Insuliiniresistenssin mekanismit

Transkriptio

1 Selina Mäkinen, Paulina Skrobuk, Yen Hoang Nguyen ja Heikki Koistinen KATSAUS Insuliiniresistenssin mekanismit Insuliiniresistenssillä tarkoitetaan poikkeavaa fysiologista vastetta insuliiniin sen kohdekudoksissa. Aineenvaihdunnan kannalta tärkeitä insuliinin kohdekudoksia ovat lihas, rasvakudos ja maksa. Insuliini vaikuttaa muissakin kudoksissa, kuten verisuonissa tai aivoissa. Useat solunsisäistä stressiä aistivat signaalinsiirtojärjestelmät aktivoituvat tilanteissa, joissa energian tarjonta ylittää solujen energian tarpeen. Tämä stressi häiritsee insuliinin aikaansaamaa solunsisäistä signaalinsiirtoa ja johtaa tulehdukselliseen tilaan. Tulehdusvasteitten aktivoituminen perifeerisissä kudoksissa ja keskushermostossa heikentää kehon insuliiniherkkyyttä ja glukoosinsietoa sekä altistaa lihomiselle. Insuliiniresistenssi onkin keskeinen metabolinen häiriö, joka liittyy lihavuuteen, tyypin 2 diabetekseen sekä sydän- ja verisuonisairauksiin. Vuonna 2012 maailmassa oli 371 miljoonaa diabeetikkoa ( joista valtaosa sairasti tyypin 2 diabetesta. Insuliiniresistenssi on keskeinen patogeneettinen tekijä tyypin 2 diabeteksen, lihavuuden, verenpainetaudin sekä sydän- ja verisuonisairauksien synnyssä (Muniyappa ym. 2008, DeFronzo 2010, Könner ja Brüning 2012, Samuel ja Shulman 2012), joten ilmiöllä on suuri kansanterveydellinen merkitys. Harvinaiset inaktivoivat mutaa tiot insuliinireseptorissa voivat aiheuttaa vaikean insuliiniresistenssin (Semple ym. 2011), mutta valtaosaa insuliiniresistenssistä tai diabeteksesta ne eivät kuitenkaan selitä. Yli 70 geenilokuksen tiedetään vaikuttavan tyypin 2 diabeteksen riskiin, ja uusia löytyy jatkuvasti. Suurin osa näistä väestössä yleisistä geenivarianteista vaikuttaa insuliininerityksen säätelyyn, esimerkkeinä tumatekijä TCF7L2, KCNQ1 ja melatonii nireseptori 1B. Insuliiniherkkyyteen vaikuttavia geenivariantteja tunnetaan vain muutamia, esimerkiksi insuliinin signaalinsiirtoon osallistuva insuliinireseptorisubstraatti 1 (IRS-1) ja rasvasolun muodostumiselle keskeinen tumatekijä peroksisomiproliferaattorin aktivoima reseptori γ (PPAR-γ) jonka kautta insuliiniherkisteet glitatsonit vaikuttavat (Drong ym. 2012, Könner ja Brüning 2012). Tyypin 2 diabeteksen ajatellaan kehittyvän, kun lihavuuden, vähäisen liikunnan sekä runsaasti rasvaa sisältävän ruokavalion pahentama insuliiniresistenssi ylittää haiman kyvyn lisätä insuliinineritystä (Drong ym. 2012, Könner ja Brüning 2012, Muoio ja Neufer 2012). Insuliiniresistenssi on erittäin monitahoinen ilmiö. Insuliiniresistenssi Käsitettä insuliiniresistenssi käytettiin ensimmäisen kerran vuonna 1936 kuvaamaan diabeetikoita, joiden hoidossa tarvittiin suurempia insuliiniannoksia kuin muiden potilaiden. Samaa asiaa kuvaa insuliiniherkkyys, joskin tutkimuskäytössä insuliiniherkkyydellä tarkoitetaan insuliinipitoisuutta, joka aiheuttaa 50 % insuliinin enimmäisvaikutuksesta (Muniyappa ym. 2008). Perinteisesti insuliiniherkkyyttä on arvioitu lihasten glukoosinkäytön lisääntymisen tai maksan glukoosintuotannon jarruuntumisen perusteella. Tämä määritelmä on kuitenkin ahdas, sillä insuliini säätelee lukuisia muitakin fysiologisia prosesseja. Se estää rasvahappojen vapautumista rasvasoluista (anti-lipolyysi), lisää verenkiertoa ja säätelee rasva-aineenvaihduntaa (TAULUKKO). Täsmällisempää onkin tarkoittaa insuliiniresistenssillä mitä tahansa poikkeavaa fysiologista vastetta insuliiniin sen kohdekudoksessa. Insuliiniresistenssi lihaksessa Kultainen standardi mitata insuliiniherkkyyttä on niin kutsuttu hyperinsulineeminen insuliinitason lukitus (insulin clamp), jossa insuliiniinfuusion avulla suurennetaan plasman insulii Duodecim 2013;129:

