Alkoholiriippuvuuden hermostollinen perusta. Kalervo Kiianmaa, Jari Tiihonen ja Petri Hyytiä

Transkriptio

1 Alkoholihaitat Alkoholiriippuvuuden hermostollinen perusta Kalervo Kiianmaa, Jari Tiihonen ja Petri Hyytiä Alkoholin ja muiden päihteiden aiheuttaman riippuvuuden uskotaan perustuvan näiden aineiden mielihyvää tuottaviin ominaisuuksiin. Päihteet aktivoivat suoraan tai välillisesti ns. mesolimbisen dopamiiniradan vapauttamaan dopamiinia accumbens-tumakkeessa. Arvellaan, että alkoholiriippuvuuden hoidossa käytetyt opioidireseptorien salpaajat ja akamprosaatti hillitsevät dopamiinin vapautumista. Positronemissiotomografian, yksifotonemissiotomografian ja autoradiografian avulla tehdyissä tutkimuksissa on todettu merkkejä dopaminergisen järjestelmän vajaatoiminnasta erityisesti tyypin 1 alkoholisteilla, mikä viittaa alkoholismin neurobiologisen etiologian heterogeenisuuteen. Retkahtamisen laukaisevat jo pienet alkoholimäärät, alkoholinkäyttöön liittyvät ympäristön ärsykkeet ja stressi. Nämä ilmeisesti aktivoivat mesolimbisen dopamiiniradan ja näin laukaisevat retkahtamisen. Stressin aiheuttamaa retkahtamista on pystytty vähentämään eläinkokeissa kortikotropiinin vapauttajahormonin antagonisteilla. Alkoholiriippuvuuden ja alkoholismin hermostollisen perustan ymmärtämisen kannalta on olennaista tunnistaa alkoholin juomisen ja alkoholiriippuvuuden kehittymisen kannalta keskeisimmät neuronaaliset järjestelmät ja niihin liittyvät rakenteet. Alkoholiriippuvuutta voidaan tarkastella siihen liittyvien ilmiöiden kuten tunnetilojen, toleranssin, fyysisen riippuvuuden ja vieroitusoireiden valossa ja toisaalta näiden taustalla olevien hermostollisten mekanismien pohjalta. Vaikka toleranssi ja fyysinen riippuvuus saattavat vaikuttaa alkoholiriippuvuuden kehittymiseen ja säilymiseen, olennaisempia näyttävät olevan alkoholin mielihyvää tuottavat ja tunnetiloja muovaavat tai oikeammin vahvistavat vaikutukset. Näillä tarkoitetaan alkoholin tiedostettuja tai tiedostamattomia neurokemiallisia vaikutuksia, jotka vahvistavat alkoholiin suuntautuvaa käyttäytymistä (Koob ym. 1998). Vaikka alkoholin ja muiden päihteiden aiheuttamien vahvistavien vaikutusten ja riippuvuuden välistä yhteyttä ei ole osoitettu, on teoretisoitu, että riippuvuus kehittyy vahvistusmekanismeissa tapahtuvien neurobiologisten adaptiivisten tapahtumien kuten herkistymisen kautta (Robinson ja Berridge 1993). Hermostollisten vahvistusmekanismien uskotaan olevan käyttäytymistä muovaavia perusmekanismeja ja olennaisia kaikkien keskeisten elämää ylläpitävien toimintojen kannalta. Nämä toiminnot, kuten syöminen, juominen, seksi ja imettäminen, ovat mielihyvää tuottavia ja siksi ne johtavat kyseisen toiminnan toistamiseen. Anatomisten ja neurokemiallisten havaintojen pohjalta on muotoutunut käsitys ns. mielihyväradasta, jonka kautta mielihyvää tuottavat toiminnat ohjaavat käyttäytymistä (Wise 2002) Duodecim 2003;119: K. Kiianmaa, ym.

