Neuronin fysiologia 3. Ionikanavat Ligandi aktivoidut

Transkriptio

1 Neuronin fysiologia 3 Ionikanavat Ligandi aktivoidut

2 Ligandi aktivoidut ionikanavat Kanavat koostuvat reseptoriosasta joka sitoo hermovälittäjäaineita sekä ionikanavasta joka aukeaa välittäjän sitouduttua kutstaan myöskin ionotrooppisiksi reseptoreiksi Nämä reseptorit/ionikanavat voivat olle eksitatoorisia tai inhibitoorisia

3 Ligandi aktivoidut ionikanavat Eksitatooriset lisäävät Na + läpäisevyyttä ja aiheuttavat EPSP:n Inhibitooriset lisäävät Cl - läpäisevyyttä, sammuttavat EPSP:n ja voivat aiheuttaa hyperpolarisaation

4 Nikotiinireseptori On parhaiten tunnettu Ligandi aktivoitu ionikanava. Se aktivoituu hermovälittjän asetyylikoliinin kautta. Tämä asetyylikoliini reseptori toimi pääasiassa lihaksessa mutta esiintyy toisena molekylaarisena muotona myös aivoissa hermosoluissa

5 Nicotiinireseptorin ominaisuudet Reseptori/kanava karakterisoitiin,eristettiin ja kloonattiin ensimmäisenä ja antoi siten ensimmäiset tiedot reseptoreiden ja ionikanavien molekyylirakenteesta Syy miksi tiedetään niin paljon tästä reseptorista niin paljon johtuu eri tieteenalojen havainnoista Nimen reseptori sai siitä että tupakassa oleva nikotiini pystyy aktivoimaan reseptorin samalla tavalla kuin asetyylikoliini eli nikotiinilla pystyttiin aikaansaamaan osan asetyylikoliinin aiheuttamista vasteista Pystyttiin erotamaan nikotiinireseptorin toiminta asetylikoliinin toisesta vaikutuskohdasta eli muskariinireseptorista joka reagoi punaisessa kärpässienessä esintyvään muskariiniin. Muskariinireseptori on G-proteiini kytketty reseptori.

6 Tekijät jotka lisäsivät tietämyksemme nikotiinireseptorista 1. Sähkörauskun (torpedo marmorata) sähköelimen tuottamat sähköimpulssit syntyvät elimen nikotiinireseptoreiden toiminnasta. Elimessä on erittäin korkea tiheys nikotiinireseptoreita. 2. Korallikäärmeen (bungarus bungarus) myrkky -bungarotoksiini estää spesifisesti nikotiinireseptorin ionikanavan ja tätä myrkkyä pystyttiin käyttämään reseptorin/kanavan puhdistukseen sähköelimestä. 3. Curare on lamauttava myrkky jota eteläamerikan intiaanit on käyttäneet myrkkynuolissaan toimii estämällä asetyylikoliinin sitoutunmisen nikotiinireseptoriin. Kuraareanalogeja käytetään edelleen anestesiassa lihasrelaksantteina

7 Nikotiinreseptorin rakenne Reseptori koostuu rakenteelisesti samankaltauisista alayksiköistä och yksikkö sitoo asetyylkoliinin Jokainen alayksikkö on koostunut neljästä kalvon yli menevästä -helix segmentistä M1-M4 (tai I-IV) joista M2 i jokaisessa alayksikössä muodostaa osan ionikanavaosasta Eri alayksiköt esiintyvät isomuotoina Eri isomuodot antavat erit toiminnalliset ominaisuudet reseptorille Luurankolihaksessa on och

8 Nikotiinreseptorin rakenne Proteiinin N- ja C-terminus On solun ulkopuolella I II III IV En subenhet från sidan Alayksikkö sivulta katsottuna

9 Neuronaaliset Nikotiinireseptorit Rakenteelisesti ja toiminnallisesti erilaiset kuin lihaksen reseptori Esiintyvät useina isomuotoina sekä Neuronaaliset nikotiinireseptorit eivät ainoastaan läpäise Na + /K + ioneja mutta myöskin Ca 2+ ioneja virtaa näiden kanavien läpi Etenkin isomuodon sisältämät reseptorit ovat Ca 2+ läpäiseviä

10 Glutamaattireseptorit Aivoissa glutamaattireseptorit ovat tärkeimmät eksitoivat ligandi aktivoituvat kanavat Hermovälittäjänä toimii tässä tapauksessa aminohappo glutamaatti Reseptorit esiintyvä useina alluokkina joilla erilaiset ominaisuudet Reseptorit jaetaan NMDA reseptoreihin ja ei NMDA reseptorihin (non NMDA) perustuen reseptorin vasteeseen synteettiseen aminohappoon nimeltään N-metyl-D-aspartat (NMDA) joka siis pystyy ainoastaan aktivoimaan NMDA reseptoreita.

