VALMISTEYHTEENVETO. Iäkkäät: Annosta ei tarvitse säätää (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Livazo 2mg tabletti, kalvopäällysteinen VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 2mg:aa pitavastatiinia vastaavan määrän pitavastatiinikalsiumia. Apuaineena 126,17mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Pyöreä, valkoinen kalvopäällysteinen tabletti, jossa on korkokuva KC yhdellä ja 2 vastakkaisella puolella. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Livazo on tarkoitettu plasman suurentuneiden kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuuksien pienentämiseen aikuisilla potilailla, joilla on primaarinen hyperkolesterolemia, mukaan lukien heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia ja kombinoitunut (sekamuotoinen) dyslipidemia, kun ruokavaliolla ja muilla lääkkeettömillä menetelmillä aikaansaatu vaste on ollut riittämätön. 4.2 Annostus ja antotapa Vain suun kautta, ja tabletit on nieltävä kokonaisina. Livazo voidaan ottaa mihin vuorokauden aikaan tahansa joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa. On suotavaa, että potilas ottaa tabletin samaan aikaan joka päivä. Lipidien aineenvaihdunnan vuorokausirytmin takia statiinihoito on yleensä tehokkaampi kun lääke otetaan illalla. Potilaiden tulee noudattaa kolesterolia alentavaa ruokavaliota ennen hoitoa. On myös tärkeää, että potilaat jatkavat ruokavalion noudattamista hoidon aikana. Aikuiset: Tavallinen aloitusannos on 1 mg kerran vuorokaudessa. Annosta tulee säätää vähintään 4 viikon välein. Annosten tulee olla yksilöllisiä LDL-kolesterolipitoisuuden, hoitotavoitteen ja potilaan vasteen mukaisesti. Useimpien potilaiden tarvitsema annos on 2 mg (ks. kohta 5.1). Suurin vuorokausiannos on 4 mg. Iäkkäät: Annosta ei tarvitse säätää (ks. kohdat 5.1 ja 5.2). Pediatriset potilaat Livazon turvallisuutta ja tehoa 0 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu 1

2 Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat: Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat: Annosta ei tarvitse säätää lievässä munuaisten vajaatoiminnassa, mutta pitavastatiinia tulee käyttää varoen. Tiedot 4 mg:n annoksesta ovat rajoitettuja munuaisten vajaatoiminnan kaikissa vaikeusasteissa. Sen vuoksi 4 mg:n annosta tulee käyttää VAIN, jos potilasta tarkkaillaan huolellisesti käytön aikana ja käyttöä on edeltänyt annoksen asteittainen titraus. Vaikeaa munuaisten vajaatoiminta sairastavilla potilailla ei suositella 4 mg:n annosta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei suositella 4 mg:n annosta. Suurin suositeltu vuorokausiannos on 2 mg, ja sitä käytettäessä potilasta on tarkkailtava huolellisesti (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). 4.3 Vasta-aiheet Livazo on vasta-aiheinen: potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä pitavastatiinille tai jollekin apuaineelle tai muille statiineille potilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta, aktiivinen maksasairaus tai selittämätön, jatkuva seerumin transaminaasitasojen suureneminen (yli 3 kertaa suurempi kuin viitealueen yläraja [ULN]) potilailla, jotka sairastavat myopatiaa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti siklosporiinia raskauden ja imetyksen aikana sekä naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä käytä asianmukaista ehkäisyä. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lihaksiin kohdistuvat vaikutukset Kuten muillakin HMG-CoA-reduktaasin estäjillä (statiineilla), myalgian, myopatian ja harvinaisissa tapauksissa rabdomyolyysin kehittyminen on mahdollista. Potilaita tulee kehottaa raportoimaan kaikki lihasoireet. Kreatiinikinaasi (CK) on mitattava kaikilla potilailla, jotka ilmoittavat lihaskivusta, - arkuudesta tai -heikkoudesta, erityisesti silloin, kun siihen liittyy huonovointisuutta tai kuumetta. Kreatiinikinaasia ei pidä mitata rasittavan liikunnan jälkeen tai silloin, kun tiedossa on jokin muu mahdollinen syy kreatiinikinaasin nousuun, joka saattaa vaikeuttaa tuloksen tulkintaa. Jos kreatiinikinaasipitoisuuden nousua (> 5 x ULN) havaitaan, se tulee varmistaa uudella mittauksella 5 7 vuorokauden kuluttua. Joillakin statiineilla annetun hoidon aikana tai jälkeen ilmenevästä immuunivälitteisestä nekrotisoivasta myopatiasta (IMNM:stä) on saatu ilmoituksia hyvin harvoin. IMNM:n kliinisiä merkkejä ovat pysyvä proksimaalinen lihasheikkous ja seerumin kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen, ja nämä oireet ovat pysyviä statiinihoidon lopettamisesta huolimatta. 2