2 Päihteet aktivoivat dopaminergisen järjestelmän Mielihyväradan varmimmin tunnistettu elementti on ns. mesolimbinen dopamiinirata. Se lähtee keskiaivojen alaosasta ventraalisesta tegmentumista, ja sen dopamiinia vapauttavat neuronit hermottavat accumbens-tumaketta, tuberculum olfactoriumia ja frontaalista aivokuorta (kuva 1). Radan aktivoituminen lisää dopamiinin vapautumista accumbens-tumakkeessa, mikä ilmeisesti on keskeinen tapahtuma mielihyvävaikutuksen syntymisessä. Mielihyvärataan katsotaan yhtä lailla kuuluviksi mm. mesolimbisiä dopamiinineuroneita hermottavat GABAergiset (gamma-aminovoihappo), glutamatergiset ja kolinergiset neuronit, jotka projisoituvat prefrontaalisesta aivokuoresta, amygdalasta, substantia nigrasta ja nucleus tegmentalis pedunculopontinuksesta ventraaliseen tegmentumiin, sekä accumbens-tumakkeen haarakesolut, jotka ovat mesolimbisten dopamiinineuronien varsinaisia kohdesoluja (Legault ja Wise 2000, Wise 2002). Mielihyväkokemusten lisäksi alkoholi ja lähes kaikki muutkin päihteet bentsodiatsepiineja ja inhaloitavia aineita lukuun ottamatta lisäävät dopamiinin vapautumista accumbens-tumakkeessa. Siksi päihteidenkin mielihyvää tuottavien ja vahvistavien vaikutusten on päätelty johtuvan niiden aiheuttamasta dopaminergisen aktiivisuuden kasvusta (Wise 2002). Useimpien päihteiden vaikutus mesolimbiseen dopamiinirataan perustuu niiden sitoutumiseen mesolimbisissä dopamiinineuroneissa tai niiden spesifisiin vaikutuskohtiin afferenteissa radoissa (Koob ym. 1998, Wise 2002). Radan asema alkoholiriippuvuuden kehittymisessä on kuitenkin monimutkaisempi. Tämä johtuu alkoholin epäspesifisyydestä. Alkoholin ensisijaisesta vaikutuskohdasta ei ole todellista varmuutta, vaikka sen on sähköfysiologisissa tutkimuksissa osoitettu stimuloivan suoraan mesolimbisiä dopamiinisoluja vapauttamaan dopamiinia. Koska mesolimbisten dopamiinisolujen päätteiden tuhoaminen ei kuitenkaan vaikuta alkoholin käyttöön, dopamiini ei liene yhtä olennainen alkoholin kuin eräiden muiden päihteiden vahvistavissa vaikutuksissa (Koistinen ym. 2001). Opioidergiset ja muut hermojärjestelmät Myös tietyt muut mielihyväradan elementit näyttävät osallistuvan alkoholin addiktoivien vaikutusten välittämiseen. Opioidergisten mekanismien osuudesta kertoo se, että µ-opioidireseptorin (MOP) suhteen poistogeeniset hiiret Kuva 1. Päihteiden vaikutusta välittävän mielihyväradan elementtejä rotan aivoissa. Mesolimbinen dopamiinirata (keltainen) saa alkunsa keskiaivojen ventraalisesta tegmentumista (VTA). Sen hermopäätteet vapauttavat dopamiinia accumbens-tumakkeessa (Nacc) ja preforantaalisessa aivokuoressa (mpfc). Accumbens-tumakkeen GABAergiset (punainen) haarakesolut vuorostaan projisoituvat ventraaluseen pallidumiin (VP) sekä ventraaliseen tegmentumiin ja substantia nigraan (SN). Dopamiinirataa hermottavat prefrontaalisesta aivokuoresta lähtevät glutamatergiset neuronit (sininen), GABAergiset neuronit accumbens-tumakkeesta ja substantia nigrasta sekä kolinergiset neuronit (vihreä) pedunculopontisen tegmentumin tumakkeesta (PPTg). Julkaistu Elsevierin luvalla artikkelista Wise mpfc Nacc VP PPTg SN/VTA Alkoholiriippuvuuden hermostollinen perusta 2495

