TYYPIN II TRANSMEMBRAANISTEN SERIINIPROTE- AASIEN HEPSIININ JA TMPRSS3:N MATALA ILMENTY- MINEN ON YHTEYDESSÄ HUONOON RINTASYÖVÄN EN- NUSTEESEEN
|
|
- Laura Nieminen
- 7 vuotta sitten
- Katselukertoja:
Transkriptio
1 TYYPIN II TRANSMEMBRAANISTEN SERIINIPROTE- AASIEN HEPSIININ JA TMPRSS3:N MATALA ILMENTY- MINEN ON YHTEYDESSÄ HUONOON RINTASYÖVÄN EN- NUSTEESEEN Mikko Pelkonen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Kliininen patologia ja oikeuslääketiede Toukokuu 2016
2 2 Tämä on suomenkielinen raportti BMC Cancer -lehdessä julkaistusta artikkelista: Low expression levels of hepsin and TMPRSS3 are associated with poor breast cancer survival BMC Cancer, 2015, Volume 15, Number 1, Page 1 Mikko Pelkonen, Kaisa Luostari, Maria Tengström, Hermanni Ahonen, Bozena Berdel, Vesa Kataja, Ylermi Soini, Veli-Matti Kosma, Arto Mannermaa
3 3 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta [Tiivistelmä] Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma PELKONEN, MIKKO: Tyypin II transmembraanisten seriiniproteaasien hepsiinin ja TMPRSS3:n matala ilmentyminen on yhteydessä huonoon rintasyövän ennusteeseen Opinnäytetutkielma, 40 sivua Tutkielman ohjaajat: apulaisprofessori Arto Mannermaa ja FM Kaisa Luostari Toukokuu 2016 Hepsiini (TMPRSS1) ja TMPRSS3 ovat tyypin II transmembraanisia seriiniproteaaseja (TTSP), joilla on merkitystä syövän etenemisessä. TTSP:t voivat muokata solunulkoista väliainetta, ja niiden säätelyn häiriintyessä ne voivat edistää syöpäkasvainten kehitystä ja syöpäsolujen metastasointia vaurioittamalla tyvikalvoa ja solunulkoisen väliaineen molekyylejä. Tässä tutkimuksessa selvitettiin hepsiinin ja TMPRSS3:n mrna- ja proteiini-ilmentymistasojen yhteyttä rintasyövän kliinisiin muuttujiin ja elinaikaan. Tutkimme immunohistokemiallisen värjäytymisen avulla hepsiinin ilmentymistä 372 rintasyöpänäytteessä ja TMPRSS3:n ilmentymistä 373 rintasyöpänäytteessä. TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen määritettiin 125 invasiivisessa ja 16 hyvänlaatuisessa rintakasvaimessa ja TMPRSS3:n mrna-ilmentyminen 167 invasiivisessa ja 23 hyvänlaatuisessa rintakasvaimessa. Geeni- ja proteiini-ilmentymistasoja verrattiin rintasyövän kliinisiin muuttujiin ja rintasyöpäspesifiin eloonjääntiin. Matala TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n mrna-ilmentyminen oli itsenäinen huonon rintasyövän ennusteen riskitekijä 20 seurantavuoden aikana (TMPRSS1, P = 0,023; HR, 2,065; 95 % CI, 1,106 3,856; TMPRSS3, P = 0,013; HR, 2,106; 95 % CI, 1,167 3,800). Tutkittujen geenien matala mrna- ja proteiini-ilmentyminen oli yhteydessä huonompaan eloonjääntiin korkeaan ilmentymiseen verrattuna (log rank P-arvot 0,015 0,042). Matala TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen oli myös itsenäinen huonon ennusteen riskitekijä sädehoidettujen rintasyöpäpotilaiden keskuudessa (P = 0,034; HR, 2,344; 95 % CI, 1,065 5,160). Molempien geenien matala mrna- ja proteiini-ilmentymistaso oli yhteydessä gradus III -rintasyöpäkasvaimiin, suureen kasvaimen kokoon ja etäpesäkkeiden ilmaantumiseen. Tutkimuksemme tulokset osoittavat, että hepsiinillä ja TMPRSS3:lla on mahdollisesti samankaltaisia biologisia vaikutuksia rintasyövän molekyylitason patologiassa. Hepsiinin ja TMPRSS3:n matala mrna- ja proteiini-ilmentyminen viittaa huonoon rintasyöpäspesifiin eloonjääntiin.