11 Glutamaattireseptoreiden alatyyppejä NMDA reseptorit esiintyvät usenia alaluokkina NR1 ja NR2 alatyyppejä tarvitaan reseptorin toiminnalle Ei NMDA reseptorit jaetaan AMPA ja kainaattireseptoreihin perustuen niiden herkkyydelle näiden nimisille synteettisille aminohapoille

12 Glutamaattireseptoreiden toiminta Toiminta muistuttaa nikotinireseptorin Kuten nikotiinireseptorin mämä aikaansaavat EPSP:n Glutamaattireseptoreita lähes kaikkien keskushermoston hermosolujen pinnalla ja glutamaattireseptorit vastaavat aivojen pääasiallisesta eksitaatiosta Glutamaattireseptoreiden rakenne eroaa jonkinverran nikotiinireseptorin rakenteesta

13 Glutamaattireseptori alayksikön rakenne C-terminus on solun sisällä I II III IV M2 segmentti (kanava) ei mene kalvon läpi vaan tekee kalvon sisällä silmukan

14 NMDA reseptori I Tällä reseptorilla on monta ominaisuutta jotka erottavat sen toiminnallisesti muista ligandi aktivoiduista kanavista II Ionikanavalla on korke Ca 2+ läpäisevyys Mg 2+ sulkee kanavan kun kalvojännite on lähellä lepojännitettä III Aminohappo glysiini on koagonisti reseptorille eli aktivoituakseen reseptorin on sidottava sekä glutamaattia että glysiiniä

15 NMDA reseptron kanava läpäisee Ca 2+ ioneja glutamate + 2+ Na /Ca

16 NMDA reseptori- Mg 2+ esto Lepojännitteessä NMDA reseptorikanava on Mg 2+ ionien salpaama Depolarisaatio poistaa Mg 2+ -salpauksen Tämä tarkoittaa että NMDA-kanava tarvitsee depolarisation muun mekanismin kuten toisen reseptorin aikaansaamana toimiakseen

17 NMDA reseptori - Mg 2+ salpaus depol. Mg 2+ Na + /Ca 2+

18 Glysiini on NMDA reseptorin koagonisti Glysiinin pitää sitoutua sitoutumiskohtaansa NMDA reseptorissa jotta glutamatti pystyisi aukaisemaan kanavan Sanotaan että glysiini on koagonistai Glysiini siis vapautuu toisesta hermopäättestä ja valmistaa NMDA reseptorin aktivoitumisen

19 NMDA reseptori vaatii depolarisaation esim AMPA reseptoriden toimesta jotta Mg 2+ salpaus kumoutuisi GLUTAMATE ++ NMDAR ++ AMPAR Ca 2+ Na +

20 Srkä glysiiniä jotta reseptori aktivoituisi GLUTAMATE Glycine ++ NMDAR ++ AMPAR Ca 2+ Na +

21 Monet muut tekijät kuten G- proteiinikytketyt reseptorit säätelevät myöskin NMDA reseptoreita GLUTAMATE Glycine ++ NMDAR ++ Amine Peptide Ca 2+ Na + G GPCR

22 NMDA reseptori integraattorina NMDA reseptorin monimutkainen säätely, joka siis vaatii useiden samanaikaisen signaalien vaikutusta kutsutaan nimellä coincidence detection. NMDA reseptori pidetäänkin monien eri signaaliteiden integraattorina korkeissa aivotoiminnoissamme Signal 2 Signal 4 Signal 1

23 Muita sitoutumiskohtia NMDA reseptorissa NMDA reseptri sitoo muitakin ligandeja kuin glutamaatti ja glyssiini mm polyamiineja Monet tunnetut hallusinogeenit sitoutuvat ns kanavasitoutumiskohtaan NMDA reseptorin salpauksen tyypillisin oire on hallusinointia

24 NMDA reseptorin sitoutumiskohdat The NMDA receptor sites kanal bindningst glycine PCP glutamate Zn Mg 2+ Polyamine

25 NMDA reseptorin rakenne NMDA reseptori koostu alayksiköistä jotka ovat NR1- ja NR2-tyypiä. NR1-alayksiköt pitää olla kompleksina NR2- (A,B,C,D) alayksikköihin jotta syntyisi toimiva kanava NR2- alayksiköt säätelevät reseptorin herkkyyttä glysiinille, Mg 2+ :lle ja lääkeaineille/huumeille.