3 Livazoa ei saa antaa samanaikaisesti fusidiinihapon systeemisten annostelumuotojen kanssa eikä 7 vuorokauden kuluessa fusidiinihappohoidon lopettamisesta. Niiden potilaiden kohdalla, joille systeemisen fusidiinihapon käytön on todettu olevan välttämätöntä, on statiinihoito keskeytettävä koko fusidiinihappohoidon ajaksi. Fusidiinihapon ja statiinien yhdistelmää saavilla on ilmoitettu esiintyneen rabdomyolyysia (mukaan lukien joitakin kuolemaan johtaneita tapauksia) (ks. kohta 4.5.). Potilasta on neuvottava kääntymään välittömästi lääkärin puoleen, jos mitä tahansa lihasheikkouden, -kivun tai - arkuuden oireita ilmenee. Statiinihoito voidaan aloittaa uudelleen seitsemän vuorokauden kuluttua viimeisestä fusidiinihappoannoksesta. Poikkeuksellisissa olosuhteissa, joissa pitkittynyt fusidiinihappohoito on tarpeen, esim. vaikeiden infektioiden hoidossa, Livazon ja fusidiinihapon samanaikaista annostelua lääkärin tarkan valvonnan alla voidaan tapauskohtaisesti harkita. Ennen hoitoa Muiden statiinien tapaan Livazoa tulee määrätä varoen potilailla, joilla on rabdomyolyysille altistavia tekijöitä. Kreatiinikinaasin taso on mitattava viitteellisen lähtöarvon määrittämiseksi seuraavissa tapauksissa: munuaisten vajaatoiminta kilpirauhasen vajaatoiminta aikaisemmat itsellä tai suvussa esiintyneet periytyvät lihassairaudet aikaisempi fibraatin tai muun statiinin aiheuttama lihastoksisuus aikaisempi maksasairaus tai alkoholin väärinkäyttö iäkkäät (yli 70-vuotiaat) potilaat, joilla on muita rabdomyolyysille altistavia tekijöitä. Näissä tapauksissa suositellaan kliinistä tarkkailua, ja hoidon riskiä on verrattava siitä saatavaan mahdolliseen hyötyyn. Livazo-hoitoa ei saa aloittaa, jos kreatiinikinaasi on > 5 x ULN. Hoidon aikana Potilaita on kehotettava ilmoittamaan lihaskivuista, -heikkoudesta tai -kouristuksista välittömästi. Kreatiinikinaasitasoa on seurattava ja hoito lopetettava, jos kreatiinikinaasitaso on koholla (> 5 x ULN). Jos lihasoireet ovat vakavia, hoidon lopettamista tulee harkita siinäkin tapauksessa, että kreatiinikinaasi on 5 x ULN. Jos oireet häviävät ja kreatiinikinaasi palautuu normaalille tasolle, Livazo-hoidon uudelleen aloittamista voidaan harkita 1 mg:n annoksella. Potilasta tulee tällöin tarkkailla huolellisesti. Maksaan kohdistuvat vaikutukset Muiden statiinien tavoin Livazoa tulee käyttää varoen potilailla, joilla on aiemmin ollut maksasairaus tai jotka käyttävät säännöllisesti runsaasti alkoholia. Maksan toimintakokeet on tehtävä ennen Livazohoidon aloittamista ja sen jälkeen säännöllisin väliajoin hoidon aikana. Livazo-hoito on lopetettava potilailla, joilla seerumin transaminaasitasot (ALAT and ASAT) ovat jatkuvasti yli 3 kertaa suurempia kuin normaaliarvon yläraja (3 x ULN). Munuaisiin kohdistuvat vaikutukset Livazoa tulee käyttää varoen potilailla, joilla on kohtalainen tai vakava munuaisten vajaatoiminta. Annosten korotusten yhteydessä potilaita on tarkkailtava huolellisesti. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville ei suositella 4 mg:n annosta (ks. kohta 4.2). Diabetes Mellitus On olemassa jonkin verran näyttöä siitä, että statiinit lääkeryhmänä nostavat verensokeriarvoja ja saattavat joillakin potilailla, joilla on suuri riski tulevaisuudessa sairastua diabetekseen, aikaansaada sellaisia hyperglykemian tasoja, jolloin muodollinen diabeteshoito on asianmukaista. Tämä on kuitenkin pienempi riski kuin statiinien aikaansaama verisuoniriskin pieneneminen, eikä se siksi saa olla statiinihoidon lopettamisen syy. Hyperglykemiariskin omaavia potilaita (paastoverensokeri 5,6 6,9 mmol/l, painoindeksi >30 kg/m 2, kohonneet triglyseridiarvot, hypertensio), tulee tarkkailla sekä kliinisesti että biokemiallisesti kansallisten ohjeiden mukaisesti. Vahvistettuja merkkejä 3

