Krooninen väsymysoireyhtymä

Transkriptio

1 Katsaus Antero Leppävuori on määritelty tilaksi, jossa keskeisenä oireena on yli kuusi kuukautta jatkunut väsymys ja potilaan toimintakyky on merkittävästi heikentynyt. Sen esiintyvyys väestössä on 0,007 2,8 % ja yleislääkärin potilailla 0,006 3,0 %. Noin puolet potilaista sairastaa samanaikaisesti fibromyalgiaa. Psykiatrisista sairauksista erotusdiagnostisia ongelmia tuottaa eniten epätyypillinen masennustila. Kroonisen väsymysoireyhtymän etiologian ja patofysiologian selvittämiseksi on tehty tutkimuksia mm. infektiotautien, immunologian, neuroendokrinologian ja psykiatristen sairauksien alalla. Ilmeisesti kyseessä on etiologialtaan ja patofysiologialtaan heterogeeninen tila, jossa alkuperäinen laukaiseva tekijä ei enää ole todettavissa laboratoriomenetelmin. Kroonisen väsymysoireyhtymän hoitojen osalta eniten näyttöä on ohjatusta fyysisestä harjoitteluohjelmasta ja kognitiivis behavioraalisesta terapiasta. V äsymyksellä tarkoitetaan pitkäkestoisen tai toistuvan rasituksen aiheuttamaa toimintakyvyn heikentymistä ja siihen liittyvää subjektiivista tunnetta. Väsymys voidaan jakaa fyysiseen ja psyykkiseen väsymykseen. Fyysinen väsymys ilmenee kyvyttömyytenä ylläpitää voimantuottoa; psyykkisessä väsymyksessä taas kyky selviytyä mentaalisista tehtävistä heikkenee (Fischler 1999). Rasitukseen liittyvä väsymys helpottuu yleensä asianmukaisella levolla. Väsymys on hyvin tavallinen oire: laajoissa väestötutkimuksissa siitä on kertonut kärsivänsä jopa puolet haastatelluista (Dittner ym. 2004). Väsymys on yleinen oire myös monien fyysisten ja psyykkisten sairauksien yhteydessä (Martikainen 2001, Chaudhuri ja Behan 2004a). Yleisväestössä ja työikäisillä väsymyksen pisteprevalenssi on 7 45 % (Wessely 2001, Evengård ja Klimas 2002, Afari ja Buchwald 2003). Yleislääkärin vastaanotolle hakeutuvien joukossa sitä on todettu esiintyvän vähintään 20 %:lla ja pääoireena se on 5 10 %:lla (Sharpe Duodecim 2006;122: ja Wilks 2002). Väsymyksen aste vaihtelee lievästä vaikeaan ja toimintakykyä haittaavaan väsymykseen. Tilanteissa, joissa potilasta haittaavalle väsymykselle ei löydy somaattista tai psykiatrista syytä, voi olla kysymys ns. kroonisesta väsymysoireyhtymästä (KVO). Tämä nimitys otettiin käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 1988, ja samalla oireyhtymälle laadittiin ensimmäinen asiantuntijoiden konsensukseen (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) perustuva deskriptiivinen kriteeristö (Holmes ym. 1988). Kriteerejä tarkistettiin kansainvälisenä yhteistyönä vuonna 1994 (Fukuda ym.), ja tämän version mukaista määritelmää käytetään nykyään eniten KVO:ta koskevissa tutkimuksissa (taulukko 1). Viimeisimmät tarkennukset ja lisäykset julkaistiin vuonna 2003 (Reeves ym.). Englannissa on ollut käytössä myös ns. Oxford kriteeristö, ja siellä julkaistiin vuonna 2003 kansallinen suositus KVO:n tieteellisen tutkimuksen strategiasta (Medical Research Council, 545

2 pdf cfs_me_research_strategy.pdf). Australiassa on edellä mainittujen lisäksi käytössä kansallinen KVO:n määritelmä. Historiaa Epäselvästä syystä johtuvaa väsymystä on kutsuttu aiemmin mm. neurasteniaksi, myalgiseksi enkefalomyeliitiksi, Akureyrin taudiksi, postviraaliseksi väsymykseksi tai krooniseksi mononukleoosiksi (Evengård ja Klimas 2002). Useimmat näistä nimityksistä viittaavat epäilyyn infektiosairaudesta väsymysoireyhtymän laukaisevana tekijänä. Akureyrin tauti on esimerkki raportoiduista epidemian tapaisista esiintymisistä. Myös Persianlahden sodan veteraaneilla on kuvattu KVO:n kaltaista sairautta (Cook ym. 2003). Esiintyvyys ja ilmaantuvuus Epidemiologisissa tutkimuksissa KVO:n esiintyvyydeksi on saatu CDC:n vuoden 1994 kriteerein aikuisväestössä 0,007 2,8 % ja yleislääkärin potilailla 0,006 3,0 % (Afari ja Buchwald 2003). Naisilla häiriötä esiintyy enemmän kuin miehillä (2 4:1), ja keskimääräistä suurempia esiintyvyyslukuja on todettu myös vähemmistöryhmissä ja vähän koulutetuilla (Evengård ja Klimas 2002). Reyesin ym. (2003) yhdysvaltalaisessa aineistossa KVO:n yhden vuoden ilmaantuvuus oli 180/ Useimmat KVO:n diagnoosin saaneista ovat olleet vuotiaita. Oireyhtymää esiintyy myös lapsilla ja nuorilla. Oireet, löydökset ja taudinkulku Väsymys on KVO:n tärkein oire (Afari ja Buchwald 2003). Potilaat kuvaavat usein olleensa ennen väsymyksen ilmaantumista erinomaisessa kunnossa ja hyvin energisiä. Osalla potilaista väsymys alkaa nopeasti (esim. infektion jälkeen) ja toisilla oireet ilmaantuvat pidemmän ajan kuluessa. Taulukossa 1 mainittujen lisäksi muita yleisiä KVO:n oireita (20 50 %) ovat mm. vatsakipu, alkoholi intoleranssi, vatsan turpoaminen, rintakipu, huimaus, silmien tai suun kuivuus, korvakipu, sydämen rytmihäiriöt, leukakipu, Taulukko 1. Kroonisen väsymysoireyhtymän diagnostiset kriteerit (Centers for Disease Control and Prevention). A. Pääkriteerit: 1) vaikea väsymys, joka on jatkuvaa tai uusiutuvaa ja on kestänyt yli kuusi kuukautta. 