Munuaisten fysiologiaa

Transkriptio

1 Munuaisten fysiologiaa Ilkka Tikkanen, dos. sisät. ja nefrol. erik.lääk. Osastonylilääkäri, HYKS Medisiininen tulosyksikkö, nefrologian klinikka ja Helsinki Hypertension Centre of Excellence Biomedicum Koulutuksen sisältö Munuaisten tehtävät ja rakenne Munuaisten toiminta, glomerulusten suodatusnopeus, GFR Munuaisten verenkierron ja GFR:n säätely, tubuloglomerulaarinen feedback Munuaistubulusten toiminta, suola- ja nestetasapaino Natriumtasapaino Kaliumtasapaino Virtsan konsentroimismekanismit, countercurrent mekanismi Osmolaliteetin säätely, hyponatremia, hypernatremia Tubulussairauksia ja muita kliinisiä tilanteita Nestetasapainon ja kiertävän verivolyymin säätely Yhteenveto

2 Munuaisten rakenne Munuaisen toiminnallinen yksikkö on nefroni Miljoona/munuainen Kaikki jo syntymässä, uusia ei synny Munuaistaudeissa ja iän mukana nefroneja tuhoutuu Glomerulus Tubulus eli munuaistiehyt

3 Munuaisten tehtäviä Munuaiset säätelevät ja ylläpitävät: Kuona-aineiden eritystä (urea, kreatiniini, lääkkeet) Suola- ja nestetasapainoa natrium-, kalium- ja vesitase osmolaliteetti antidiureettisen hormonin välityksellä Verenpainetta ja hemodynamiikkaa kiertävä nestetilavuus, reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmä, sympaattinen hermosäätely, prostaglandiinit, muut vasoaktiiviset ja natriureettiset tekijät Kalsium-fosforitasapainoa, aktiivisen D-vitamiinin tuotantoa ja mineraaliaineenvaihduntaa Happo-emästasapainoa Punasolutuotantoa (erytropoietiini) Munuaiset osallistuvat myös sokeritasapainon säätelyyn Munuaisten toiminta: Glomerulusten suodatusnopeus (GFR)

4 Munuaisten rakenne: Glomeruluksen suodatuskalvo Glomeruluksen suodatuskalvo 1. Endoteelisolu 3. Podosyyttejä Proksimaalinen tubulus Bowmanin tila Bowmanin kapselin (keräsenkotelon) parietaalinen kerros Albumiini ja muut plasman proteiinit Suodatusrako Podosyytti Jalkalisäke Viejäsuoni Jukstaglomerulaarinen solu 2. Tyvikalvo Hiussuonen endoteeli Tuojasuoni Glomerulusten suodatusnopeus GFR (glomerular filtration rate) Määrä nestettä, mikä suodattuu glomerulusten kautta plasmasta aikayksikössä Primaarivirtsa / primaarisuodos Normaali Naisilla noin 95 ml/min (135 l/vrk) > 1.5 ml/sek Miehillä noin 120 ml/min (170 l/vrk) > 2 ml/sek Reabsorptio tubuluksissa ja kokoojaputkissa Lopullinen muodostuva virtsa n l/vrk 15-marrask-13

5 Glomurulusfiltraatio

6 GFR Munuaistoiminnan (GFR:n) kuvaajat /merkkiaineet Munuaistoiminnan (GFR):n tarkat kuvaajat inuliini (ideaalinen, ei sovi kliiniseen työhön) Cr-EDTA (isotooppitutkimus) iohexol Kliiniseen työhön sopivat kreatiniini (käytetty GFR:n mittarina 1920-luvulta) urea (kystatiini-c) 15-marrask-13

7 Inulin clearance Plasman/seerumin kreatiniini Käytetty GFR:n mittarina luvulta Endogeeninen filtraation merkkiaine Tubulaarista sekreetiota normaalisti 15% U-krea:sta vajaatoiminnassa ad 30% u- krea:sta S-krea aliarvioi munuaisten vajaatoimintaa Ilmaantumisnopeus riippuu potilaan koosta/lihasmassasta viitealue!

