VALMISTEYHTEENVETO. Vaaleanvihreä, pyöreä ja kupera tabletti, jossa on jakouurre. Tabletin halkaisija on 9 mm. Tabletti voidaan puolittaa.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fluoxetine Vitabalans 20 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää fluoksetiini hydrokloridia vastaten 20 mg fluoksetiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Vaaleanvihreä, pyöreä ja kupera tabletti, jossa on jakouurre. Tabletin halkaisija on 9 mm. Tabletti voidaan puolittaa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aikuiset: Vakavat masennustilat. Pakko-oireinen häiriö. Bulimia nervosa: fluoksetiini on tarkoitettu täydentämään psykoterapiaa ahmimisen ja vatsantyhjennyksen vähentämisessä. Lapset ja nuoret, joiden ikä on 8 vuotta ja enemmän: Keskivaikeat tai vaikea-asteiset masennusjaksot, jos masennus ei ole vastannut 4 6 psykoterapiaistuntoon. Antidepressiivistä lääkitystä on syytä tarjota lapselle tai nuorelle, jolla on keskivaikea tai vaikea masennus ainoastaan, kun lääkitys yhdistetään samanaikaiseen psykoterapiaan. 4.2 Annostus ja antotapa Suun kautta. Vakavat masennustilat Aikuiset ja iäkkäät potilaat: Suositusannos on 20 mg/vrk. Annoksen sopivuutta on arvioitava ja annosta muutettava tarvittaessa 3 4 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta sekä myöhemminkin kliinisen tarpeen mukaan. Vaikka suuremmat annokset voivat lisätä haittavaikutusten mahdollisuutta, voidaan annosta suurentaa vähitellen 60 mg maksimiannokseen asti potilaille, jotka eivät vastaa riittävästi 20 mg annokseen (ks. kohta 5.1). Annosta on säädettävä varovasti ja yksilöllisesti, ja potilaan ylläpitoannoksen pitää olla pienin tehokas annos. Masennuspotilaiden hoidon on kestettävä riittävän pitkään ja vähintään 6 kuukautta, jotta oireettomuus voidaan varmistaa.

2 Pakko-oireinen häiriö Aikuiset ja iäkkäät potilaat: Suositusannos on 20 mg/vrk. Vaikka suuremmat annokset voivat lisätä haittavaikutusten mahdollisuutta, voidaan annosta suurentaa vähitellen 60 mg maksimiannokseen asti potilaille, jotka eivät vastaa riittävästi 20 mg annokseen kahden viikon kuluessa. Jos potilaan tilassa ei ole tapahtunut paranemista 10 viikon kuluttua, fluoksetiinihoidon käyttöä on harkittava uudelleen. Jos hyvä hoitovaste on saavutettu, hoitoa voidaan jatkaa ja annostusta muuttaa yksilöllisesti. Systemaattista tutkimustietoa siitä, kuinka kauan fluoksetiinihoitoa tulisi jatkaa, ei ole. Pakko-oireinen häiriö on kuitenkin krooninen tila, ja hoidon jatkamista yli 10 viikon ajan on syytä harkita potilailla, joilla vaste saavutetaan. Annostusta tulisi muuttaa varoen ja yksilöllisesti niin, että potilas saa pienimmän tehokkaan ylläpitoannoksen. Hoidon tarve arvioidaan uudelleen säännöllisin väliajoin. Jotkut lääkärit suosittelevat samanaikaista behavioraalista psykoterapiaa potilaille, jotka ovat vastanneet hyvin lääkehoitoon. Pitkäaikaistehokkuutta (yli 24 viikkoa) pakko-oireisen häiriön hoidossa ei ole osoitettu. Bulimia nervosa Aikuiset ja iäkkäät potilaat: Suositusannos on 60 mg/vrk. Pitkäaikaistehokkuutta (yli 3 kk) bulimia nervosan hoidossa ei ole osoitettu. Aikuiset - kaikki käyttöaiheet Suositusannosta voidaan suurentaa tai pienentää. Yli 80 mg/vrk annoksia ei ole arvioitu systemaattisesti. Fluoksetiini voidaan ottaa kerta-annoksena tai useammiksi annoksiksi jaettuna, aterioiden yhteydessä tai niiden välillä. Lääkkeenannon loputtua aktiivista lääkeainetta jää elimistöön useiden viikkojen ajaksi. Tämä pitää huomioida hoitoa aloitettaessa tai lopetettaessa. Lapset ja nuoret, joiden ikä on 8 vuotta ja enemmän (keskivaikeat tai vaikeat vakavat masennusjaksot) Erikoislääkäri aloittaa ja seuraa hoitoa. Aloitusannos on 10 mg vuorokaudessa. Annos on säädettävä varovasti ja yksilöllisesti ja potilaan ylläpitoannoksen pitää olla pienin tehokas annos. Annosta voidaan suurentaa 20 mg:aan vuorokaudessa yhden tai kahden viikon kuluttua. Kokemuksia yli 20 mg:n vuorokausiannoksen ylittävistä annoksista on niukasti. Yli 9 viikon kestoisesta hoidosta on vain vähän tietoja. Pienipainoiset lapset Pienipainoisilla lapsilla lääkepitoisuus plasmassa on suhteellisesti korkeampi kuin muilla, ja siksi pienemmät lääkeannokset saattavat riittää hoitovasteen saamiseksi (ks. kohta 5.2). Jos lapsipotilas vastaa hoidolle, on arvioitava 6 kuukautta pidempään kestävän hoidon tarve. Jos hoitovastetta ei saada 9 hoitoviikon jälkeen, hoitovaihtoehtoja on harkittava. Iäkkäät potilaat Annoksen suurentamisen tehdään varoen, ja vuorokausiannoksen ei yleensä saa olla yli 40 mg. Suurin suositeltu annos on 60 mg/vrk. Pienempää annosta tai pidempiä annosvälejä (esim. 20 mg joka toinen päivä) harkitaan potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2) sekä potilaille, joiden muulla samanaikaisella lääkityksellä voi olla yhteisvaikutuksia fluoksetiinin kanssa (ks. kohta 4.5).