4 4 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences [Abstract] School of Medicine Medicine PELKONEN, MIKKO: Low expression levels of hepsin and TMPRSS3 are associated with poor breast cancer survival Thesis, 40 pages Tutors: Associate Professor Arto Mannermaa and MSc Kaisa Luostari May 2016 Hepsin, (also called TMPRSS1) and TMPRSS3 are type II transmembrane serine proteases (TTSPs) that are involved in cancer progression. TTSPs can remodel extracellular matrix (ECM) and, when dysregulated, promote tumor progression and metastasis by inducing defects in basement membrane and ECM molecules. This study investigated whether the gene and protein expression levels of these TTSPs were associated with breast cancer characteristics or survival. Immunohistochemical staining was used to evaluate hepsin levels in 372 breast cancer samples and TMPRSS3 levels in 373 samples. TMPRSS1 mrna expression was determined in 125 invasive and 16 benign breast tumor samples, and TMPRSS3 mrna expression was determined in 167 invasive and 23 benign breast tumor samples. The gene and protein expression levels were analyzed for associations with breast cancer-specific survival and clinicopathological parameters. Low TMPRSS1 and TMPRSS3 mrna expression levels were independent prognostic factors for poor breast cancer survival during the 20-year follow-up (TMPRSS1, P = 0.023; HR, 2.065; 95 % CI, ; TMPRSS3, P = 0.013; HR, 2.106; 95 % CI, ). Low expression of the two genes at the mrna and protein levels associated with poorer survival compared to high levels (log rank P-values ). Low TMPRSS1 mrna expression was also an independent marker of poor breast cancer prognosis in patients treated with radiotherapy (P = 0.034; HR, 2.344; 95% CI, ). Grade III tumors, large tumor size, and metastasis were associated with low mrna and protein expression levels. The results suggest that the TTSPs hepsin and TMPRSS3 may have similar biological functions in the molecular pathology of breast cancer. Low mrna and protein expression levels of the studied TTSPs were prognostic markers of poor survival in breast cancer.
5 5 SISÄLLYS 1. JOHDANTO AINEISTO JA MENETELMÄT Potilasaineisto RNA-eristys ja cdna-synteesi Kvantitatiivinen reaaliaikainen PCR Immunohistokemia Tilastoanalyysi TULOKSET Matala mrna- ja proteiini-ilmentyminen on yhteydessä edenneeseen rintasyöpään Matala mrna- ja proteiini-ilmentyminen liittyy huonoon rintasyövän elinajanennusteeseen Matala TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen sädehoidetuilla rintasyöpäpotilailla liittyy huonoon elinajanennusteeseen Matalan ilmentymisen mrna- ja proteiiniyhdistelmämuuttujat ovat yhteydessä huonoon rintasyövän elinajanennusteeseen Matalan TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n ilmentymisen ennusteellinen arvo rintasyövässä vahvistettiin julkisessa rintasyöpäaineistossa POHDINTA JOHTOPÄÄTÖKSET LÄHDELUETTELO... 34
6 6 1. JOHDANTO Rintasyöpä on maailmanlaajuisesti yleisin naisten syöpäsairaus ja etäpesäkkeitä lähettänyt rintasyöpä on sairastuneiden yleisin kuolinsyy [1]. Epiteelin ja solunulkoisen väliaineen eheys on keskeisessä asemassa solujen ja kudosten normaalin toiminnan kannalta. Solunulkoinen väliaine koostuu tyvikalvosta ja sidekudoksesta [2]. Solunulkoisen väliaineen hajotus ja uudelleenmuodostuminen sekä vauriot solujen välisten liitosten molekyyleissä vaikuttavat rintasyövän etenemiseen [3]. Tyypin II transmembraaniset seriiniproteaasit (TTSP:t) ovat suhteellisen uusi S1-luokan seriiniproteaasien alaryhmä ja ihmisillä TTSP-perheeseen kuuluu 17 proteaasia [4, 5]. TTSP:t ovat mukana normaalissa kudosten kehityksessä ja homeostaasin ylläpidossa, mutta myös useissa sairauksissa, kuten