Sympatomimeetit ja sympatolyytit

Transkriptio

1 Sympatomimeetit ja sympatolyytit Anni-Maija Linden, FaT, dosentti Biolääketieteen laitos Farmakologia Lääketieteellinen tiedekunta Luentorunko Sympaattisen hermoston välittäjäaineet ja reseptorit Noradrenaliini, adrenaliini - ja -adrenergiset reseptorit Sympaattisen hermoston toimintaan vaikuttavat lääkeaineet Sympatomimeetit - - ja -adrenergisten reseptorien agonistit - epäsuorat sympatomimeetit Sympatolyytit - - ja -adrenergisten reseptorien antagonistit A-M Linden Silmä: Pupilli laajenee Sympaattisen hermoston välittäjäaineet Aivot: Tarkkaavaisuus Keuhoputket: Laajenevat Iho: Verenkierto Sympatikustonus Sydän: Syke Voima Johtuvuus Verenpaine Rasvakudos: Lipolyysi (thermoregulatory) Maksa: Glykogenolyysi Glukoneogeneesi Virtsarakko: Sulkijalihaksen tonus Detrusor GI-kanava: Peristaltiikka Sulkijalihasten tonus Verenkierto Luurankolihas: Verenkierto Glykogenolyysi 3 4 Noradrenaliini (NA) toimii välittäjäaineena, adrenaliini (A) hormonina Noradrenaliinin vaiheet synapsissa Lisämunuaisen ydin Hypotalamus Aivorunko Selkäydin A Preganglionaarinen Postganglionaarinen Uptake 1: NA-transportteri ALAAD=aromaattisten L- aminohappojen dekarboksylaasi =DOPA dekarboksylaasi Reseptorit: 3 NA / NE = norepinephrine 5 6 1

2 Noradrenaliinin synteesi Noradrenaliinin vaikutuksen lopettaminen Katekoliamiinit (D, NA, A) valmistetaan ravinnosta saatavasta aminohaposta, L- tyrosiinista Uptake 1 (neuronal): takaisinotto hermopäätteeseen spesifin NAtransportterin kautta (norepinephrin transporter, NET) Tärkein NA:n vaikutusten lopettaja (n. 70 % otetaan takaisin, sydämessä jopa 90 %) Tyrosiini otetaan hermopäätteeseen ja muutetaan dopaksi ja dopamiiniksi Uptake 2 (extraneuronal): soluunotto muihin soluihin Tärkeä verenkierrossa kulkevan adrenaliinin eliminaatiossa sytoplasmassa Monoamiinioksidaasi (MAO) metaboloi monoamiineja DA NA (sympaattisen hermopäätteen varastorakkuloissa, aivoissa sekä Noradrenergisten hermopäätteiden mitokondrioissa Maksassa, suolen seinämässä, tärkeä aivoissa lisämunuaisen ytimessä) Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) metaboloi katekoliamiineja NA A (lisämunuaisen ytimessä ja aivorungon adrenergisissä neuroneissa) Useissa kudoksissa, aivoissa, periferiassa esim. maksassa Osallistuu verenkierrossa kulkevien katekoliamiinien metaboliaan 7 8 Adrenergiset - ja -reseptorit A,B,D A,B,C 3 - ja -agonistivaikutukset: sileän lihaksen supistuminen Lokalisaatio (pääosin) Sileä lihas Rauhassolu Presyn. Sydänlihas Sileä lihas Rauhassolu Rasvasolu Virtsarakon sileä lihas Vaikutus (yleensä) Supistus NA vapaut. Syke, voima, johtuvuus Relaksaatio Lipolyysi G-proteiini Gq Gi Gs Gs Gs Effektorit Toisiolähetit PLC IP3, DAG Ca2+ AC camp Ca2+ AC camp PKA AC camp PKA AC camp PKA PKC K+-kanavat Ca2+kanavat Agonistien voimakkuus NA A A >> NA MLCK PKA Esto vähenee - ja -vaikutus vasokonstriktio Aktiini-myosiiniinteraktio NA=noradrenaliini, A=adrenaliini, AC=adenylaatti syklaasi MLCK=myosiinikevytketjukinaasi (myosinlight chain kinase) 10 9 (ja ) -agonistivaikutukset: sileän lihaksen supistuminen -agonistivaikutus sydämeen ( >> ) Ihon, limakalvojen ja suoliston alueen: vasokonstriktio ( ja ) Syke: kiihtyy Tahdistinsolujen (sinussolmuke) Silmäterän eli pupillin laajentajalihas (M.dilatator pupillae) supistuu ) mydriaasi (silmäterä laajenee) Ca 2+ -kanavat Troponiini C:n fosforylaatio spontaani depolarisoituminen nopeutuu Virtsarakon sisempi sulkijalihas supistuu () Aktiini-myosiini herkkyys Ca 2+ Rasvakudos Supistusvoima: lisääntyy GI-kanavan sulkijalihakset supistuvat () Sydänlihassolut Poikkij.lihas Kohtu: supistuminen () Maksa Johtuvuus: lisääntyy Sydänlihassolut ja johtoratojen solut 12 2