4 pitavastatiiniin liittyvästä diabetesriskistä ei kuitenkaan ole havaittu markkinoille tulon jälkeisissä turvallisuutta koskevissa seurantatutkimuksissa tai prospektiivisissa tutkimuksissa (ks. kohta 5.1). Interstitiaalinen keuhkosairaus Joidenkin statiinien käytön yhteydessä, erityisesti pitkäaikaishoidossa, on raportoitu ilmenneen yksittäisiä tapauksia interstitiaalista keuhkosairautta (ks. kohta 4.8). Sen oireita voivat olla hengenahdistus, kuiva yskä ja yleisen terveystilan huononeminen (uupumus, painon lasku ja kuume). Jos potilaalle epäillään kehittyneen interstitiaalinen keuhkosairaus, statiinihoito on lopetettava. Muut vaikutukset Livazon annostelun väliaikaista keskeyttämistä suositellaan erytromysiini-, muun makrolidiantibioottija fusidiinihappohoidon ajaksi (ks. kohta 4.5). Livazoa on käytettävä varoen potilailla, jotka ottavat lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan myopatiaa (esim. fibraatteja tai niasiinia, ks. kohta 4.5). Tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasin puutos tai glukoosin/galaktoosin imeytymishäiriö, ei pidä ottaa tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Pitavastatiini kulkeutuu aktiivisesti ihmisen hepatosyytteihin useiden maksan kuljettajaproteiinien avulla (orgaanisia anioneja kuljettavat polypeptidit, OATP, mukaan lukien), mikä saattaa vaikuttaa seuraaviin yhteisvaikutuksiin. Siklosporiini: Kun Livazoa annosteltiin toistuvasti (vakaa tila oli saavutettu), siklosporiinin kertaannos suurensi pitavastatiinin AUC:n 4,6-kertaiseksi. Toistuvasti annetun siklosporiinin vaikutusta pitavastatiinin pitoisuuksiin vakaassa tilassa ei tunneta. Livazo on vasta-aiheinen siklosporiinihoitoa saavilla potilailla (ks. kohta 4.3). Erytromysiini: Erytromysiinin samanaikainen annostelu Livazon kanssa johti pitavastatiinin AUC:n 2,8-kertaiseen suurenemiseen. Livazon väliaikaista keskeyttämistä suositellaan erytromysiinin ja muiden makrolidiantibioottien käytön ajaksi. Gemfibrotsiili ja muut fibraatit: Fibraattien käyttöön yksinään liittyy toisinaan myopatiaa. Fibraattien samanaikaiseen annosteluun statiinien kanssa on liittynyt myopatian ja rabdomyolyysin lisääntymistä. Livazoa tulee käyttää varoen samanaikaisesti fibraattien kanssa (ks. kohta 4.4). Farmakokineettisissä tutkimuksissa Livazon samanaikainen annostelu gemfibrotsiilin kanssa aiheutti pitavastatiinin AUC:n 1,4-kertaisen suurenemisen, fenofibraatti suurensi pistavastatiinin AUC:n 1,2- kertaisesti. Niasiini: Livazon ja niasiinin yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Niasiinin käyttöön yksinään (monoterapiana) on liittynyt myopatiaa ja rabdomyolyysia. Livazoa tulee sen vuoksi annostella varoen, kun sitä käytetään samanaikaisesti niasiinin kanssa. Fusidiinihappo: Systeemisen fusidiinihapon ja statiinien samanaikainen annostelu saattaa lisätä myopatian mukaan lukien rabdomyolyysin riskiä. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismia (sitä, onko se farmakodynaaminen vai farmakokineettinen, vai sekä että) ei vielä tunneta. Tätä yhdistelmää saavilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen rabdomyolyysia (mukaan lukien joitakin kuolemaan johtaneita tapauksia). Jos systeeminen fusidiinihappohoito on välttämätön, Livazo-hoito on keskeytettävä koko fusidiinihappohoidon ajaksi (ks. kohta 4.4). Rifampisiini: Annostelu samanaikaisesti Livazon kanssa johti pitavastatiinin AUC:n 1,3-kertaiseen nousuun koska maksaan kertyminen väheni. Proteaasin estäjät: Samanaikainen annostelu Livazon kanssa saattaa aiheuttaa pitavastatiinin AUC:n vähäisiä muutoksia. 4