2) väsymys ei johdu somaattisesta tai psykiatrisesta sairaudesta (taulukko 2). Lisäksi edellytetään, että potilaalla ei ole aikaisemmin esiintynyt väsymystä tai sillä on selvä alkamisajankohta, väsymys ei helpotu levolla ja että väsymys haittaa pahasti normaalirutiineja, ammatillista tai sosiaalista toimintaa tai ihmissuhteita. B. Neljä tai useampia seuraavista oireista on esiintynyt vähintään kuuden kuukauden aikana eikä niitä ole esiintynyt ennen väsymystä: 1) Heikentynyt muisti ja keskittymiskyky 2) Kurkkukipu 3) Aristavat kaula- tai kainaloimusolmukkeet 4) Lihaskipu 5) Kivut useissa nivelissä 6) Uudentyyppinen päänsärky 7) Virkistämätön tai katkonainen uni 8) Rasituksenjälkeinen uupumus, joka kestää yli 24 tuntia KVO:n diagnoosi tehdään potilaan haastattelussa antamien tietojen perusteella. aamujäykkyys, pahoinvointi, yöhikoilu, ilman loppumisen tunne, ihotuntemukset, korvien humina ja painon lasku (Fukuda ym. 1994). Oireyhtymän kliininen kuva (oireet, niiden vaikeusaste ja toimintakyky) vaihtelee eri potilailla ja samallakin potilaalla ajan kuluessa. Väsymyksen aste voi vaihdella saman päivänkin aikana. Jotkut potilaat ovat sängyssä jopa yli 22 tuntia vuorokaudessa, eivät jaksa katsoa televisiota, jaksavat kävellä enintään muutaman minuutin ja väsyvät nopeasti myös sosiaalisissa tilanteissa. Useimmat KVO potilaat pitävät oireidensa syynä fyysistä sairautta. Tutkiminen ja kliiniset löydökset Väsymyspotilaan kliininen arviointi sisältää somaattisten ja psyykkisten oireiden perusteellisen anamneesin, arvion sosiaalisesta tilanteesta, väsymystä aiheuttavien lääkkeiden ja muiden aineiden käytön selvittelyn, perusteellisen somaattisen ja psykiatrisen tutkimuksen ja labo 546 A. Leppävuori

3 ratoriotutkimukset (Reeves ym. 2003). KVO:n diagnoosi ei edellytä kliinisiä löydöksiä. Monilla potilailla (70 %) esiintyy lihasarkuutta kuten fibromyalgiassa. Väsymyspotilaan laboratoriotutkimuksiksi suositeltavia ovat täydellinen verenkuva, lasko ja CRP, maksan, munuaisten ja kilpirauhasen toimintakokeet, albumiini, verenglukoosi, elektrolyytit ja virtsan tutkimus (Fukuda ym. 1994). Serologisista tai immunologisista tutkimuksista tai pään kuvantamistutkimuksista ei ole todettu olevan hyötyä (Afari ja Buchwald 2003). Tutkimustyössä, jossa tähdätään homogeenisiin potilasryhmiin, pois sulkevat sairaudet tulee huomioida tarkemmin kuin kliinisessä työssä, jossa ne voidaan nähdä erotusdiagnostiikassa huomioon otettavina tai oheisdiagnooseina. Väsymyksen arvioimiseen on olemassa erilaisia mittareita, joista useimmat on kehitetty muille potilasryhmille kuin KVO potilaille (Taylor ym. 2000, Dittner ym. 2004). Väsymysoireyhtymän määritelmä edellyttää myös arviota sairauteen liittyvästä toimintakyvyn heikkenemisestä. KVO potilaiden toimintakyky on merkittävästi heikentynyt, ja heidän sosiaaliset suhteensa vähenevät. Heidän toimintakykynsä on yleisesti huonompi kuin esimerkiksi MS taudissa, sydämen vajaatoiminnassa, sydäninfarktissa, diabeteksessa, narkolepsiassa tai vakavassa masennustilassa. Kolmasosa potilaista on työkyvyttömiä ja kolmasosa on osapäivätyössä. Naispotilaiden oireet ovat vaikeampia kuin miesten ja heidän toimintakykynsä on myös heikentynyt enemmän (Afari ja Buchwald 2003, Ross ym. 2004). Psykiatristen oheissairauksien ei ole todettu olevan merkitsevässä yhteydessä toimintakyvyn heikkenemiseen (Ciccone ym. 2003, Ross ym. 2004). kriteerit eivät täyty. Pitkittyneeksi väsymykseksi kutsutaan väsymystä, joka on kestänyt vähintään kuukauden mutta alle kuusi kuukautta. Nykyisessä ICD 10 tautiluokituksessa väsymysoireyhtymä on sisällytetty psykiatrian neuroottisten häiriöiden ryhmään neurastenia (F48.0) ja ohjeena on ilmoittaa neurasteniaa edeltänyt fyysinen sairaus (kuten influenssa, virushepatiitti tai mononukleoosi) lisäkoodilla. Monissa maissa, esimerkiksi Yhdysvalloissa, ei käytetä neurasteniadiagnoosia. Huolimatta vaivan pitkäaikaisuudesta ja toimintakyvyn huomattavasta heikentymisestä KVO jää useimmiten diagnosoimatta ja hoitamatta. Solomonin ja Reevesin (2004) yhdysvaltalaisessa aineistossa vain 15 % KVO potilaista oli diagnosoitu ja heistäkin vain puolet oli lääkärin hoidossa. Parhaiten diagnosoidaan ne potilaat, joilla oireyhtymä alkaa akuutisti, esimerkiksi