3 juovat alkoholia villimuotoa vähemmän. Sekä µ- että δ-opioidireseptorin (DOP) salpaajien alkoholinkäyttöä vähentävät vaikutukset ja teho alkoholismin lääkehoidossa tunnetaan niin ikään hyvin (Weiss ja Porrino 2002). Opioidireseptorien salpaajien tehon on arveltu perustuvan opioidergisten ja dopaminergisten mekanismien yhteisvaikutukseen, koska ne vähentävät alkoholin vapauttamaa dopamiinia. Tämä voisi tapahtua siten, että ne salpaavat opioidireseptoreita joko accumbens-tumakkeessa tai ventraalisessa tegmentumissa, jolloin mesolimbinen dopamiinirata vapautuisi GABAergisestä estosta (Cowen ja Lawrence 1999). Mesolimbisen dopamiiniradan ventraalisessa tegmentumissa olevien solukeskusten glutamaattireseptorien muutokset ovat ilmeisesti olennainen osa alkoholi- ja huumeriippuvuuteen johtavissa ja siihen liittyvissä adaptaatioissa (Saal ym. 2003). Alkoholiriippuvuuden lääkehoidossa niin ikään käytetyn akamprosaatin vaikutuksen on arveltu perustuvan dopamiinin vapautumisen hillintään glutamatergisten NMDA-reseptorien välityksellä. Erityyppisten kolinergisten aineiden, kuten nikotiinin, on todettu vaikuttavan alkoholin juomiseen eläinkokeissa (Söderpalm ym. 2000). Ne vaikuttavat muiden edellä mainittujen aineiden tavoin alkoholin stimuloimaan dopamiinineritykseen; tegmentum pedunculopontinumin kolinergiset neuronit nimittäin hermottavat ventraalisen tegmentumin dopaminergisiä soluja. Kolinergisten hermojärjestelmien osuuteen alkoholin vaikutuksissa viittaavat myös havainnot, joiden mukaan alkoholia ja nikotiinia käytetään usein samanaikaisesti ja alkoholisteista % tupakoi. Viimeksi kuvaan on liitetty endokannabinoidit. Kannabinoidireseptorin (CB1) suhteen poistogeeniset hiiret juovat vähemmän alkoholia kuin villimuodon eläimet, ja kannabinoidireseptorin salpaaminen on vähentänyt alkoholin kulutusta ja estänyt relapseja eläinkokeissa (Mechoulam ja Parker 2003). Kannabinoidireseptorin salpaajien vaikutustavasta ei ole varmuutta, mutta niidenkin on uskottu estävän epäsuorasti alkoholin indusoimaa dopamiinin vapautumista accumbens-tumakkeessa. Tyypin 1 alkoholisteilla dopaminergisen järjestelmän vajaatoimintaa Ihmisaivojen makroskooppiseen anatomiaan liittyvät löydökset eivät anna tietoa mahdollisesta poikkeavuudesta hermovälittäjäaineiden tasolla, mutta in vivo -kuvantamisessa käytetyt positronemissiotomografia (PET) ja yksifotonemissiotomografia (SPET) ovat mahdollistaneet GABA-, dopamiini- ja serotoniinivälittäisten synapsien tutkimisen. GABA-bentsodiatsepiinireseptorikompleksi on alkoholin keskushermostovaikutusten kannalta keskeinen tekijä, ja on arveltu, että GABA-välitteisen neurotransmission vähentyminen altistaisi alkoholismille (Lingford- Hughes ym. 2003). Sekä PET- että SPET-tutkimuksissa on havaittu, että GABA-bentsodiatsepiinireseptorien tiheydet ovat pienentyneet alkoholistien aivoissa (Gilman ym. 1996). Useissa PET- ja SPET-tutkimuksissa on havaittu, että»tavalliseen» (tyypin 1) alkoholismiin liittyy dopamiinireseptorien (D2) ja dopamiinitransportterin (DAT) tiheyden huomattava pieneneminen (Hietala ym. 1994, Tiihonen ym. 1995, Kuikka ym. 2000). DAT-tiheyden on havaittu korjaantuvan vieroitusvaiheen aikana, mikä viittaa siihen, että vieroitusvaiheessa esiintyvät psyykkiset ja fyysiset oireet voivat liittyä dopaminergisen järjestelmän vajaatoimintaan (Laine ym. 1999). Tähän mennessä on julkaistu kaksi kuvantamismenetelmin tehtyä tutkimusta, joissa alkoholistit luokiteltiin tyyppien 1 ja 2 alaryhmiin. Molemmissa tutkimuksissa havaittiin DAT-tiheydet suuremmiksi tyypin 2 alkoholisteilla, joille ominaisia piirteitä ovat lapsuuden varhainen käytöshäiriö ja aikuisiän vaikea epäsosiaalinen, impulsiivinen ja aggressiivinen käyttäytyminen (Tiihonen ym. 1995, Laine ym. 2001). Lisäksi DAT-tiheys korreloi positiivisesti ns. uutta etsivään (novelty seeking) persoonallisuuspiirteeseen, joka on ominainen nimenomaan tyypin 2 alkoholismista kärsiville. Alkoholismin tyyppiluokittelun kehittäjä Robert Cloninger onkin esittänyt neurobiologisen mallin, jonka mukaan temperamentiltaan helposti ahdistuvat ja huolestuvat henkilöt (»worriers») kärsivät dopaminergisen järjestelmän vajaatoiminnasta. Heillä on alttius sairastua myöhäisemmällä iällä 2496 K. Kiianmaa, ym.

