Sympatomimeetit ja sympatolyytit

Transkriptio

1 Sympatomimeetit ja sympatolyytit Anni-Maija Linden, FaT, dosentti Biolääketieteen laitos Farmakologia Lääketieteellinen tiedekunta

2 Luentorunko Sympaattisen hermoston välittäjäaineet ja reseptorit Noradrenaliini, adrenaliini - ja -adrenergiset reseptorit Sympaattisen hermoston toimintaan vaikuttavat lääkeaineet Sympatomimeetit - - ja -adrenergisten reseptorien agonistit - epäsuorat sympatomimeetit Sympatolyytit - - ja -adrenergisten reseptorien antagonistit A-M Linden

3 Silmä: Pupilli laajenee Aivot: Tarkkaavaisuus Keuhoputket: Laajenevat Iho: Verenkierto Maksa: Glykogenolyysi Glukoneogeneesi GI-kanava: Peristaltiikka Sulkijalihasten tonus Verenkierto Sympatikustonus Sydän: Syke Voima Johtuvuus Verenpaine Rasvakudos: Lipolyysi Virtsarakko: Sulkijalihaksen tonus Detrusor Luurankolihas: Verenkierto Glykogenolyysi 3

4 Sympaattisen hermoston välittäjäaineet (thermoregulatory) 4

5 Noradrenaliini (NA) toimii välittäjäaineena, adrenaliini (A) hormonina Hypotalamus Aivorunko Selkäydin Preganglionaarinen Postganglionaarinen Lisämunuaisen ydin A NA 5

6 Noradrenaliinin vaiheet synapsissa Uptake 1: NA-transportteri ALAAD=aromaattisten L- aminohappojen dekarboksylaasi =DOPA dekarboksylaasi 2 Reseptorit: / 2 NE = norepinephrine 6

7 Noradrenaliinin synteesi Katekoliamiinit (D, NA, A) valmistetaan ravinnosta saatavasta aminohaposta, L- tyrosiinista Tyrosiini otetaan hermopäätteeseen ja muutetaan dopaksi ja dopamiiniksi sytoplasmassa DA NA (sympaattisen hermopäätteen varastorakkuloissa, aivoissa sekä lisämunuaisen ytimessä) NA A (lisämunuaisen ytimessä ja aivorungon adrenergisissä neuroneissa) 7

8 Noradrenaliinin vaikutuksen lopettaminen Uptake 1 (neuronal): takaisinotto hermopäätteeseen spesifin NAtransportterin kautta (norepinephrin transporter, NET) Tärkein NA:n vaikutusten lopettaja (n. 70 % otetaan takaisin, sydämessä jopa 90 %) Uptake 2 (extraneuronal): soluunotto muihin soluihin Tärkeä verenkierrossa kulkevan adrenaliinin eliminaatiossa Monoamiinioksidaasi (MAO) metaboloi monoamiineja Noradrenergisten hermopäätteiden mitokondrioissa Maksassa, suolen seinämässä, tärkeä aivoissa Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) metaboloi katekoliamiineja Useissa kudoksissa, aivoissa, periferiassa esim. maksassa Osallistuu verenkierrossa kulkevien katekoliamiinien metaboliaan 8

9 Adrenergiset - ja -reseptorit 1A,B,D 2A,B,C Lokalisaatio (pääosin) Sileä lihas Presyn. Sydänlihas Sileä lihas Rasvasolu Rauhassolu Rauhassolu Virtsarakon sileä lihas Vaikutus (yleensä) Supistus NA vapaut. Syke, voima, johtuvuus Relaksaatio Lipolyysi G-proteiini Gq Gi Gs Gs Gs Effektorit PLC AC AC AC AC Toisiolähetit IP3, DAG camp camp camp camp Ca2+ Ca2+ PKA PKA PKA PKC K+-kanavat Ca2+kanavat Agonistien voimakkuus NA A A >> NA NA=noradrenaliini, A=adrenaliini, AC=adenylaatti syklaasi 9

10 1- ja 2-agonistivaikutukset: sileän lihaksen supistuminen 1 2 MLCK PKA Esto vähenee 1- ja 2-vaikutus vasokonstriktio Aktiini-myosiiniinteraktio MLCK=myosiinikevytketjukinaasi (myosin light chain kinase) 10