3 -agonistivaikutus: sileän lihaksen relaksaation mekanismi -agonistivaikutus: sileän lihaksen relaksaatio Luurankolihasten ja sydämen verisuonien vasodilaatio () Keuhkoputkien bronkodilaatio () Silmä: Linssin mukauttajalihas (siliaarilihas, m. ciliaris) relaksoituu ), mutta symp.hermotus heikko (parasymp.hermotus voimakkaampi ja tärkeämpi) Suolenseinämä relaksoituu, motiliteetti vähenee (, ) MLCK=myosiinikevytketjukinaasi (myosin light chain kinase) Kohtu: relaksaatio () Koulu, Tuomisto, Virtsarakon tyhjentäjälihas (detrusor) relaksoituu (3 tärkeämpi kuin ) 14 Maksa -agonistivaikutus: metaboliaan Glykogenolyysi (glykogeeni glukoosi) (, ) Adrenergiset reseptorit: tärkeimmät kudosvaikutukset, rauhaseritys Munuaiset: lisääntynyt reniinin eritys () Reniini-angiotensiini-systeemi verenpaineen säätely Luurankolihas Glykogenolyysi () Lisääntynyt supistuvuus, vapina () Poikkij.lihas Rasvakudos Haima: insuliinin eritys ( lisää; vähentää) veren glukoosipitoisuus kuitenkin tärkeämpi insuliinin erityksen säätelijä Rasvakudos Lipolyysi, lämmöntuotto (3) Maksa vagusvaikutus Noradrenaliinin ja adrenaliinin vaikutukset sydämeen ja verenpaineeseen in vivo; homeostaattisten refleksien merkitys Ydinjatkeen vasomotorinen säätelykeskus Homeostaattisten refleksien merkitys Baroreseptorit - aortan kaaressa ja kaulavaltimoiden karotispoukamissa Vagusvaikutus D1 Koulu ja Tuomisto 2001 Fenyyliefriini (-agonisti): vasokonstriktio Laskimoinfuusio terveille nuorille miehille (1960-luvulla tehty tutkimus) 17 Histamiini: vasodilaatio 3