monissa syövissä. Useat TTSP:t ovat aiemmissa tutkimuksissa osoittautuneet mahdollisiksi syöpäkasvainten etenemisen biomarkkereiksi [6, 7]. TTSP:t ovat kalvoproteiineja, ja ne voivat hajottaa solunulkoista väliainetta sekä muokata solunsisäisiä ja solu-soluväliaineliitoksia. Häiriöt TTSP-ilmentymisessä on yhdistetty syövän esiasteiden kehittymiseen, syöpäkasvainten suurentuneeseen kokoon sekä etäpesäkkeiden muodostumista edistävään syöpäsolujen lisääntyneeseen invasiivisuuteen [8, 9]. Tutkimme kahden TTSP-perheen proteaasin, hepsiinin (koodaava geeni TMPRSS1) ja TMPRSS3:n (koodaava geeni TMPRSS3), mrna- ja proteiini-ilmentymistä rintasyövässä. Hepsiinin yli-ilmentymisen on aiemmin osoitettu olevan yhteydessä eturauhas-, munuais- ja munasarjasyöpiin [10-13]. Hepsiini-ilmentymisen on osoitettu olevan koholla myös rintasyöpänäytteissä yksittäisessä aiemmassa tutkimuksessa [14]. TMPRSS1:n yli-ilmentyminen mrna-tasolla on yhdistetty estrogeenireseptoripositiivisiin rintakasvaimiin [15], ja TMPRSS3:n yli-ilmentyminen on puolestaan yhdistetty haima- ja epiteliaalisiin munasarjasyöpiin [16, 17]. TMPRSS3-geenissä olevien, proteiinirakenteeseen vaikuttavien missense-mutaatioiden on osoitettu olevan yhteydessä periytyvään kuurouteen [18]. Hepsiini ja TMPRSS3 kuuluvat molemmat TTSP-perheen hepsin/tmprssalaryhmään ja niillä on samankaltaisia rakenteellisia ominaisuuksia [5, 6]. TTSP:t ankkuroituvat solukalvoon soluliman puoleisesta N-terminaalisesta päästään. Solunulkoisessa C-terminaalisessa päässä niillä on seriiniproteaasin sisältävä osa, jota ne tarvitsevat katalyyttistä aktiivisuutta varten [4, 7]. Hepsiinin ja TMPRSS3:n ajatellaan pystyvän aktivoimaan itsensä autokatalyyttisesti, mikä viittaa niiden mahdolliseen kykyyn toimia esimerkiksi solunulkoisen väliaineen hajottamiseen ja uudelleenmuodostumiseen johtavien proteolyysikaskadien
7 7 käynnistäjinä [19, 20]. Yli-ilmentynyt hepsiini aktivoi proteolyyttisiä reittejä ja vaikuttaa myös suoraan solujen välisiin ja solu-soluväliaineliitoksiin. Hepsiini voi esimerkiksi aktivoida hepatosyyttikasvutekijä (HGF) ja urokinaasi-tyyppinen plasminogeeniaktivaattori (upa) -välitteiset proteolyyttiset reitit johtaen solunulkoisen väliaineen hajotukseen [21-23]. Hepsiini itse voi myös suoraan ja spesifisesti pilkkoa laminiini-332:n (ln-332, aiemmin laminiini-5), joka on tärkeä tyvikalvon rakenteen eheydestä huolehtiva molekyyli [24]. Lisäksi rintasyövässä on aiemmin osoitettu, että LKB1-kasvunrajoitegeenin ilmentymisen estyessä hepsiinin toiminta häiriintyy, mikä puolestaan johtaa epiteelin ja tyvikalvon vaurioihin [25]. Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa tutkitaan TMPRSS3-geenin ilmentymistä kliinisessä rintasyöpäaineistossa sekä TMPRSS1- ja TMPRSS3-geenien ilmentymistasojen yhteyksiä rintasyöpäpotilaiden ennusteeseen. Ryhmämme tuoreessa julkaisussa osoitettiin, että TMPRSS3:n geenivariantit (SNP, single nucleotide polymorphism) rs ja rs ovat yhteydessä rintasyövän ennusteeseen [26]. Lisäksi TMPRSS1-geenin SNP:t rs ja rs olivat itsenäisiä lisääntyneen rintasyöpäkuolleisuuden riskitekijöitä [26]. Ryhmämme on aiemmin myös osoittanut, että TTSP-perheeseen kuuluvalla matriptaasilla (koodaava geeni ST14) on ennusteellista arvoa rintasyövässä [27], samoin kuin useilla TMPRSS6:n (koodaa matriptaasi-2:ta) geenivarianteilla [28]. Ryhmämme lupaavien aiempien tulosten perusteella halusimme tutkia, olisiko hepsiinin ja TMPRSS3:n ilmentymisellä yhteys rintasyöpään potilasaineistossamme. Yli-ilmentyneet hepsiini ja TMPRSS3 voivat mahdollisesti edistää rintasyöpäsolujen invasiivisuutta aiheuttamalla vaurioita tyvikalvoon, mikä lopulta johtaa kontrolloimattomaan solunulkoisen väliaineen hajoamiseen.