11 1 (ja 2) -agonistivaikutukset: sileän lihaksen supistuminen Ihon, limakalvojen ja suoliston alueen: vasokonstriktio ( 1 ja 2) Silmäterän eli pupillin laajentajalihas (M.dilatator pupillae) supistuu 1) mydriaasi (silmäterä laajenee) Virtsarakon sisempi sulkijalihas supistuu ( 1) GI-kanavan sulkijalihakset supistuvat ( 1) Kohtu: supistuminen ( 1)

12 -agonistivaikutus sydämeen ( 1 >> 2) Syke: kiihtyy Tahdistinsolujen (sinussolmuke) Ca 2+ -kanavat Troponiini C:n fosforylaatio Aktiini-myosiini herkkyys Ca 2+ spontaani depolarisoituminen nopeutuu Supistusvoima: lisääntyy Sydänlihassolut Poikkij.lihas Rasvakudos Maksa Johtuvuus: lisääntyy Sydänlihassolut ja johtoratojen solut 12

13 2-agonistivaikutus: sileän lihaksen relaksaation mekanismi MLCK=myosiinikevytketjukinaasi (myosin light chain kinase) Koulu, Tuomisto,

14 2-agonistivaikutus: sileän lihaksen relaksaatio Luurankolihasten ja sydämen verisuonien vasodilaatio ( 2) Keuhkoputkien bronkodilaatio ( 2) Silmä: Linssin mukauttajalihas (siliaarilihas, m. ciliaris) relaksoituu 2), mutta symp.hermotus heikko (parasymp.hermotus voimakkaampi ja tärkeämpi) Suolenseinämä relaksoituu, motiliteetti vähenee ( 2, ) Kohtu: relaksaatio ( 2) Virtsarakon tyhjentäjälihas (detrusor) relaksoituu ( 3 tärkeämpi kuin 2) 14

15 -agonistivaikutus: metaboliaan Maksa Glykogenolyysi (glykogeeni glukoosi) ( 2, 1) Luurankolihas Glykogenolyysi ( 2) Rasvakudos Lisääntynyt supistuvuus, vapina ( 2) Poikkij.lihas Rasvakudos Lipolyysi, lämmöntuotto ( 3) Maksa 15

16 Adrenergiset reseptorit: tärkeimmät kudosvaikutukset, rauhaseritys Munuaiset: lisääntynyt reniinin eritys ( 1) Reniini-angiotensiini-systeemi verenpaineen säätely Haima: insuliinin eritys ( 2 lisää; 2 vähentää) veren glukoosipitoisuus kuitenkin tärkeämpi insuliinin erityksen säätelijä 16

17 vagusvaikutus Noradrenaliinin ja adrenaliinin vaikutukset sydämeen ja verenpaineeseen in vivo; homeostaattisten refleksien merkitys D1 Koulu ja Tuomisto 2001 Laskimoinfuusio terveille nuorille miehille (1960-luvulla tehty tutkimus) 17

18 Homeostaattisten refleksien merkitys Ydinjatkeen vasomotorinen säätelykeskus Baroreseptorit - aortan kaaressa ja kaulavaltimoiden karotispoukamissa Vagusvaikutus Fenyyliefriini ( 1-agonisti): vasokonstriktio Histamiini: vasodilaatio

19 Lääkeaineet: 1. Sympatomimeetit eli adrenergiset aineet 2. Sympatolyytit eli adrenergisten reseptorien salpaajat 19

20 Sympatomimeetit eli adrenergiset aineet Suora vaikutus reseptoriagonistit Suora+ epäsuora Epäsuora vaikutus monoamiinien pit.synapsiraossa lisääntyy Synteettiset, selektiiviset Endogeeniset Monoamiineja vapauttavat Takaisinoton estäjät * MAOestäjät * COMTestäjät * NA A Oksimetatsoliini ( 1) Deksmedetomidiini ( 2) Salbutamoli ( 2) Efedriini Amfetamiini Tyramiini Kokaiini Metyylifenidaatti Reboksetiini Trisykliset antidepres. Moklobemidi Selegiliini Entakaponi * Keskushermostovaikutukset tärkeimmät, eivät varsinaisia sympatomimeettejä, mutta haittavaikutukset voivat olla sympatomimeettien kaltaisia. 20