4 alkoholiriippuvuuteen, josta he tuntevat syyllisyyttä ja yrittävät vieroittua. Temperamentiltaan impulsiiviset ja huolettomat mielihyvää etsivät ja väkivaltaa kaihtamattomat (»warriers») taas käyttäytyvät epäsosiaalisesti jo lapsuusiästä lähtien, ja heillä on voimakas taipumus alkoholisoitua jo teini-iässä. Näiden tyypin 2 alkoholistien poikkeavuus ei tämän mallin mukaan ole dopaminergisessa vaan serotonergisessa järjestelmässä (Cloninger 1995). Serotonergisen transmission poikkeavuuden katsotaan olevan keskeistä monissa psyykkisissä häiriöissä, mutta in vivo -kuvantaminen on ollut varsin vähäistä, koska sopivia radioligandeja ei ole ollut tarjolla. Alkoholisteilla on havaittu pienentynyt serotoniinitransportterin tiheys raphe-tumakkeissa (Heinz ym. 1998), mutta tuloksia postsynaptisista reseptoreista ei ole tähän mennessä raportoitu. In vivo -reseptoritutkimuksissa potilaiden diagnostiset ja muut tärkeät kliiniset löydökset voidaan tutkia luotettavasti. Vainajilla tehtävissä autoradiografiatutkimuksissa edellä mainittujen seikkojen selvittäminen on vaikeampaa. Toisaalta niissä päästään ylivertaiseen anatomiseen erottelukykyyn ja pystytään tutkimaan laajaa joukkoa eri reseptoreja, joille ei ole olemassa vielä in vivo -käyttöön soveltuvia ligandeja. Autoradiografialla onkin pystytty tutkimaan mm. amygdalaa ja mesolimbisen radaston accumbens-tumaketta. Saadut tulokset ovat vahvistaneet sen, että tyypin 1 alkoholisteilla DATja D2-tiheydet ovat pienentyneet (mutta eivät D1- ja D3-tiheydet), kun taas tyypin 2 alkoholisteilla tiheydet ovat samansuuruiset kuin verrokeilla (kuva 2) (Tupala ym. 2001). Löydökset viittaavat vahvasti siihen, että alkoholismin eri alatyypeissä riippuvuuden neurobiologinen tausta saattaa olla aivan erilainen. Tämä tulisi ottaa huomioon kehitettäessä riippuvuuden lääkehoitoa. Alkoholismin neurobio- YDINASIAT logisen perustan selvittämisessä yksi suurimmista ongelmista on sairauden heterogeenisuus: on luultavaa, että alkoholismi jakaantuu diabeteksen tavoin alatyyppeihin ja niiden alatyyppeihin. Riippuvuustaipumukseen liittyy tavallisesti muita mielenterveyden häiriöitä, ja usein esimerkiksi samanaikaisesti esiintyvällä persoonallisuushäiriöllä on ratkaiseva vaikutus alkoholismin kehittymiseen ja kulkuun. Voidaankin kysyä, onko päihdeongelma vain seuraus primaarista neurobiologisesta poikkeavuudesta. Jotta aivojen kuvantaminen ja toiminnallinen genomiikka voisivat antaa tietoa riippuvuuksien neurobiologisesta perustasta ja patofysiologiasta, tulisi näiden häiriöiden diagnostinen luokittelu olla nykyistä vankemmalla pohjalla. Retkahtamisen neurobiologia Alkoholiriippuvuuteen, kuten päihderiippuvuuteen yleensäkin, kuuluvat