3 Fluoksetiinihoidon lopettamisen yhteydessä ilmaantuvat vieroitusoireet Lääkkeenkäytön nopeaa keskeyttämistä on vältettävä. Kun fluoksetiinihoito lopetetaan, annosta vähitellen pienennetään ainakin 1 2 viikon aikana vieroitusoireiden välttämiseksi (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Jos ilmaantuu sietämättömiä oireita, kun lääkkeen annosta pienennetään tai kun hoito lopetetaan, on syytä harkita aikaisemman lääkeannoksen uudelleen käyttämistä. Tämän jälkeen lääkäri voi jälleen pienentää annosta, mutta sen on tapahduttava aikaisempaa hitaammin. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys fluoksetiinille tai jollekin apuaineelle. Monoamiinioksidaasin estäjät Vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita reaktioita on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (SSRI) yhdessä monoamiinioksidaasin estäjän (MAO:n estäjän) kanssa, ja potilailla, jotka ovat äskettäin lopettaneet SSRI-lääkityksen ja aloittaneet MAO:n estäjälääkityksen. Fluoksetiinihoito tulee aloittaa vasta kaksi viikkoa irreversiibelin MAO:n estäjän käytön lopettamisen jälkeen ja seuraavana päivänä reversiibelin MAO-A:n estäjän käytön lopettamisen jälkeen. Poikkeuksena on linetsolidi, jolloin fluoksetiinihoito voidaan aloittaa, kun vähintään 2 päivää on kulunut linetsolidin käytön lopettamisesta. Joissakin tapauksissa on ilmennyt serotoniinioireyhtymää muistuttavia oireita (jotka voivat muistuttaa neuroleptioireyhtymää ja jotka saatetaan diagnosoida sellaiseksi). Syproheptadiinista tai dantroleenista voi olla hyötyä potilaille, joilla esiintyy tällaisia reaktioita. MAO:n estäjien kanssa tapahtuvien yhteisvaikutusten oireita ovat mm. hypertermia, jäykkyys, myoklonia, autonomisen hermoston epävakaus, johon voi liittyä elintoimintojen nopeaa vaihtelua, mielentilamuutokset, kuten sekavuus, kiihtyneisyys ja voimakas, deliriumiksi kehittyvä kiihtymys, sekä kooma. Fluoksetiinin käyttö on siten vasta-aiheista yhdessä ei-selektiivisen MAO:n estäjähoidon kanssa. Vastaavasti fluoksetiinihoidon päättymisestä tulisi kulua ainakin 5 viikkoa ennen MAO:n estäjähoidon aloittamista. Jos fluoksetiinia on käytetty pitkäaikaisesti tai suurina annoksina, tätä pidemmän väliajan käyttöä harkitaan. Yhteiskäyttöä reversiibelin MAO:n estäjän (esim. moklobemidi, linetsolidi, metyylitioniinikloridi eli metyleenisini, joka on ennen leikkausta annettava diagnostinen väriaine ja reversiibeli epäselektiivinen MAO:n estäjä) kanssa ei suositella. Fluoksetiinihoito voidaan aloittaa reversiibelin MAO:n estäjän (esim. moklobemidi) käytön päättymistä seuraavana päivänä. Poikkeustilanteissa linetsolidia (antibiootti, joka on reversiibeli MAO:n estäjä) voi antaa yhdessä fluoksetiinin kanssa, jos samalla pystytään tarkkailemaan huolellisesti serotoniinisyndrooman oireita ja seuraamaan verenpainetta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Käyttö lapsille ja alle 18-vuotiaille nuorille Kliinisten tutkimusten perusteella itsemurhakäyttäytymistä (itsemurhayrityksiä ja ajatuksia) ja vihamielistä käyttäytymistä (lähinnä aggressiota, uhmakasta käyttäytymistä ja vihaisuutta) havaittiin useammin masennuslääkkeillä hoidetuissa lapsissa ja nuorissa kuin lumelääkettä saaneissa. Fluoksetiinia saa käyttää 8 18-vuotiaille lapsille ja nuorille ainoastaan keskivaikeiden tai vaikea-asteisten masennustilojen hoitoon, eikä sitä saa käyttää muihin käyttöaiheisiin. Jos kuitenkin fluoksetiinihoito päätetään aloittaa kliiniseen tarpeeseen perustuen, on potilasta seurattava tarkoin itsemurhaoireiden ilmaantumisen varalta. On myös vain vähän näyttöä pitkään kestävän fluoksetiinihoidon turvallisuudesta lapsille ja nuorille, mm. mitä kasvuvaikutuksiin, sukupuoliseen kypsymiseen sekä kognitiiviseen, emotionaaliseen ja käyttäytymisen kehittymiseen tulee (ks. kohta 5.3).

4 19 viikkoa kestäneessä kliinisessä lääketutkimuksessa todettiin fluoksetiinilla hoidettujen lasten ja nuorten pituuskasvun ja painonkehityksen jääneen muita pienemmiksi (ks. kohta 4.8). Ei ole näyttöä siitä, vaikuttaako fluoksetiinihoito normaalin aikuisiän pituuden saavuttamiseen. Puberteetin viivästymistä ei voida sulkea pois (ks. kohdat 5.3 ja 4.8). Siksi lapsen ja nuoren pituuskasvua ja puberteettikehitystä (pituutta, painoa ja Tanner-luokkaa) on seurattava fluoksetiinihoidon aikana ja sen jälkeen. Jos jompikumpi näyttää hidastuvan, on harkittava potilaan lähettämistä lastenlääkärin arvioitavaksi. Maniaa ja hypomaniaa todettiin yleisesti lääketutkimuksissa, joissa tutkittiin pediatrisia potilaita (ks. kohta 4.8). Siksi suositellaan, että manian/hypomanian ilmaantumista seurataan säännöllisesti. Jos potilaalla alkaa maaninen vaihe, fluoksetiinihoito on keskeytettävä. Lääkettä määräävien lääkäreiden on tärkeää keskustella hoidon riskeistä ja hyödyistä lapsen/nuoren ja tämän vanhempien kanssa. Ihottuma ja allergiset reaktiot Ihottumaa ja anafylaktistyyppisiä tapahtumia on raportoitu, samoin kuin progressiivisia systeemisiä tapahtumia, jotka ovat joskus olleet vakavia (kuten ihoon, munuaisiin, maksaan tai keuhkoihin vaikuttavia tapahtumia). Fluoksetiinihoito on lopetettava, jos potilaalle ilmaantuu ihottumaa tai muita allergisia reaktioita, joille ei löydy muuta aiheuttajaa. Kouristuskohtaukset Masennuslääkkeiden käyttöön