8 8 2. AINEISTO JA MENETELMÄT 2.1 Potilasaineisto Tässä tutkimuksessa käytetyt potilasnäytteet kuuluvat Kuopion rintasyöpäprojektiin, joka koostuu 497 mahdollisesta rintasyöpätapauksesta Pohjois-Savon alueelta. Potilaat ovat olleet hoidettavana Kuopion yliopistollisessa sairaalassa (KYS) vuosien 1990 ja 1995 välillä. Kaikki potilaat ovat kaukasialaisia. Tutkimuksella on Itä-Suomen yliopiston ja Kuopion yliopistollisen sairaalan tutkimuseettisen toimikunnan hyväksyntä. Kaikilta potilailta on saatu tutkimukseen osallistumisesta kirjallinen suostumus ja tutkimuksessa noudatettiin Helsingin julistuksen periaatteita. Seurantatiedot potilaista on koottu helmikuussa Taulukossa 1 esitetään rintanäytteiden kliinis-patologiset muuttujat ja potilaiden saamat liitännäishoidot. TAULUKKO 1. Rintasyöpäpotilaiden kliinis-patologiset tiedot TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen TMPRSS3:n mrna- ilmentyminen Hepsiinin/ TMPRSS1:n proteiini-ilmentyminen TMPRSS3:n proteiini-ilmentyminen Kliininen muuttuja n % n % n % n % Rintakasvaimen tyyppi Syöpä , , Hyvänlaatuinen 16 11, ,1 Histologinen tyyppi Duktaalinen 89 63, , , ,5 Lobulaarinen 20 14, , , ,3 Muu karsinooma 16 11,3 18 9, , ,2 Hyvänlaatuinen 16 11, ,1 Ikä toteamishetkellä <= ,6 14 8,4 31 8,3 31 8, , , , , , , , , , , , ,5 >= , , , ,2 Histologinen gradus I 24 19, , , ,6 II 51 40, , , ,2 III 48 38, , , ,4 NA 2 1,6 5 3,0 18 4,8 18 4,8
9 9 Kasvaimen koko T , , , ,6 T , , , ,9 T3 9 7,2 12 7,2 19 5,1 20 5,4 T4 6 4,8 8 4,8 15 4,0 15 4,0 NA 5 1,4 4 1,1 Kainaloimusolmukestatus Negatiivinen 71 56, , , ,1 Positiivinen 51 40, , , ,5 NA 3 2,4 7 4,2 20 5,4 20 5,4 Levinneisyysaste I 34 27, , , ,7 II 74 59, , , ,3 III 10 8,0 14 8,4 32 8,6 32 8,6 IV 4 3,2 7 4,2 13 3,5 13 3,5 NA 3 2,4 7 4,2 22 5,9 22 5,9 ER-status Negatiivinen 40 32, , , ,2 Positiivinen 83 66, , , ,4 NA 2 1,6 6 3,6 20 5,4 20 5,4 PR-status Negatiivinen 56 44, , , ,8 Positiivinen 67 53, , , ,6 NA 2 1,6 6 3,6 20 5,4 21 5,6 HER2-status Negatiivinen 99 79, , , ,2 Positiivinen 19 15, , , ,3 NA 7 5,6 13 7,8 27 7,3 28 7,5 ER/PR/HER2-status Kolmoisnegatiivinen 24 19, , , ,5 Ei-kolmoisnegatiivinen 94 75, , , ,2 NA 7 5,6 16 9, , ,3 Sädehoito Kyllä 66 52, , , ,8 Ei 59 47, , , ,2 Solunsalpaajahoito Kyllä 18 14, , , ,5 Ei , , , ,5 Tamoksifeeni Kyllä 23 18, , , ,6 Ei , , , ,4 Elossaolo Elossa 38 30, , , ,9 Kuollut rintasyöpään 42 33, , , ,3 Kuollut, muu syy 45 36, , , ,8 NA, ei tiedossa
10 RNA-eristys ja cdna-synteesi RNA-eristys rintakudosnäytteistä ja cdna-synteesi on esitetty ryhmämme aiemmassa julkaisussa [27]. Pakastimessa säilötyistä kudosnäytteistä eristettiin RNA mirvana TM mirna Isolation Kitin (Life Technologies, Carlsbad, CA) avulla. cdna-synteesi toteutettiin High Capacity cdna Reverse Transcription Kit:in (Life Technologies) avulla. RNA-eristys ja cdna-synteesi toteutettiin reagenssien valmistajan ohjeiden mukaan. 2.3 Kvantitatiivinen reaaliaikainen PCR Kvantitatiivisella reaaliaikaisella PCR-menetelmällä (QPCR) tutkittiin Kuopion rintasyöpäprojektin näytteistä TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen 125 rintasyöpänäytteestä ja 16 hyvänlaatuisesta rintakudoskasvaimesta. TMPRSS3:n mrna-ilmentyminen tutkittiin 167 rintasyöpänäytteestä ja 23 hyvänlaatuisesta rintakudoskasvaimesta. QPCR-menetelmässä käytettiin spesifisiä, kaupallisesti valmistettuja TaqMan-alukkeita [TMPRSS1: #Hs _m1 ja TMPRSS3: #Hs _m1, TaqMan Gene Expression Assays (Life Technologies)] valmistajan ohjeiden mukaan. Endogeenisenä kontrollina PCR-ajoissa käytettiin PPIA-geeniä (peptidylprolyl