5 Etsetimibi ja sen glukuronidimetaboliitti estävät kolesterolin imeytymistä ruoansulatuskanavasta ja sapesta. Livazon samanaikainen annostelu ei vaikuttanut etsetimibin tai glukuronidimetaboliitin pitoisuuksiin plasmassa, eikä etsetimibi vaikuttanut pitavastatiinin pitoisuuksiin plasmassa. CYP3A4-estäjät: Yhteisvaikutustutkimuksissa itrakonatsolilla ja greippimehulla (tunnetuilla CYP3A4-estäjillä) ei havaittu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta pitavastatiinin pitoisuuksiin plasmassa. Digoksiinilla, tunnetulla P-gp-substraatilla, ei ollut yhteisvaikutuksia Livazon kanssa. Samanaikainen annostelu ei johtanut merkittäviin muutoksiin pitavastatiinin tai digoksiinin pitoisuuksissa. Varfariini: Livazon 4 mg:n vuorokausiannoksen samanaikainen annostelu ei vaikuttanut varfariinin vakaan tilan farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan (INR ja PT) terveillä vapaaehtoisilla. Protrombiiniaika tai INR tulee kuitenkin tarkistaa varfariinia saavilla potilailla kun hoitoon lisätään pitavastatiini, muiden statiinien tapaan. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Livazo on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee huolehtia asianmukaisesta ehkäisystä Livazo-hoidon aikana. Koska kolesteroli ja muut kolesterolin biosynteesituotteet ovat elintärkeitä sikiön kehitykselle, HMG-CoA-reduktaasin estymisen mahdollinen riski on suurempi kuin hoidosta saatava hyöty raskauden aikana. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta, mutta eivät teratogeenista potentiaalia (ks. kohta 5.3). Jos potilas suunnittelee raskaaksi tulemista, hoito on lopetettava vähintään kuukausi ennen hedelmöitystä. Jos potilas tulee raskaaksi Livazon käytön aikana, hoito on lopetettava välittömästi. Imetys Livazo on vasta-aiheista rintaruokinnan aikana (ks. kohta 4.3). Pitavastatiini erittyy rottien rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyykö se ihmisen rintamaitoon. Hedelmällisyys Tietoja ei ole saatavissa. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei ole havaittu haittavaikutuksia, jotka viittaisivat Livazoa käyttävien potilaiden ajokyvyn ja vaarallisten koneiden käyttökyvyn heikentymiseen. On kuitenkin huomioitava, että Livazo-hoidon aikana on raportoitu huimausta ja uneliaisuutta. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, suositeltuja annoksia käytettäessä, alle 4 % Livazo-hoitoa saaneista potilaista lopetti tutkimukseen osallistumisen haittavaikutusten vuoksi. Yleisimmin raportoitu pitavastatiiniin liittyvä haittavaikutus kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa oli lihaskipu. 5

6 Haittavaikutusten yhteenveto Haittavaikutukset ja niiden yleisyys maailmanlaajuisissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja jatkotutkimuksissa suositeltuja annoksia käytettäessä on lueteltu alla elinjärjestelmäluokan mukaan. Yleisyys on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon. Veri ja imukudos Melko harvinainen: Anemia Aineenvaihdunta ja ravitsemus Melko harvinainen: Ruokahaluttomuus Psyykkiset häiriöt Melko harvinainen: Unettomuus Hermosto Yleinen: Päänsärky Melko harvinainen: Heitehuimaus, makuhäiriöt, uneliaisuus Silmät Harvinainen: Näöntarkkuuden heikentyminen Kuulo ja tasapainoelin Melko harvinainen: Tinnitus Ruoansulatuselimistö Yleinen: Ummetus, ripuli, ruoansulatushäiriö (dyspepsia), pahoinvointi Melko harvinainen: Vatsakipu, suun kuivuminen, oksentelu Harvinainen: Kielikipu, akuutti haimatulehdus Maksa ja sappi Melko harvinainen: Transaminaasiarvojen (aspartaattiaminotransferaasi, alaniiniaminotransferaasi) suureneminen Harvinainen: Kolestaattinen keltaisuus Iho ja ihonalainen kudos Melko harvinainen: Kutina, ihottuma Harvinainen: Nokkosihottuma, eryteema Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen: Lihaskipu (myalgia), nivelkipu Melko harvinainen: Lihaskouristukset Yleisyys tuntematon: Immuunivälitteinen nekrotisoiva myopatia (ks. kohta 4.4). Munuaiset ja virtsatiet Melko harvinainen: Tiheävirtsaisuus Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Melko harvinainen: Astenia, huonovointisuus, uupumus, perifeerinen edeema Livazoa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa saaneista potilaasta veren kreatiinikinaasi kohosi yli 3 kertaa viitealueen ylärajaa (ULN) suuremmaksi 49 potilaalla (1,8 %). Viitealueen ylärajaa 10 kertaa suuremmat kreatiinikinaasiarvot, joihin liittyi samanaikaisia lihasoireita, olivat harvinaisia. Niitä esiintyi vain yhdellä potilaalla 4 mg:n Livazo-annoksia kliinisessä tutkimusohjelmassa saaneista potilaasta (0,04 %). Käyttökokemus myyntiluvan saamisen jälkeen 6