liittyy kouristuskohtausten vaara. Fluoksetiinihoito, kuten muutkin masennuslääkehoidot, aloitetaan varovasti, jos potilaalla on aikaisemmin esiintynyt kouristuskohtauksia. Hoito pitää lopettaa, jos potilaalle kehittyy kouristuskohtauksia tai kouristuskohtauksia esiintyy entistä useammin. Fluoksetiinihoitoa vältetään potilaille, joilla on kouristuskohtauksia aiheuttavia häiriöitä tai epilepsia, jotka eivät ole hallinnassa. Potilaita, joilla on hallinnassa oleva epilepsia, tarkkaillaan huolellisesti. Mania Masennuslääkkeiden käytössä pitää noudattaa varovaisuutta, jos potilaalla on ollut maniaa tai hypomaniaa. Fluoksetiinihoito, kuten muutkin masennuslääkitykset, lopetetaan, jos potilaalla alkaa maaninen vaihe. Maksan/munuaisten toiminta Fluoksetiini metaboloituu runsaasti maksassa ja erittyy munuaisten kautta. Potilaille, joilla on merkitsevä maksan vajaatoiminta, suositellaan pienempää annosta, esimerkiksi joka toinen päivä tapahtuvaa annostelua. Kun dialyysihoitoa tarvitsevat potilaat, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus < 10 ml/min), saivat fluoksetiinia 20 mg/vrk kahden kuukauden ajan, plasman fluoksetiinitai norfluoksetiinipitoisuudet eivät eronneet pitoisuuksista verrokkipotilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Tamoksifeeni Voimakkaana CYP2D6-entsyymin estäjänä fluoksetiini saattaa alentaa tamoksifeenin tärkeimmän aktiivisen metaboliitin, endoksifeenin pitoisuuksia plasmassa. Tämän vuoksi fluoksetiinin käyttöä on vältettävä tamoksifeenihoidon aikana aina kun mahdollista (ks. kohta 4.5). Sydänsairaudet Kaksoissokkoutettujen kliinisten tutkimusten aikana 312 fluoksetiinia saaneen potilaan EKG:ssä ei havaittu sydämen johtumiskatkoksia aiheuttaneita johtumishäiriöitä. Akuutista sydänsairaudesta on kuitenkin vain vähän kliinistä kokemusta, joten varovaisuutta on noudatettava. Laihtuminen Fluoksetiinia saavat potilaat voivat laihtua, mutta laihtuminen on yleensä suhteessa lähtöpainoon. Diabetes

5 Diabetespotilaiden hoito SSRI-lääkkeillä voi vaikuttaa veren sokeritasapainoon. Fluoksetiinihoidon aikana on ilmennyt hypoglykemiaa, ja hoidon päätyttyä on kehittynyt hyperglykemia. Insuliiniannosta ja verensokeria alentavan lääkityksen annostusta on ehkä muutettava. Itsemurha/itsemurha-ajatukset tai masennuksen paheneminen Masennukseen liittyy lisääntynyt alttius itsemurha-ajatuksiin, itsensä vahingoittamiseen ja itsemurhiin (itsemurhaan liittyvät tapahtumat). Tämä alttius säilyy kunnes itse taudissa tapahtuu merkittävää paranemista. Koska paranemista ei ehkä tapahdu ensimmäisten viikkojen aikana hoidon aloituksesta, tulee potilaita seurata tarkoin siihen saakka, että paranemista tapahtuu. Kliinisen kokemuksen perusteella tiedetään, että itsemurha-alttius kasvaa taudin paranemisen alkuvaiheessa. Myös muihin psykiatrisiin käyttöaiheisiin, mihin fluoksetiinia voidaan määrätä, voi liittyä lisääntynyt alttius itsemurhaan liittyviin tapahtumiin. Lisäksi nämä muut sairaudet tai oireet voivat esiintyä yhtä aikaa masennuksen kanssa. Siksi samat varoitukset kuin hoidettaessa vaikeasti masentuneita potilaita tulee ottaa huomioon hoidettaessa potilaita, joilla on muita psykiatrisia oireita. Potilaat, joilla on aiemmin ollut itsemurha-ajatuksia tai -käyttäytymistä, tai joilla on merkittävässä määrin itsemurhaan liittyviä ajatuksia ennen hoidon aloitusta, ovat alttiimpia itsemurha-ajatuksille ja yrityksille, ja heitä tulee tarkkailla erityisesti hoidon aikana. Meta-analyysi lumekontrolloiduista psykiatrisille aikuispotilaille tehdyistä masennuslääketutkimuksista osoitti, että alle 25-vuotiailla potilailla alttius itsemurhakäyttäytymiseen lisääntyi masennuslääkettä saaneilla verrattuna lumelääkettä saaneisiin. Riskialttiita potilaita tulee seurata tarkkaan etenkin hoidon alkuvaiheessa ja kun tehdään muutoksia annostukseen. Potilaiden (ja heidän hoitajiensa) tulee kiinnittää huomiota mahdolliseen masennuksen pahenemiseen, itsemurhakäyttäytymisen tai ajatusten lisääntymiseen tai outoon käytökseen. Jos tällaista esiintyy, tulee välittömästi hakeutua lääkärin hoitoon. Akatisia/psykomotorinen rauhattomuus Fluoksetiinin käyttöön on liittynyt akatisian kehittyminen, jota luonnehtii subjektiivisesti epämiellyttävä tai ahdistava rauhattomuus ja liikkumisen tarve, ja usein potilaan on mahdotonta istua tai seistä paikallaan. Tämä haitta ilmaantuu todennäköisimmin hoidon alkuviikkoina. Jos tällaisia oireita ilmaantuu, saattaa fluoksetiiniannoksen suurentaminen olla vahingollista. SSRI-lääkkeiden lopettamiseen liittyvät vieroitusoireet Hoidon lopettamiseen liittyvät vieroitusoireet ovat yleisiä, etenkin jos lääkitys lopetetaan äkillisesti (ks. kohta 4.8). Kliinisissä lääketutkimuksissa on todettu lääkehoidon lopettamiseen liittyneen haittavaikutuksia n. 60 %:lla potilaista sekä fluoksetiinihoitoryhmässä että lumelääkettä saaneiden ryhmässä. Näistä haittavaikutuksista oli vaikeita 17 % fluoksetiinihoitoryhmässä ja 12 % lumelääkeryhmässä. Vieroitusoireiden riski voi riippua useista tekijöistä, mm. lääkehoidon kestosta ja annoksesta sekä hoidon lopettamisen nopeudesta. Tavallisimmin on ilmoitettu haittoina huimausta, aistihäiriöitä (myös parestesioita), unihäiriöitä (myös unettomuutta ja voimakkaita unia), asteniaa, agitaatiota tai ahdistuneisuutta, pahoinvointia tai oksentamista, vapinaa ja päänsärkyä. Nämä oireet ovat intensiteetiltään yleensä lieviä tai keskivaikeita, mutta joillekin potilaille nämä oireet voivat olla vaikeita. Ne ilmaantuvat yleensä lääkehoidon lopettamista seuraavan muutaman päivän kuluttua. Yleensä nämä oireet lievenevät itsestään ja häviävät 2 viikon kuluessa, mutta joillekin potilaille oireet saattavat pitkittyä (2 3 kuukauteen tai ylikin). Siksi on suositeltavaa vähentää fluoksetiiniannosta potilaan tarpeiden mukaisesti vähitellen 1-2 viikon aikana, kun hoitoa ollaan lopettamassa (ks. kohta 4.2: Fluoksetiinihoidon lopettamisen yhteydessä ilmaantuvat vieroitusoireet ). Verenvuodot

