Lääkeimplantaatit teknologia lääkehoidon palveluksessa

Transkriptio

1 Biomateriaalit HARRI JUKARAINEN JA CHRISTER STRÖMBERG Lääkeimplantaatit teknologia lääkehoidon palveluksessa Lääkeimplantaatit koostuvat kantajamatriisista tai kapselista ja sen sisältämästä lääkeaineesta, jota vapautuu ympärillä olevaan kudokseen halutulla tavalla ja nopeudella. Implanttaatien asennus vaatii lääkärin toimenpiteen, jotta tuote saadaan haluttuun paikkaan elimistössä. Lääkeimplantaatien etuina verrattuna oraaliseen lääkitykseen ovat lääkeaineen tasainen vapautuminen ja pitoisuus elimistössä tai kohdekudoksessa, yli- ja aliannostuksen mahdollisuuden pieneneminen, lääkeaineen tehokas hyötysuhde, mahdollisesti vähäisemmät haittavaikutukset sekä pidemmällä aikavälillä edullisuus, parempi hoitomyöntyvyys ja kaikkinainen huolettomuus implantoinnin jälkeen. Lääkeaineen implan taatista vapautuminen vastaa parenteraalista antoa, joten myös sellaiset lääkeaineet tulevat kysymykseen, joiden imeytyminen on heikkoa tai ensikierron metabolia voimakasta. Mahdollisina haittoina tavanomaiseen oraaliseen lääkitykseen verrattuna ovat implantoinnin ja mahdollisen poiston invasiivisuus, itse implantaatin mahdollisesti aiheuttama ärsytys tai yhteensopimattomuus elimistön kanssa ja polymeeristä uuttuvat tai degradoituvat komponentit. Idea implantoitavista lääkeaineita luovuttavista biomateriaaleista esitettiin ensimmäisen kerran noin 40 vuotta sitten (Ballard 1962). Tuolloin pidetiin mahdollisena kehittää ihonalainen kapseli, joka luovuttaisi lääkeainetta elimistöön tasaisesti ilman suun kautta nautittaviin valmisteisiin liittyvää lääkeainepitoisuuden vaihtelua elimistössä. Pian kehitettiin ensimmäinen sovellus, joka vapautti kilpirauhashormonia tasaisesti polydimetyylisiloksaani- eli PDMSkapselin lävitse (Folkman ja Long 1964). Myöhemmin PDMS:n todettiin olevan erinomainen polymeeri myös monen muun lääkeaineen säädeltyyn vapauttamiseen. Alkoholivieroitushoitoon kehitetty ihonalainen disulfiraamikapseli (Antabus) oli yksi varhaisista sovelluksista. Perusteellista näyttöä sen kliinisestä tehosta ei ole saatu, mutta disulfiraamia käytetään edelleen alkoholismin hoidossa, tosin pääasiassa oraalisesti (Garbutt ym. 1999). Disulfiraami on ns. aihiolääke joka metaboloituu maksassa aktiiviseksi dietyyli karbamidihapon metyyliesteriksi, mikä saattaa selittää parenteraalisen hoidon heikkoa tehoa. Useimmissa sovelluksissa lääkeimplantaatin peruskomponentit ovat polymeeri ja lääkeaine. Lääkeaine voi olla sidottuna fysikaalisesti tai kemiallisesti: seostettuna polymeeriin tai kapseloituna polymeerikalvon sisään taikka sidottuna kemiallisesti polymeeriin kovalenttisilla tai ionisidoksilla. Materiaaleille asetettavat vaatimukset Yleisiä biomateriaalien ominaisuuksille asetettavia vaatimuksia on käsitelty Törmälän ym. kirjoituksessa tässä numerossa. Lääkeimplantaatiksi sopivan materiaalin tulee olla kemiallisesti inerttiä ja biosopeutuvaa, mikä tarkoittaa sitä, että materiaali ei saa aiheuttaa elimistössä liikaa ärsytys-, tulehdus- tai toksisia reaktioita saavutettavaan hyötyyn nähden. Biohajoavista ma te- Duodecim 2004;120: H. Jukarainen ja C. Strömberg