7 Markkinoille tulon jälkeen Japanissa tehtiin kaksivuotinen prospektiivinen seurantatutkimus, johon osallistui lähes potilaasta. Ylivoimaisesti suurimmalle osalle näistä potilaasta annettiin 1 mg:n tai 2 mg:n pitavastatiiniannoksia (ei 4 mg:n). Potilaista 10,4 % ilmoitti haittavaikutuksista, joiden syy-yhteyttä pitavastatiiniin ei voitu poissulkea, ja 7,4 % potilaista keskeytti hoidon haittavaikutusten takia. Myalgiaa raportoi 1,08 % potilaista. Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä. Haittavaikutusten esiintyvyys 2 vuoden aikana oli suurempi potilailla, joilla oli aiemmin todettu lääkeallergioita (20,4 %) tai maksa- tai munuaissairaus (13,5 %). Seuraavassa on lueteltu sellaiset haittavaikutukset, joita havaittiin suositelluilla annoksilla toteutetussa markkinoille tulon jälkeisessä prospektiivisessa seurantatutkimuksessa, mutta ei maailmanlaajuisissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Maksa ja sappi Harvinainen: Maksan toiminnan häiriöt Luusto, lihakset ja sidekudos Harvinainen: Myopatia, rabdomyolyysi Markkinoille tulon jälkeisessä seurantatutkimuksessa ilmoitettiin kaksi rabdomyolyysitapausta, jotka vaativat sairaalahoitoa (0,01 % potilaista). Lisäksi markkinoille tulon jälkeen on saatu spontaaneja ilmoituksia lihasvaikutuksista Livazoa saavilla potilailla kaikilla suositetuilla annoksilla, mukaan lukien ilmoituksia myalgiasta ja myopatiasta. Raportteja on myös saatu rabdomyolyysista, johon voi liittyä akuutti munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien kuolemaan johtaneesta rabdomyolyysista. Spontaaniraportteja on myös saatu seuraavista tapahtumista (esiintyvyystiheys perustuu markkinoilletulon jälkeisiin tutkimuksiin): Hermosto Melko harvinainen: Hypestesia Ruoansulatuselimistö Harvinainen: Vatsavaivat Statiinien luokkavaikutukset Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu liittyneen joihinkin statiineihin: Unihäiriöt, mukaan lukien painajaiset Muistinmenetys Seksuaalisen toiminnan häiriö Masennus Interstitiaalinen keuhkosairaus yksittäistapauksissa, erityisesti pitkäaikaishoidossa (ks. kohta 4.4) Diabetes mellitus: esiintyvyystiheys riippuu siitä, onko potilaalla riskitekijöitä vai ei (paastoverensokeri 5,6 mmol/l, painoindeksi >30 kg/m 2, kohonneet triglyseridiarvot, aikaisempi hypertensio). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 7

8 4.9 Yliannostus Mitään erityistä hoitoa yliannostustapauksiin ei ole. Potilasta tulee hoitaa oireenmukaisesti, ja tukihoitotoimenpiteisiin on ryhdyttävä tarpeen mukaan. Maksan toimintaa ja kreatiinikinaasin tasoja on tarkkailtava. Hemodialyysista ei todennäköisesti ole hyötyä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ATC-koodi: HMG-CoA-reduktaasin estäjät C10A A08 Vaikutusmekanismi Pitavastatiini estää kompetitiivisesti HMG-CoA-reduktaasia, nopeutta rajoittavaa entsyymiä kolesterolin biosynteesissä, ja estää kolesterolin synteesiä maksassa. Tämän seurauksena LDLreseptorien ekspressio maksassa lisääntyy, mikä edistää verenkierrossa olevan LDL:n ottoa verestä ja alentaa kokonaiskolesterolin (TC) ja LDL-kolesterolin (LDL-C) pitoisuuksia veressä. Pitkäaikainen maksan kolesterolisynteesin estyminen vähentää VLDL:n erittymistä vereen ja laskee täten plasman triglyseriditasoja (TG). Farmakodynaamiset vaikutuksets Livazo pienentää suurentuneita LDL-C-, kokonaiskolesteroli- ja triglyseridipitoisuuksia sekä suurentaa HDL-kolesterolin (HDL-C) pitoisuutta. Se pienentää Apo-B:n ja suurentaa vaihtelevasti Apo-A1:n pitoisuuksia (ks. taulukko 1). Se myös pienentää muun kuin HDL-kolesterolin (non-hdl- C) pitoisuutta