infektion jälkeen. Väsymyspotilaat herättävät usein lääkärissä kielteisiä tunnereaktioita. Moni KVO potilas kulkee siksi lääkäriltä toiselle saamatta asianmukaista diagnoosia, hoitoa tai vakuutuslääketieteellisiä etuja (Solomon ja Reeves 2004). On ilmeistä, että KVO on etiologialtaan, patogeneesiltään, oireiston ilmaantumisnopeudeltaan, vaikeusasteeltaan, ja muiltakin ominaisuuksiltaan heterogeeninen tila, joka koostuu erilaisista alatyypeistä. Altistavien ja laukaisevien tekijöiden lisäksi oireyhtymällä voi olla ylläpitäviä tekijöitä. Diagnoosivaiheessa alkuperäinen laukaiseva tekijä ei välttämättä ole enää löydettävissä. Nämä seikat saattavat olla syynä aikaisempien tutkimustulosten ristiriitaisuuksiin. Tulevaisuudessa tulisi keskittyä enemmän homogeenisten alaryhmien tutkimiseen. Diagnoosi ja luokittelu KVO:n diagnoosi tehdään potilaan haastattelussa antamien tietojen perusteella, koska empiiriseen tutkimukseen perustuvia kriteereitä ei ole käytettävissä. Oireyhtymällä ei ole tyypillisiä kliinisiä löydöksiä eikä tunnettua laboratoriodiagnostiikkaa. Oireyhtymä luokitellaan idiopaattiseksi krooniseksi väsymykseksi, jos väsymys on kestänyt yli kuusi kuukautta mutta KVO:n kaikki Erotusdiagnostiikka Somaattiset sairaudet. KVO:n diagnostiset kriteerit edellyttävät somaattisten sairauksien pois sulkemista väsymyksen aiheuttajana (taulukko 2). Väsymys on tavallinen oire myös monissa ns. toiminnallisissa somaattisissa sairauksissa, kuten fibromyalgiassa, monikemikaaliyliherkkyydessä ja ärtyvän suolen oireyhtymässä. Fibromyalgialle ja KVO:lle ovat väsymyksen lisäksi 547

4 Taulukko 2. Kroonisen väsymysoireyhtymän poissulkevat sairaudet (Centers for Disease Control and Prevention). A. Pysyvästi poissulkevat somaattiset sairaudet 1) Jonkin elimen vajaatoiminta (esim. keuhkoemfyseema, maksakirroosi, sydämen ja munuaisten krooninen vajaatoiminta) 2) Krooniset infektiot (esim. HIV, hepatiitti B tai C) 3) reumaattiset ja krooniset tulehdustaudit (esim. LED, Sjögrenin oireyhtymä, reumatoidiartriitti, tulehdukselliset suolistosairaudet, pankreatiitti) 4) Merkittävät neurologiset sairaudet (esim. MS-tauti, neuromuskulaariset sairaudet, aivohalvaus, vaikeat aivovammat, epilepsia tai muu jatkuvaa lääkehoitoa vaativa neurologinen sairaus) 5) Sairaudet, joiden hoito edellyttää systeemistä hoitoa (esim. elinsiirto tai luuytimensiirto, solunsalpaajalääkitys, aivojen ja sisäelinten sädehoito) 6) Merkittävät endokrinologiset sairaudet (esim. hypopituitarismi, lisämunuaisten vajaatoiminta) 7) primaariset unihäiriöt (esim. uniapnea, narkolepsia) B. väliaikaisesti pois sulkevat somaattiset tilat (näissä tapauksissa tarvitaan seurantaa sen arvioimiseksi, missä määrin kyseiset tilat vaikuttavat väsymyksen esiintymiseen) 1) tilat, jotka todetaan selvittelyn alkuvaiheessa (esim. lääkkeiden vaikutukset, unideprivaatio, hoitamaton hypotyreoosi, hoitamaton tai epävakaa diabetes, aktiivinen infektiosairaus) 2) ohimenevät tilat (esim. raskaus ja sen jälkitila kolmeen kuukauteen asti, isojen leikkausten jälkitilat kuuteen kuukauteen asti, pienten leikkausten jälkitilat kolmeen kuukauteen asti, vaikean infektion kuten sepsiksen tai keuhkokuumeen jälkitilat kolmeen kuukauteen asti, unihäiriöt kuten levottomat jalat oireyhtymä tai alaraajojen periodinen liikehäiriö vaikea asteisina) 3) vaikeat tilat, joista toipuminen on epävarmaa ainakin viiden vuoden aikana (esim. sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta), ja huomattava liikalihavuus (painoindeksi yli 40 kg/m 2 ) C. Pysyvästi pois sulkevat psykiatriset sairaudet Kaksisuuntainen mielialahäiriö, skitsofrenia, harhaluuloisuushäiriöt, aivo-orgaaniset oireyhtymät, alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö kahden vuoden aikana ennen väsymyssairautta Vakava masennustila psykoottisin ja melankolisin piirtein, anoreksia tai bulimia ei ole pysyvästi pois sulkeva sairaus, jos sen oireita ei ole esiintynyt viiden vuoden aikana ennen väsymyssairauden alkua. Psykiatristen häiriöiden luotettava toteaminen edellyttää strukturoitua haastattelututkimusta (CIDI tai SCID). yhteistä myös lihaskivut. Niiden läheiseen suhteeseen viittaa sekin, että % fibromyalgiapotilaista täyttää KVO:n diagnostiset kriteerit ja %:lla KVO potilaista on samanaikainen fibromyalgia (Afari ja Buchwald 2003). Psykiatriset häiriöt. Psykiatrisia oheissairauksia on raportoitu esiintyvän %:lla KVO potilaista. Tavallisimpia oheissairauksia ovat masennushäiriöt (vakava masennustila 35 %), yleistynyt ahdistuneisuus (10 %), paniikkihäiriö (12 %), julkisten paikkojen pelko (10 %) ja somatisaatiohäiriö (28 %) (Shephard 2001, Afari