2 KATSAUS TAULUKKO. Insuliinin pääasialliset vaikutukset eri kudoksissa (Könner ja Brüning 2012, Samuel ja Shulman 2012, Vogt ja Brüning 2013). Kohdekudos Normaali tila Insuliiniresistenssi/T2DM Lihas Lisää glukoosin soluunottoa Lisää glykogeenisynteesiä Heikentynyt glukoosin soluunotto Heikentynyt glykogeenisynteesi Maksa Lisää de novo lipogeneesiä Lisää glykogeenisynteesiä Estää glukoneogeneesiä Lisää de novo lipogeneesiä Heikentynyt glykogeenisynteesi Heikentynyt glukoneogeneesin esto Rasvasolu Estää lipolyysiä Lipolyysin esto heikentynyt Verisuonet Verisuonten laajeneminen Antiaterogeeniset vaikutukset endoteelisolussa Heikentynyt verisuonten laajeneminen Heikentyneet antiaterogeeniset vaikutukset endoteelisolussa Keskushermosto Perifeerisen lipidi- ja glukoosiaineenvaihdunnan säätely Syömiskäyttäytymisen säätely, normaali ruokahalu Häiriintynyt perifeerisen lipidi- ja glukoosiaineenvaihdunnan säätely Häiriintynyt syömiskäyttäytymisen säätely, lisääntynyt ruokahalu 2116 nipitoisuutta ja plasman glukoositaso pidetään samalla vakiona glukoosi-infuusion avulla (Muniyappa ym. 2008). Tällaisessa koeasetelmassa poikkijuovainen lihaskudos käyttää normaalitilanteessa noin 80 % infusoidusta glukoosista, mutta tyypin 2 diabeetikoilla insuliinin vaikutus glukoosinkäyttöön (soluunottoon tai glykogeenisynteesiin) on heikentynyt noin puoleen. Lihaskudoksen insuliiniresistenssi on havaittavissa jo vuosia ennen varsinaisen tyypin 2 diabeteksen kehittymistä (Kahn 1994, Bouzakri ym. 2005, DeFronzo ja Tripathy 2009, DeFronzo 2010). Lihaksen glukoosinkäytön säätely Insuliini sitoutuu solun pinnalla olevaan reseptoriinsa, mikä aktivoi monimuotoisen solunsisäisen signaalinsiirtoa välittävien valkuaisaineiden ketjun (KUVA 1) (Bouzakri ym. 2005). Ketjun lopussa glukoosinkuljettajaproteiini 4:ää (GLUT4) sisältävät rakkulat sulautuvat solukalvoon ja glukoosi kulkeutuu soluun. Tyypin 2 diabeetikoilla insuliinin vaikutus reseptoriinsa on pääsääntöisesti säilynyt, mutta heidän solunsisäisessä signaalinsiirrossaan on havaittu lukuisia poikkeamia. Tämän vuoksi insuliinivälitteinen GLUT4:n siirtyminen solukalvolle ja glukoosin soluunotto ovat tyypin 2 diabeetikoilla heikentyneet. Nämä signaalinsiirron puutteet ovat geneettisesti tai epigeneettisesti määräytyneitä, sillä ne havaitaan myös tyypin 2 diabeetikoilta otetuista lihasnäytteistä johdetuissa lihassoluviljelmissä (Bouzakri ym. 2005). Stressiä aistivat kinaasit jarruttavat insuliinin signaalinsiirtoa IRS-1- välitteisesti Insuliinireseptorisubstraatti 1 (IRS-1) on keskeinen insuliinin metabolista signaalia lihaksessa välittävä valkuainen. Yksinkertaistaen IRS-1:n tyrosiini-aminohappotähteiden fosforyloituminen lisää insuliinin signaalinsiirtoa, kun taas seriini-aminohappotähteiden fosforyloituminen estää sitä. Suuri joukko solunsisäistä stressiä aistivia kinaaseja kuten c-jun N-terminaalinen kinaasi ( JNK) ja NFκB:ta estävää proteiinia fosforyloiva kinaasi (IKKb) sekä eräät proteiinikinaasi C:n isoformit fosforyloivat IRS-1:n seriini-aminohappotähteitä (Copps ja White 2012). Tämä johtaa heikentyneeseen insuliinin signaalinsiirtoon ja insuliiniresistenssiin (Osborn ja Olefsky 2012). Insuliiniresistenssiä onkin pyritty terapeuttisesti murtamaan tähän ilmiöön vaikuttavilla lääkkeillä kuten salisyylihapon johdoksilla, jotka estävät IKKb-kinaasia (Osborn ja Olefsky 2012). Salisyylihapon johdoksen salsalaatin tehoa insuliiniresistenteis- S. Mäkinen ym.