isomerase A, cyclophilin A)[Human Cyc Pre-Developed TaqMan Assay Reagents (20X), Life Technologies][29]. Alukkeet yhdistettiin PCRajoja varten Brilliant III Ultra-Fast QPCR Master Mixin (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) kanssa. Tässä tutkimuksessa käytimme Mx3000P real-time PCR -laitetta ja MxPro- Mx3000P v4.10 -ohjelmistoa (Agilent Technologies) valmistajan ohjeistuksen mukaan. PCR-ajoissa ensimmäinen monistuskierros kesti 3 minuuttia +95 C:ssa ja sen jälkeen oli kierrosta 20 sekuntia +95 C:ssa ja 30 sekuntia +60 C:ssa. Tutkittavien geenien ja kontrolligeenin alukkeet olivat samassa PCR-reaktiossa. Jokaisesta näytteestä analysoitiin kolme rinnakkaisnäytettä, jotka pipetoitiin 96-kuoppalevyille. Näytteestä riippuen cdna:n lopullinen määrä vaihteli 2 75 ng:n välillä 20 µl:n kokonaistilavuudessa kuoppaa kohden. Jokainen kuoppalevy sisälsi myös näytteet standardisuoraa varten. Standardisuoran laimennossarja tehtiin viidestä sattumanvaraisesti valitusta rintasyöpäprojektin näytteen cdna:sta. Vertaamalla tutkittavan geenin koodaamien mrna-molekyylien määrää PPIA-geenin koodaamien tuotteiden määrään saimme määritettyä tutkittavien geenien suhteellisen ilmentymisen jokaisessa näytteessä.
11 Immunohistokemia Hepsiinin immunohistokemiallinen värjäytyminen analysoitiin 372 rintasyöpänäytteessä ja TMPRSS3:n värjäytyminen 373 rintasyöpänäytteessä. TMA-monikudosblokeista (TMA, tissue microarray) otettiin 4 μm:n paksuiset leikkeet, jotka värjättiin immunohistokemiallisesti. Jokaista potilastapausta kohden tutkittiin kolme näyteleikettä. TMA-blokit valmistettiin manuaalisesti erikoisvalmisteisella laitteella (Beecher Instruments, Silver Spring, MD). Parafiinin poiston ja rehydraation jälkeen TMPRSS3:n analyysiä varten leikkeitä lämmitettiin 3 5 minuuttia mikroaaltouunissa sitraattipohjaisessa puskuriliuoksessa (ph 6,0). Hepsiinin analyysiä varten leikkeitä ei lämmitetty. Näyteleikkeitä liotettiin 5-prosenttisessa vetyperoksidissa endogeenisen peroksidaasin vaikutuksen estämiseksi. Epäspesifisen sitoutumisen estämiseksi leikkeitä inkuboitiin 35 minuuttia huoneenlämmössä PBS-liuoksessa, joka sisälsi 1,5 % normaalia seerumia. Tämän jälkeen leikkeitä inkuboitiin yön yli 4 C:ssa yhdessä kanin polyklonaalisten hepsiinin vasta-aineen (LS-C24203/28374; LifeSpan BioSciences, Seattle, WA) tai TMPRSS3:n vasta-aineen kanssa (NBP ; Novus Biologicals, Littleton, CO) 1:250 laimennoksessa. Sitten leikkeitä inkuboitiin biotinyloidun sekundaarisen vasta-aineen kanssa 35 minuutin ajan ja sen jälkeen avidiini-biotiini-peroksidaasikompleksin kanssa 45 minuutin ajan [Vectastain Elite ABC Kit (anti-rabbit IgG); Vector Laboratories, Burlingame, CA]. Näyteleikkeet pestiin PBS-liuoksella jokaisen työvaiheen jälkeen. Värjäytymistä varten leikkeet käsiteltiin diaminobentsidiini-tetrahydrokloridiliuoksella (DAB; Sigma, St. Louis, MO) ja Mayerin hematoksyliinillä. Lopuksi näyteleikkeet suljettiin peitinlasin alle Depexin avulla (BDH, Poole, UK). Negatiivisia kontrollinäytteitä varten primaarinen vasta-aine jätettiin pois värjäysprosessista. Kaksi tutkijaa analysoi valomikroskoopilla hepsiinin ja TMPRSS3:n värjäytymisen epiteliaalisten kasvainsolujen solulimassa kokeneen patologin valvonnassa. Värjäytymisen voimakkuus ja yleisyys pisteytettiin (0, negatiivinen; 1, heikko; 2, kohtalainen; 3, voimakas; kuva 1A D). Jokaista potilastapausta kohden analysoitiin kolme värjättyä näyteleikettä. Kasvainnäytteet jaettiin matalan ja korkean ilmentymisen ryhmiin värjäytymispisteiden mediaaniarvon mukaan.