tyypillisesti retkahdukset, sortuminen alkoholin runsaaseen käyttöön pitkienkin päihteettömien jaksojen jälkeen. Retkahduksen saattavat laukaista jo pieni alkoholimäärä, alkoholiin ehdollistumisen kautta liittyneet ympäristön ärsykkeet ja stressi (Le ja Shaham 2002). Retkahtamisen keskeisestä kliinisestä merkityksestä huolimatta aihepiiri on tutkimuksen näkökulmasta suhteellisen uusi. Uusia neurobiologisia tutkimushankkeita on synnyttänyt huomio, että eräät hiljattain käyttöön tulleet alkoholis- Alkoholi aktivoi aivojen mesolimbisen dopamiiniradan. Alkoholiriippuvuuden hoidossa käytettyjen lääkeaineiden vaikutuksen uskotaan perustuvan dopamiinin vapautumisen estoon. Ihmisaivojen kuvantamistutkimuksissa on todettu merkkejä dopaminergisen järjestelmän vajaatoiminnasta erityisesti tyypin 1 alkoholisteilla. Alkoholiriippuvuuteen kuuluvan retkahtamisen saattavat laukaista pienikin alkoholimäärä, alkoholiin liittyneet ympäristön ärsykkeet ja stressi. Alkoholiriippuvuuden hermostollinen perusta 2497

5 Kuva 2. Värikoodattuja postmortem kokoaivohemisfääriautoradiogrammeja tyyppi 1 -alkoholistin (A), tyyppi 2 -alkoholistin (B) ja kontrollihenkilön (C) aivosta. Värit kuvastavat dopamiini D2- ja D3-reseptorien tiheyttä. Anatomiset rakenteet näkyvät Nisslin värjäyksellä käsitellyssä leikkeessä (D). Nacc = accumbens-tumake, Am = amygdala. (Tupala ym. 2001). min lääkkeet, esimerkiksi opioidiantagonistit, vähentävät retkahduksia (O Malley ym. 1992, Volpicelli ym. 1992). Samoin on havaittu, että tieto päihteiden akuuttien mielihyvävaikutusten taustalla olevista neurobiologisista ilmiöistä ei välttämättä auta ymmärtämään retkahtamista. Sen saattavat laukaista myös muut tekijät kuin käytetty päihde. Alkoholiin liittyvien ympäristöärsykkeiden (alkoholijuomien tuoksu, näköärsykkeet) aikaansaaman relapsin mekanismeja on selvitetty alkoholistin aivojen kuvantamistutkimuksilla ja eläinkokeilla. Tällaiset ärsykkeet aktivoivat edellä kuvatun mielihyväradan (Braus ym. 2001, Schneider ym. 2001). Eläinkokeissa havaittu ympäristöärsykkeiden aikaansaama dopamiinin vapautuminen viittaa siihen, että mesolimbinen dopamiinirata osaltaan välittää mielihyvää ennustavia signaaleja ja aloittaa retkahtamiseen johtavan tapahtumasarjan (Weiss ja Porrino 2002). Ympäristön ärsykkeiden laukaisemia relapseja onkin pystytty eläinkokeissa vähentämään D1- ja D2-reseptorien salpaajilla ja D3- reseptorin osittaisilla agonisteilla (Liu ja Weiss 2002). Opioidiantagonistit hillitsevät kokeelliseen ympäristöön liittyvää retkahtamista koe-eläinmalleissa (Weiss ja Porrino 2002). Accumbenstumakkeeseen tulee glutamaattia välittäjäaineena käyttäviä ratoja mm. prefrontaalisesta aivo K. Kiianmaa, ym.