26 NMDA reseptorins toiminnat Nopea transmissio Hermosolun kehitys oppiminen ja muisti Hengityksen ja verenpaineen säätely Aistimuksien viestittäminen

27 Eksitoksisuus NMDA reseptoreilla on merkitystä ns eksitoksisuudessaeli hermostovaurion sattuessa glutamaatti vuotaa rikkoutuneista soluista (glutamaattia on korkea pitoisuus kaikissa soluissa) ja aiheutta voimakkaan ei toivotun eksitaation joka lisää sokluvauriota

28 Eksitoksisuus Soluvaurio aiheuttaa glutamaatiin vuotamisen soluista jolloin glutamaatti aktivoi lähellä olevat glutamaattireseptorit Cell damage GLUTAMATE GLUTAMATE Cell damage GLUTAMATE NMDAR AMPAR Ca 2+ Na +

29 Lisää vaurioita syntyy kun Na + ja Ca 2+ ioneja virtaa soluun aiheuttaen osmottista vauriota ja solukuolemaa Cell damage GLUTAMATE GLUTAMATE Cell damage GLUTAMATE NMDAR AMPAR Ca 2+ Na + Ca 2+ Ca 2+ Na + Na + osmotic and chemical damage

30 Aivoiskemia on tyypillinen tilanne jossa eksitoksisuudella on keskeinen merkitys vaurion aiheuttajana Eksitoksisuudella on myös merkitstä mm.: Parkinsonin taudissa Huntingtonin Choreassa Alzheimerin taudissa Etenkin aivoiskemiaa Yritetään korjata NMDA Reseptori salpaajilla Traumassa infektioissa kuten aivohiv ym

31 AMPA ja Kainaattireseptorit Toimivat nikotiinireseptoreiden tavoin eli pääasiassa Na + läpäiseviä ja aiheuttravat EPSP:n Toimivat usei yhdessä NMDA reseptoreiden kanssa integraatiossa sekä eksitoksisuudessa

32 Inhibiitio GABA A Reseptorit GABA reseptorin välittäjänä toimii aminohappo aminobutyraattti eller GABA. GABA reseptorin toiminta on inhibitoorinen GABA reseptorin aktivaatio johtaa eeksitaation estymiseen GABA reseptori siis toimii jarrun tavoin

33 GABA-RESEPTORI GABA tuotetaan glutamaatisat dekarboxyloimalla

34 Inhibiitio GABA- ja glysiini reseptorit ovat Cl - kanavia. Ligand Na+ Cl- Ligand Eksitaation aiheuttma Na + virta ei kykene depolarisoimaan koska Cl - virtaus sammuttaa positiivisten ionien sisäänvirtauksen aiheuttaman jännitemuutoksen ++--

35 Sitoutumiskohtia GABA reseptorissa Kuten NMDA reseptoreilla GABA reseptorilla on useita sitoutumiskohtia eri ligandeille jotka vaikuttavat reseptorin toimintaan. Monilla näistä ligandeilla on kliinistä merkitystä Barbituraatit jotka edistävät Cl- kanavan aukeamista käytetään anestesian iduktiossa. Bentsodiatsepiinit jotka potensoivat GABAn vaikutukset käytetään rauhoittavina lääkeaineina

36 tabell 6: olika bindningsställen på GABA-receptorn GABA/muscimol bicucullin benzodiazepiner barbiturater picrotoxin alkohol stimulerande agonister antagonist ökar på GABAs effect på Cl - kanalen används som lugnande medel binder sannolikt inne i jonkanalen och har en stimulerande effekt på Cl - flödet används som sömnmedel och vid anestesi blockerar jonkanaler stimulerar GABAs effekt på jonkanalen

37 GABA reseptorin sitoutumiskohdat Cl - Benzodiazepine GABA Muscimol Picrotoxin Barbiturates

38 Glysiini-RESEPTORi Glysiinireseptorit toimivat GABA reseptorin tavoin mutta välittäjänä toimii aminohappo glysiini. Nämä reseptorit esiintyvät pääasiassa selkäytimessä Tunnettu myrkky Strykniini toimii glysiinireseptorin salpaajana. Glysiinireseptorit toimivat pääasiassa interneuroneissa estäen esim flexion kun extensoidaan raajaa. Muskel Glycin interneuron