ja Buchwald 2003, Ciccone ym. 2003). Masennus on erityisen tavallista niissä tapauksissa, joissa KVO on alkanut hitaasti. Nopean alun katsotaan viittaavan fyysiseen laukaisevaan tekijään (esim. virusinfektio). Usein masennus edeltää KVO:n ilmaantumista, mistä on päätelty sen olevan yksi KVO:n laukaisevista tekijöistä. Jotkin KVO:n oireista ovat tavallisia myös masennustilassa, etenkin sen epätyypillisessä muodossa. Persoonallisuushäiriöitä on kuvattu esiintyvän %:lla. Yleisin niistä on obsessiivis kompulsiivinen persoonallisuus (Ciccone ym. 2003, Henderson ja Tannock 2004). Etiologia, patogeneesi, patofysiologia ja neurokemia Mistään yksittäisestä tekijästä kroonisen väsymysoireyhtymän laukaisijana ei ole olemassa ristiriidatonta näyttöä. Onkin mahdollista, että oireyhtymälle on useita syitä, jotka johtavat sa 548 A. Leppävuori

5 maan lopputulokseen. Siten esimerkiksi infektiotekijät voisivat olla kroonisen väsymysoireyhtymän yhden alatyypin aiheuttajina. Infektiot. Väsymys, kognitiiviset oireet ja lihaskivut ovat tavallisia monien infektiosairauksien akuuttivaiheessa, ja ne häviävät yleensä itsestään toipumisen edistyessä. Tiettyjen infektioiden jälkeen osalle potilaista jää kuitenkin pitkittynyt väsymys. Esimerkiksi mononukleoosissa ja Q kuumeessa jopa 10 %:lle potilaista kehittyy toistaiseksi tuntemattomasta syystä krooninen tulehduksenjälkeinen väsymys (Medical Research Council 2003). Taulukossa 3 on lueteltu infektiosairauksia, joiden yhteydessä esiintyy kroonista väsymysoireyhtymää. Runsaasta tutkimuksesta huolimatta minkään yksittäisen viruksen ei ole voitu osoittaa liittyvän spesifisesti krooniseen väsymysoireyhtymään. Infektioagenssien vasta ainemäärityksistä ei ole hyötyä KVO:n diagnostiikassa, koska terveilläkin ihmisillä esiintyy suurentuneita vasta ainepitoisuuksia useita vuosia infektion jälkeen. Mekanismeja, joiden välityksellä infektioagenssit aikaansaavat KVO:n, ei tunneta tarkasti. Eräinä mahdollisina mekanismeina on pidetty infektion laukaisemaa kroonista immunoaktivaatiota tai jatkuvaa sytokiinintuotantoa (Evengård ja Klimas 2002). Epstein Barrin viruksen ja ihmisen herpesvirus 6:n (HHV 6) aiheuttamissa infektioissa immunoaktivaation syynä voi olla infektion jaksoittainen reaktivaatio ja HHV 6:n ja mykoplasman osalta jatkuva infektio. Virusten on todettu voivan vaikuttaa myös suoraan hypotalamus aivolisäke lisämunuaisjärjestelmän (HPA akselin) toimintaan. Hypotalamuksen toimintahäiriö selittäisi monia kroonisen väsymysoireyhtymän oireista (Evengård ja Klimas 2002). Enterovirukset voivat vaikuttaa luurankolihasten energiametaboliaan saaden aikaan»perifeerisen» väsymyksen (Lane ym. 2003). Immunologisia muutoksia on tutkittu runsaasti KVO potilailla, mutta tulokset ovat olleet melko ristiriitaisia (Lyall ym. 2003). Mitään immunologista testiä KVO:n diagnosoimiseksi ei ole olemassa. Useat tutkimukset viittaavat siihen, että KVO:hon liittyy vähäinen krooninen immuuniaktivaatio ja sen ilmentymänä proinflammatoristen sytokiinien (esim. interleukiinit Taulukko 3. Infektion aiheuttajia, joiden yhteydessä on kuvattu esiintyneen kroonista väsymysoireyhtymää. Virukset Herpesvirukset: Epstein Barrin virus, varicella zostervirus, ihmisen herpesvirus 6 ja 7, sytomegalovirus Vihurirokkovirus Borna virus Enterovirukset (coxsackie B ja polio) Hepatiitti B ja C -virukset Riketsiat Coxiella burnetii (Q-kuume) Spirokeetat Borrelia burgdorferi Bakteerit Mycoplasma Chlamydia pneumoniae Yersinia enterocolitica Brucella 1 ja 6 sekä tuumorinekroositekijä alfa) lisääntynyt tuotanto ja Th2 tyyppinen sytokiinivaste (Natelson ym. 2002, Lyall ym. 2003). Luonnollisten tappajasolujen (NK solut) määrä on useimpien raporttien mukaan vähentynyt ja toiminta heikentynyt. Tämä lisää alttiutta kroonisen virusinfektion aktivoitumiselle. Lisäksi on todettu neutrofiilien lisääntynyttä apoptoosia, joka yleensä viittaa persistoivaan tai aktivoituneeseen infektioon tai toksiseen tilaan (Kennedy ym. 2004). KVO potilaista noin 15 %:lla on todettu tumavasta aineita eli selvästi verrokkeja useammin (Natelson ym. 2002). Tämä viittaisi siihen, että osalla potilaista KVO voi olla lievä autoimmuunisairaus, mutta näilläkään potilailla ei ole todettu mitään autoimmuunisairaudelle tyypillistä kudosvauriota. Useissa tutkimuksissa kroonista väsymysoireyhtymää potevilla on todettu terveisiin verrattuna enemmän allergiaa ja viivästynyttä yliherkkyyttä (Straus ym. 1988). Allergia voisi siten olla yksi krooniselle väsymysoireyhtymälle altistava tekijä. Neuroendokrinologia. Osalla KVO:ta sairastaneista on todettu muutoksia HPA akselin toiminnassa: lievää hypokortisolemiaa, lisääntynyttä kortisolin negatiivista palautesäätelyä ja vaimentuneita vasteita kortikotropiininvapauttaja 549