2 riaaleista hydrolyysin seurauksena irtoavat hajoamistuotteet eivät myöskään saa olla toksisia. Toksikologiset tutkimukset ovat lääkeaineiden osalta itsestään selviä, mutta myös pelkälle materiaalille tulee tehdä erikseen tarvittavat tutkimukset. Materiaalilla tulisi olla riittävä fysikaalinen lujuus asennusta ja mahdollista poistoa (ei biohajoavat) silmällä pitäen. Materiaalin pitäisi pysyä muuttumattomana säilytyksen ajan ennen implantointia, ja sen tulisi olla teollisesti prosessoitavissa haluttuun muotoon. Käytettävän lääkeaineen tulee sopia yhteen matriisimateriaalin kanssa: sen pitää kestää käytettävät työstölämpötilat ja steriloinnit sekä olla inertti polymeerin suhteen, jos sitä käytetään polymeeriin seostettuna. Lääkeaineen tulee olla myös riittävän potentti, jotta implantaatin koko ei muodostu ongelmaksi. Lääkettä luovuttavina materiaaleina käytetään melkein poikkeuksetta erilaisia biosopeutuvia polymeerejä, joista lääkeaine vapautuu elimistöön joko diffuusiolla tai polymeerin hajoamisen kautta. Lääkeaineen vapautumista säätelevät useat tekijät: implantaatin pinta-ala, kalvon paksuus sekä lääkeaineen pitoisuus, diffuusionopeus ja liukoisuus kalvo- tai matriisimateriaaliin. Materiaalin kykyä päästää lävitseen tiettyjä molekyylejä kuvaa yksinkertainen yhtälö P = D x S, jossa P = permeabiliteetti (läpäisykyky), D = diffuusiokerroin (kuvaa molekyylin liikkuvuutta materiaalissa) ja S = liukoisuus (kuinka paljon molekyylejä enintään liukenee materiaaliin). Jotta molekyyli läpäisisi tietystä materiaalista tehdyn kalvon, täytyy lisäksi kalvon eri puolilla olla pitoisuusero. Mitä suurempi pitoisuusero on, sitä suurempi on tyypillisesti läpäisy nopeus. Koska implantaatin mittoja tai pitoisuuseroja ei normaalisti voida paljoa muuttaa, joudutaan usein joko vaihtamaan tai kemiallisesti modifioimaan kalvo- tai matriisimateriaalia, jotta tietyn lääkeaineen haluttu vapautumisnopeus saavutettaisiin. Kehitteillä on myös sovelluksia, joissa vaikuttavaa ainetta (esim. insuliinia) vapautuu elimistön muutoksien (esim. glukoositasapainon) mukaan. Yhdessä sellaisessa veren glukoosi reagoi polymeeriin immobilisoidun glukoosioksidaasin kanssa, jolloin polymeerikalvon ph pienenee, mikä aiheuttaa kalvon turpoamisen kudosnesteestä ja insuliinin nopeamman vapautumisen (Brannon-Peppas 1997). Kehitteillä on myös metalleista valmistettavia ohjelmoitavia tai ulkoisesti ohjattavia implantaatteja, esimerkiksi MicroCHIPS, jossa käytetään piimetallia ja lääkeainetta vapautuu metallilevyn sisältämistä pienistä kammioista. Metallia (titaani) sisältää myös osmoosipumpulla säätyvä, jo markkinoilla oleva Viadur, (kuva 4, taulukko 1). Biostabiileista (ei degradaatiota) polymeereistä lääkeainetta vapautuu pelkästään diffuusion avulla, jolloin A B Lääkeaineen vapautumisen säätely Ytimen ympärillä oleva polymeerimembraani Lääkeainepartikkeli ytimen polymeerimatriisissa Liuenneen lääkeaineen konsentraatio Vapautumista voidaan säädellä muuttamalla ytimen ja membraanin materiaaleja KUVA 1. Tyypillisen biostabiilista polymeerista valmistetun implantaatin rakenne. A) poikkileikkaus, B) pituusleikkaus. Lääkeaine on homogeenisesti seostettuina kiteinä ydinelastomeerissa. Se liukenee hiljalleen ympärillä olevaan ytimeen, mistä se edelleen diffundoituu ytimen ja kalvon rajapinnalle ja siitä edelleen kalvoon. Kalvo ytimen ympärillä säätelee lääkeaineen vapautumista. KUVA 2. Lääkeainetta vapautuu vähitellen ytimestä ympärillä olevaan kudokseen, ja sen määrä ytimessä vähenee ( x Lääkeimplantaatit teknologia lääkehoidon palveluksessa 2009