8 Plasman/seerumin kreatiniini erityisesti lihasmassa vaikuttaa kreatiniinitasoon arvioitaessa pitää huomioida potilaan koko ja habitus lapset >< aikuiset Miehet >< naiset pieni >< kookas vanha >< nuori Muita virhelähteitä : ravinto hydraatioaste laboratoriomenetelmistä johtuvat erot HUOM! näitä virhelähteitä arviointikaavat eivät poista 15-marrask-13 GFR:n arviointikaavat Cockcroft-Gaultin kaava GFR = (140-ikä) x paino (kg)/0.8 x P-krea (µmol/l) - miehillä GFR = (140-ikä) x paino (kg)/0.95 x P-krea (µmol/l) naisilla huomioi lihasmassan, iän ja sukupuolen antaa liian hyvän kuvan munuaisten toiminnasta ylipainoisilla MDRD-kaava miehet: egfr= 175 x (P-krea/88.4) x ikä naiset: egfr=175 x (P-krea/88.4) x ikä x 0,742 viitearvo: >60 ml/min (1 ml/sek) toimii parhaiten henkilöillä, joilla on kohtalaisesti tai selvästi heikentynyt munuaisen toiminta vähemmän käyttökelpoinen terveillä ja lievässä munuaisten vajaatoiminnassa ( normaali tulos ilmoitetan tästä syystä: > 60 ml/min ) 15-marrask-13

9 Mitattu GFR (inulin clearance) vs egfr CG- tai MDRD-kaavalla 15-marrask-13 Botev R et al., Clin J Am Soc Nephrol 2009, 4: Munuaisen vajaatoiminnan luokittelu GFR:n mukaan Aste GFR ml/min GFR ml/sek 1. Normaali* >90 >1,5* 2. Lievä ,0-1,49 3. Kohtalainen ,5-0,99 4. Vaikea ,25-0,49 5. Loppuvaihe <15 <0,25 *Viitearvo (iästä riippuen): > ml/sek

10 Esimerkki: Krea = 135 Cockcroftin ja Gaultin kaava GFR = (140-ikä) x paino (kg) / 0.8 x P-krea (µmol/l) /mies (140-ikä) x paino (kg) / 0.95 x P-krea (µmol/l) /nainen Mies, 30 vuotta, 95kg, harrastaa urheilua 110 x 95 / 0.8 x GFR = 97 ml/min Nainen 70 vuotta, 58 kg 70 x 58 / 0.95 x GFR = 32 ml/min 15-marrask-13 Esimerkki 2, krea 135 Kaksi naista 70 vuotta ja 58 kg 1) Alma makaa ta:n pitkäaikaispotilaana 2 vuotta aikaisemmin sattuneen aivohalvauksen seurauksena, pituutta 158 cm 2) Tuire - käy kuntosalilla 4x viikossa, ui, juoksee lenkkiä, siivoaa ja touhuaa, pituutta 175 cm Kaavat antaa saman tuloksen 32 ml/min Onko Alman ja Tuiren munuaisen toiminta samanlainen? 15-marrask-13

11 Kreatiniinipuhdistuma (krea-clearance, lasketaan seerumin ja virtsan kreatiniinista): Virtsamäärän vaikutus tulokseen -potilasesimerkki 44-v mies, hypertensio (185 cm/80 kg, lihaksikas) Krea 133 Tutkittiin krea-clear 1. 0,67 ml/s (=40 ml/min) virtsamäärällä 850 ml 2. 1,99 ml/s (=120 ml/min) virtsamäärällä ml Siis riittävä virtsamäärä vähintään ml on keskeinen tutkimuksen luotettavuudelle Kaavoilla laskettuina GFR C-G kaavalla 72 ml/min MDRD kaavalla 51 ml/min 15-marrask-13 Kreatiini- ja valkuaislisästä johtunut egfr-arvon vaihtelu 15-marrask-13 Willis J et al., BMJ 2010, 340:

12 Munuaisten verenkierron ja GFR:n säätely ja tubuloglomerulaarinen feedback Munuaisten verenkierron ja GFR:n autoregulaatio

13 Tubuloglomerular feedback. Changes in the delivery of NaCl to the macula densa region of the thick ascending limb of the loop of Henle cause changes in the afferent arteriolar caliber. Modulation of tubuloglomerular feedback Factors That Increase Sensitivity of TGF Volume Contraction Adenosine Prostaglandin E 2 Thromboxane Hydroxyeicosatetraenoic acid Angiotensin II

14 Modulation of tubuloglomerular feedback Factors That Decrease Sensitivity of TGF Volume Expansion ANP NO camp Prostaglandin I 2 High-protein diet

15 RAA-järjestelmän eston vaikutus intraglomerulaariseen paineeseen Kaplan s Clinical Hypertension 2002 Starling forces along the peritubular capillaries.