4 Sympatomimeetit eli adrenergiset aineet Lääkeaineet: Suora vaikutus reseptoriagonistit Suora+ epäsuora Epäsuora vaikutus monoamiinien pit.synapsiraossa lisääntyy 1. Sympatomimeetit eli adrenergiset aineet Synteettiset, selektiiviset Endogeeniset Monoamiineja vapauttavat Takaisinoton estäjät * MAOestäjät * COMTestäjät * 2. Sympatolyytit eli adrenergisten reseptorien salpaajat NA A Oksimetatsoliini () Deksmedetomidiini () Salbutamoli () Efedriini Amfetamiini Tyramiini Kokaiini Metyylifenidaatti Reboksetiini Trisykliset antidepres. Moklobemidi Selegiliini Entakaponi * Keskushermostovaikutukset tärkeimmät, eivät varsinaisia sympatomimeettejä, mutta haittavaikutukset voivat olla sympatomimeettien kaltaisia Endogeeniset katekoliamiinit vs. synteettiset Agonistien suhteellisia reseptoriaffiniteetteja Katekoliamiinit Ei voida antaa p.o., hajoavat Eivät pääse BBB läpi aivoihin Hajotetaan nopeasti, lyhytvaikutteisia Epäselektiivisiä 4 3 Noradrenaliini Lääkeaine Adrenaliini* Noradrenaliini* (+) Synteettiset johdokset Pitkävaikutteisempia - COMT ja MAO eivät hajota Osa aivoihin, esim. amfetamiini Selektiivisyys - ja -reseptoreihin riippuu molekyylirakenteesta - R-kohdan suuri alkyyliryhmä lisää -vaikutusta Amfetamiini - selektiivisyys lisääntyy, jos hydroksyyliryhmät 3- ja 5-kohdissa 3 5 Salbutamoli -agonisti R 21 Dopamiini (+) (+) ++ (+) Doputamiini Isoprenaliini Salbutamoli - - (+) ++ *Vaikutusero in vivo riippuu myös reseptorin lokalisaatiosta: esim. verisuonissa postsynaptisesti symp.hermopäätteiden kohdealueella ja luumenin puolella D-resept. 22 Adrenaliinin terapeuttinen käyttö Noradrenaliinin terapeuttinen käyttö Elvytys: Verenpaineen ylläpito, verisuonten supistus (), haitallisten rytmihäiriöiden riski () Autoinjektori (i.m.) Allergian aiheuttama anafylaktinen sokki: Verenpaineen ylläpito (), aukaisee supistuneita keuhkoputkia (), vähentää hengitysteiden limakalvoturvotusta () Paikallispuudutteissa estämään puudutteen kulkeutumisen verenkiertoon Liian voimakas vaikutus nekroosiriski Vasopressorina: supistaa verisuonia () Verenpaineen ylläpito tehohoidossa Esim. septisen sokin tai myrkytyksen aiheuttaman hengenvaarallisen hypotension hoidossa Harkittava onko vasokonstriktiosta enemmän hyötyä vai haittaa Haitat: takykardia, rytmihäiriöt, verenpaineen nousu, vapina, levottomuus

5 Terapeuttinen käyttö: -agonistit Oksimetatsoliini, ksylometatsoliini (nenäsuihkeet) Tetrytsoliini (silmätipat) Pseudoefedriini, fenyylipropanoliamiini (p.o.) + antihistamiini Käyttö: lyhytaikaisesti nenän tukkoisuuteen, silmien punoitukseen Supistavat nenän limakalvon tai silmien sidekalvon ja luomien verisuonia. Haitat: limakalvojen kuivuminen, vaurioituminen Riippuvuus, lääkeainenuha (-reseptorien väheneminen) Terapeuttinen käyttö: -agonistit Aivorungon tumakkeiden presynaptisten autoreseptorien aktivaatio, NA:n vapautumisen esto (eli sentraalinen sympatolyyttinen vaikutus) Aiheuttavat sedaatiota, analgesiaa, anksiolyysiä - Deksmedetomidiini - Käytetään tehohoidossa postoperatiivisessa sedaatiossa Laskevat verenpainetta - Klonidiini - Hypertensiivisen kriisin hoitoon Fenyyliefriiniä käytetään silmälääketieteessä mydriaattina Terapeuttinen käyttö: -agonistit Dobutamiini (epäselektiivinen, myös - ja -agonisti vaikutusta) Dopamiini (epäselektiivinen, D- ja -agonisti vaikutusta) Käyttö: akuutti sydämen vajaatoiminta Tehohoidossa lyhytaikaisesti Terapeuttinen käyttö: -agonistit Salbutamoli, fenoteroli, terbutaliini Pitkävaikutteisemmat: formoteroli, salmeteroli Käyttö: astman kohtauslääke (inhalaationa) Avaavat supistuneita keuhkoputkia Dopamiini myös vasopressori (-vaikutus), voidaan käyttää hypotension korjaamiseen Haittavaikutus: rytmihäiriöt Haittavaikutuksia: Sydämentykytys, rytmihäiriöt Vapina Levottomuus Toleranssin muodostuminen (reseptorien downregulaatio) Terapeuttinen käyttö: 3-agonisti 3-agonisti: mirabegroni 3-vaikutus relaksoi virtsarakon tyhjentäjälihasta (detrusor) Indikaatio: yliaktiivisen rakon oireenmukainen hoito Epäsuorat sympatomimeetit (1) Vapauttavat noradrenaliinia (dopamiinia, serotoniinia) hermopäätteistä Takyfylaksia = vaikutus loppuu kun transmitterivarastot käytetty Tyramiini - Pitkään kypsytetyissä juustoissa, viineissä Haitat: takykardia Uusi lääke, myyntilupa Amfetamiini - Stimulantti, huumausaine - Dekstroamfetamiini aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriön (ADHD) lääke Efedriini (suora ja epäsuora vaikutus) Fowler et al 2008, Nature Neurosci Rev 9: Yskänlääkeyhdistelmissä - Erityisluvallinen lääke: vasopressorina anestesiassa - Epämiellyttäviä CNS-vaikutuksia, mutta väärinkäytetty 5