6 hormonikokeessa (CRH koe). Näitä muutoksia esiintyy vain pitkään sairastaneilla potilailla, ja tästä syystä niitä on pidetty sekundaarisina suhteessa KVO:n neuropsykiatrisiin oireisiin (unihäiriöt, passiivisuus ja vuorokausirytmin muutokset), psykiatrisiin oheissairauksiin ja muihin stressitekijöihin (Shephard 2001, Cleare 2004). Neuroendokrinologisten muutosten on kuitenkin arvioitu voivan toimia oireyhtymää ylläpitävinä tekijöinä. KVO:n alku saattaa ajoittua stressaavaan elämänvaiheeseen tai krooniseen ihmissuhdeongelmaan tai työstressiin (Glaser ja Kiecolt Glaser 1998). Joissakin hoitotutkimuksissa pienet kortisoliannokset ovat osalla potilaista lievittäneet merkittävästi väsymystä ja normaalistaneet kortisolivasteen CRH kokeessa. Myös kognitiivis behavioraalisen hoidon, josta on empiiristä näyttöä KVO:ssa, on todettu normaalistavan HPA akselin toimintaa (Cleare 2004). Psykiatriset sairaudet. Tunnusomaisten fyysisten löydösten ja laboratoriolöydösten puuttuminen ja toisaalta psyykkisten oireiden runsas esiintyminen KVO potilailla ovat antaneet aihetta epäillä psyykkisiä sairauksia KVO:n aiheuttajiksi. Aiemmin KVO:ta pidettiin neurasteniana, ja sittemmin psyykkisistä sairauksista etenkin depressiota on pidetty yhtenä KVO:n etiologisena tekijänä (Afari ja Buchwald 2003). Useimmilla KVO potilailla esiintyy joitakin vakavan masennustilan oireita, ja puolella potilaista on ollut ainakin yksi vakavan masennustilan jakso ennen KVO:n puhkeamista. Masennustilan psykologisia oireita, kuten syyllisyydentunteita, itsesyytöksiä sekä mielenkiinnon ja mielihyvän tunteen menettämistä, KVO potilailla ei kuitenkaan esiinny. Eroja on myös KVO:n ja tyypillisen vakavan masennustilan neurobiologiassa. Esimerkiksi huomattavalla osalla vakavaa masennusta potevista on todettavissa KVO:sta poikkeavasti hyperkortisolemia (Afari ja Buchwald 2003). Toisaalta ns. epätyypillisessä depressiossa, jossa väsymys ja hypersomnia ovat kaksi keskeistä oiretta, on todettu HPA akselin vajaatoimintaa (Cleare 2003). Genetiikka. Vastikään ilmestyneessä tutkimuksessa raportoitiin eräästä suvusta löydetty mutaatio geenissä, joka säätelee kortisolia veressä sitovan globuliinin tuotantoa (Torpy ym. 2001). Suvun jäsenistä useilla todettiin erittäin pieni kortisolipitoisuus ja 75 %:lla homotsygooteista esiintyi kroonista väsymystä. Moni kärsi KVO potilaiden tapaan myös kipuoireista ja fibromyalgiasta. Monet muutkin tutkimukset viittaavat geneettisten tekijöiden merkitykseen KVO:n etiologiassa. Esimerkiksi potilaiden sukulaisissa on todettu sairauden kasautumista ja samamunaisilla kaksosilla sairauden konkordanssi on suurempi kuin erimunaisilla (Afari ja Buchwald 2003). Aivojen serotoniini. KVO potilailla on havaittu poikkeavuuksia myös HPA akselin kanssa vuorovaikutuksessa olevan aivojen serotoniinijärjestelmän kanssa. Prolaktiinivaste d fenfluramiiniin on vahvistunut (päinvastoin kuin masennuspotilailla), mikä viittaa aivojen serotonergisen hermovälityksen lisääntymiseen KVO:ssa. Äskettäin on raportoitu aivojen 5 HT 1A reseptoreiden lukumäärän tai affiniteetin (erityisesti hippokampuksessa) (Cleare ym. 2005) ja serotoniinin kuljettajaproteiinin (5 HTT) pitoisuuden olevan pienentyneitä anteriorisessa cingulumissa ei masentuneilla KVO potilailla (Yamamoto ym. 2004). KVO potilailla on kuvattu esiintyvän myös 5 HTT geenin polymorfismia (Narita ym. 2003). Aivojen kuvantamistutkimukset. KVO potilailla on todettu aivojen magneettikuvauksessa useammin pistemäisiä muutoksia valkeassa aineessa kuin verrokeilla, mutta löydökset ovat olleet epäspesifisiä. Erään teorian mukaan tietyt virusinfektiot voisivat aikaansaada KVO:n vaurioittamalla retikulaarista järjestelmää, joka säätelee aivojen vireystasoa (Dickinson 1997). SPECT tutkimuksissa on todettu verenvirtauksen vähentyneen monilla kortikaalisilla ja subkortikaalisilla alueilla sekä aivorungossa. PET tutkimuksissa on havaittu hypometaboliaa oikeassa mediofrontaalisessa korteksissa, molemmin puolin cingulumissa ja aivorungossa (Lange ym. 1998, Afari ja Buchwald 2003). Aivojen magneettispektroskopia on osoittanut KVO potilailla aivometabolian muutoksia oikeassa hippokampuksessa, aivokuoren takaraivo osassa ja tyvitumakkeissa (Chaudhuri ja Behan 2004b). Autonominen toimintahäiriö. Monet KVO potilaat kokevat huimausta ja lisääntynyt 550 A. Leppävuori