3 molekyyli kulkee suuremmasta pitoisuudesta kohti pienempää liuenneena kantajamatriisiin tai kalvoon. Lääkeaineen diffuusiota biostabiileista implantaateista on kuvattu kuvissa 1 ja 2. Biohajoavista polymeereistä ne, jotka hajoavat kauttaaltaan, kun niihin on tunkeutunut vettä, vapauttavat lääkeainetta tyypillisesti sekä diffuusion että polymeerin degradaation kautta (kuva 3A). Diffuusiota tapahtuu siis myös biohajoavan implantaatin vielä degradoitumattomassa osassa. Lisäksi on kehitetty polymeerejä, jotka niin sanotusti pintaerodoituvat (kuva 3B). Näitä materiaaleja kehitettäessä on pyritty siihen, että lääkeainetta vapautuu pelkästään polymeerin pinnalla tapahtuvan degradaation kautta, jolloin vapautusta voitaisiin säädellä muuttamalla valmisteen muotoa ja kokoa. B A Kaupalliset sovellukset Biostabiilit materiaalit. Lääkettä luovuttavia biostabiileja materiaaleja käytetään tyypillisesti pitkäaikaisessa hoidossa, jolloin valmisteen poisto ei aiheuta kohtuutonta vaivaa saatuun hyötyyn nähden. Taulukossa 1 on esitelty maailmalla markkinoilla olevia tuotteita, niiden pääindikaatiot ja niissä käytetyt materiaalit. Maininnan arvoinen on myös kliinisissä kokeissa oleva, buprenorfiinia kuuden kuukauden ajan vapauttava, riippuvuuden hoitoon tarkoitettu implantaatti (Probuphine), jossa käytetään poly(eteeni-co-vinyyliasetaattia) (EVA). Kaikki lääkeimplantaateissa (myös emättimeen asetettavissa) käytetyt biostabiilit polymeerit ovat synteettistä alkuperää. PDMS ja EVA ovat käytetyimmät polymeerit, mikä johtuu niiden erinomaisista diffuusio-ominaisuuksista ja biosopeutuvuudesta. EVA on lämpömuovattava polymeeri, jota voidaan sulatyöstää toistuvasti. PDMS on huoneenlämpötilassa sula polymeeri, joka pitää silloittaa verkkorakenteeksi, jotta se sopisi implantoitavaksi materiaaliksi. Silloitettu PDMS on inerttiä, pehmeää ja täysin amorfista ainetta. Pehmeys lisää implantaatin biosopeutuvuutta, koska myötäilevä implantaatti mukautuu paremmin liikkeessä olevaan kudokseen. Amorfisuus on myös hyvin tärkeä ominaisuus, sillä lääkeaineen diffuusio polymeerissä voi ta- KUVA 3. Kaksi erityyppistä biohajoavaa implantaattia, joissa lääkeaine on homogeenisesti polymeerissa. A) Kudosnestettä tunkeutuu polymeerin sisään, ja implantaatti alkaa hajota. Lääkeainetta vapautuu diffuusiolla ja polymeerin degradoitumisen aiheuttaman fysikaalisen vapautumisen kautta. B) Polymeeri degradoituu vain implantaatin pinnasta, jolloin lääkeainetta vapautuu pienenevän polymeerikapselin biohajoamisen kautta ( Ulostuloportti Puoliläpäisevä kalvo Osmoottinen pumppu Mäntä Lääkeaine KUVA 4. Duros-teknologiaan perustuva, osmoottisen pumpun avulla toimiva lääkeimplantaatti H. Jukarainen ja C. Strömberg