3 Aktivaatio Estäminen Insuliini PIP 3 PDK1 PIP 2 PI3K mtor Akt/PKB AS160 GSK-3 p85 IRS-1 p110 Insuliinireseptori PKC RAS MEK1 eif2b Glykogeenisyntaasi ERK1 Glykogeenisynteesi Proteiinisynteesi GLUT4:n translokaatio ja glukoosin soluunotto Mitogeneesi KUVA 1. Insuliinin signaalinsiirtoketju. Insuliinireseptorin aktivoituessa IRS-1:n tyrosiini-aminohappotähde fosforyloituu, jolloin lipidikinaasi PI3K ja välivaiheitten kautta proteiinikinaasi B/Akt ja proteiinikinaasi C:n poikkeavat isoformit lambda ja zeeta aktivoituvat. Akt fosforyloi AS160:n (Akt-substraatti 160), jolloin tämän ankkuroimat insuliiniherkkiä glukoosinkuljettajaproteiineja (GLUT4) sisältävät vesikkelit vapautuvat. GLUT4 siirtyy solukalvolle ja glukoosi siirtyy solun sisään. Toisaalla Akt fosforyloi ja inaktivoi GSK-3:n, jolloin glykogeenisyntaasi-entsyymin aktiivisuutta estävä fosforylaatio vähenee ja glykogeenisynteesi lisääntyy. Insuliinireseptorin aktivaatio johtaa myös solun kasvua ja jakautumista säätelevän mitogeenisen signaalinsiirtoreitin aktivaatioon, jota välittävät p21ras, MEK1 ja ERK1 (Bouzakri ym. 2005, Könner ja Brüning 2012). Tyypin 2 diabeetikoiden lihaksessa insuliinin signaalinsiirto on häiriytynyt IRS-1:n fosforylaation, PI3-kinaasin aktivaation, Akt:n ja sen substraatin AS160 fosforylaation tasolla. Insuliinin stimuloima GLUT4-proteiinien siirtyminen solukalvoon ja glukoosin siirtyminen lihassoluun on heikentynyt tyypin 2 diabeetikoilla (Bouzakri ym. 2005). IRS-1 = insuliinireseptorisubstraatti 1, PI3K = fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi, Akt = seriini-treoniinikinaasi Akt (proteiinikinaasi B), GSK-3 = glykogeenisyntaasikinaasi 3 sä tiloissa selvitetään laajoissa tutkimuksissa ( Rasva-aineenvaihdunnan merkitys insuliiniresistenssin synnyssä Insuliiniresistenteillä henkilöillä rasvahappojen hapetus ja mitokondrioiden toiminta ovat heikentyneet. Mikäli rasvahappojen tarjonta tällaisessa tilanteessa ylittää tarpeen, voi solun sisään kertyä aktiivisia lipidien aineenvaihduntatuotteita, kuten pitkäketjuisten rasvahappojen koentsyymi A:n estereitä, keramideja tai diasyyliglyseroleja (DAG). Nämä heikentävät insuliinin signaalinsiirtoa ja vaikuttavat siten insuliiniresistenssin syntyyn (Kraegen ja Cooney 2008). Toisaalta on esitetty, että lisääntynyt rasvahappojen hapetus ilman samanaikaista adenosiinitrifosfaatin (ATP) resynteesin tarvetta johtaa hapetus-pelkistystasapainon poikkeamiin ja insuliiniresistenssiin (Muoio ja Neufer 2012). Insuliiniresistenssiä hoidettaessa on siis edullista rajoittaa rasvan määrää tai ohjata sitä pois haitallisten aineenvaihduntatuotteiden synteesistä. Esimerkki jälkimmäisestä aineenvahduntatuotteesta on diasyyliglyseroliasyylitransferaasi 1 (DGAT1) -entsyymi, joka liittää rasvahapon asyyliesterin DAG:iin ja siten muodostaa triglyseridiä. Hiiret, jotka yli-ilmentävät DGAT1-entsyymiä, ovat suojassa rasvan ai heuttamalta insuliiniresistenssiltä (Samuel ja Shulman 2012). Yksi aerobinen urheilusuoritus saa terveillä koehenkilöillä aikaan samankaltaisen ilmiön: DGAT1:n pitoisuus lihaksessa suurenee ja haitallisten lipidiaineenvaihduntatuotteiden, DAG:n ja keramidien, pitoisuus vähenee 2117 Insuliiniresistenssin mekanismit