6 Epäsuorat sympatomimeetit (2) Perifeeriset haittavaikutukset sympaattiseen transmissioon Takykardia Vasokonstriktio, verenpaineen nousu (amfetamiini, kokaiini) Sentraaliset vaikutukset aivorungon säätelykeskuksiin mahdollisesti vähentävät perifeerisiä haittoja Monoamiinioksidaasi (MAO)-inhibiittorit MAO-entsyymit huolehtivat endogeenisten ja eksogeenisten monoamiinien hajottamisesta aivoissa, suolessa ja maksassa MAO-A - Metaboloi: NA, 5-HT, DA, tyramiini - Inhibiittori: moklobemidi (masennuslääke) MAO-B - Metaboloi: DA, tyramiini - Inhibiittori: selegiliini (Parkinsonin tautilääke) MAO-A:n ja -B:n inhibiittoreita ei saa käyttää samanaikaisesti ravinnosta saatavien epäsuorien sympatomimeettien (esim. tyramiini) metabolia estyy hypertensiivinen kriisi Lääkeaineet: 1. Sympatomimeetit eli adrenergiset aineet 2. Sympatolyytit eli adrenergisten reseptorien salpaajat Reseptori ja Antagonisteja Fenoksibentsamiini* Alfutsosiini, tamsulosiini, pratsosiini Atipametsoli #, johimbiini Propranololi, timololi Metoprololi, atenololi, asebutololi * Sitoutuu irreversiibelisti. Erityisluvalla feokromosytoomapotilaiden hoitoon. # Käytetään eläinlääketieteessä medetomidiinin (-agonisti) aiheuttaman sedaation lopettamiseen salpaajat Lievittävät eturauhasen liikakasvun oireita, helpottavat rakon tyhjentymistä -reseptorin aktivaation aiheuttaman rakon kaulan (sisempi sulkijalihas) ja eturauhasen sileän lihaksen supistumisen esto Alfutsosiini, tamsulosiini a-salpaaja) Verenpainelääkkeenä Käyttö nykyään vähäistä Pratsosiini Haittavaikutuksia: Posturaalinen hypotensio, huimaus Nenän tukkoisuus Päänsärky GI-oireet, pahoinvointi A-K Pere 35 -salpaajat; käyttöaiheita Sepelvaltimotauti (angina pectoris) Sydäninfarktin sekundaaripreventio Sydämen vajaatoiminta Rytmihäiriöt Verenpainetauti (ei enää ensisijaislääkkeitä) Glaukooma Tyreotoksikoosi (kilpirauhasen liikatoiminta) Migreenin profylaktinen esto Jännitystilat ja vapina Suojaavat sairasta sydäntä liialliselta sympatikusstimulaatiolta. Muiden SVK-elimistön lääkkeiden kanssa. 36 6