4 TAULUKKO 1. Lääkeimplantaatteja, joissa on käytetty biostabiileja lääkettä luovuttavia materiaaleja. Tuote Lääkeaine Käyttöaihe Käytetty polymeeri Valmistaja Mirena (kohtuun Levonorgestreeli Ehkäisy / hormonihoito PDMS Schering asetettava) Jadelle Levonorgestreeli Ehkäisy PDMS Schering Norplant Levonorgestreeli Ehkäisy PDMS Schering Progestasert (kohtuun Progesteroni Ehkäisy EVA Alza (asetettava) Implanon Etonogestreeli Ehkäisy EVA Organon Viadur Leuprolidi-asetaatti Eturauhassyöpä Duros-teknologiaa Bayer Septopal Gentamysiini Osteomyeliitti ja pehmyt- PMMA Biomet Merck kudosinfektiot, lyhytaikainen hoito PDMS = polydimetyylisiloksaani, EVA = poly(eteeni-co-vinyyliasetaatti), PMMA = polymetyylimetakrylaatti Lääkeimplantaatit teknologia lääkehoidon palveluksessa pahtua vain sen amorfisissa osissa kiteisessä osassa lääkeaine ei diffundoidu. Tästä syystä esimerkiksi suuren kiteisyysasteen polyeteeniä ei voida käyttää lääkeainetta vapauttavana materiaalina, vaikka se biosopeutuvuutensa vuoksi olisi muuten erinomainen materiaali. PDMS ei sovi sellaisenaan vesiliukoisten lääkeaineiden vapauttamiseen. Sen kanssa käytettävät lääkeaineet ovatkin olleet pääasiassa rasvaliukoisia steroideja. Toisaalta PDMS:n rasvaliukoisuus aiheuttaa sen, että jotkin potentit hydrofobiset lääkeaineet (esim. progesteroni) läpäisevät PDMS: ää liian helposti, jolloin pitkään toimivaa implantaattia ei pystytä valmistamaan. Biostabiileja materiaaleja hyödyntävistä lääkeimplantaateista maailmanlaajuisesti myydyin on kohdunsisäinen ehkäisin Mirena. Siinä on polyeteenistä valmistetun T-rungon ympärillä kiteistä levonorgestreelia sisältävä PDMS-ydin elastomeeri (matriisi) ja tämän ympärillä PDMS:stä valmistettu vapautumista säätävä elastinen kalvo. Kalvossa on täyteainetta (silika), joka vähentää lääkeaineen läpäisykykyä verrattuna ydinmateriaaliin. Tällöin kalvo toimii läpäisyä säätävänä tekijänä. Mirena luovuttaa siten lääkeainetta ns. matriisi-kalvomenetelmällä (kuva 1). Samanlainen luovutustapa on myös säätävänä kalvona EVA:ta hyödyntävissä Progestasertissa ja Implanonissa. Ensin mainitussa lääkeaine on liuenneena väliaineessa implantin rungon sisällä, jolloin itse runko toimii säätävänä kalvona. Implanonissa lääkeaine on seostettuna EVA-ytimeen ja ytimen ympärillä on EVA-kalvo, joka säätelee etonogestreelin vapautumista. EVA on eteenin ja vinyyliasetaatin kopolymeeri. EVA on PDMS:ää kovempi materiaali, johon on saatu hieman amorfisuutta ja pehmeyttä kopolymeroimalla vinyyliasetaattia eteenin sekaan. EVA:ta on saatavilla eri vinyyliasetaattipitoisuuksilla, jolloin materiaalin amorfisuutta, pehmeyttä ja liukoisuusominaisuuksia voidaan tietyissä rajoissa muunnella. PDMS:n ominaisuuksia on myös pystytty muuntelemaan kopolymeroimalla rakenteeseen polyetyleenioksidia (Jukarainen ym. 2001). Näin on saatu valmistetuksi kalvoja, joita voidaan käyttää myös vesiliukoisempien lääkeaineiden vapauttamiseen. PMMA:ta (polymetyylimetakrylaatti) on puolestaan käytetty jo kauan esimerkiksi luusementtien raaka-aineena, mutta polymeeriin voidaan myös impregnoida antibioottia (gentamysiini). Siitä on valmistettu ketjumainen sovellus (Septopal), jolla hoidetaan paikallisesti infektioita, lähinnä osteomyeliittiä ja pehmytkudosinfektioita. Toimintamekanismiltaan täysin erilaisia ovat osmoottiseen pumppuun perustuvat valmisteet. Duros-teknologia otettiin käyttöön eturauhassyövän hoidossa vuonna 2001 (Viadur, taulukko 1 ja kuva 4). Patentin (Peery 2003) mukaan kyseisessä sovelluksessa titaanisylinterin sisällä on mäntä, jonka valmistusaine on hydrattu poly(styreeni-b-eteeni-co-buteeni-b-styreeni). Mäntää työntävänä voimana on implantaatin toisessa päässä oleva itseensä puoliläpäisevän 2011