6 kuoresta, ja näiden ratojen aktivoituminen johtaa koe-eläinmalleissa retkahtamiseen (Kalivas ja Nakamura 1999). Koska akamprosaatti on NMDA-glutamaattireseptorien modulaattori, on mahdollista, että tämänkin lääkkeen retkahtamista ehkäisevä vaikutus perustuu glutamatergisen hermovälityksen hillitsemiseen mesolimbisessä dopamiiniradassa. Stressi aiheuttaa retkahtamisen Stressin ja alkoholinkäytön väliset vuorovaikutussuhteet eivät ole kliinisesti yksiselitteisiä. Koe-eläinmalleissa stressi saa kuitenkin aikaan retkahtamisen erittäin tehokkaasti, kun eläinten käyttämä päihde on ollut alkoholi, heroiini, kokaiini tai nikotiini (Le ja Shaham 2002). Yksi tärkeimmistä stressin käyttäytymisvaikutusten välittäjistä lienee aivojen kortikotropiinin vapauttajahormoni (CRF). Sillä on tärkeä merkitys hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselin toiminnan koordinoinnissa stressitilanteissa. Lisäksi sillä on myös hypotalamuksesta riippumattomia tehtäviä, jotka saattavat olla tärkeitä päihderiippuvuuden kehittymisessä (Koob ja Le Moal 2001). Eläinkokeissa CRF:n antagonistien on todettu estävän stressin aiheuttamaa retkahtamista, kun taas lisämunuaisten poistolla ei ole vaikutusta. Tämä viittaa siihen, että stressitilanteessa vapautuva kortikosteroni ei ole tärkeä, vaan stressin vaikutuksia välittää hypotalamuksesta riippumaton CRF-järjestelmä. Koe-eläimillä stressin aiheuttamaa retkahtamista voidaan vähentää myös serotoniinin takaisinoton estäjillä mutta ei opioidiantagonisteilla (Le ja Shaham 2002). Toiminnallinen genomiikka Alkoholiriippuvuuden neurobiologian tutkiminen on totunnaisesti pohjautunut a priori -hypoteeseihin, ja keskeisessä asemassa ovat olleet keskushermoston välittäjäaineet ja niiden reseptorit. Viime vuosina biotieteissä on yleistynyt tästä poikkeava toiminnalliseksi genomiikaksi kutsuttu suuntaus, jonka kunnianhimoisena päämääränä on selvittää geenien toimintaa tarkastelemalla biologisia prosesseja kokonaisuudessaan eikä ainoastaan tunnistamalla niiden yksittäisiä komponentteja (Lockhart ja Winzeler 2000). Eräiden uusien DNA-mikrosirutekniikkojen avulla on mahdollista kuvata ja analysoida aivokudoksesta eristetystä RNA:sta jopa kymmenientuhansien geenien ilmentyminen samanaikaisesti. Useiden yhtä aikaa ilmentyvien geenien toiminnan selvittäminen avaa mahdollisuuksia ymmärtää entistä paremmin solutason tapahtumia, mm. säätelymekanismeja. Tällaisten tekniikoiden yleistyminen tuottaa myös uutta tietoa alkoholiriippuvuuden kehittymisen taustalla olevista keskushermoston adaptiivisista muutoksista. Esimerkiksi koejärjestely, jossa rotat altistetaan toistuville suurille veren alkoholipitoisuuksille etanolihöyryä sisältävissä kammioissa, lisää eläinten myöhempää alkoholinkulutusta. Samanaikaisesti on havaittavissa, että lukuisten hermovälitykseen, toisiolähettijärjestelmiin ja synaptiseen plastisuuteen osallistuvien geenien ilmentyminen on lisääntynyt eri aivoalueilla. Tällaisia geenejä ovat esimerkiksi glutamaattireseptorien alayksikköjä koodaavat geenit ja toisiolähettijärjestelmiin osallistuvat ns. MAP-kinaasien geenit (Rimondini ym. 2001). Näiden geenien toiminnan selvittäminen saattaa johtaa myös uusien lääkehoitojen kehittämiseen. Kirjallisuutta Braus DF, Wrase J, Grusser S, ym. Alcohol-associated stimuli activate the ventral striatum in abstinent alcoholics. J Neural Transm 2001; 108: Cloninger CR. The psychobiological regulation of social cooperation. Nat Med 1995;1: Cowen MS, Lawrence AJ. The role of opioid-dopamine interactions in the induction and maintenance of ethanol consumption. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1999;23: Gilman S, Koeppe RA, Adams K, ym. Positron emission tomographic studies of cerebral benzodiazepine-receptor binding in chronic alcoholics. Ann Neurol 1996;40: Heinz A, Ragan P, Jones DW, ym. Reduced central serotonin transporters in alcoholism. Am J Psychiatry 1998;155: Hietala J, West C, Syvälahti E, ym. Striatal D2 dopamine receptor binding characteristics in vivo in patients with alcohol dependence. Psychopharmacology (Berl) 1994;116: Alkoholiriippuvuuden hermostollinen perusta 2499