6 SSRI-lääkityksen yhteydessä on ilmoitettu epänormaalia ihon verenvuotoa, kuten mustelmia ja purppuraa. Ekkymoosia on ilmoitettu fluoksetiinihoidon yhteydessä melko harvoin. Muita verenvuotoilmiöitä (kuten gynekologista verenvuotoa, ruuansulatuskanavan verenvuotoa tai muuta ihon tai limakalvojen verenvuotoa) on ilmoitettu harvoin. SSRI-lääkitystä saavien potilaiden on noudatettava varovaisuutta etenkin samanaikaisen oraalisen antikoagulanttihoidon, verihiutaleiden toimintaan vaikuttavan lääkityksen (kuten epätyypillisten psykoosilääkkeiden, kuten klotsapiinin, sekä fentiatsiinien, useimpien trisyklisten masennuslääkkeiden, asetyylisalisyylihapon ja NSAID-lääkkeiden) tai muiden verenvuotoriskiä lisäävien lääkkeiden yhteydessä sekä potilaiden, joilla on aiemmin esiintynyt verenvuotohäiriöitä. Mydriaasi Fluoksetiinin käytön yhteydessä on ilmoitettu mydriaasia, joten fluoksetiinia on määrättävä varoen potilaille, joilla on kohonnut silmänpaine tai akuutin ahdaskulmaglaukooman riski. Aivojen sähköhoito (ECT) Aivojen sähköhoidon aikana fluoksetiinia saavilla potilailla on ilmoitettu harvinaisia, pitkittyneitä kouristuskohtauksia, joten varovaisuutta on noudatettava. Mäkikuisma SSRI-lääkkeiden ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden samanaikainen käyttö voi lisätä serotonergisia vaikutuksia, kuten serotoniinioireyhtymää. Harvinaisissa tapauksissa fluoksetiinihoidon yhteydessä on ilmoitettu serotoniinioireyhtymän tai neuroleptioireyhtymän kaltaisia tapahtumia, etenkin, kun fluoksetiinihoitoa on annettu yhdessä jonkin muun serotonergisen lääkityksen (kuten L-tryptofaani) tai neuroleptien kanssa. Koska nämä oireyhtymät saattavat olla hengenvaarallisia, fluoksetiinihoito on lopetettava, jos potilaalla ilmenee niiden oireita (tyypillisesti useita oireita, kuten hypertermiaa, jäykkyyttä, myokloniaa, autonomisen hermoston epävakautta, johon voi liittyä elintoimintojen nopeaa vaihtelua, mielentilamuutoksia, kuten sekavuutta, ärtyneisyyttä ja voimakasta, deliriumiksi kehittyvää kiihtymystä, sekä kooma). Lisäksi aloitetaan oireenmukainen, potilaan elintoimintoja tukeva hoito. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla. Puoliintumisaika Farmakodynaamisia tai farmakokineettisiä lääkeyhteisvaikutuksia arvioitaessa (esimerkiksi siirryttäessä fluoksetiinista muihin masennuslääkkeisiin) on otettava huomioon sekä fluoksetiinin että norfluoksetiinin pitkät puoliintumisajat (ks.kohta 5.2). Monoamiinioksidaasin estäjät Yhdistelmät, joita ei suositella: MAO-A-entsyymin estäjät tai linetsolidi (antibiootti reversiibeli, ei-selektiivinen MAO:n estäjä) (ks. kohta 4.3). Yhdistelmät, joita käytettäessä on noudatettava varovaisuutta: MAO-B-entsyymin estäjät (selegeliini): serotoniinioireyhtymän vaara. Kliinistä seurantaa suositellaan. Fenytoiini Veren fenytoiinipitoisuuksissa on havaittu muutoksia, kun fluoksetiinihoidon yhteydessä on käytetty fenytoiinia. Joissakin tapauksissa on esiintynyt myrkytysoireita. Potilaan kliinisen tilan seurantaa on harkittava, samoin kuin samanaikaisesti annettavan lääkkeen maltillista titrausaikataulua. Serotonergiset lääkkeet Serotonergisten lääkkeiden (kuten tramadolin ja triptaanien) samanaikainen anto voi suurentaa serotoniinioireyhtymän riskiä. Triptaanien samanaikainen käyttö suurentaa myös sydänverisuonten supistumisen ja hypertension riskiä.

7 Litium ja tryptofaani Serotoniinioireyhtymää on ilmoitettu, kun SSRI-lääkkeitä on annettu yhdessä litiumin tai tryptofaanin kanssa. On siis syytä noudattaa varovaisuutta, jos näitä lääkkeitä käytettäessä aloitetaan samanaikainen fluoksetiinihoito. Kun fluoksetiinia käytetään yhdessä litiumin kanssa, normaalia tarkempi ja useammin toistuva kliininen seuranta on tarpeen. CYP2D6-isoentsyymi Koska maksan CYP2D6-isoentsyymijärjestelmä osallistuu fluoksetiinin metaboliaan (samoin kuin trisyklisten masennuslääkkeiden ja muiden serotoniiniselektiivisten masennuslääkkeiden metaboliaan), samanaikainen muiden lääkkeiden käyttö, joiden metaboliaan tämä entsyymijärjestelmä osallistuu, voi aiheuttaa lääkeyhteisvaikutuksia. Mikäli samanaikaisesti käytetään pääasiassa tämän isoentsyymin vaikutuksesta metaboloituvia lääkkeitä, joiden terapeuttinen indeksi on kapea (kuten flekainidia, enkainidia, karbamatsepiinia ja trisyklisiä masennuslääkkeitä), näitä lääkkeitä määrätään pieninä annoksina tai niiden annoksia pienennetään. Näin toimitaan myös, mikäli fluoksetiinia on käytetty tällaista hoitoa edeltävien viiden viikon aikana. Kirjallisuudessa on raportoitu CYP2D6-estäjien ja tamoksifeenin farmakokineettinen yhteisvaikutus, jossa