5 TAULUKKO 2. Implantoitavia valmisteita, joissa on käytetty biohajoavia lääkeluovutusmateriaaleja. Naltreksoni-implantaattia käytetään opiaattiriippuvuuden hoitoon. Tuote Lääkeaine Käyttöaihe Käytetty polymeeri Valmistaja Gliadel Karmustiini Aivokasvainten hoito Polyanhydridi 1, pintaerodoituva Guilford Pharmaceuticals Zoladex Gosereliini Eturauhassyöpä PLGA AstraZeneca Naltrexone Naltreksoni Vieroitus ja kipu PLGA Valera Pharmaceuticals 1 Poly(p-karboksifenoksipropaani-co-sebasiinihappo), moolisuhde 20 : 80 PLGA = poly(laktidi-co-glykolidi) kalvon (polyuretaani) läpi osmoottisesti vettä imevä vesiliukoinen polymeeriliuos (pääasiassa karboksimetyyliselluloosan natriumsuola, natriumkloridi ja polyetyleeniglykoli). Paineen lisääntyessä osmoosin johdosta alkaa voideltu PDMS-mäntä hiljalleen liikkua, jolloin se työntää edellään lääkeaineliuosta (lääkeaine ja vesi) annosteluportista (polyeteeni) ulos ja edelleen elimistöön. Laite vapauttaa lääkeainetta vuoden ajan. Tässä sovelluksessa on siis käytetty yhtä metallia, viittä erilaista biostabiilia polymeeriä ja karboksimetyyliselluloosaa, joka voidaan lukea biohajoavien polymeerien joukkoon. Nämä kaikki materiaalit on hyväksytty elimistönsisäiseen käyttöön. Biohajoavat materiaalit. Lääkeaineen vapautumisprofiilia on vaikeampi hallita biohajoavissa implantoitavissa materiaaleissa kuin biostabiileissa. Tämä johtuu biohajoavassa polymeerissä tapahtuvista kemiallisista ja kokomuutoksista käytön aikana, jolloin lääkkeen vapauttamisen hallintaan tulee lisää muuttujia. Kemiallisista muutoksista mainittakoon degradaation (hydrolyysin) seurauksena syntyvät ryhmät (-OH, -COOH) ja sitä kautta keskimääräisen molekyylimassan pieneneminen. Taulukossa 2 on esitetty esimerkkejä biohajoavista lääkeimplantaateista. Kun biohajoava PLGA otettiin käyttöön FDA:n hyväksynnän jälkeen ommellangoissa 1970-luvulla, luotiin samalla pohja lääkeainetta vapauttaville sovelluksille. Ensimmäinen tutkittu sovellus vapautti narkoottista antagonistia (Woodland 1973). Markkinoilla olevissa valmisteissa biohajoavia polymeerejä on käytetty pääasiassa ruiskutettavina (depot) mikropartikkeleina, jolloin lääkeaine on sidottu joko fysikaalisesti partikkelin sisälle tai kemiallisesti partikkelin pinnalle. Myös pitkäaikaiseen käyttöön tarkoitettuja sovelluksia on tehty (taulukko 2). Tällöin on oleellista, että käytetty polymeeri on hitaammin biohajoavaa. Biohajoavista polymeereistä (ei pintaerodoituvat) ylivoimaisesti suurimman ryhmän muodostavat erilaiset polyesterit (sisältävät hydrolysoituvan C(O)O- -ryhmän), esimerkiksi PLA (polylaktidi), PGA (polyglykolidi), PLGA, PCL (poly-ε-kaprolaktoni)), polyhydroksibutyraatti, polyhydroksivaleraatti ja edellä mainittujen kopolymeerit. Näiden