21 Endogeeniset katekoliamiinit vs. synteettiset Katekoliamiinit Ei voida antaa p.o., hajoavat Eivät pääse BBB läpi aivoihin Hajotetaan nopeasti, lyhytvaikutteisia 3 4 Noradrenaliini Epäselektiivisiä Synteettiset johdokset Pitkävaikutteisempia Amfetamiini - COMT ja MAO eivät hajota Osa aivoihin, esim. amfetamiini 3 Selektiivisyys - ja -reseptoreihin riippuu molekyylirakenteesta - R-kohdan suuri alkyyliryhmä lisää -vaikutusta 5 Salbutamoli 2-agonisti R - 2 selektiivisyys lisääntyy, jos hydroksyyliryhmät 3- ja 5-kohdissa 21

22 Agonistien suhteellisia reseptoriaffiniteetteja Lääkeaine Adrenaliini* Noradrenaliini* (+) Dopamiini (+) (+) ++ (+) D-resept. Doputamiini Isoprenaliini Salbutamoli - - (+) ++ *Vaikutusero in vivo riippuu myös reseptorin lokalisaatiosta: esim. verisuonissa 1 postsynaptisesti symp.hermopäätteiden kohdealueella ja 2 luumenin puolella 22

23 Adrenaliinin terapeuttinen käyttö Elvytys: Verenpaineen ylläpito, verisuonten supistus ( ), haitallisten rytmihäiriöiden riski ( 1) Autoinjektori (i.m.) Allergian aiheuttama anafylaktinen sokki: Verenpaineen ylläpito ( ), aukaisee supistuneita keuhkoputkia ( 2), vähentää hengitysteiden limakalvoturvotusta ( 1) Paikallispuudutteissa estämään puudutteen kulkeutumisen verenkiertoon Liian voimakas vaikutus nekroosiriski Haitat: takykardia, rytmihäiriöt, verenpaineen nousu, vapina, levottomuus 23

24 Noradrenaliinin terapeuttinen käyttö Vasopressorina: supistaa verisuonia ( ) Verenpaineen ylläpito tehohoidossa Esim. septisen sokin tai myrkytyksen aiheuttaman hengenvaarallisen hypotension hoidossa Harkittava onko vasokonstriktiosta enemmän hyötyä vai haittaa 24

25 Terapeuttinen käyttö: 1-agonistit Oksimetatsoliini, ksylometatsoliini (nenäsuihkeet) Tetrytsoliini (silmätipat) Pseudoefedriini, fenyylipropanoliamiini (p.o.) + antihistamiini Käyttö: lyhytaikaisesti nenän tukkoisuuteen, silmien punoitukseen Supistavat nenän limakalvon tai silmien sidekalvon ja luomien verisuonia. Haitat: limakalvojen kuivuminen, vaurioituminen Riippuvuus, lääkeainenuha ( -reseptorien väheneminen) Fenyyliefriiniä käytetään silmälääketieteessä mydriaattina. 25

26 Terapeuttinen käyttö: 2-agonistit Aivorungon tumakkeiden presynaptisten autoreseptorien aktivaatio, NA:n vapautumisen esto (eli sentraalinen sympatolyyttinen vaikutus) Aiheuttavat sedaatiota, analgesiaa, anksiolyysiä - Deksmedetomidiini - Käytetään tehohoidossa postoperatiivisessa sedaatiossa Laskevat verenpainetta - Klonidiini - Hypertensiivisen kriisin hoitoon 26

27 Terapeuttinen käyttö: 1-agonistit Dobutamiini (epäselektiivinen, myös 2- ja -agonisti vaikutusta) Dopamiini (epäselektiivinen, D- ja -agonisti vaikutusta) Käyttö: akuutti sydämen vajaatoiminta Tehohoidossa lyhytaikaisesti Dopamiini myös vasopressori ( -vaikutus), voidaan käyttää hypotension korjaamiseen Haittavaikutus: rytmihäiriöt 27

28 Terapeuttinen käyttö: 2-agonistit Salbutamoli, fenoteroli, terbutaliini Pitkävaikutteisemmat: formoteroli, salmeteroli Käyttö: astman kohtauslääke (inhalaationa) Avaavat supistuneita keuhkoputkia Haittavaikutuksia: Sydämentykytys, rytmihäiriöt Vapina Levottomuus Toleranssin muodostuminen (reseptorien downregulaatio) 28