7 tä väsymystä, kun he seisovat pitkiä aikoja lämpimässä, esimerkiksi kuumassa suihkussa. Tämä viittaa autonomisen hermoston säätelyhäiriöön, mutta myös pitkäaikainen passiivisuus voi altistaa ortostaattiselle hypotensiolle. Pyörtymisen diagnostiikassa käytettävässä kallistuskokeessa KVO potilaat saavat verrokkeja useammin (96 % vs 29 %) hypotensiivisen reaktion ja heidän oireensa vaikeutuvat tutkimuksen yhteydessä (Shephard 2001). Osa KVO potilaista hyötyy ortostaattisen hypotension hoitoon käytettävistä mineralokortikoideista. Lihasväsymys ja heikkous. KVO potilailla väsymys ja muutkin oireet lisääntyvät fyysisen rasituksen yhteydessä. Maksimaalisen rasituksen jälkeen oireet pahenevat jopa usean viikon ajaksi. Tämän vuoksi potilaat pyrkivät välttämään fyysistä aktiivisuutta, mikä voi entisestään pahentaa oireita. Liikunta on erityisen vähäistä, jos potilas pitää oireitaan somaattisesta syystä johtuvina. KVO potilaiden lihasvoima on normaali, mutta rasituksessa heillä on mitattu normaalia suurempia plasman laktaattipitoisuuksia ja luunrankolihasten pienentyneitä ATP pitoisuuksia (Dickinson 1997). Tämä viittaa lihasten oksidatiivisen kapasiteetin heikentymiseen. Neuropsykologia. Kognitiiviset oireet kuuluvat KVO:n haittaavimpiin oireisiin. Jopa 85 % potilaista valittaa huomiokyvyn heikentymistä, keskittymisvaikeuksia ja muistiongelmia. Formaalisessa neuropsykologisessa tutkimuksessa saadut tulokset ovat kuitenkin olleet ristiriitaisia. Nykykäsityksen mukaan potilailla on kohtalaisia vaikeuksia tiedon prosessoinnissa, heidän työmuistinsa on heikentynyt ja oppiminen on vaikeaa (Michielis ja Cluydts 2001). Nämä muutokset voisivat selittää KVO potilaiden heikentyneen selviytymisen kompleksisissa huomiota vaativissa ja informaatiota prosessoivissa tehtävissä. Samanaikainen psyykkinen huoli ja psykiatriset oheissairaudet vaikuttavat myös suorituskykyyn. Unihäiriöt. KVO potilailla esiintyy vaikeuksia nukahtamisessa tai unessa pysymisessä, ja he tarvitsevat tavallista useammin päiväunia. Lähes 10 % on valittanut unettomuutta tai että uni ei ole virkistävää. Sen sijaan sellaista uneliaisuutta, jossa päivällä uneen vaipumisen todennäköisyys on lisääntynyt, ei KVO potilailla ole todettu. Unipolygrafiassa on tullut esiin pidentynyt nukahtamisaika, alfarytmin tunkeutumista non REM uneen, unen heikentynyt tehokkuus S2, S4- ja REM unen vähentymistä (Fischler 1999, Fossey ym. 2004). Unideprivaation on todettu aiheuttavan terveillekin KVO:lle tyypillisiä oireita kuten väsymystä, kognitiivisia häiriöitä ja myalgiaa. Joissakin tutkimuksissa uniongelmien on havaittu korreloivan KVO potilaiden heikentyneeseen toimintakykyyn. KVO potilailla on todettu lisääntynyttä uniapneaa (13 47 %), levottomat jalat oireyhtymää ja raajojen jaksoittaista liikehäiriötä unen aikana. Melatoniini tai kirkasvalohoito eivät ole auttaneet KVO potilaiden uniongelmissa (Williams ym. 2002). Ravintotekijät. KVO:n on epäilty johtuvan erilaisten ravintotekijöiden puutteesta tai ravinnon lisäaineista (Shephard 2001). Puutosta on epäilty mm. B vitamiinien, C vitamiinin, magnesiumin, natriumin, sinkin, fosfaatin, karnitiinin, glutationin ja välttämättömien rasvahappojen osalta. Näitä ravintoaineita on käytetty KVO:n kokeellisessa hoidossa, mutta kontrolloituja tutkimuksia niiden vaikutuksesta ei ole julkaistu. y d i n a s i a t Kroonisen väsymysoireyhtymän (KVO) keskeinen oire on yli kuusi kuukautta jatkunut vaikea-asteinen väsymys. KVO:n esiintyvyys aikuisväestössä on 0,007 2,8 %. KVO on heterogeeninen tila ja etiologialtaan monimuotoinen. KVO:n hoidossa kognitiivis behavioraalinen psykoterapia ja asteittain lisättävä fyysinen harjoittelu ovat osoittautuneet vaikuttaviksi. 551

8 Lisäaineista KVO:n aiheuttajiksi on epäilty mm. keinotekoisia makeutteita. Hoito Koska KVO on etiologialtaan ja patofysiologialtaan heterogeeninen tila, sille ei ole yhtä vakiintunutta hoitoa. Käytössä olevat lääkitykset ja muut hoidot tähtäävät oireiden lievitykseen ja toimintakyvyn kohentamiseen. Vastoin odotuksia vaste erilaisiin lumehoitoihin on KVO:ssa heikompi kuin useissa somaattisissa sairauksissa (Cho ym. 2005). Lääkehoito. KVO potilaat ovat yleisesti herkkiä lääkkeiden haittavaikutuksille. Lääkehoidossa on kokeiltu epäillyn etiologian mukaisesti mm. viruslääkkeitä, immunomodulaattoreita, kortikoideja, masennuslääkkeitä, stimulantteja ja ravintoainelisiä. Yksittäisissä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa on saatu tuloksia mm. suonensisäisen immunoglobuliini G:n, erään kaksoiskierteisen RNA lääkkeen ja pieniannoksisen hydrokortisonin edullisista vaikutuksista KVO potilaiden kliinisiin oireisiin ja toimintakykyyn (Whiting ym. 2001, Afari ja Buchwald 2003). Masennuslääkkeet eivät vaikuta KVO:n