polymeerien degradaationopeus riippuu esteriryhmien määrästä ja kiteisyysasteesta siten, että mitä kiteisempi polymeeri on ja mitä vähemmän siinä on esteriryhmiä, sitä hitaampi on degradaatio. Pintaerodoituvis- Y D I N A S I A T Implanttilääkityksellä voidaan saavuttaa monenlaista hyötyä tavanomaisiin antotapoihin verrattuna. Implanttihoitoon soveltuvia materiaaleja ja menetelmiä kehitetään kiihtyvällä vauhdilla. Implantit tarjoavat lääkehoitoon uudenlaisia mahdollisuuksia. Implanttihoidon suosio kasvaa sekä lääkäreiden että potilaiden keskuudessa H. Jukarainen ja C. Strömberg

6 ta polymeereistä mainittakoon polyanhydridit ja polyortoesterit. Ensin mainittuihin kuuluu aivokasvaimen hoitoon tarkoitettu Gliadel, jossa karmustiinia sisältäviä pieniä pyöreitä polymeerilevyjä asetetaan poistetun kasvaimen tilalle aivokudokseen. Tyypillisesti polyanhydridien ja polyortoesterien valmistuksessa pyritään pintaerodoituvuuteen. Tällöin polymeeriketjujen väliset vuorovaikutusvoimat ovat niin suuria, että ne eivät salli molekulaarista liikettä, jotta vesi voisi tunkeutua ketjujen väliin. Tämä aiheuttaa sen, että vain kappaleen pinnalla olevat ketjut ovat vesimolekyylien kanssa vuorovaikutuksessa ja hydrolysoituvat. Pinnalla olevien molekyylien hydrolysoituessa paljastuu niiden alta lisää molekyylejä, jolloin reaktio etenee ja seostettua lääkeainetta vapautuu. Ongelmina pintaerodoituvissa polymeereissä ovat olleet erittäin hankala polymerointi, lääkeaineen seostus ja työstö sekä polymerointien toistettavuus. Suomessa on tutkittu biohajoavaan piigeelimateriaaliin perustuvan teknologian soveltuvuutta tavanomaisten lääkkeiden pitkäaikaiseen vapauttamiseen. Tällä teknologialla on mahdollista kehittää useita eri tuotemuotoja esimerkiksi ruiskutettavia (depot) ja implantaatteja. Materiaalin valmistusprosessi on hyvin hellävarainen, ja siksi sitä on tutkittu myös suurimolekyylisten biologisesti aktiivisten yhdisteiden ja virusvektoreiden annossa (Ahola 2001). Kliiniset näkökohdat Lääkeimplantaatit teknologia lääkehoidon palveluksessa Implantoitava lääke on tarkoitettu lähinnä jatkuvaan ja pitkäaikaiseen käyttöön. Biohajoaviin materiaaleihin perustuva lääkitys kestää yleensä muutamasta kuukaudesta yhteen vuoteen ja bio stabiilit materiaalit soveltuvat parhaiten puolesta vuodesta jopa yli viiden vuoden hoitoon. Biohajoavien materiaalien etuna on se, ettei niitä tarvitse poistaa käytön loputtua, mutta tämä etu muuttuu tekniseksi ongelmaksi silloin, kun hoito halutaan keskeyttää suunniteltua aikaisemmin. Biostabiili implantaatti voidaan aina poistaa haluttaessa, ja se tuleekin poistaa hoidon loppuessa tai valmisteen käyttöajan umpeuduttua. Implantoitava lääkemuoto voi olla tarkoitettu paikalliseen hoitoon (esim. kohdun- tai silmänsisäiset valmisteet), yhdistettyyn paikalliseen ja systeemiseen hoitoon tai pelkkään systeemiseen parenteraaliseen hoitoon. Paikallisten hoitojen etu on selvä: lääkettä voidaan antaa lähes pelkästään haluttuun kohdekudokseen. Myös parenteraalisella yleensä ihonalaisella implantaatilla saattaa lääkeaineen mukaan olla merkittäviä etuja oraaliseen antotapaan nähden. Sellaiset lääkeaineet, joiden imeytyminen