4 KATSAUS 2118 rasvahappojen varastoituessa triglyserideiksi (Schenk ja Horowitz 2007). Rasvakudoksen insuliiiniresistenssi ja tulehdus Insuliiniresistentit rasvasolut eivät reagoi asianmukaisesti insuliinin lipolyysiä estävään signaaliin. Tämä johtaa vapaiden rasvahappojen plasmapitoisuuden kohoamiseen, mikä lisää insuliiniresistenssiä muissa kudoksissa sekä rasvan ektooppisen kertymisen että tulehdusvasteen kautta (Osborn ja Olefsky 2012, Samuel ja Shulman 2012). Lihavilla ihmisillä rasvakudoksen makrofagien määrä on lisääntynyt ja rasvakudoksen tulehdus voi aiheuttaa insuliiniresistenssin lihaksessa ja maksassa tulehdussolujen erittämien proinflammatoristen välittäjien, kuten tuumorinekroositekijä a:n (TNF-a), leukotrieeni B4:n tai monosyyttien kemotaktisen proteiini 1:n (MCP-1), kautta (Osborn ja Olefsky 2012). Nämä sytokiinit lisäävät myös lipolyysiä parakriinisesti. Makrofagit insuliiniresistenssissä Rasvakudoksen makrofagit voidaan jakaa karkeasti kahteen luokkaan. Aktivoidut M1-makrofagit tunnetusti erittävät tulehdusta aiheuttavia sytokiineja, jotka lisäävät insuliiniresistenssiä. M2-makrofagit erittävät tulehdusta ehkäiseviä, insuliiniresistenssiä vähentäviä sytokiineja, kuten IL-1Ra:ta. Rasvakudoksen makrofagien ilmiasu ei kuitenkaan ole jäykkä, vaan makrofagit voivat muuttaa luonnettaan. Kokeellisissa töissä insuliiniherkkyyttä lisäävät toimenpiteet, kuten runsasrasvaisen ruokavalion muuttaminen vähärasvaiseksi tai hoito glitatsoni-insuliiniherkisteillä, ovat ohjanneet M1-makrofagien muuntumista M2- makrofageiksi samaan aikaan, kun insuliiniherkkyys on parantunut (Osborn ja Olefsky 2012). Endoplasmisen kalvoston stressi Endoplasminen kalvosto (EK) on solunsisäinen rakenne, jossa proteiinit laskostuvat ja jossa niitä muokataan posttranslationaalisesti. Mikäli väärin laskostuneita proteiineja kertyy liikaa, solunsisäinen rasvapitoisuus on suurentunut tai solun kalsiumtasapaino häiriytyy, endoplasmisen kalvoston tasapaino järkkyy. Tässä tilanteessa käynnistyy suojamekanismina vaste virheellisesti laskostuneisiin proteiineihin (unfolded protein response, UPR) (KUVA 2) (Hotamisligil 2010, Flamment ym. 2012), jota välittää kolme pääasiasiallista signaalinsiirtoketjua. Nämä ovat inositolia vaativa entsyymi 1 (IRE1), PERK (PKR-like endoplasmic reticulum kinase) ja transkriptiotekijä ATF6 (KUVA 2). Näiden signaalireittien yhteistoiminta pyrkii palauttamaan tasapainon endoplasmiseen kalvostoon. UPR-reitin yhteys insuliinin signaalinsiirtoon Endoplasmisen kalvoston stressi maksa- ja rasvasoluissa häiritsee insuliinin signaalinsiirtoa (Ozcan ym. 2004). IRE1-kinaasin aktivoituminen stimuloi JNK-stressikinaasia, joka fosforyloi IRS-1:tä estäviä seriiniaminohappotähteitä (KUVA 2). EK:n stressi ja insuliinin signaalinsiirto risteävät myös siten, että kun tumatekijä XBP-1s sitoutuu PI3-kinaasin säätelevään alayksikköön p85, siirtyy XBP-1s tehokkaammin tumaan, sen kohdegeenien luenta aktivoituu ja EK:n stressi väistyy (Park ym. 2010, Winnay ym. 2010). Perinnöllisesti lihavien ob/ob-hiirien maksassa näiden proteiinien interaktio taas on heikentynyt, eivätkä eläimet kykene purkamaan kor kean rasvapitoisen ruokavalion aiheuttamaa EK:n stressiä. Jos kuitenkin p85-proteiinia yli-ilmennetään näiden hiirien maksassa, XBP-1s:n siirtyminen tumaan tehostuu ja eläinten glukoosinsieto kohentuu (Park ym. 2010). Ihmisillä lihavuusleikkauksen jälkeinen laihtuminen vähentää maksan ja rasvakudoksen EK:n stressiä (Gregor ym. 2009). Lihavuuteen liittyvä EK:n stressi saattaakin olla keskeinen insuliiniresistenssiä välittävä ilmiö insuliinin eri kohdekudoksissa ja siten terapeuttinen kohde. Alustavat kokeet ovat olleet lupaavia: lihavilla koehenkilöillä kuukauden hoito EK:n stressiä vähentävällä ursodeoksikoolihapon tauriinikonjugaatilla (TUDCA) lisäsi lihaskudoksen ja maksan insuliiniherkkyyttä 30 %:lla (Kars ym. 2010). Maksan insuliiniresistenssi Lihavien ja tyypin 2 diabetesta sairastavien maksa rasvoittuu (muu kuin alkoholiperäinen S. Mäkinen ym.