ydinoireisiin mutta voivat olla tarpeen oheismasennuksen hoidossa. Fyysinen harjoittelu. Asteittain lisätyn aerobisen fyysisen harjoittelun on useissa kontrolloiduissa tutkimuksissa todettu vähentävän merkitsevästi KVO potilaiden väsymystä ja parantavan heidän toimintakykyään (Fulcher ja White 1997, Shephard 2001, Whiting ym. 2001, Edmonds ym. 2004). Fyysisessä harjoittelussa tulee edetä hitaasti, koska liian nopea eteneminen voi pahentaa potilaan oireita ja saada hänet keskeyttämään hoidon. Hoidon keskeyttäminen on yleistä, ellei harjoittelua ohjata ja seurata. Harjoittelun tulos paranee, kun potilaalle selvitetään KVO:n luonne ja hoidon tavoitteet (Powell ym. 2004). Mekanismeja, joiden kautta fyysisen harjoittelun myönteiset vaikutukset välittyvät, ei tunneta. Fyysisen kunnon kohentumista tärkeämpi tekijä saattaa olla se, että psyykkinen kiinnittyminen oireisiin vähenee (Shephard 2001, Moss-Morris ym. 2005). Käyttäytymisterapeuttinen hoito. KVO potilaat pitävät usein oireitaan fyysisistä syistä johtuvina ja aliarvioivat psykologisten tekijöiden merkitystä, ja heidän stressinhallintakeinonsa ovat passiivisia. Näiden piirteiden esiintymistä on pidetty KVO:n riskitekijänä ja ennustetta heikentävänä. Kognitiivis behavioraalisella terapialla voidaan vaikuttaa sairauskäyttäytymiseen, ja sen on todettu fyysisen harjoittelun ohella tehokkaimmaksi hoitomuodoksi KVO:ssa (Price ja Couper 2000). Jopa yli 70 % potilaista hyötyy kerran yksilöterapiasta. Fyysisen harjoittelun tavoin sen oireita lievittävä ja toimintakykyä parantava vaikutus voi kestää useita vuosia. Molemmat hoitomuodot ovat ilmeisesti yhtä tehokkaita (Whiting ym. 2001, Ridsdale ym. 2004). Hoitomuodon valintaan vaikuttavat saatavuus, potilaan asenteet ja kustannukset (Ridsdale ym. 2004). Ravitsemushoito. Lukuisia ravintoaineita, kuten erilaisia vitamiineja, glutamiinia, karnitiinia, magnesiumia ja välttämättömiä rasvahappoja on kokeiltu KVO:n hoidossa. Kontrolloiduissa tutkimuksissa niiden tehosta ei ole kuitenkaan saatu näyttöä. Ennuste KVO:n ei ole todettu lyhentävän elinikää. Useimmilla tutkimuksiin osallistuneilla potilailla KVO on kestänyt vuosia (mediaani 2,5 vuotta), ja osalle se voi jäädä pysyväksi. Seurantatutkimuksissa potilaista alle 10 % on toipunut täysin ja % osittain ja %:lla oireet ovat vaikeutuneet (Afari ja Buchwald 2003). Lapsilla ja nuorilla toipuminen on yleisempää. Korkea ikä, sairauden pitkä kesto, vaikea oireisto, unihäiriöiden esiintyminen ja psykiatrinen oheissairaus viittaavat huonoon ennusteeseen. Siihen viittaa myös potilaan pitäytyminen uskomuksessa, että oireyhtymä johtuu fyysisestä syystä, esimerkiksi parantumattomasta infektiosta. Kuntoutustukea tai työkyvyttömyyseläkettä ei voida myöntää KVO:n perusteella ennen kuin asianmukaisen hoidon vaikutusta toimintakykyyn on tutkittu. 552 A. Leppävuori

9 Kirjallisuutta Afari N, Buchwald D. Chronic fatigue syndrome: a review. Am J Psychiatry 2003;160: Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue in neurological disorders. Lancet 2004(a); 363: Chaudhuri A, Behan PO. In vivo magnetic resonance spectroscopy in chronic fatigue syndrome. Prostaglandins, leukotrines and essential fatty acids 2004(b);71: Cho HJ, Hotopf M, Wessely S. The placebo response in the treatment of chronic fatigue syndrome: a systematic review and meta-analysis. Psychosom Med 2005;67: Ciccone DS, Busichio K, Vickroy M, Natelson BH. Psychiatric morbidity in the chronic fatigue syndrome. Are patients with personality disorder more physically impaired? J Psychosom Res 2003;54: Cleare AJ. The neuroendocrinology of chronic fatigue syndrome. Endocrin Rev 2003;24: Cleare AJ. The HPA axis and the genesis of chronic fatigue syndrome. TRENDS Endocrin Metab 2004;15:55 9. Cleare AJ, Messa C, Rabiner EA, Grasby PM. Brain 5-HT receptor binding in chronic fatigue syndrome measured using positron emission tomography and [ 11 C]WAY Biol Psychiatry 2005;57: Cook DB, Nagelkirk PR, Peckerman A, Poluri A, Lamanca JJ, Natelson BH. Perceived exertion in fatiguing illness: Gulf war veterans with chronic fatigue syndrome. Med Sci Sports Exerc 2003;35: Dickinson CJ. Chronic fatigue syndrome aetiological aspects. Eur J Clin Invest 1997;27: Dittner AJ, Wessely SC, Brown RG. The assessment of fatigue. A practical guide for clinicians and researchers. J Psychosom Research 2004;56: Edmonds M, McGuire H, Price J. Exercise therapy for chronic fatigue syndrome. Cochrane Database of Systematics Reviews 2004;3: CD Evengård B, Klimas N. Chronic fatigue syndrome. Probable pathogenesis and possible treatments. Drugs 2002;62: Fischler B. Review of clinical and psychobiological dimensions of the chronic fatigue syndrome: differentiation from depression and contribution of sleep dysfunctions. Sleep Medicine Rev 1999;3: Fossey M, Libman E, Bailes S, ym. Sleep quality and psychological adjustment in chronic fatigue syndrome. J Behav Med 2004;27: Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG, Komaroff A. