT-arvo on suurentunut 1,5 4 kertaa yli viitealueen ylärajan. ALAT-arvo on yleensä suurempi kuin ASAT-arvo, mutta etenkin kirroosissa ASAT/ALAT-suhde voi olla yli yksi. Yli kahden suuruinen suhde viittaa alkoholietiologiaan. Seerumin glutamyylitransferaasi- ja AFOS-arvo voivat olla lievästi suurentuneet. Seerumin albumiini- ja hyytymistekijäpitoisuudet ovat normaalit, ellei potilaalla ole kirroosia %:lla on diabetes tai glukoosi-intoleranssi. Seerumin triglyseridit ovat lisääntyneet %:lla potilaista. Diagnoosi perustuu maksabiopsiassa todettuun steatohepatiittiin, todennettuun vähäiseen alkoholinkäyttöön ja muiden maksasairauksien pois sulkemiseen. Selvää alkoholinkäytön rajaa ei ole pystytty määrittämään, mutta yleisesti katsotaan, että naisilla määrä 20 g/vrk ja miehillä 30 g/vrk ei vielä johda rasvamaksaan. Kaikukuvauksella, tietokonetomografialla tai magneettikuvauksella voidaan melko luotettavasti todeta rasvamaksa mutta ei erottaa steatohepatiittia pelkästä rasvamaksasta. Erotusdiagnostiikassa varmistetaan, että potilas ei käytä steatohepatiittia aiheuttavia lääkeaineita, tutkitaan mahdollinen virusetiologia määrittämällä hepatiitti B:n pinta-antigeeni ja hepatiitti C:n vasta-aineet. Immunologisin tutkimuksin määritetään seerumin immunoglobuliinit sekä sileälihas- ja mitokondriovasta-aineet. Seerumin rauta-, transferriini- ja ferritiinipitoisuudet paljastavat mahdollisen hemokromatoosin. Suurentunut ferritiinipitoisuus voi olla NASH hyväksytty diagnoosiksi 489

5 merkki maksavauriosta tai maksan suurista rautavarastoista. Maksabiopsialla on mahdollista määrittää, onko potilaalla pelkkä hyväennusteinen rasvamaksa vai onko kysymyksessä steatohepatiitti. Histologisesti voidaan määrittää steatohepatiitin vaikeusaste (gradus) ja kehitysaste (stage) (Brunt ym. 1999). Vaikeusasteeseen vaikuttaa maksasolunekroosin ja tulehdusreaktion määrä. Kehitysastetta mittaa fibroosin määrä ja paikka maksassa. Milloin maksabiopsia on aiheellinen? Koska steatohepatiittiin ei ole spesifistä hoitoa, pitää maksabiopsian edut ja haitat punnita tapauskohtaisesti potilaan kanssa keskustellen. Maksabiopsia antaa tietoa ennusteesta ja on perusteltu ainakin silloin, kun potilaalla on useita fibroosia ja kirroosia ennustavia vaaratekijöitä (yli 50 vuoden ikä, lihavuus, tyypin 2 diabetes, hypertensio, merkkejä raudan kertymisestä). Tieto rasvamaksaa vakavammasta maksasairaudesta voi myös motivoida potilasta laihduttamaan. Useimpia rasvamaksapotilaita voidaan hyvin seurata ilman biopsiaa, koska parantavaa hoitoa ei ole. Toisaalta biopsialla varmistettu pelkkä rasvamaksa on hyvän ennusteen merkki, eikä tällöin tarvita maksa-arvojen säännöllistä seurantaa. Koska NASH on yleinen sairaus, se voi esiintyä yhdessä muiden kroonisten maksasairauksien kanssa. Kroonisessa C-hepatiitissa rasvamaksa nopeuttaa fibroosin kehittymistä. Laihduttaminen vähentää myös C-hepatiitissa maksan rasvaa ja fibroosin vaikeusastetta (Clouston ja Powell 2002). Alkoholihepatiitti kehittyy herkemmin ylipainoisille kuin normaalipainoisille (Naveau ym. 1997). NASH voi myös uusiutua siirretyssä maksassa. Hoito Taulukko 2. NASH:n mahdollinen lääkehoito. Insuliiniresistenssiä parantavat lääkkeet metformiini, glitatsonit Lipidilääkkeet gemfibrotsiili Maksaa suojaavat lääkkeet tokoferoli, ursodioli, betaiini, N-asetyylikysteiini Ylipainoisen potilaan (painoindeksi yli 25 kg/ m 2 ) on hyödyllistä laihduttaa (Sanyal 2002). Jos potilas onnistuu vähentämään painoaan yli 10 %, seerumin ALAT-aktiivisuus normaalistuu ja maksan koko pienenee (Palmer ja Schaffner 1990). Hyvin nopean laihduttamisen on todettu pahentavan steatohepatiittia esimerkiksi pantaleikkauksen jälkeen ja lisäävän sappikivien synnyn vaaraa. Viimeksi mainittua voidaan vähentää ursodeoksikoolihapolla. Koska NASH liittyy insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään, on laihduttamisessa tärkeää lisätä liikuntaa ruokavaliomuutosten ohella. Laihdutuslääkkeiden käytöstä NASH-potilailla ei ole tutkittua tietoa. Potilaita on neuvottava välttämään alkoholia. Diabeteksen ja lipidihäiriöiden hyvä hoito on tärkeää. NASH:n lääkehoidosta on tehty vain vähän tutkimuksia. Ne ovat yleensä olleet kontrolloimattomia ja perustuneet maksaentsyymien seurantaan eivätkä histologiaan (taulukko 2) (Sanyal 2002). Toistaiseksi NASH-potilaille ei ole vaikuttavaa lääkehoitoa. Käynnissä on satunnaistettuja, kontrolloituja tutkimuksia, jotka toivottavasti auttavat lähitulevaisuudessa löytämään ne tapaukset, joissa maksasairauden etenemistä voidaan estää lääkehoidolla. Lopuksi NASH on useimmiten oireeton metabolinen rasvamaksasairaus, jonka ennuste on huonompi kuin pelkän rasvamaksan. Se johtaa kymmenessä vuodessa maksakirroosiin noin 25 %:lla potilaista. NASH:n syntyyn vaikuttavat monet osin vielä tuntemattomat tekijät, jotka saavat rasvamaksassa aikaan happiradikaalien muodostumista ja tulehdusreaktiota. Jos keskivartalosta lihavalla potilaalla todetaan selvästi ja pitkäaikaisesti suurentunut seerumin ALAT-arvo tai kaikututkimuksessa runsaskaikuinen,»kirkas» maksa ja jos potilaalla on lisäksi tyypin 2 diabetes tai hyperlipidemia, kannattaa harkita maksabiopsiaa. Mikäli biopsiassa todetaan steatohepatiitti tai fibroosi, laih- 490 P. Pikkarainen