sekä suurentunutta TC/HDL-C-suhdetta ja Apo-B/Apo-A1-suhdetta. Taulukko 1: Annosvaste primaarista hyperkolesterolemiaa sairastavilla potilailla (Vakioitu keskimäär. prosentuaalinen muutos lähtötasolta 12 viikon kuluessa) Annos N LDL-C TC* HDL-C TG Apo-B Apo-A1 Lume 51-4,0-1,3 2,5-2,1 0,3 3,2 1mg 52-33,3-22,8 9,4-14,8-24,1 8,5 2mg 49-38,2-26,1 9,0-17,4-30,4 5,6 4mg 50-46,5-32,5 8,3-21,2-36,1 4,7 *vakioimaton Kliininen teho Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui yhteensä primaarista hyperkolesterolemiaa ja sekamuotoista dyslipidemiaa sairastavaa potilasta, mukaan lukien potilasta, joita hoidettiin terapeuttisilla annoksilla (LDL-C:n keskimääräinen lähtöarvo noin 4,8 mmol/l), Livazo säännönmukaisesti pienensi LDL-C-, TC-, non-hdl-c-, TG- ja Apo-Bpitoisuuksia sekä suurensi HDL-C- ja Apo-A1-pitoisuuksia. TC/HDL-C- ja Apo-B/Apo-A1-suhteet pienenivät. LDL-C pieneni % 2 mg:n annosta käytettäessä ja % 4 mg:n annosta käytettäessä. Suurin osa 2 mg:n annoksia saaneista potilaista saavutti European Atherosclerosis Societyn (EAS) LDL-C-hoitotavoitteen (< 3 mmol/l). 942 vähintään 65-vuotiasta potilasta, joilla oli primaarinen hyperkolesterolemia tai sekamuotoinen dyslipidemia (LDL-C:n keskimääräinen lähtöarvo noin 4,2 mmol/l), osallistui kontrolloituun kliiniseen tutkimukseen. 434 potilaalle annettiin Livazoa 1 mg, 2 mg tai 4 mg, ja heidän LDL-Carvonsa pienenivät 31 %, 39,0 % ja 44,3 %. Noin 90 % potilaista saavutti EAS:n hoitotavoitteen LDL- C-arvot laskivat. Yli 80 prosentilla potilaista oli muita samanaikaisia lääkityksiä, mutta haittavaikutusten esiintyvyys oli samankaltainen kaikissa hoitoryhmissä, ja alle 5 % potilaista keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten takia. Turvallisuutta ja tehoa koskevat tulokset olivat samankaltaisia eri ikäryhmien potilailla (65 69, ja 75 vuotta). Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui yhteensä 761 potilasta (507 potilasta sai 4 mg Livazoa), joilla oli primaarinen hyperkolesterolemia tai sekamuotoinen dyslipidemia sekä vähintään 2 kardiovaskulaarista riskitekijää (LDL-C:n keskimääräinen lähtöarvo noin 4,1 mmol/l) tai 8

9 sekamuotoinen dyslipidemia ja tyypin 2 diabetes (LDL-C:n keskimääräinen lähtöarvo noin 3,6 mmol/l), noin 80 % potilaista saavutti EAS:n LDL-kolesterolin tavoitearvon (joko 3 tai 2,5 mmol/l riskistä riippuen). LDL-C pieneni 44 % ja 41 % näissä potilasryhmissä. Korkeintaan 60 viikkoa kestäneissä pitkäaikaisissa primaarista hyperkolesterolemiaa ja sekamuotoista dyslipidemiaa koskevissa tutkimuksissa EAS:n hoitotavoitteessa on pysytty. LDL-C:n pieneneminen on ollut pitkäaikainen ja vakaa, ja HDL-C:n suureneminen on jatkunut. Yhteen tutkimukseen osallistui potilasta, joilla 12 viikon statiinihoidon jälkeen LDL-C-pitoisuus oli vähentynyt 42,3 %, joista 69 % oli saavuttanut EAS:n tavoitteen ja joiden HDL-C-pitoisuus oli suurentunut 5,6 %. Jatkettuaan pitavastatiinihoitoa 4 mg:n annoksella heidän arvonsa olivat 52 viikon kohdalla seuraavat: LDL-Cpitoisuus vähentynyt 42,9 %, EAS:n tavoitteen saavuttanut 74 %, HDL-C-pitoisuus suurentunut 14,3 %. Japanissa suoritetun kaksivuotisen seurantatutkimuksen jatko-vaiheessa (LIVES-01, ks. kohta 4.8) pitavastatiinihoitoa jatkettiin 3 vuodella 6 582:lla hyperkolesterolemiaa sairastavalla potilaalla, jotka olivat saaneet 1, 2 tai 4 mg pitavastatiinia 2 vuoden ajan (hoidon yhteiskesto 5 vuotta). Tämän viisivuotisen tutkimuksen aikana LDL-kolesteroliarvojen vähentymä (-30,5 %) säilyi 3. kuukaudelta aina tutkimuksen loppuun asti, kun taas HDL-kolesteroliarvot olivat suurentuneet 1,7 %:lla 3 kuukauden kohdalla ja 5,7 %:lla 5 vuoden kohdalla. HDL-kolesteroliarvot suurenivat enemmän potilailla, joiden HDL-C:n lähtöarvo oli pieni (<40 mg/dl; <1.03 mmol/l); seerumin HDL-Cpitoisuuden suurentumista esimerkiksi 11,9 %:lla 3 kuukauden kohdalla ja 28,9 %:lla 5 vuoden jälkeen havaittiin. Ateroskleroosi JAPAN-ACS-tutkimuksessa verrattiin 8 12 kuukautta kestävien pitavastatiini 4 mg- ja atorvastatiini 20 mg hoitojen vaikutusta