endoksifeenin, yhden tamoksifeenin aktiivisemmista muodoista, pitoisuus pieneni %. Tamoksifeenin tehon heikkenemistä samanaikaisen SSRI-depressiolääkkeiden käytön aikana on raportoitu joissain tutkimuksissa. Koska tamoksifeenin tehon heikkenemistä ei voida poissulkea, pitäisi samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP2D6-estäjien (mukaan lukien fluoksetiini) kanssa välttää aina kun mahdollista (ks. kohta 4.4). Fluoksetiini voi vaikuttaa useiden psykoosilääkkeiden metaboliaan CYP2D6-inhibition kautta ja päinvastoin (useat psykoosilääkkeet voivat vaikuttaa fluoksetiinin metaboliaan). Siksi niiden yhteiskäytössä on syytä noudattaa varovaisuutta. Oraaliset antikoagulantit Kun fluoksetiinia on annettu samanaikaisesti oraalisten antikoagulanttien kanssa, on antikoagulanttien vaikutuksissa raportoitu muutoksia (laboratorioarvojen, kliinisten löydösten ja oireiden muutoksia). Näitä muutoksia on raportoitu melko harvoin. Ne eivät noudata johdonmukaista kaavaa, mutta niihin liittyy lisääntynyttä verenvuototaipumusta. Huolellinen varfariinihoitoa saavien potilaiden veren hyytymisarvojen seuranta on tarpeen, kun fluoksetiinihoito aloitetaan tai lopetetaan (ks. kohta 4.4 Verenvuodot ). Tulehduskipulääkkeet/asetylisalisyylihappo ja muut verihiutaleiden toimintaan vaikuttavat aineet Fluoksetiinilla ja tulehduskipulääkkeillä/asetyylisalisyylihapolla voi olla farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia. Fluoksetiinin ja tulehduskipulääkkeiden/asetyylisalisyylihapon samanaikainen käyttö voi lisätä verenvuotoriskiä (ks. kohta 4.4 Verenvuodot ). SSRI-lääkkeiden käyttö yhdessä muiden antikoagulanttien tai epätyypillisten psykoosilääkkeiden, fentiatsiinien ja useimpien trisyklisten masennuslääkkeiden kanssa voi lisätä verenvuotoriskiä (ks. kohta 4.4). Psykoosilääkkeet Samanaikainen käyttö klotsapiinin kanssa saattaa aiheuttaa seerumin klotsapiinipitoisuuden nousua. Siksi on syytä noudattaa varovaisuutta, jos fluoksetiinia käytetään samanaikaisesti klotsapiinin kanssa. Mahdollisessa yhteiskäytössä seerumin klotsapiinipitoisuuksia on seurattava, jotta vältytään pitoisuuden nousulta ja vakavilta yhteisvaikutuksilta. Aivojen sähköhoito Fluoksetiinia aivojen sähköhoidon aikana saavilla potilailla on ilmoitettu harvinaisia, pitkittyneitä kouristuskohtauksia, joten varovaisuutta on noudatettava. Alkoholi

8 Koeolosuhteissa fluoksetiini ei suurentanut veren alkoholipitoisuutta eikä voimistanut alkoholin vaikutuksia. SSRI-lääkityksen ja alkoholin samanaikainen käyttö ei kuitenkaan ole suositeltavaa. Mäkikuisma Kuten muidenkin SSRI-lääkkeiden käytön yhteydessä, fluoksetiinihoidon ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden välillä voi esiintyä farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia, jotka voivat lisätä haittavaikutuksia. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Hedelmällisyys Eläinkokeissa on osoitettu, että fluoksetiini voi vaikuttaa sperman laatuun (ks. kohta 5.3.). Ihmisillä tehdyissä kokeissa SSRIt ovat osoittaneet, että vaikutus sperman laatu on palautuva. Vaikutukset ihmisen hedelmällisyyteen ei ole ilmennyt toistaiseksi. Raskaus Joissakin epidemiologisissa tutkimuksissa fluoksetiinin käytön raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana on havaittu suurentavan riskiä synnynnäisiin sydänvikoihin. Näiden sydänvikojen syntymekanismi on tuntematon. Kokonaisuutena tutkimukset viittaavat siihen, että fluoksetiinia käyttävien äitien riski saada lapsi, jolla on synnynnäinen sydänvika, on 2/100. Väestössä keskimäärin riski saada lapsi, jolla on synnynnäinen sydänvika, on 1/100. Epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että SSRI:ien käyttöön, erityisesti raskauden loppuaikana, saattaa liittyä kohonnut keuhkoverenkierron vastus vastasyntyneillä (PPHN). Havaittu riski oli noin viisi tapausta 1000 raskautta kohti. Väestössä keskimäärin esiintyy 1-2 PPHN tapausta 1000 raskautta kohti. Lisäksi, vaikka fluoksetiinia voidaan käyttää raskauden aikana, käytössä on noudatettava varovaisuutta etenkin raskauden loppuvaiheessa ja juuri ennen synnytyksen alkua, sillä vastasyntyneillä on havaittu ärtyisyyttä, vapinaa, hypotoniaa, jatkuvaa itkua ja imemis- ja nukkumisvaikeuksia. Nämä oireet voivat viitata joko serotonergisiin vaikutuksiin tai lääkkeen vieroitusoireisiin. Oireiden ilmaantumisaika ja kesto voivat liittyä fluoksetiinin ja sen aktiivisen metaboliitin norfluoksetiinin pitkään puoliintumisaikaan (4 6 ja 4 16 vrk). Imetys Fluoksetiinin ja sen metaboliitin norfluoksetiinin tiedetään erittyvän rintamaitoon ihmisellä. Rintaruokituilla imeväisillä on esiintynyt haittatapahtumia. Jos fluoksetiinihoitoa pidetään tarpeellisena, pitää harkita imetyksen lopettamista. Jos imetystä kuitenkin jatketaan, äidille määrätään pienin tehokas fluoksetiiniannos. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikka terveillä vapaaehtoisilla tehdyt kokeet ovat osoittaneet, ettei fluoksetiini vaikuta psykomotoriseen suorituskykyyn, mikä tahansa psykoaktiivinen lääkitys voi heikentää arviointikykyä tai vaikuttaa muihin taitoihin. Potilaita on neuvottava välttämään ajamista ja vaarallisten koneiden käyttöä, kunnes he ovat kohtuullisen varmoja, ettei lääke vaikuta heidän suorituskykyynsä. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutusten voimakkuus ja esiintymistiheys voivat vähentyä hoidon jatkuessa, eivätkä ne yleensä vaadi hoidon lopettamista. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa: Hyvin yleinen ( 1/10), Yleinen ( 1/100 to <1/10), Melko harvinainen ( 1/1,000 to <1/100),