6 duttaminen on ensisijainen tavoite. NASH:n hoitoon ei ole vielä lääkettä. Insuliiniresistenssiä vähentävillä ja maksaa suojaavilla lääkkeillä on saatu lupaavia tuloksia, joiden pohjalta on meneillään kontrolloituja tutkimuksia. Näyttöön perustuvaa hoitoa lienee tulossa muutaman vuoden kuluessa. Kirjallisuutta Adler M, Schaffner F. Fatty liver hepatitis and cirrhosis in obese patients. Am J Med 1979;67: Agrawal S, Bonkovsky HL. Management of nonalcoholic steatohepatitis. An analytical review. J Clin Gastroenterol 2002;35: Alba LM, Petrovic L, Lindor KD, ym. Leptin is an independent marker of liver fibrosis in humans with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2002;36:296A. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30: Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, ym. Nonalcoholic steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesion. Am J Gastroenterol 1999;94: Bugianesi E, Leone N, Vanni E, ym. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2002;123: Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, ym. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology 1999;29: Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC, ym. NASH and insulin resistance: Insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome. Hepatology 2002;35: Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;122: Clouston AD, Powell EE. Interaction of non-alcoholic fatty liver disease with other liver diseases. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2002; 16: Crespo J, Cayon A, Fernandez-Gil P, ym. Gene expression of tumor necrosis factor alfa and TNF-receptors, p55 and p75, in nonalcoholic steatohepatitis patients. Hepatology 2001;34: Damm-Larsen S, Franzmann M, Andersen IB, ym. Steatosis hepatis: long term prognosis for development of chronic liver diseases. Hepatology 2002;36:410A. Daniel S, Ben-Menachem T, Vasudevan G, ym. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients. Am J Gastroenterol 1999; 94: Day CP, Saksena S, Leathart J, ym. Genetic evidence supporting the twohit model of NASH pathogenesis. Hepatology 2002;36:382A. Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severe obese. Gastroenterology 2001;121: Drenick EJ, Fistel J, Johnson D. Hepatic steatosis after intestinal bypass prevention and reversal by metronidazole, irrespective of protein-calorie malnutrition. Gastroenterology 1982;82: El-Hassan AY, Ibrahim EM, Al-Mulhim FA, Nabhan AA, Chammas MY. Fatty infiltration of the liver: analysis of prevalence, radiological and clinical features and influence on patient management. Br J Radiol 1992;65: Harrison SA, Kadakia S, Lang KA, Schenker S. Nonalcoholic steatohepatitis: what we know in the new millenium. Am J Gastroenterol 2002;97: James OFW, Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis: another disease of affluence. Lancet 1999;353: Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Ott BJ. Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55: Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, ym. Non-alcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116: Mendler M-H, Turlin B, Moirand R. ym. Insulin resistance-associated hepatic iron overload. Gastroenterology 1999;117: Nair S, Mason A, Eason J, ym. Is obesity an independent risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis? Hepatology 2002;36: Naveau S, Giraud V, Borotto E, ym. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology 1997;25: Pagano G, Pacini G, Musso G, ym Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: Further evidence for an etiologic association. Hepatology 2002;35: Palmer M, Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in overweight patients. Gastroenterology 1990;99: Sanyal AJ. AGA technical review on non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;123: Struben VMD, Hespenheide EE, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis and cryptogenic cirrhosis within kindreds. Am J Med 2000; 108:9 13. Wanless IR, Lentz JS. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990;11: Wigg AJ, Roberts-Thomson IC, Dymock RB, ym. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alfa in the pathogenesis of non-alcohol steatohepatitis. Gut 2001;48: Willner IR, Waters B, Patil SR, ym. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistance, family tendency, and severity of disease. Am J Gastroenterol 2001;96: PEKKA PIKKARAINEN, dosentti, osastonylilääkäri pekka.pikkarainen@tays.fi TAYS:n sisätautien klinikka PL 2000, Tampere 491