5 Väärin laskostuneet proteiinit Redox-tasapainon häiriöt Kalsiumtalouden häiriöt Sytoplasma PERK EK stressi sitoutuvat väärin laskostuneisiin proteiineihin BiP BiP BiP ATF6 IRE-1 Splicing Apoptoosi JNK eif2α ATF4 NRF2 Aktivoitu ATF6 XBP1-mRNA XBP1s IRS p85 p110 Insuliinireseptori Translaatio Geenien ilmentyminen Geenien ilmentyminen PI3K Uusien proteiinien kuorma CHOP Apoptoosi Antioksidantti vaste Proteiinien pilkkoutuminen Proteiinien laskostuminen KUVA 2. Virheellisesti laskostuneet proteiinit ja endoplasmisen kalvoston (EK) stressi. Kolme pääasiallista signaalinsiirtoketjua aistii EK:n stressiä: IRE-1, PERK ja transkriptiotekijä ATF6. Perustilanteessa kaitsijaproteiini BiP pitää ne inaktiivisina. Virheellisesti laskostuneiden proteiinien kertyessä BiP siirtyy kaitsemaan niitä, jolloin proksimaaliset sensorit vapautuvat ja stressireaktio aktivoituu (unfolded protein response, UPR). Näiden kolmen UPR-sensorin yhteistoiminta pyrkii palauttamaan tasapainon endoplasmiseen kalvostoon: 1) PERK fosforyloi eif2a:n (eukaryotic translation initiation factor 2), mikä johtaa toisaalta globaaliin proteiinien translaation estoon ja väärin laskostuneitten proteiinien kertymisen vähenemiseen, toisaalta selektiiviseen transkriptiotekijän ATF4 translaatioon. ATF4 säätelee esimerkiksi antioksidanttivasteeseen osallistuvien gee nien luentaa. 2) Aktiivisen IRE-1:n endoribonukleaasiaktiviteetti pilkkoo 26 emäksen jakson XBP1 lähetti-rna-molekyylistä. Syntyneen vaihtoehtoisen m-rna:n mukaisesti syntetoidaan aktiivista tumatekijää XBP1s (spliced), joka on EK:n stressivasteessa erittäin keskeinen. XBP1s siirtyy tumaan ja säätelee monien stressivasteeseen osallistuvien geenien kuten kaitsijaproteiinien luentaa. IRE-1-kinaasi aktivoi myös stressikinaasi JNK:n, joka fosforyloi IRS-1:n insuliinin signaalinsiirtoa estäviin seriini-aminohappotähteisiin. 3) ATF6 aktivoidaan ja se siirtyy tumaan, jossa se säätelee EK:n stressivasteeseen liittyvien geenien luentaa. Mikäli UPR-vaste ei kykene purkamaan EK:n stressiä, solu kuolee apoptoottisesti (Hotamisligil 2010, Flamment ym. 2012). IRE-1 = inositolia vaativa entsyymi 1, PERK = PKR-like endoplasmic reticulum kinase, redox = pelkistys-hapetustilanne rasvamaksa), mikä voi näkyä ALAT- ja GTmaksaentsyymien suurentuneina pitoisuuksina. Maksasolussa insuliinivaikutus estää glukoosin uudismuodostusta ja lisää glykogeenisynteesiä (Samuel ja Shulman 2012). Insuliiniresistenssitilanteessa insuliini ei jarruta maksan glukoosintuotantoa (TAULUKKO), mikä on läheisessä yhtey dessä maksan rasvoittumisasteeseen. Maksan rasvoittumista voidaan vähentää laihduttamalla ja insuliiniherkkyyttä lisäävillä glitatsoneilla, jotka ohjaavat ektooppisen rasvan ihonalaiseen rasvakudokseen (DeFronzo 2010, Samuel ja Shulman 2012). Lihaksen insuliiniresistenssi voi altistaa maksan rasvoittumiselle. Terveillä insuliiniresistenteillä henkilöillä lihaksen heikentynyt glykogeenisynteesi johtaa siihen, että hiilihydraattipitoisen aterian jälkeen glukoosi ohjautuu maksassa triglyseridien uudistuotantoon (de novo -lipogeneesi). Tämä lisää maksan triglyseridisynteesiä ja johtaa plasman triglyseridipitoisuuden suurenemiseen (Petersen ym. 2007). Yksi osoitus liikunnan merkityksestä metabolisen oireyhtymän hoidossa on se, että aerobinen urheilusuoritus korjaa näitä metabolisia poikkeamia lisäämällä aterianjälkeistä glykogeeni Insuliiniresistenssin mekanismit