12 12 A B C D KUVA 1. Hepsiinin ja TMPRSS3:n immunohistokemiallinen värjäytyminen invasiivisissa, duktaalisissa rintasyöpänäytteissä. Epiteliaalisten kasvainsolujen soluliman värjäytyminen: A, hepsiinin heikko värjäytyminen; B, hepsiinin voimakas värjäytyminen; C, TMPRSS3:n heikko värjäytyminen; D, TMPRSS3:n voimakas värjäytyminen. Kaikissa kuvissa 400-kertainen suurennus.
13 Tilastoanalyysi Tilastoanalyysit tehtiin IBM SPSS Statistics 19 -ohjelmistolla (IBM Corporation, Armonk, NY). Mann-Whitneyn U-testin ja Kruskal-Wallisin testin avulla tutkittiin yhteyksiä jatkuvien mrna:n ilmentymisarvojen ja kliinisten muuttujien välillä. Fisherin tarkkaa testiä käytettiin proteiini-ilmentymistulosten ja kliinisten muuttujien välisten yhteyksien analysoinnissa. Logistisen regressioanalyysin avulla saatiin vetosuhdearvot (OR, odds ratio) ja 95 %:n luottamusvälit (95 % CI, confidence interval) tilastollisesti merkitseville ilmentymistulosten ja kliinisten muuttujien välisille yhteyksille. Elinaika-analyyseissä käytettiin Kaplan-Meierin menetelmää yksimuuttuja-analyyseissä ja Coxin regressiomallia monimuuttuja-analyyseissä. Coxin regressiomallissa muuttujina oli ilmentymistulosten lisäksi rintasyöpäkasvaimen histologinen erilaistumisaste eli gradus, kasvaimen koko, histologinen tyyppi, imusolmukestatus sekä kasvaimen estrogeeni- ja progesteronireseptoristatus (ER ja PR). Myös annettuja liitännäishoitoja käytettiin muuttujina potilaan saamiin hoitoihin liittyvissä analyyseissä. Teimme monimuuttuja-analyysejä varten erilliset mrna- ja proteiiniyhdistelmämuuttujat, jotka muodostettiin siten, että kaikki potilastapaukset, joihin liittyi matala molempien tutkittujen geenien ilmentyminen, muodostivat matalan ilmentymistason yhdistelmämuuttujan. Kaikki muut potilastapaukset muodostivat vertailuryhmän. Tilastoanalyyseissä pidettiin merkitsevinä tuloksia, joissa P-arvo oli 0,05 tai sen alle. Käytimme Kaplan-Meierin menetelmään pohjautuvaa julkisesti saatavilla olevaa analyysityökalua vahvistamaan tuloksemme TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n merkityksestä rintasyövän ennusteeseen vaikuttavina biomarkkereina [30]. Työkalu perustuu laajoihin, kansainvälisiin rintasyöpäaineistoihin, ja samoin kuin tutkimuksessamme, on siinäkin potilastapaukset jaettu kahteen ryhmään geeni-ilmentymistulosten mediaaniarvojen perusteella [30].
14 14 3. TULOKSET 3.1 Matala mrna- ja proteiini-ilmentyminen on yhteydessä edenneeseen rintasyöpään Taulukossa 2 esitetään TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n mrna-ilmentymisen ja kliinisten muuttujien väliset tilastollisesti merkitsevät tulokset ja taulukossa 3 esitetään vastaavasti tulokset hepsiinin ja TMPRSS3:n proteiini-ilmentymisen suhteen. TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n mrna-ilmentymistaso oli korkea hyvin erilaistuneissa (gradus I) rintasyöpäkasvaimissa verrattuna hyvänlaatuisiin rintakasvaimiin (taulukko 2, kuva 2A-B). Huonosti erilaistuneissa (gradus III) kasvaimissa molempien geenien mrna-ilmentymistaso oli matala (TMPRSS1: P = 0, ja TMPRSS3: P = 0,0002; Kruskal-Wallisin testi; taulukko 2; kuva 2A B). Vastaavasti hepsiinin ja TMPRSS3:n matala proteiini-ilmentyminen liittyi huonosti erilaistuneisiin kasvaimiin (hepsiini: P = 0,00009; OR, 3,289; 95 % CI, 1,811 5,973 ja TMPRSS3: P = 0, ; OR, 5,006; 95 % CI, 2,721 9,209; taulukko 3). Taulukoissa 2 ja 3 esitetyt tulokset osoittavat, että mrna- ja proteiini-ilmentymistasot ovat korkeat hyvin erilaistuneissa kasvaimissa ja matalat huonosti erilaistuneissa kasvaimissa. Matala hepsiinin ja TMPRSS3:n proteiini-ilmentyminen liittyy levinneisyysasteisiin III ja IV (hepsiini: P = 0,005; OR, 2,757; 95 % CI, 1,354 5,611 ja TMPRSS3: P = 0,028; OR, 2,176; 95 % CI, 1,086 4,361) ja matala hepsiinin ilmentyminen liittyy suurempaan kasvaimen kokoon (T3 ja T4; P = 0,034; OR, 2,266; 95 % CI, 1,065 4,82). Matala TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n mrna-ilmentyminen on yhteydessä negatiiviseen ER- ja PRstatukseen sekä epidermaalisen kasvutekijäreseptori 2:n yli-ilmentymiseen eli HER2-positiivisuuteen (taulukko 2). Matala TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen on yhteydessä myös kolmoisnegatiivisiin kasvaimiin (taulukko 2). Lisäksi osoitimme, että matala hepsiinin proteiini-ilmentyminen on yhteydessä positiiviseen kainaloimusolmukestatukseen ja matala TMPRSS3:n proteiini-ilmentyminen negatiiviseen PR-statukseen ja kolmoisnegatiivisiin kasvaimiin (taulukko 3).