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Intern Med 1994;121: Fulcher KY, White PD. Randomized controlled trial of graded exercise in patients with the chronic fatigue syndrome. BMJ 1997;314: Glaser R, Kiecolt-Glaser JK. Stress-associated immune modulation: relevance to viral infections and chronic fatigue syndrome. Am J Med 1998;105:35S 42S. Henderson M, Tannock C. Objective assessment of personality disorder in chronic fatigue syndrome. J Psychosom Res 2004;56: Holmes GP, Kaplan JE, Gantz NM, ym. Chronic fatigue syndrome: a working case definition. Ann Intern Med 1988;108: Kennedy G, Spence V, Underwood C, Belch JJF. Increased neutrophil apoptosis in chronic fatigue syndrome. J Clin Pathol 2004;57: Lane RJM, Soteriou BA, Zhang H, Archard LC. Enterovirus related metabolic myopathy: a postviral fatigue syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74: Lange G, Wang S, DeLuca J, Natelson B. Neuroimaging in chronic fatigue syndrome. Am J Med 1998;105:50S 53S. Lyall M, Peakman M, Wessely S. A systematic review and critical evaluation of the immunology of chronic fatigue syndrome. J Psychosom Research 2003;55: Martikainen K. Väsymyksen monet kasvot. Suom Lääkäril 2001;56: Medical Research Council. CFS/ME Research Advisory Group. CFS/ME research strategy Saatavissa: Michiels V, Cluydts R. Neuropsychological functioning in chronic fatigue syndrome: a review. Acta Psychiatr Scand 2001;103: Moss-Morris R, Sharon C, Tobin R, ym. A randomized controlled graded exercise trial for chronic fatigue syndrome: outcomes and mechanisms of change. J Health Psychology 2005;10: Narita M, Nishigami N, Narita N, ym. Association between serotonin transporter gene polymorphism and chronic fatigue syndrome. Biochem Biophysical Res Comm 2003;311: Natelson BH, Haghighi MH, Ponzio NM. Evidence for the presence of immune dysfunction in chronic fatigue syndrome. Clin Diagn Lab Immunol 2002;9: Powell P, Bentall RP, Nye FJ, Edwards RHT. Patient education to encourage graded exercise in chronic fatigue syndrome. Br J Psychiatry 2004;184: Price JR, Couper J. Cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome in adults. Cochrane Database of Systematics Reviews 2000;2:CD Reeves WC, Lloyd A, Vernon SD, ym. Identification of ambiguities in the 1994 chronic fatigue syndrome research case definition and recommendations for resolution. BMC Health Services Research 2003; 3:25. Saatavissa: Reyes M, Nisenbaum R, Hoaglin DC, ym. Prevalence and incidence of chronic fatigue syndrome in Wichita, Kansas. Arch Intern Med 2003;163: Ridsdale L, Darbishire L, Seed PT. Is graded exercise better than cognitive behavior therapy for fatigue? A UK randomized trial in primary care. Psychol Med 2004;34: Ross SD, Estok RP, Frame D, Stone LR, Ludensky V, Levine CB. Disability and chronic fatigue syndrome. A focus on function. Arch Intern Med 2004;164: Sharpe M, Wilks D. Fatigue. BMJ 2002;325: Shephard RJ. Chronic fatigue syndrome. An update. Sports Med 2001; 31: Solomon L, Reeves WC. Factors influencing the diagnosis of chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med 2004;164: Straus SE, Dale JK, Wright R, Metcalfe DD. Allergy and the chronic fatigue syndrome. J Allergy Clin Immunol 1988;81: Taylor RR, Jason LA, Torres A. Fatigue rating scales: an empirical comparison. Psychol Med 2000;30: Torpy DJ, Bachmann AW, Grice JE, ym. Familial corticosteroid-binding globulin deficiency due to a novel null mutation: association with fatigue and relative hypotension. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Whiting P, Bagnall A-M, Sowden AJ, ym. Interventions for the treatment and management of chronic fatigue syndrome: a systematic review. JAMA 2001;286: Wessely S. Chronic fatigue: symptom and syndrome. Ann Intern Med 2001;134: Williams G, Waterhouse J, Mugarza J, Minors D, Hayden K. Therapy of circadian rhythm disorders in chronic fatigue syndrome: no symptomatic improvement with melatonin or phototherapy. Eur J Clin Invest 2002;32: Yamamoto S, Ouchi Y, Onoe H, ym. Reduction of serotonin transporters of patients with chronic fatigue syndrome. Neuroreport 2004;15: Antero Leppävuori, dosentti, osastonylilääkäri antero.leppavuori@hus.fi HYKS Psykiatrian klinikka PL 442, HUS 553