9 Harvinainen ( 1/10,000 to <1/1,000), Hyvin harvinainen (<1/10,000), Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Kuten muidenkin SSRI-lääkkeiden yhteydessä, fluoksetiinihoidon yhteydessä on havaittu seuraavia haittavaikutuksia: Veri ja imukudos: Harvinainen: verenvuotohäiriöt (esim. gynekologiset ja gastrointestinaaliset vuodot, muut iho- ja limakalvovuodot, mustelmat) Tuntematon: trombosytopenia. Immuunijärjestelmä: Tuntematon: yliherkkyysreaktiot (esimerkiksi kutina, ihottuma, nokkosihottuma, anafylaktistyyppiset reaktiot, verisuonitulehdukset, seerumitaudin tyyppiset reaktiot, angioedeema) (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Yleinen: anoreksia Psyykkiset häiriöt: Yleinen: ahdistus ja niihin liittyvät oireet (esim. hermostuneisuus), unihäiriöt (esim. poikkeavat unet, unettomuus), uupumus (uneliaisuus, väsymys), euforia, agitaatio Melko harvinainen: maaniset reaktiot, heikentynyt keskittymiskyky ja ajattelu (esim. depersonalisaatio), paniikkikohtaukset, sekavuus Hyvin harvinainen: hallusinaatiot, itsemurha-ajatukset ja -käyttäytyminen (oireet voivat johtua perussairaudesta). Itsemurha-ajatuksia ja käyttäytymistä on raportoitu fluoksetiinihoidon aikana tai pian hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.4). Hermosto: Yleinen: päänsärky Melko harvinainen: ohimenevät poikkeavat liikkeet (esim. nykiminen, ataksia, vapina, myoklonia), huimaus Harvinainen: kouristuskohtaukset ja psykomotorinen levottomuus/akatisia (ks. kohta 4.4) Hyvin harvinainen: serotoniinioireyhtymä Tuntematon: puhehäiriö. Silmät: Yleinen: näköhäiriöt (esim. näön hämärtyminen, mydriaasi). Kuulo ja tasapainoelin: Tuntematon: tinnitus. Verisuonisto: Melko harvinainen: vasodilataatio, posturaalinen hypotensio Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Melko harvinainen: faryngiitti, hengenahdistus, haukottelu Harvinainen: keuhkoihin liittyvät haittatapahtumat (kuten histopatologialtaan vaihtelevat tulehdusprosessit ja fibroosi). Hengenahdistus saattaa olla ainoa ennakoiva oire. Ruoansulatuselimistö: Yleinen: ripuli, pahoinvointi, oksentelu, dyspepsia, nielemishäiriöt, makuhäiriöt, suun kuivuminen

10 Maksa ja sappi: Hyvin harvinainen: idiosynkraattinen hepatiitti Iho ja ihonalainen kudos: Yleinen: ihottuma, hikoilu, kutina Melko harvinainen: nokkosihottuma, hiustenlähtö, valoherkkyys Hyvin harvinainen: erythema multiforme, joka voi edetä Stevens-Johnson oireyhtymäksi tai toksiseksi epidermaaliseksi nekrolyysiksi (Lyellin oireyhtymä). Luusto, lihakset ja sidekudos: Hyvin harvinainen: nivelkipu, lihaskipu Munuaiset ja virtsatiet: Yleinen: tihentynyt virtsaamistarve, virtsaumpi Sukupuolielimet ja rinnat: Yleinen: seksuaalinen toimintahäiriö (siemensyöksyn viivästyminen tai puuttuminen, anorgasmia), priapismi, maidonvuoto Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Melko harvinainen: viluväreet Tutkimukset: Harvinainen: poikkeavat maksa-arvot, palautuva hyponatremia (myös seerumin natriumpitoisuuden laskua alle arvon 110 mmol/l) Jotkin tapaukset saattoivat johtua antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymästä. Useimmat ilmoitetuista tapauksista esiintyivät vanhemmilla potilailla ja potilailla, jotka saivat diureetteja tai joilla oli muutoin nestevajausta. Epidemiologiset tutkimukset, jotka on tehty pääasiassa yli 50-vuotiaille SSRI- tai trisyklisiä masennuslääkkeitä käyttäville potilaille, ovat osoittaneet suurentuneen riskin luunmurtumiin. Suurentuneen luunmurtumariskin vaikutusmekanismia ei tunneta. Fluoksetiinihoidon lopettamisen yhteydessä todettavat vieroitusoireet Fluoksetiinihoidon lopettaminen johtaa usein vieroitusoireisiin. Tavallisimmin on ilmoitettu haittoina huimausta, aistihäiriöitä (myös parestesioita), unihäiriöitä (myös unettomuutta ja voimakkaita unia), asteniaa, agitaatiota tai ahdistuneisuutta, pahoinvointia tai oksentelua, vapinaa ja päänsärkyä. Nämä oireet ovat yleensä lieviä tai keskivaikeita, ja ne korjautuvat itsestään, mutta joillekin potilaille nämä oireet voivat olla vaikeita tai ne saattavat pitkittyä. Siksi on suositeltavaa vähentää fluoksetiiniannosta vähitellen, kun lääkehoitoa ei enää tarvita (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Lapset ja nuoret (ks. kohta 4.4) Kliinisissä pediatrisissa tutkimuksissa ilmeni useammin itsemurhakäyttäytymistä (itsemurhayrityksiä ja itsemurha-ajatuksia) sekä vihamielisyyttä lapsissa ja nuorissa, joita hoidettiin antidepressiivisellä lääkityksellä, kuin niillä jotka saivat lumelääkettä. Fluoksetiinin turvallisuutta ei ole systemaattisesti arvioitu yli 19 viikkoa kestäneen pitkäaikaishoidon yhteydessä. Pediatrisissa kliinisissä lääketutkimuksissa ilmoitettiin maanisia reaktioita, mm. maniaa ja hypomaniaa (2,6 %:lla fluoksetiinilla hoidetuista potilaista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista verrokkipotilaista). Useimmiten hoito oli lopetettava. Näillä potilailla ei ollut aikaisemmin ollut hypomania/maniavaiheita.