16 Effect of volume expansion on fluid uptake by the peritubular capillaries

17 Munuaistubulusten toiminta, suola- ja nestetasapainon säätely

18

19

20 Distribution and balance of Na + throughout the body. Natriumtasapaino

21

22 Na + enters the cell via a Na + -H + exchanger and a series of cotransporters - dopamiini - acetazolamide (carbonic anhydrase inhibitor) Na + enters the cell via thiazide-sensitive Na + -Cl cotransporter The major cellular entry mechanism is the Na + -K + -2Cl cotransporter - furosemide Na + enters via ENaC - amiloride

23 Kaliumtasapaino Physiological Role of K + Ions A. Roles of Intracellular K + Cell-volume maintenance Net loss of K + cell shrinkage Net gain of K + cell swelling Intracellular ph regulation Net loss of K + cell acidosis Net gain of K + cell alkalosis Cell enzyme functions K + dependence of enzymes (e.g., some ATPases, succinic dehydrogenase) DNA/protein synthesis, growth Lack of K + reduction of protein synthesis, stunted growth

24 Physiological Role of K + Ions B. Roles of Transmembrane [K + ] Ratio Resting cell membrane potential Reduced [K + ] i /[K+] o membrane depolarization Increased [K + ] i /[K+] o membrane hyperpolarization Neuromuscular activity Low plasma K + : muscle weakness, muscle paralysis, intestinal distention, respiratory failure High plasma K + : increased muscle excitability; later, muscle weakness (paralysis) Cardiac activity Low plasma K + : slowed conduction of pacemaker activity, arrhythmias High plasma K + : conduction disturbances, ventricular arrhythmias, and ventricular fibrillation Vascular resistance Low plasma K + : vasoconstriction High plasma K + : vasodilation Distribution and balance of K + throughout the body

25 K + handling in superficial nephrons

26 Acute Effects of IV Aldosterone Liddle GW: Arch Intern Med 102: , 1958.

27 Virtsan konsentroimismekanismit

28

29 The hormone binds to V 2 receptors on the basolateral membrane of collecting duct principal cells and increases intracellular cyclic adenosine monophosphate (camp) production, causing, via intermediate reactions involving protein kinase A, insertion of preformed water channels (aquaporin-2 [AQP-2]) into the apical membrane. The water permeability of the basolateral membrane, which contains aquaporins-3 and -4, is permanently high. Therefore, vasopressin secretion allows transcellular movement of water from lumen to interstitium. AC, adenylate cyclase

30 Osmolaliteetin säätely, hyponatremia, hypernatremia

31

32 Tubulussairauksia ja muita kliinisiä tilanteita

33 Gordon s syndrome Na-Cl cotransporter - target of thiazide diuretics - overactive in Gordon s syndrome (WNK mutations) ENaC - the last 2%of Na reabsorption - target of regulation - overactive in Liddle s syndrome Scheinman et al Lakritsi ja verenpaine hypertensio hypokalemia natriumretentio pienetkin määrät riittävät - kynnys -annosta ei luotettavasti määritelty osa ihmisistä herkkiä - verenpainevaikutus vaihtelee mekanismi täysin tunnettu - lakritsihappo estää munuaisissa kortisolin muuttumista inaktiiviseksi kortisoniksi - ylimääräinen aktiivinen kortisoli sitoutuu voimakkaasti mineralokortikoidireseptoreihin

34 Lakritsi Primaari aldosteronismi Lakritsi ja verenpaine (2) kaikki tummat karkit, purkat ja salmiakit; lisäksi lakritsiuutetta sisältävä tee, jotkut luontaistuotteet ja lääkkeenomaiset valmisteet ja jotkut alkoholijuomat sisältävät vaihtelevia määriä lakritsihappoa lakritsin käytön loputtua verenpainevaikutus voi kestää pitkään, jopa kuukausia Suositus * hypertensiopotilaan syytä välttää tummia makeisia ja lakritsiuutetta sisältäviä tuotteita

35 Amiloride (ENaC inhibitor) Licorice Spironolactone (MR antagonist) Dexamethasone Nestetasapainon ja kiertävän verivolyymin säätely