6 KATSAUS 2120 synteesiä lihaksessa ja vähentämällä maksan triglyseridisynteesiä (Rabøl ym. 2011). Maksan valikoiva insuliiniresistenssi Tyypin 2 diabeteksessa insuliini ei jarruta maksan glukoosin uudismuodostusta, mutta se stimuloi maksan lipidisynteesiä (Samuel ja Shulman 2012). Tämä paradoksaaliselta vaikuttava ilmiö selittyy solunsisäisen signaloinnin eroilla. Insuliini lisää rasvan muodostusta pääosin SREBP1c-välitteisesti. SREBP1c on tumatekijä, joka säätelee useita kolesteroli-, rasvahappo-, triglyseridi- ja fosfolipidisynteesiin osallistuvia geenejä (Ferre ja Foufelle 2007). Glukoosin uudismuodostusta insuliini taas estää seriini-treoniinikinaasi Akt:n (proteiinikinaasi B) välityksellä, ja nimenomaan tämä signaalireitti on insuliiniresistenssin yhteydessä heikentynyt. Koska lipidisynteesiä säätelevän SREBP-1c-reitin insuliiniherkkyys on kuitenkin säilynyt, insuliiniresistenssin myötä kohonnut plasman insuliinipitoisuus stimuloi maksan rasvanmuodostusta ja myötävaikuttaa näin diabeettisen dyslipidemian syntyyn (Könner ja Brüning 2012). Insuliinin vähemmän tunnetut kohdekudokset Insuliini ja aivot. Aivoissa insuliini vaikuttaa hypotalamisiin hermoverkkoihin ja muihin alueisiin, kuten dopaminergiseen järjestelmään. Nämä hermoverkot ovat keskeisiä painon ja aineenvaihdunnan säätelyssä. Insuliinireseptorin suhteen poistogeeniset hiiret lihovat ja niiden hedelmällisyys on vähentynyt. Lisäksi hiiret ovat insuliiniresistenttejä, mikä viittaa siihen, että insuliinin signaalinsiirto aivoissa säätelee rasva- ja glukoosiaineenvaihduntaa keskushermoston ulkopuolella (Könner ja Brüning 2012). Runsaasti rasvaa sisältävä ruokavalio johtaa keskushermostossa valikoivaan insuliini- ja leptiiniresistenssiin, ja tämä saattaa laukaista noidankehän, joka lopulta johtaa lihomiseen ja diabeteksen kehittymiseen. Raskauden aikainen hyperinsulinemia saattaa häiritä sikiön hypotalamuksen hermoverkkojen kehittymistä, ja näin raskauden aikainen metabolinen ympäristö altistaa syntyvän lapsen lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen kehittymiselle varttuneempana (Vogt ja Brüning 2013). Verisuonen seinämä. Insuliini aktivoi verisuonten endoteelisoluissa ateroskleroosia edistäviä ja toisaalta myös sitä estäviä tapahtumia. Insuliiniresistenssissä signaalisiirto IRS/P13K/ AH-välitteisesti on häiriintynyt. Kasvua välittävän mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) välityksellä tapahtuva signaalinsiirto taas toimii normaalisti diabeetikoillakin, mikä edistää ateroskleroosin etenemistä (Rask-Madsen ja King 2007, Könner ja Brüning 2012). Näiden signaalireittien toisistaan eroava insuliiniherkkyys verisuonten seinämissä saattaa selittää sydän- ja verisuonisairauksien riskin voimakasta suurentumista insuliiniresistenteillä henkilöillä ja tyypin 2 diabeetikoilla. Muita insuliiniresistenssin mekanismeja MikroRNA. Pienet mikro-rna-molekyylit (mirna), jotka eivät koodaa proteiinituotetta, ovat keskeisiä geenien luennan ja aineenvaihdunnan säätelijöitä. Kun vaimennuskompleksin sisältävä mirna sitoutuu säätelyjaksoonsa lähetti-rna-molekyylissä, proteiinien translaatio estyy tai lähetti-rna-molekyyli hajoaa. Lukuisat mirna:t, kuten mir-33a, mir-33b ja mir-107, osallistuvat glukoosi- ja rasva-aineenvaihdunnan säätelyyn vaikuttamalla esimerkiksi insuliinin signaalinsiirtoon osallistuvien geenien luentaan haimassa, lihaksessa, maksassa sekä rasvakudoksessa. Näitten mirna-molekyylien pitoisuus on insuliiniresistenteillä henkilöillä lisääntynyt näissä kohteissa. Mikro-RNA-molekyylejä on havaittu myös verenkierrossa, ja ne saattavat toimia osana endokriinista järjestelmää (Rottiers ja Näär 2012). Mikro-RNA:n merkitys terapeuttisena ja diagnostisena kohteena onkin tällä hetkellä vilkkaan tutkimuksen kohteena. Epigenomi. Epigenetiikalla tarkoitetaan mitoottisesti vakaita muutoksia geenien ilmentymisessä ja solujen ilmiasussa ilman muutoksia DNA:n emäsjärjestyksessä. Molekyylitasolla epigeneettiset muutokset ovat DNA-metylaatiota ja histonien modifikaatioita, jotka vaikuttavat geenien luentaan. Lihavuudelle ja tyypin 2 diabetekselle altistavat elämäntavat johtavat lisääntyneeseen DNA-metylaatioon. Toisaalta insuliiniherkkyyttä lisäävät interventiot kuten liikunta vähentävät aineenvaihdunnan kannalta keskeisten S. Mäkinen ym.