11 Kun pediatrisia potilaita oli kliinisen lääketutkimuksen puitteissa hoidettu 19 viikkoa fluoksetiinilla, oli potilaiden pituuskasvu keskimäärin 1,1 cm pienempi (p=0,004) ja painonlisäys keskimäärin 1,1 kg pienempi (p=0,008) kuin vastaavasti lumelääkettä saaneilla potilailla. Kliinisestä käytöstä tiedetään myös raportoidun muutamia tapauksia, joissa kasvu on hidastunut. Pediatrisista potilaista on myös hajanaisia raportteja haittavaikutuksista, jotka viittaavat hidastuneeseen sukukypsyyden kehittymiseen tai sukupuolisen toiminnan häiriöihin (ks. myös kohta 5.3). Fluoksetiinihoitoon on liittynyt kliinisten pediatristen lääketutkimusten mukaan pienentynyttä alkaalisen fosfataasin aktiivisuutta. 4.9 Yliannostus Pelkän fluoksetiinin yliannostus aiheuttaa yleensä vain lieviä oireita. Yliannostusoireita ovat olleet muun muassa pahoinvointi, oksentelu, kouristuskohtaukset, sydän- ja verenkiertoelimistön toimintahäiriöt, jotka ovat vaihdelleet oireettomista rytmihäiriöistä sydänpysähdykseen, keuhkojen toimintahäiriöt ja keskushermoston toiminnan muutokset, jotka ovat vaihdelleet kiihtymyksestä koomaan. Pelkän fluoksetiinin yliannostus johtaa erittäin harvoin kuolemaan. Sydämen toiminnan ja vitaalitoimintojen seuraamista suositellaan, samoin kuin yleisiä oireenmukaisia tukitoimenpiteitä. Spesifistä vasta-ainetta ei tunneta. Diureesista, dialyysistä, hemoperfuusiosta ja verenvaihdosta ei todennäköisesti ole hyötyä. Lääkehiili, jota voidaan antaa yhdessä sorbitolin kanssa, voi olla yhtä tehokasta tai tehokkaampaa kuin oksennuttaminen tai mahahuuhtelu. Yliannostuksen hoidossa tulee ottaa huomioon useiden lääkkeiden yliannostuksen mahdollisuus. Potilaat, jotka ovat ottaneet trisyklisiä masennuslääkkeitä yliannoksina, saattavat tarvita tavallista pidempään kestävää huolellista lääkärin valvontaa, mikäli he käyttävät parhaillaan tai ovat äskettäin käyttäneet fluoksetiinia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät. ATC-koodi: N06AB03. Fluoksetiini on selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä, mikä todennäköisesti selittää sen vaikutusmekanismin. Fluoksetiinilla ei ole käytännössä minkäänlaista affiniteettia muihin reseptoreihin, kuten a1-, a2-, ja ß-adrenoreseptoreihin, serotonergisiin, dopaminergisiin, histaminergisiin1, muskariini- tai GABA-reseptoreihin. Vakavat masennustilat: Vakavasti masentuneilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa fluoksetiinia on verrattu lumelääkkeeseen ja aktiivista hoitoa saaneisiin verrokkeihin. Fluoksetiinin on osoitettu olevan merkitsevästi plaseboa tehokkaampi Hamiltonin masennusasteikolla (HAM-D) mitattuna. Fluoksetiinia saaneilla potilailla saavutettiin näissä tutkimuksissa merkitsevästi parempi vaste (50 % lasku HAM-Dpisteissä) ja remissio saavutettiin useammin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Annosvaste: Kliinisissä, vakioannoksisissa lääketutkimuksissa, joihin on osallistunut vaikea-asteista masennustilaa sairastavia potilaita, todettiin annos-vastekäyrä tasaiseksi, mikä viittaa siihen, että suositusannosta suurempien annosten käyttö ei paranna lääkkeestä saatava hyötyä potilaalle. Kliinisestä kokemuksesta kuitenkin tiedetään, että annoksen suurentaminen saattaa olla joillekin potilaille eduksi. Pakko-oireinen häiriö: Lyhytkestoisissa (alle 24 viikkoa kestäneissä) tutkimuksissa fluoksetiinin

12 osoitettiin olevan merkitsevästi plaseboa tehokkaampi. Hoitovaikutus saavutettiin annoksilla 20 mg/vrk, mutta suuremmilla annoksilla (40 tai 60 mg/vrk) saavutettiin vaste useammin. Tehoa ei ole osoitettu pitkäaikaistutkimuksissa (kolmen lyhytkestoisen tutkimuksen jatkovaihe ja relapsin estoa käsitellyt tutkimus). Bulimia nervosa: Lyhytkestoisissa (alle 16 viikkoa kestäneissä) tutkimuksissa avohoitopotilaille, jotka täyttivät DSM-III-R -bulimiakriteerit, 60 mg/vrk fluoksetiiniannosten osoitettiin vähentävän ahmimista ja vatsantyhjennystoimintaa merkitsevästi tehokkaammin kuin plasebo. Mitään johtopäätöksiä lääkeaineen pitkäaikaistehokkuudesta ei kuitenkaan voida tehdä. Potilailla, jotka täyttivät premenstruaalisen dysforian (PMDD) DSM-IV -luokituksen mukaiset diagnostiset kriteerit, tehtiin kaksi plasebokontrolloitua tutkimusta. Potilaat otettiin tutkimukseen, jos heidän oireensa olivat niin vaikeita, että ne haittasivat sosiaalista toimintakykyä, työkykyä ja ihmissuhteita. Ehkäisytabletteja käyttävät potilaat suljettiin pois tutkimuksesta. Ensimmäisessä tutkimuksessa potilaat saivat 20 mg/vrk jatkuvasti kuuden kuukautiskierron ajan, ja ensisijaisessa tehokkuusparametrissa (ärtyneisyys, ahdistuneisuus ja dysforia) havaittiin paranemista. Toisessa tutkimuksessa, jossa ainetta annettiin jaksottaisesti luteaalivaiheen aikana (20 mg/vrk 14 päivän ajan) kolmen kuukautiskierron ajan, havaittiin paranemista ensisijaisessa tehokkuusparametrissa (päivittäinen ongelmavaikeusasteikko, Daily Record of Severity of Problems). Näiden tutkimusten perusteella ei kuitenkaan voida tehdä varmoja johtopäätöksiä hoidon tehokkuudesta tai kestosta. Vakavat masennustilat (lapset ja nuoret): Fluoksetiinia on verrattu lumelääkkeeseen kliinisissä lääketutkimuksissa, joihin on osallistunut lapsia ja nuoria iältään 8 vuotta tai enemmän. Kahdessa lyhytkestoisessa pivotaalitutkimuksessa on osoitettu, että annoksella 20 mg fluoksetiini on merkitsevästi tehokkaampi kuin lumelääke, kun vastemittarina käytettiin Childhood Depression Rating Scale-Revised - asteikon (CDRS-R) kokonaispistemäärää sekä Clinical Global Impression of Improvement -asteikon (CGI-I) pistemääriä. Molemmissa tutkimuksissa potilaat täyttivät keskivaikean tai vaikea-asteisen masennustilan (DSM-III:n tai DSM-IV:n mukaan) kriteerit, jotka kliinikkolastenpsykiatrit olivat arvioineet kolme eri kertaa. Fluoksetiinitutkimusten tehoa kuvaava tulos saattaa riippua valikoidun potilasotoksen mukaan ottamisesta tutkimukseen (eli tutkittiinkin potilaita, jotka eivät olleet spontaanisti parantuneet 3-5 viikon aikana ja joiden masennus ei lievittynyt koska siihen kiinnitettiin erityistä huomiota). Turvallisuutta ja tehoa kuvaavia tietoja on vain vähän 9 viikkoa ylittävästä hoidosta. Kaiken kaikkiaan näyttö fluoksetiinin tehosta oli vaatimaton. Vasteiden