36 Feedback control of effective circulating volume

37 Feedback systems involved in the control of osmolality Verenpaineen säätely Kaplan s Clinical Hypertension 2002

38 The renin-angiotensin-aldosterone axis. Reniini vapautuu jukstaglomerulaarisoluista Säätely: verenpaine sympaattinen hermosto natriumpitoisuus angiotensiini II

39 Säätely 1: painesensori - munuaisvaltimon ahtauma - sydämen vajaatoiminta - hypovolemia - kalsiumsalpaajat Säätely 2: sympaattinen hermosto 1-reseptorin stimulaatio lisää reniinin eritystä - eritys nousee 2-3 kertaiseksi pystyasennossa / fyysisessä rasituksessa - beetasalpaajan verenpainetta laskeva vaikutus välittyy pääasiassa reniinin kautta

40 Säätely 3: Natrium Na + K + 2Cl - transportteri - Natriumin vähäinen määrä macula densa soluissa lisää reniinin eritystä (prostaglandiinit) - Diureetit lisäävät reniinin eritystä tällä mekanismilla - Liddlen taudissa matala reniiniaktiivisuus Säätely 4: angiotensiini II - Negatiivinen takaisinkytkentä AT1 reseptorin välityksellä - AT1 salpaajat lisäävät reniinin eritystä (ja aktiivisuutta)

41 Reniini-angiotensiinijärjestelmä Reniini Angiotensinogeeni Bradykiniini Inaktiiviset fragmentit ACE Angiotensiini I Angiotensiini II Non-ACE entsyymit AT 1 reseptori AT 2 reseptori RAA-järjestelmää estävät lääkkeet Angiotensinogeeni Reniini Reniinin estäjät Bradykiniini Angiotensiini I ACE:n estäjät ACE Inaktiiviset fragmentit Angiotensiini II AT 1 -reseptorin salpaajat AT 1 reseptori Non-ACE entsyymit AT 2 reseptori

42 Angiotensiini II:n AT1- ja AT2-reseptori reseptorivälitteiset vaikutukset AT1-reseptori vasokonstriktio, verenpaineen nousu suola- ja nesteretentio, aldosteronin tuotanto sympatikusaktivaatio, endoteliinin vapautuminen jano, vasopressiinin vapautuminen oksidatiiviset ja pro-inflammatoriset vaikutukset LDL:n kertyminen verisuonten seinämään pro-tromboottiset vaikutukset sydämen ja verisuonten hypertrofia ja fibroosi endoteelidysfunktio, ateroskleroosi AT2-reseptori vasodilataatio, verenpaineen lasku typpioksidin tuotanto antiproliferatiiviset ja solujen kasvua hillitsevät vaikutukset apoptoosi antioksidatiiviset vaikutukset (?) solujen kasvun, erilaistumisen ja kudosregeneraation säätely

43 Renal sites of action of Atrial Natriuretic Peptide (ANP) In E Windhager (Ed.), Handbook of Physiology: Renal Physiology, pp Oxford University Press, New York, Kidney as Origin of Central Sympathetic Drive and Recipient of Sympathetic Signals

44 Renal Nerve Anatomy Allows a Catheter-Based Approach Standard interventional technique 4-6 two-minute treatments per artery Proprietary RF Generator Automated Low-power Built-in safety algorithms In the United States: Caution: Investigational Device. Limited by U.S. law to investigational use. 87 The Symplicity HTN-2 Trial Symplicity HTN-2 Investigators, Lancet 2010; 376:

45

46

47

48 Yhteenveto Munuaisten tehtäviä Munuaiset säätelevät ja ylläpitävät: Kuona-aineiden eritystä (urea, kreatiniini, lääkkeet) Suola- ja nestetasapainoa natrium-, kalium- ja vesitase osmolaliteetti antidiureettisen hormonin välityksellä Verenpainetta ja hemodynamiikkaa kiertävä nestetilavuus, reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmä, sympaattinen hermosäätely, prostaglandiinit, muut vasoaktiiviset ja natriureettiset tekijät Kalsium-fosforitasapainoa, aktiivisen D-vitamiinin tuotantoa ja mineraaliaineenvaihduntaa Happo-emästasapainoa Punasolutuotantoa (erytropoietiini) Munuaiset osallistuvat myös sokeritasapainon säätelyyn

49