sepelvaltimoplakin määrään 251 potilaalla, joille tehtiin perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide akuutin sepelvaltimo-oireyhtymän vuoksi suonensisäisen kaikukuvauksen avulla. Tutkimus osoitti plakkimäärän vähenevän noin 17 %:lla kummallakin hoidolla (-16,9 ± 13,9 % pitavastatiinilla ja -18,1 ± 14,2 % atorvastatiinilla). Pitavastatiinin ja atorvastatiinin molemminpuolinen vertailukelpoisuus osoitettiin. Kummassakin hoidossa plakkimäärän vähenemiseen liittyi verisuonten laajenemisen väheneminen (113,0 105,4 mm 3 ; pitavastatiini- ja atorvastatiiniryhmät yhdistettynä). Lumekontrolloitujen tutkimusten löydöksistä poiketen tässä tutkimuksessa ei havaittu LDL-kolesterolin vähentymisen korreloivan plakkimäärän vähenemiseen. Kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen kohdistuvia hyötyjä ei ole vielä arvioitu. Diabetes mellitus Avoimessa prospektiivisessa, kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa 1269 japanilaista potilasta, joilla oli heikentynyt glukoositoleranssi, satunnaistettiin elämäntapamuutosten lisäksi joko saamaan tai ei saamaan 1 mg:n tai 2 mg:n Livazo-annoksen vuorokaudessa, 45,7 %:lle vertailuryhmän potilaista ja 39,9 %:lle Livazo-ryhmän potilaista kehittyi diabetes 2,8 vuoden aikana; riskisuhde 0,82 [95 %:n luottamusväli 0,68 0,99]. Meta-analyysissa, joka käsitti 4815 ei-diabeettista potilasta, jotka olivat osallistuneet vähintään 12 viikkoa kestäneisiin satunnaistettuihin, kontrolloituihin kaksoissokkotutkimuksiin (seurannan painotettu keskiarvo 17,3 viikkoa [keskihajonta 17,7 viikkoa]), Livazo-valmisteen vaikutus diabeteksen kehittymiseen oli neutraali (diabetes kehittyi 0,98 %:lle vertailuryhmän potilaista ja 0,50 %:lle Livazo-ryhmän potilaista; riskisuhde 0,70 [95 %:n luottamusväli 0,30 1,61]). Vertailuryhmän potilaista 6,5 % (103/1579) sai hoitoa lumelääkkeellä; loput saivat hoitoa statiineilla mukaan lukien atorvastatiinilla, pravastatiinilla ja simvastatiinilla. 9

10 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Pitavastatiini imeytyy nopeasti mahasuolikanavan yläosasta, ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan yhden tunnin kuluessa suun kautta annostelusta. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen. Muuttumaton lääke kulkee enterohepaattisen kierron kautta ja imeytyy hyvin jejunumista ja ileumista. Pitavastatiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 51 %. Jakautuminen: Pitavastatiinin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin, pääasiallisesti albumiiniin ja alfa-1-glykoproteiiniin, on yli 99-prosenttista. Keskimääräinen jakaantumistilavuus on noin 133 litraa. Pitavastatiini kulkeutuu aktiivisesti hepatosyytteihin (joissa vaikutus ja metabolia tapahtuvat) useiden maksan kuljettajaproteiinien, mm. OATP1B1:n ja OATP1B3:n, avulla. Plasman AUC on vaihteleva, suurimpien ja pienimpien pitoisuuksien välisen eron ollessa noin 4-kertainen. Tehtyjen tutkimusten perusteella SLCO1B1:n (OATP1B1:ä koodittava geeni) polymorfismi voi olla tärkeä syy AUC:n vaihtelevuuteen. Pitavastatiini ei ole P-glykoproteiinin substraatti. Biotransformaatio: Lääke on plasmassa pääasiallisesti muuttumatomana pitavastatiinina. Päämetaboliitti on inaktiivinen laktoni, joka muodostuu esteri-tyyppisen pitavastatiinin glukuronidikonjugaatin kautta UDP-glukuronosyylitransferaasin (UGT1A3 ja 2B7) avulla. In vitro - tutkimukset, joissa käytettiin kolmeatoista ihmisen sytokromi P450:n (CYP) isoformia, osoittavat, että pitavastatiinin CYP:ien avulla tapahtuva metabolia on minimaalista; CYP2C9 (ja vähemmässä määrin CYP2C8) vastaa pitavastatiinin metaboloitumisesta vähäisiksi metaboliiteiksi. Eliminaatio: Muuttumaton pitavastatiini erittyy maksasta sappeen nopeasti, mutta se läpikäy enterohepaattisen kierron, mikä vaikuttaa sen vaikutuksen kestoon. Alle 5 % pitavastatiinista erittyy virtsaan. Eliminaatiovaiheen puoliintumisaika vaihtelee 5,7 tunnista (kerta-annos) 8,9 tuntiin (vakaa tila), ja näennäinen geometrinen keskimääräinen puhdistuma suun