15 15 TAULUKKO 2. Tilastollisesti merkitsevät yhteydet mrna-ilmentymisen ja kliinisten muuttujien välillä TMPRSS1-ilmentyminen a TMPRSS3-ilmentyminen a Kliininen muuttuja n (%) P Mediaani / IQR n (%) P Mediaani / IQR Rintakasvaimen tyyppi 0,002 NS Hyvänlaatuinen 16 (11,3) 0,27 / 0,57 23 (12,1) 0,98 / 0,56 Syöpä 125 (88,7) 0,96 / 2, (87,9) 0,92 / 1,74 Histologinen gradus 0, ,0002 I 24 (19,5) 0, b 2,03 / 2,74 28 (17,3) 0,016 b 1,76 / 2,80 II 51 (41,5) NS c 1,67 / 2,41 74 (45,7) NS c 1,29 / 2,03 III 48 (39,0) 0, d 0,55 / 0,88 60 (37,0) 0,0001 d 0,55 / 0,84 ER-status 0, ,0027 Negatiivinen 40 (32,5) 0,45 / 0,84 50 (31,1) 0,55 / 0,84 Positiivinen 83 (67,5) 1,67 / 2, (68,9) 1,24 / 2,34 PR-status 0,001 0,0076 Negatiivinen 56 (45,5) 0,59 / 1,39 70 (43,5) 0,67 / 1,21 Positiivinen 67 (54,5) 1,53 / 2,57 91 (56,5) 1,32 / 2,41 HER2-status 0,001 0,017 Negatiivinen 99 (83,9) 1,12 / 2, (84,4) 1,08 / 2,46 Positiivinen 19 (16,1) 0,35 / 0,75 24 (15,6) 0,58 / 0,89 ER/PR/HER2-status 0,001 NS Kolmoisnegatiivinen 24 (20,3) 0,49 / 0,98 29 (19,2) 0,69 / 1,86 Ei-kolmoisnegatiivinen 94 (79,7) 1,12 / 2, (80,8) 1,09 / 1,81 IQR, interkvartaaliväli; NS, ei-merkitsevä a Mann-Whitneyn U-testiä käytettiin kahden muuttujan ryhmille ja Kruskal-Wallisin testiä useamman muuttujan ryhmille. b P-arvo verrattaessa mrna-ilmentymistä hyvänlaatuisten ja gradus I -kasvainten välillä. c P-arvo verrattaessa mrna-ilmentymistä gradus I ja gradus II -kasvainten välillä. d P-arvo verrattaessa mrna-ilmentymistä gradus I ja gradus III -kasvainten välillä.
16 TMPRSS3:n mrna-ilmentyminen TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen 16 A * * n = 24 n = 51 n = 48 n = 16 Hyvänlaatuinen Gradus I Gradus II Gradus III B * * n = 60 n = 28 n = 74 n = 23 Hyvänlaatuinen Gradus I Gradus II Gradus III KUVA 2. TMPRSS1:n (A) ja TMPRSS3:n (B) mrna-ilmentymistasot hyvänlaatuisissa rintakasvaimissa ja rintasyöpäkasvaimissa lajiteltuna histologisen erilaistumisasteen mukaan. Hyvänlaatuisissa kasvaimissa ilmentymitaso on matalampi gradus I -kasvaimiin verrattuna. Erilaistumiaste on kääntäen verrannollinen tutkittuihin mrna-tasoihin. Gradus I kasvaimissa erilaistumiaste on hyvä ja gradus III kasvaimissa huono. *P < 0,005.