7 Kalivas P W, Nakamura M. Neural systems for behavioral activation and reward. Curr Opin Neurobiol 1999;9: Koistinen M, Tuomainen P, Hyytiä P, Kiianmaa K. Naltrexone suppresses ethanol intake in 6-hydroxydopamine-treated rats. Alcohol Clin Exp Res 2001;25: Koob G F, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology 2001;24: Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neuroscience of addiction. Neuron 1998; 21: Kuikka J T, Repo E, Bergström K, Tupala E, Tiihonen J. Specific binding and laterality of human extrastriatal dopamine D2/D3 receptors in late onset type 1 alcoholic patients. Neurosci Lett 2000;292:57 9. Laine TP, Ahonen A, Räsänen P, Tiihonen J. Dopamine transporter availability and depressive symptoms during alcohol withdrawal. Psychiatry Res 1999;90: Laine TPJ, Ahonen A, Räsänen P, Tiihonen J. Dopamine transporter density and novelty seeking among alcoholics. J Addict Dis 2001; 20:91 6. Le AD, Shaham Y. Neurobiology of relapse to alcohol in rats. Pharmacol Ther 2002;94: Legault M, Wise RA. Chemical stimulation of the ventral hippocampus elevates nucleus accumbens dopamine by activating dopaminergic neurons of the ventral tegmental area. J Neurosci 2000; 20: Lingford-Hughes AR, Davies SJC, McIver S, Williams TM, Daglish MRC, Nutt DJ. Addiction. Br Med Bull 2003;65: Liu X, Weiss F. Reversal of ethanol-seeking behavior by D1 and D2 antagonists in an animal model of relapse: differences in antagonists potency in previously ethanol-dependent versus nondependent rats. J Pharmacol Exp Ther 2002;300: Lockhart DJ, Winzeler EA. Genomics, gene expression and DNA arrays. Nature 2000;405: Mechoulam R, Parker L. Cannabis and alcohol - a close friendship. Trends Pharmacol Sci 2003;24: O Malley SS, Jaffe JH, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville BJ. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled study. Arch Gen Psychiatry 1992;49: Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Long-lasting increase in voluntary ethanol consumption and transcriptional regulation in the rat brain after intermittent exposure to alcohol. FASEB J 2002;16: Robinson TE, Berridge KC. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res Brain Res Rev 1993; 18: Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drugs of abuse and stress trigger a common synaptic adaptation in dopamine neurons. Neuron 2003; 37: Schneider F, Habel U, Wagner M, ym. Subcortical correlates of craving in recently abstinent alcoholic patients. Am J Psychiatry 2001; 158: Söderpalm B, Ericson M, Olausson P, Blomqvist O, Engel J A. Nicotinic mechanisms involved in the dopamine activating and reinforcing properties of ethanol. Behav Brain Res 2000;113: Tiihonen J, Kuikka J, Bergström K, ym. Altered striatal dopamine reuptake site densities in habitually violent and non-violent alcoholics. Nat Med 1995;1: Tupala E, Hall H, Bergström K, ym. Dopamine D2/D3-receptor and transporter densities in nucleus accumbens and amygdala of type 1 and 2 alcoholics. Mol Psychiatry 2001;6: Volpicelli JR, Anterman AI, Hayashida M, O Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: Weiss F, Porrino LJ. Behavioral neurobiology of alcohol addiction: recent advances and challenges. J Neurosci 2002;22: Wise RA. Brain reward circuitry: insights from unsensed incentives. Neuron 2002;36: KALERVO KIIANMAA, tutkimusprofessori kalervo.kiianmaa@ktl.fi PETRI HYYTIÄ, dosentti petri.hyytia@ktl.fi Kansanterveyslaitoksen mielenterveyden ja alkoholitutkimuksen osasto PL 33, Helsinki JARI TIIHONEN, professori, osastonjohtaja, ylilääkäri jari.tiihonen@niuva.fi Helsingin yliopiston kliininen laitos ja HYKS:n psykiatrian klinikka, Lapinlahden sairaala PL 320, HUS ja Kuopion yliopiston oikeuspsykiatrian klinikka Niuvanniemen sairaala Kuopio 2500