kautta annettuna on 43,4 l/h kertaannoksen jälkeen. Ruoan vaikutus: Pitavastatiinin maksimipitoisuus plasmassa pieneni 43 %, kun se otettiin runsasrasvaisen aterian kanssa, mutta sen AUC pysyi muuttumattomana. Erityisryhmät Ikääntyneet: Farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin terveitä nuoria ja ikääntyneitä ( 65-vuotiaita) vapaaehtoisia, pitavastatiinin AUC oli 1,3 kertaa korkeampi ikääntyneillä koepotilailla. Kliinisissä tutkimuksissa tällä ei ollut mitään vaikutusta Livazon turvallisuuteen tai tehoon iäkkäillä potilailla. Sukupuoli: Farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin terveitä mies- ja naispuolisia vapaaehtoisia, pitavastatiinin AUC oli 1,6 kertaa suurempi naisilla. Kliinisissä tutkimuksissa tällä ei ollut mitään vaikutusta Livazon turvallisuuteen tai tehoon naisilla. Rotu: Pitavastatiinin farmakokineettisessä profiilissa japanilaisten ja kaukasialaisten terveiden vapaaehtoisten välillä ei ollut mitään eroa, kun otettiin huomioon ikä ja kehon paino. Pediatrinen: Lapsia ja nuoria koskevia farmakokineettisiä tietoja ei ole. Munuaisten vajaatoiminta: AUC-arvot olivat 1,8 kertaa korkeampia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja 1,7 kertaa korkeampia hemodialyysipotilailla (ks. kohta 4.2). Maksan vajaatoiminta: Lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastavilla AUC oli 1,6-kertainen verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin, kun taas kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child- Pugh-luokka B) sairastavilla AUC oli 3,9 kertaa korkeampi. Annoksen pienentäminen on suositeltavaa lievää ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.2). Livazo on vastaaiheinen vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 10

11 Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Munuaistoksisuuden merkkejä havaittiin apinoilla altistuksilla, jotka olivat suurempia kuin aikuisilla ihmisillä, joille annettiin 4 mg:n maksimivuorokausiannoksia. Lisäksi virtsaan erittyminen on apinoilla paljon tärkeämpi eliminaatioreitti kuin muilla eläinlajeilla. Maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro-tutkimukset viittaavat siihen, että kyseessä voi olla apinalle spesifinen metaboliitti. Apinoilla havaituilla munuaisvaikutuksilla ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä ihmisille, mutta munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten mahdollisuutta ei tästä huolimatta voida täysin poissulkea. Pitavastatiinilla ei ollut vaikutusta fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn, eikä teratogeenisesta potentiaalista ollut merkkejä. Emotoksisuutta havaittiin kuitenkin suurilla annoksilla. Rotilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin emokuolleisuutta synnytyksen aikana tai lähellä synnytystä, johon liittyi sikiökuolleisuutta tai vastasyntyneiden kuolleisuutta, käytettäessä annoksia 1 mg/kg/vuorokausi (noin 4 kertaa suurempi kuin suurin annos ihmisellä AUC-arvon perusteella). Tutkimuksia ei ole tehty nuorilla eläimillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin Laktoosimonohydraatti Matalasubstituutioasteinen hydroksipropyyliselluloosa Hypromelloosi (E464) Magnesiumalumiinimetasilikaatti Magnesiumstearaatti Kalvopäällyste Hypromelloosi (E464) Titaanidioksidi (E171) Trietyylisitraatti (E1505) Kolloidinen vedetön piidioksidi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 5 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 ºC. Pidä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Valkoiset PVdC-päällysteiset PVC/AL-läpipainoliuskat 7:n, 28:n, 30:n, 90:n tai 100:n tabletin pakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä 11

12 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Näin menetellen suojelet luontoa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Kowa Pharmaceutical Europe Co. Ltd., Winnersh Triangle, Wokingham RG41 5RB, Iso-Britannia. 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) Mtnr: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