maha-suolikanavasta on heikkoa tai joiden ensikierron metabolia on voimakasta, hyötyvät par enteraalisesta annosta. Myös lääkeaineet, jotka muuttuvat aktiiviseen muotoon maksassa, voidaan korvata implantaatista vapautuvalla valmiiksi aktiivisella lääkeaineella. Esimerkki tästä on ehkäisyvalmiste Implanon, jonka vaikuttava aine etonogestreeli on desogestreelin aktiivinen metaboliitti. Myös maksametaboliaan liittyvä inter aktioriski voidaan joissakin tapauksissa välttää parenteraalisella annolla. Ihonalainen implantaatti saattaa myös olla miellyttävämpi vaihtoehto muulle parenteraaliselle hoidolle. Tällöin kysymykseen tulee lähinnä toistuvien ihonalaisten tai lihaksensisäisten ruiskeiden korvaaminen. Lääkeimplantaatti vapauttaa lääkeainetta tasaisesti verenkiertoon tai suoraan kohdekudokseen. Oraaliseen lääkitykseen tyypillisesti liittyviä pitoisuusvaihteluja ei siksi esiinny. Tämä saattaa näkyä vähäisempinä haittavaikutuksina. Myös huonoon hoitomyöntyvyyteen liittyvät subterapeuttiset pitoisuudet ja myös tahallinen tai vahingossa tapahtuva yliannostelu voidaan välttää. Ihon alle asetettavan implantaatin ympärille voi muodostua sidekudoskapseli. Yleensä tästä ei aiheudu ongelmaa, mutta runsas sidekudosreaktio saattaa vaikeuttaa implantaatin poistoa. Tämän ehkäisemiseksi oikea ja huolellinen asetustekniikka, joka minimoi kudosvaurion määrän, on tärkeä. Lopuksi Implantaattihoito soveltuu erityisesti pitkäaikaiseen jatkuvaan hoitoon sellaisilla lääkeaineilla, joiden annosta ei tarvitse yksilöllisesti sovittaa tai muuten muuttaa kesken hoidon. Näin ollen sairaudet, joissa yhdistelmähoito on tavallista, 2013

7 esimerkiksi hypertensio, eivät oikein hyvin sovellu hoidettavaksi tällä menetelmällä. Lääkeaineen terapeuttisen alueen kapeus on myös este implantaattihoidolle. Alueita, joille parenteraalinen implantaattilääkitys voi soveltua hyvin, ovat mm. preventiiviset käyttöaiheet ja sairaudet, joiden oireet ovat vähäisiä (esim. osteoporoosi ja hyperlipidemia) ja joissa potilaan myöntyvyys tablettilääkitykseen saattaa olla heikko. * * * Kiitämme apulaisjohtaja Ilari Vainiota arvokkaista kommenteista. Kirjallisuutta Ahola M. Sol-gel derived silica gels in controlled drug delivery: evaluation of tissue effects and possibilities to control the release rate of drug. Annales Universitatis Turkuensis 2001;AI266. Ballard B, Nelson E. J Pharm Sci 1962;15:915. Brannon-Peppas L. Polymers in controlled drug delivery, Med Plastics Biomat 1997;34. Folkman J, Long J. The use of silicone rubber as a carrier for prolonged drug therapy. J Surg Res 1964;4: Jukarainen H, Ruohonen J, Lehtinen M, ym. Block copolymers and preparation therof. US Pat Garbutt JC, West SL, Carey TS, ym. Pharmacological treatment of alcohol dependence. A review of evidence. JAMA 1999:281; Peery JR, Dionne KE, Eckenhoff JB. Sustained delivery of an active agent using an implantable system. US Pat Woodland JH, Yolles S, Blake DA, ym. Long-acting delivery systems for narcotic antagonists. J Med Chem 1973;16(8): HARRI JUKARAINEN, DI, vanhempi erikoistutkija harri.jukarainen@schering.fi CHRISTER STRÖMBERG, dosentti, johtaja Schering Oy, tutkimus- ja tuotekehitys PL 415, Turku 2014