7 -salpaajien vaikutuksia Sydänvaikutukset (-salpaus) o Negatiivinen krono-, dromo- ja inotrooppinen vaikutus. o Vaikutus riippuu sympaattisesta aktivaatiotasosta. Krooninen käyttö laskee kohonnutta verenpainetta. o Mekanismia ei täysin tunneta, ilmenee hitaasti Reniinin erityksen väheneminen munuaisista (-salpaus) Luurankolihasten valtimoiden sileän lihaksen relaksaatio estyy (- salpaus). Keuhkoputkien sileän lihaksen relaksaatio estyy (-salpaus). Keskushermostovaikutukset (väsymys, unettomuus, painajaiset). Eri -salpaajilla on erilaisia ominaisuuksia Jaotteluperusteet o Affiniteetti - verrattuna -reseptoreihin o Affiniteetti -reseptoreihin o Sympatomimeettinen ominaisvaikutus o Vasodilatoivat ominaisuudet o Lipofiilisyys o Farmakokineettiset ominaisuudet Epäspesifit vaikutukset: solukalvoa stabiloiva, puuduttava vaikutus Ei merkitystä kliinisillä annoksilla Myrkytystapauksissa voivat lisätä sydänlamaa -salpaaja valitaan hoidettavan sairauden ja potilaan ominaisuuksien perusteella Erilaisia -salpaajia Lääke ISA Propranololi s s - - Timololi s s - - Karvediloli s s s - Atenololi s Metoprololi s Seliprololi s a - + Sympatomimeettinen ominaisvaikutus (ISA) Osa -salpaajista on osittaisagonisteja. Agonistivaikutus voi kohdistua - tai -reseptoriin. -osittaisagonistivaikutus voi nostaa levossa sykettä, kun sympatikusvire matala. Mutta laskee sympatikusstimulaation nostamaa sykettä. -agonistivaikutus laajentaa verisuonia. Asebutololi s (a) a = aktivoi, s = salpaa, ISA = intrinsic sympathomimetic activity Verisuonia laajentavat -salpaajat -salpaajien vaikutus sydäninfarktin jälkeiseen ennusteeseen -agonistivaikutus (seliprololi) -salpaus (karvediloli, labetaloli) Muita mekanismeja o Typpioksidin (NO) kautta välittyvä (nebivololi) o Ca 2+ -kanavan salpaus o K + -kanavan avaus o antioksidanttivaikutukset 41 Gottlieb et al 1998 N Eng J Med 42 7

8 -salpaajien vaikutus sydämenvajaatoimintapotilaiden ennusteeseen Karvediloli -salpaajien käyttö glaukoomassa Timololi (epäselektiivinen), betaksololi -selektiivinen) Paikallisesti silmätippoina Vähentävät kammionesteen muodostumista siliaarikudoksessa Eivät vaikuta näkökykyyn eivät vaikuta akkommodaatioon (parasymp.tonus tärkeämpi) ei vaikutusta pupillin kokoon (-vaikutus M.dilatator pupillae) Voivat aiheuttaa systeemisiä haittavaikutuksia Packer et al 2001 N Eng J Med salpaajien jännitystä ja vapinaa vähentävä vaikutus; perifeerinen ja sentraalinen vaikutus Epäselektiivinen propranololi: lihas- ja sydänvaikutukset, ja sentraaliset vaikutukset. -selektiivinen metoprololi: tasaa ainakin sydämen sykettä. Bradykardia, johtumishäiriöt lääkeinteraktiot Sotaloli: rytmihäiriöriski -salpaajien haittavaikutuksia EKG:n QT-ajan pidentyminen Astmakohtaus Painajaisunet Hengästyminen, väsyminen Raajojen palelu, jos muutenkin verenkiertohäiriötä Hypoglykemiariskin suureneminen insuliinihoitoisella diabeetikolla oireiden peittyminen (takykardia) ja kompensatorisen glukoosin tuoton estyminen Rebound-ilmiö, jos käyttö lopetetaan äkillisesti Angina pectoris-oireiden paheneminen Silmä Aivot Nenän, silmän limakalvot Sydän: Syke Voima Johtuvuus Keuhoputket Iho: Verenkierto Tärkeimmät lääkevaikutuskohteet Hyödylliset vaikutukset Verenpaine Maksa Glykogenolyysi Glukoneogeneesi Haittavaikutukset Virtsarakko GI-kanava: Peristaltiikka Sulkijalihasten tonus Verenkierto Luurankolihas: Verenkierto Glykogenolyysi 47 8