29 Terapeuttinen käyttö: 3-agonisti 3-agonisti: mirabegroni 3-vaikutus relaksoi virtsarakon tyhjentäjälihasta (detrusor) Indikaatio: yliaktiivisen rakon oireenmukainen hoito Haitat: takykardia Uusi lääke, myyntilupa Fowler et al 2008, Nature Neurosci Rev 9:453-29

30 Epäsuorat sympatomimeetit (1) Vapauttavat noradrenaliinia (dopamiinia, serotoniinia) hermopäätteistä Takyfylaksia = vaikutus loppuu kun transmitterivarastot käytetty Tyramiini - Pitkään kypsytetyissä juustoissa, viineissä Amfetamiini - Stimulantti, huumausaine - Dekstroamfetamiini aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriön (ADHD) lääke Efedriini (suora ja epäsuora vaikutus) - Yskänlääkeyhdistelmissä - Erityisluvallinen lääke: vasopressorina anestesiassa - Epämiellyttäviä CNS-vaikutuksia, mutta väärinkäytetty

31 Epäsuorat sympatomimeetit (2) Perifeeriset haittavaikutukset sympaattiseen transmissioon Takykardia Vasokonstriktio, verenpaineen nousu (amfetamiini, kokaiini) Sentraaliset vaikutukset aivorungon säätelykeskuksiin mahdollisesti vähentävät perifeerisiä haittoja 31

32 Monoamiinioksidaasi (MAO)-inhibiittorit MAO-entsyymit huolehtivat endogeenisten ja eksogeenisten monoamiinien hajottamisesta aivoissa, suolessa ja maksassa MAO-A - Metaboloi: NA, 5-HT, DA, tyramiini - Inhibiittori: moklobemidi (masennuslääke) MAO-B - Metaboloi: DA, tyramiini - Inhibiittori: selegiliini (Parkinsonin tautilääke) MAO-A:n ja -B:n inhibiittoreita ei saa käyttää samanaikaisesti ravinnosta saatavien epäsuorien sympatomimeettien (esim. tyramiini) metabolia estyy hypertensiivinen kriisi 32

33 Lääkeaineet: 1. Sympatomimeetit eli adrenergiset aineet 2. Sympatolyytit eli adrenergisten reseptorien salpaajat 33

34 Reseptori ja 2 1 Antagonisteja Fenoksibentsamiini* Alfutsosiini, tamsulosiini, pratsosiini Atipametsoli #, johimbiini Propranololi, timololi Metoprololi, atenololi, asebutololi * Sitoutuu irreversiibelisti. Erityisluvalla feokromosytoomapotilaiden hoitoon. # Käytetään eläinlääketieteessä medetomidiinin ( 2-agonisti) aiheuttaman sedaation lopettamiseen. 34

35 1-salpaajat Lievittävät eturauhasen liikakasvun oireita, helpottavat rakon tyhjentymistä 1-reseptorin aktivaation aiheuttaman rakon kaulan (sisempi sulkijalihas) ja eturauhasen sileän lihaksen supistumisen esto Alfutsosiini, tamsulosiini 1a-salpaaja) Verenpainelääkkeenä Käyttö nykyään vähäistä Pratsosiini Haittavaikutuksia: Posturaalinen hypotensio, huimaus Nenän tukkoisuus 1 Päänsärky GI-oireet, pahoinvointi A-K Pere 35

36 -salpaajat; käyttöaiheita Sepelvaltimotauti (angina pectoris) Sydäninfarktin sekundaaripreventio Sydämen vajaatoiminta Rytmihäiriöt Verenpainetauti (ei enää ensisijaislääkkeitä) Suojaavat sairasta sydäntä liialliselta sympatikusstimulaatiolta. Muiden SVK-elimistön lääkkeiden kanssa. Glaukooma Tyreotoksikoosi (kilpirauhasen liikatoiminta) Migreenin profylaktinen esto Jännitystilat ja vapina 36

37 -salpaajien vaikutuksia Sydänvaikutukset ( 1-salpaus) o Negatiivinen krono-, dromo- ja inotrooppinen vaikutus. o Vaikutus riippuu sympaattisesta aktivaatiotasosta. Krooninen käyttö laskee kohonnutta verenpainetta. o Mekanismia ei täysin tunneta, ilmenee hitaasti Reniinin erityksen väheneminen munuaisista ( 1-salpaus) Luurankolihasten valtimoiden sileän lihaksen relaksaatio estyy ( 2- salpaus). Keuhkoputkien sileän lihaksen relaksaatio estyy ( 2-salpaus). Keskushermostovaikutukset (väsymys, unettomuus, painajaiset). 37