ilmaantuvuus (joka määritettiin CDRS-R -asteikon pistemäärän 30 %:n vähenemisenä) oli tilastollisesti merkitsevästi erisuuri yhdessä pivotaalitutkimuksessa kahdesta (fluoksetiini 58 % vs. lumelääke 32 % P=0,013 ja fluoksetiini 65 % vs. lumelääke 54 % P=0,093). Näissä kahdessa tutkimuksessa lähtötilanteesta päätetapahtumaan CDRS-R -asteikolla keskimääräiset absoluuttiset muutokset olivat seuraavat: fluoksetiini 20 vs. lumelääke 11, P=0,002 sekä fluoksetiini 22 vs. lumelääke 15, P=< 0, Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta otettu fluoksetiini imeytyy hyvin ruuansulatuskanavasta. Ruuan nauttiminen ei vaikuta hyötyosuuteen. Jakautuminen Fluoksetiini sitoutuu voimakkaasti (noin 95 %) plasman proteiineihin, ja sen jakautumistilavuus on suuri (noin l/kg). Vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutetaan useiden viikkojen käytön jälkeen. Pitkäaikaisen käytön yhteydessä saavutettavat vakaan tilan pitoisuudet vastaavat 4 5 viikon käytön jälkeen havaittavia pitoisuuksia. Metabolia Fluoksetiinin farmakokineettinen profiili on ei-lineaarinen, ja se käy läpi ensikierron metabolian maksassa. Maksimipitoisuudet plasmassa saavutetaan yleensä 6 8 tunnin kuluttua annosta. Fluoksetiini metaboloituu

13 runsaasti polymorfisen CYP2D6-entsyymin vaikutuksesta. Fluoksetiini metaboloituu pääasiassa maksassa demetyloitumalla aktiiviseksi metaboliitiksi, norfluoksetiiniksi (demetyylifluoksetiini). Eliminaatio Fluoksetiinin eliminaation puoliintumisaika on 4 6 vrk ja norfluoksetiinin 4 16 vrk. Nämä pitkät puoliintumisajat ovat pääsyynä lääkkeen vaikutuksen jatkumiseen 5 6 viikon ajan käytön lopettamisen jälkeen. Erittyminen tapahtuu pääasiassa (noin 60-prosenttisesti) munuaisten kautta. Fluoksetiini erittyy rintamaitoon. Riskiryhmät Iäkkäät potilaat: Kineettiset parametrit eivät muutu terveillä iäkkäillä potilailla nuorempiin potilaisiin verrattuna. Lapset ja nuoret: Lapsilla fluoksetiinin keskimääräinen pitoisuus on noin 2-kertainen ja norfluoksetiinin pitoisuus 1,5 -kertainen verrattuna nuoriin potilaisiin. Vakaan tilan pitoisuudet plasmassa riippuvat potilaan painosta ollen korkeammat jos lapsi on pienipainoinen (ks. kohta 4.2). Toistuvan oraalisen annon jälkeen fluoksetiini ja norfluoksetiini kumuloituivat voimakkaasti lapsissa aivan kuten aikuisissakin; vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 3 4 viikossa päivittäisen lääkkeen käytön jälkeen. Maksan vajaatoiminta: Maksan vajaatoiminnassa (alkoholin aiheuttama kirroosi) fluoksetiinin puoliintumisaika pitenee 7 päivään ja norfluoksetiinin 12 päivään. Annoksen pienentämistä tai pidempää annosväliä on siksi harkittava. Munuaisten vajaatoiminta: Kun potilaille, joilla oli lievä, keskivaikea tai täydellinen (anuria) munuaisten vajaatoiminta, annettiin kerta-annos fluoksetiinia, kineettisten parametrien ei todettu poikkeavan terveiden vapaaehtoisten vastaavista parametreistä. Toistuvassa annostelussa voidaan kuitenkin havaita plasman vakaan tilan pitoisuuksien nousua. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta In vitro -kokeista tai eläinkokeista saadut tiedot eivät viittaa siihen, että fluoksetiinilla olisi karsinogeenistä tai mutageenistä vaikutusta. Eläinkokeet 2-sukupolven rotilla lisääntymiskykyä selvittäneessä tutkimuksessa fluoksetiini ei tuottanut haittavaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen, ei ollut teratogeeninen, eikä vaikuttanut kasvuun, kehitykseen tai lisääntymiseen tai jälkeläisiin. Pitoisuudet ravinnossa vastasivat suunnilleen 1,5, 3,9 ja 9,7 mg fluoksetiinia / kg kehon painoa. Uroshiirille annettiin kolme kuukauden ajan fluoksetiiniä ravinnossa, jolloin annos vastasi noin 31 mg/kg. Tällöin väheni kiveksen painon ja hypospermatogeneesiä. Tämä annostaso ylittää suurimman siedetyn annoksen rajan (MTD), jolloin merkkejä toksisuudesta havaittiin. CD-rotilla tehdyissä juveniilia toksisuutta kuvaavissa tutkimuksissa ilmeni palautumatonta kivesten degeneraatiota ja nekroosia, lisäkivesten epiteelin vakuolisaatiota, kypsymättömyyttä sekä naarasten suku- ja lisääntymiselinten inaktiivisuutta ja heikentynyttä hedelmällisyyttä, kun rotille annettiin fluoksetiinihydrokloridia annoksella 30 mg/kg/vrk syntymän jälkeisinä päivinä. Urosrotissa (annoksilla 10 ja 30 mg/kg/vrk) ja naarasrotissa (annoksella 30 mg/kg/vrk) todettiin sukupuolisen kypsymisen hidastumista. Näiden havaintojen merkitystä ihmiselle ei tunneta. Kun rotille annettiin 30 mg/kg fluoksetiinia, kasvoi reisiluu vähemmän kuin verrokkirotilla ja samalla todettiin luurankolihasten degeneraatiota, nekroosia ja regeneraatiota. Annoksella 10 mg/kg/vrk olivat rottien plasman fluoksetiinipitoisuudet 0,8 8,8 -kertaiset ja norfluoksetiinipitoisuudet 3,6 23,2 -kertaiset verrattuna

14 pitoisuuksiin, joita yleensä todetaan lapsipotilailla. Annoksella 3 mg/kg/vrk olivat rottien plasman fluoksetiinipitoisuudet 0,04 0,5 -kertaiset ja norfluoksetiinipitoisuudet 0,3 2,1- kertaiset verrattuna pitoisuuksiin, joita yleensä todetaan lapsipotilailla. Nuorilla hiirillä tehty tutkimus viittaa siihen, että serotoniin kuljetusmekanismin estäminen vähentää luun kumulatiivista muodostumista. Tämä havainto näyttää sopivan siihen mitä kliinisestikin on todettu. Ei tiedetä, onko tämä vaikutus palautuva. Toinen nuorilla hiirillä tehty tutkimus (hoidettiin päivinä 4 21 syntymän jälkeen) osoitti, että serotoniinin kuljetusmekanismin estäminen vaikutti pitkään hiirten käyttäytymiseen. Tämän vaikutuksen palautuvuudesta ei ole tietoja. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tunneta. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Mikrokiteinen selluloosa Esigelatinoitu tärkkelys Vedetön kolloidinen piioksidi Magnesiumstearaatti Tabletin päällyste: Polyvinyylialkoholi Titaanidioksidi Makrogoli Talkki Keltainen rautaoksidi Indigokarmiinialumiinilakka Musta rautaoksidi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 4 vuotta. 6.4 Säilyvyys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 10, 20, 30, 60 ja 100 tablettia läpipainopakkauksessa (PVC/Al). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA

15 Vitabalans Oy Varastokatu 8 FI Hämeenlinna SUOMI Puh: Fax: MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