7 geenien DNA-metylaatiota ja sitä kautta lisäävät niitten ilmentymistä (Kirchner ym. 2013). Epigeneettisten muutosten epäillään välittävän sikiöaikaisen kehityksen aikana tapahtuvaa metabolista ohjelmoitumista, mikä altistaa myöhemmälle lihavuuden, tyypin 2 diabeteksen sekä sydän- ja verisuonisairauksien kehittymiselle. Tämä mekanismi voisi selittää raskauden aikaisen ravitsemuksen niukkuuden tai yltäkylläisyyden vaikutuksen, joka lisää lihavuuden ja diabeteksen riskiä. Alankomaiden nälkätalven aikana raskaiksi tulleiden naisten jälkikasvun riski lihoa oli suurentunut, mikäli äiti kärsi nälästä raskauden kahden ensimmäisen kolmanneksen aikana (Ravelli ym. 1976). Toisaalta Pima-intiaaneja tutkittaessa on havaittu, että jos äidille kehittyy raskauden aikana diabetes, on syntyvän lapsen diabetesriski suurempi kuin niiden lapsien, joiden odotuksen aikana saman äidin veren glukoosipitoisuus pysyi normaalina (Drong ym. 2012). Napanuorasta eristetyssä DNA:ssa havaittiin verrokkilapsiin verrattuna suurempi RXR-geenin säätelyalueen metylaatioaste niillä lapsilla, jotka olivat lihavampia yhdeksän vuoden iässä tai joiden äidit olivat raskauden varhaisvaiheessa saaneet ravinnostaan vähemmän hiilihydraatteja (Godfrey ym. 2011). Maha-suolikanavan mikrobiomi. Suolistossa elävät bakteerit ja niiden geenistö eli mikrobiomi vaikuttavat syvästi energia-aineenvaihduntaan. Lihavilla Bacteroidetes-suvun bakteerien edustus on vähentynyt, kun taas Firmicutes-lajien osuus on lisääntynyt. Bakteerittomat hiiret eivät liho helposti, mutta jos niihin pesiytetään normaalin hiiren mikrobiomi, rasvakudoksen massa lisääntyy. Erityisesti Firmicutes-ryhmän bakteerit ovat tehokkaita energian sieppaajia, sillä ne muuntavat monimutkaisia hiilihydraatteja lyhytketjuisiksi rasvahapoiksi, jotka voidaan hyödyntää. Rasvainen ruokavalio lisää suolen seinämän läpäisevyyttä, jolloin bakteereita ja niiden lipopolysakkaridia pääsee isoon verenkiertoon, mikä laukaisee tulehduksellisia vasteita ja lisää insuliiniresistenssiä. Ihmisillä tehdyt tutkimukset näyttävät vahvistavan hiirikokeissa tehtyjä havaintoja (Tremaroli ja Backhed 2012). Esimerkiksi pre- tai probioottien avulla tapahtuvan suolistoflooran manipuloinnin asemaa aineenvaihduntasairauksien hoidossa selvitetään parhaillaan. Alustavat tulokset ovat kiinnostavia: Tuoreessa tutkimuksessa lihaville koehenkilöille tehtiin ulosteensiirto normaalipainoisilta henkilöiltä. Kuuden viikon seurannassa koehenkilöiden paino ei muuttunut, mutta heidän insuliiniherkkyytensä parani 73 % (Vrieze ym. 2012). Lopuksi YDINASIAT 88Insuliiniresistenssi on monen kansantaudin kuten lihavuuden, tyypin 2 diabeteksen sekä sydän- ja verisuonisairauksien taustalla. 88Insuliiniresistenssissä kohdekudoksen vaste insuliiniin on poikkeava. 88Epätasapaino solujen energian tarpeen ja saannin välillä aktivoi useita stressiä aistivia signaalinsiirtoketjuja, mikä johtaa insuliiniresistenssiin. 88Insuliiniresistentin potilaan hoidon kulmakivet ovat energiansaannin rajoittaminen ja liikunta. Kuten lihomisessa, myös insuliiniresistenssissä on pohjimmiltaan kyse energian kulutuksen ja kalorien saannin välisestä epäsuhdasta. Jos energiaa virtaa rajoittamatta, solujen kyky käyttää sitä ylittyy, ja erilaiset solunsisäistä stressiä aistivat signaalinsiirtoketjut aktivoituvat. Tämä stressi vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan ja johtaa tulehdukselliseen tilaan. Tulehduksellisten vasteiden aktivoituminen niin perifeerisissä kudoksissa kuin keskushermostossakin heikentää koko kehon insuliiniherkkyyttä ja glukoosinsietoa. Jos tällaisessa tilanteessa haiman beetasolujen kyky erittää insuliinia on geneettisesti heikentynyt, syntyvä metabolinen noidankehä johtaa lopulta diabeteksen puhkeamiseen. SELINA MÄKINEN, FM PAULINA SKROBUK, PhD YEN HOANG NGUYEN, PhD Lääketieteellinen tutkimuslaitos Minerva HYKS, medisiininen tulosyksikkö, endokrinologian klinikka HEIKKI KOISTINEN, LT, dosentti, sisätautien ja endokrinologian erikoislääkäri, Suomen Akatemian kliininen tutkija MBO- ja diabetesklinikka, Lääkärikeskus Aava HYKS, medisiininen tulosyksikkö, endokrinologian klinikka 2121 Insuliiniresistenssin mekanismit