38 Eri -salpaajilla on erilaisia ominaisuuksia Jaotteluperusteet o Affiniteetti 1- verrattuna 2-reseptoreihin o Affiniteetti -reseptoreihin o Sympatomimeettinen ominaisvaikutus o Vasodilatoivat ominaisuudet o Lipofiilisyys o Farmakokineettiset ominaisuudet Epäspesifit vaikutukset: solukalvoa stabiloiva, puuduttava vaikutus Ei merkitystä kliinisillä annoksilla Myrkytystapauksissa voivat lisätä sydänlamaa -salpaaja valitaan hoidettavan sairauden ja potilaan ominaisuuksien perusteella 38

39 Erilaisia -salpaajia Lääke ISA Propranololi s s - - Timololi s s - - Karvediloli s s s - Atenololi s Metoprololi s Seliprololi s a - + Asebutololi s (a) a = aktivoi, s = salpaa, ISA = intrinsic sympathomimetic activity 39

40 Sympatomimeettinen ominaisvaikutus (ISA) Osa -salpaajista on osittaisagonisteja. Agonistivaikutus voi kohdistua 1- tai 2-reseptoriin. 1-osittaisagonistivaikutus voi nostaa levossa sykettä, kun sympatikusvire matala. Mutta laskee sympatikusstimulaation nostamaa sykettä. 2-agonistivaikutus laajentaa verisuonia. 40

41 Verisuonia laajentavat -salpaajat 2-agonistivaikutus (seliprololi) 1-salpaus (karvediloli, labetaloli) Muita mekanismeja o Typpioksidin (NO) kautta välittyvä (nebivololi) o Ca 2+ -kanavan salpaus o K + -kanavan avaus o antioksidanttivaikutukset 41

42 -salpaajien vaikutus sydäninfarktin jälkeiseen ennusteeseen Gottlieb et al 1998 N Eng J Med 42

43 -salpaajien vaikutus sydämenvajaatoimintapotilaiden ennusteeseen Karvediloli Packer et al 2001 N Eng J Med 43

44 -salpaajien käyttö glaukoomassa Timololi (epäselektiivinen), betaksololi 1-selektiivinen) Paikallisesti silmätippoina Vähentävät kammionesteen muodostumista siliaarikudoksessa Eivät vaikuta näkökykyyn eivät vaikuta akkommodaatioon (parasymp.tonus tärkeämpi) ei vaikutusta pupillin kokoon ( 1-vaikutus M.dilatator pupillae) Voivat aiheuttaa systeemisiä haittavaikutuksia 44

45 -salpaajien jännitystä ja vapinaa vähentävä vaikutus; perifeerinen ja sentraalinen vaikutus Epäselektiivinen propranololi: lihas- ja sydänvaikutukset, ja sentraaliset vaikutukset. 1-selektiivinen metoprololi: tasaa ainakin sydämen sykettä. 45

46 Bradykardia, johtumishäiriöt lääkeinteraktiot Sotaloli: rytmihäiriöriski -salpaajien haittavaikutuksia EKG:n QT-ajan pidentyminen Astmakohtaus Painajaisunet Hengästyminen, väsyminen Raajojen palelu, jos muutenkin verenkiertohäiriötä Hypoglykemiariskin suureneminen insuliinihoitoisella diabeetikolla oireiden peittyminen (takykardia) ja kompensatorisen glukoosin tuoton estyminen Rebound-ilmiö, jos käyttö lopetetaan äkillisesti Angina pectoris-oireiden paheneminen 46

47 Silmä Aivot Nenän, silmän limakalvot Sydän: Syke Voima Johtuvuus Keuhoputket Iho: Verenkierto Maksa Glykogenolyysi Glukoneogeneesi Tärkeimmät lääkevaikutuskohteet Hyödylliset vaikutukset Haittavaikutukset Verenpaine Virtsarakko GI-kanava: Peristaltiikka Sulkijalihasten tonus Verenkierto Luurankolihas: Verenkierto Glykogenolyysi 47