8 KATSAUS KIRJALLISUUTTA Bouzakri K, Koistinen HA, Zierath JR. Molecular mechanisms of skeletal muscle insulin resistance in type 2 diabetes. Curr Diabetes Rev 2005;1: Copps KD, White MF. Regulation of insulin sensitivity by serine/threonine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins IRS1 and IRS2. Diabetologia 2012;55: DeFronzo RA, Tripathy D. Skeletal muscle insulin resistance is the primary defect in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32 (Suppl 2):S DeFronzo R. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture Diabetologia 2010;53: Drong AW, Lindgren CM, McCarthy MI. The genetics and epigenetic basis of type 2 diabetes and obesity. Clin Pharmacol Ther 2012;92: Ferre P, Foufelle F. SREBP-1c Transcription Factor and Lipid Homeostasis: Clinical Perspective. Horm Res Pediatr 2007;68: Flamment M, Hajduch E, Ferré P, Foufelle F. New insights into ER stressinduced insulin resistance. Trends Endocrinol Metab 2012;23: Godfrey KM, Sheppard A, Gluckman PD, ym. Epigenetic gene promoter methylation at birth is associated with child s later adiposity. Diabetes 2011; 60: Gregor MF, Yang L, Fabbrini E, ym. Endoplasmic reticulum stress is reduced in tissues of obese subjects after weight loss. Diabetes 2009;58: Hotamisligil GS. Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis of metabolic disease. Cell 2010; 140: Kahn CR. Banting lecture. Insulin action, diabetogenes, and the cause of type II diabetes. Diabetes 1994;43: Kars M, Yang L, Gregor MF, ym. Tauroursodeoxycholic acid may improve liver and muscle but not adipose tissue insulin sensitivity in obese men and women. Diabetes 2010;59: Kirchner H, Osler ME, Krook A, Zierath JR. Epigenetic flexibility in metabolic regulation: disease cause and prevention? Trends Cell Biol 2013; 23: Kraegen EW, Cooney GJ. Free fatty acids and skeletal muscle insulin resistance. Curr Opin Lipidol 2008; 19: Könner AC, Brüning JC. Selective insulin and leptin resistance in metabolic disorders. Cell Metabolism 2012;16: Muniyappa R, Lee S, Chen H, Quon MJ. Current approaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008;294:E15 E26. Muoio DM, Neufer PD. Lipid-induced mitochondrial stress and insulin action in muscle. Cell Metabolism 2012;15: Osborn O, Olefsky JM. The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease. Nat Med 2012;18: Ozcan U, Cao Q, Yilmaz E, ym. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. Science 2004;306: Park SW, Zhou Y, Lee J, ym. The regulatory subunits of PI3K, p85α and p85β, interact with XBP-1 and increase its nuclear translocation. Nat Med 2010; 16: Petersen KF, Dufour S, Savage DB, ym. The role of skeletal muscle insulin resistance in the pathogenesis of the metabolic syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104: Rabøl R, Petersen KF, Dufour S, Flannery C, Shulman GI. Reversal of muscle insulin resistance with exercise reduces postprandial hepatic de novo lipogenesis in insulin resistant individuals. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108: Rask-Madsen C, King GL. Mechanisms of disease: endothelial dysfunction in insulin resistance and diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3: Ravelli GP, Stein ZA, Susser MW. Obesity in young men after famine exposure in utero and early infancy. N Engl J Med 1976;295: Rottiers V, Näär AM. MicroRNAs in metabolism and metabolic disorders. Nat Rev Mol Cell Biol 2012;13: Samuel VT, Shulman GI. Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell 2012;148: Schenk S, Horowitz JF. Acute exercise increases triglyceride synthesis in skeletal muscle and prevents fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Invest 2007; 117: Semple RK, Savage DB, Cochran EK, Gorden P, O Rahilly S. Genetic syndromes of severe insulin resistance. Endocr Rev 2011;32: Tremaroli V, Backhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature 2012; 489: Vogt MC, Brüning JC. CNS insulin signaling in the control of energy homeostasis and glucose metabolism from embryo to old age. Trends Endocrinol Metab 2013;24: Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, ym. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012;143:913 6.e7. Winnay JN, Boucher J, Mori MA, Ueki K, Kahn CR. A regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase increases the nuclear accumulation of X-box-binding protein-1 to modulate the unfolded protein response. Nat Med 2010;16: Summary Mechanisms of insulin resistance Insulin resistance refers to an aberrant physiological response to insulin in its target tissues. Several signal transduction mechanisms sensing intracellular stress are activated in situations where energy supply exceeds the cells energy requirements. This stress interferes with insulin-induced intracellular signal transduction and leads to an inflammatory state. The activation of inflammatory responses in peripheral tissues and central nervous system weakens the body s insulin sensitivity, glucose tolerance and predisposes to obesity. Insulin resistance is thus a crucial metabolic disorder in obesity, type 2 diabetes and cardiovascular diseases SIDONNAISUUDET Selina Mäkinen: Ei sidonnaisuuksia Paulina Skrobuk: Ei sidonnaisuuksia Yen Huang Nguyen: Ei sidonnaisuuksia Heikki Koistinen: Luentopalkkio (Fering, MSD), koulutus/ kongressikuluja yrityksen tuella (Novartis, Novo Nordisk) S. Mäkinen ym. = Aiheeseen liittyy historiallista materiaalia sivulla 2124

9

10 Insuliiniresistentin mekanismeista kirjoitettiin näin aikaisemmin Vesa A. Sokeritautisten ravinto ja insuliini. Aikakauskirja Duodecim 1936;52:409. Artikkeli on vapaasti luettavissa osoitteessa