17 17 TAULUKKO 3. Tilastollisesti merkitsevät yhteydet proteiini-ilmentymisen ja kliinisten muuttujien välillä Kliininen muuttuja (%) Matala Proteiini-ilmentyminen a Kohtalainen/ korkea, Ref. P b OR (95 % CI) c Hepsiini Histologinen gradus 0,0004 b I 28 (32,2) 59 (67,8) Ref. II 76 (46,9) 86 (53,1) 0,025 1,862 (1,079 3,213) III 64 (61,0) 41 (39,0) 0, ,289 (1,811 5,973) Levinneisyysaste 0,015 b I 48 (39,7) 73 (60,3) Ref. II 91 (49,5) 93 (50,5) 0,094 1,488 (0,935 2,369) III, IV 29 (64,4) 16 (35,6) 0,005 2,757 (1,354 5,611) Kasvaimen koko 0,025 b T1 72 (41,6) 101 (58,4) Ref. T2 86 (53,8) 74 (46,2) 0,027 1,630 (1,057 2,515) T3, T4 21 (61,8) 13 (38,2) 0,034 2,266 (1,065 4,821) Kainaloimusolmukestatus 0,010 b Negatiivinen 82 (41,6) 115 (58,4) Ref. Positiivinen 86 (55,5) 69 (44,5) 0,010 1,748 (1,143 2,674) TMPRSS3 Histologinen gradus 0, b I 29 (33,0) 59 (67,0) Ref. II 85 (52,8) 76 (47,2) 0,002 2,341 (1,364 4,018) III 75 (70,8) 31 (29,2) 0, ,006 (2,721 9,209) Levinneisyysaste 0,007 b I 51 (41,8) 71 (58,2) Ref. II 109 (59,2) 75 (40,8) 0,002 2,109 (1,328 3,348) III, IV 27 (60,0) 18 (40,0) 0,028 2,176 (1,086 4,361) Kasvaimen koko 0,002 b T1 79 (45,4) 95 (54,6) Ref. T2 102 (63,8) 58 (36,2) 0, ,115 (1,363 3,281) T3, T4 16 (45,7) 19 (54,3) 0,973 1,013 (0,489 2,099) PR-status 0,022 b Negatiivinen 87 (61,7) 54 (38,3) 0,017 1,679 (1,098 2,568) Positiivinen 103 (48,8) 108 (51,2) Ref. ER/PR/HER2-status 0,022 b Kolmoisnegatiivinen 30 (69,8) 13 (30,2) 0,022 2,244 (1,125 4,477) Ei-kolmoisnegatiivinen 146 (50,7) 142 (49,3) Ref. Histologinen tyyppi 0,060 b Duktaalinen 131 (55,3) 106 (44,7) 0,031 1,760 (1,053 2,942)
18 18 Lobulaarinen 43 (59,7) 29 (40,3) 0,024 2,112 (1,105 4,037) Muu karsinooma 26 (40,6) 38 (59,4) Ref. NS, ei-merkitsevä; Ref., vertailuryhmä logistisessa regressioanalyysissä a Proteiini-ilmentymisen mediaaniarvoa käytettiin tilastoanalyyseissä. b P-arvo Fisherin tarkassa testissä. Muut P-arvot saatiin logistisesta regressioanalyysistä. c OR ja 95 % CI -arvot logistisessa regressioanalyysissä. 3.2 Matala mrna- ja proteiini-ilmentyminen liittyy huonoon rintasyövän elinajanennusteeseen Tutkittujen geenien mrna- ja proteiini-ilmentymistasoilla oli ennusteellista arvoa tämän tutkimuksen rintasyöpäpotilaiden elinajanennusteen suhteen 20 vuoden seuranta-aikana. Kaplan-Meierin elinaika-analyysissä osoitimme, että molempien tutkittujen geenien matala ilmentyminen oli yhteydessä huonompaan rintasyöpäspesifiin ennusteeseen (TMPRSS1: log rank, P = 0,042; kuva 3A ja TMPRSS3: log rank, P = 0,015; kuva 3B). Samoin matala TMPRSS3:n proteiini-ilmentyminen (log rank, P = 0,028; kuva 3D) liittyi huonompaan ennusteeseen 20 vuoden seuranta-aikana verrattuna korkeaan ilmentymistasoon. Matala hepsiinin proteiini-ilmentyminen (log rank, P = 0,035, kuva 3C) oli yhteydessä huonompaan rintasyöpäspesifiin ennusteeseen 10 seurantavuoden aikana, muttei enää 20 vuoden seu-rannassa (P = 0,315, kuva 3C). Coxin monimuuttuja-analyysissä osoitimme, että matala TMPRSS1:n (P = 0,023; HR, 2,065; 95 % CI, 1,106 3,856; taulukko 4; kuva 4A) ja TMPRSS3:n (P = 0,013; HR, 2,106; 95 % CI, 1,167 3,800; taulukko 4; kuva 4B) mrna-ilmentyminen ovat itsenäisiä tekijöitä huonon rintasyövän elinajanennusteen kannalta. TMPRSS1:n monimuuttujaanalyysissä kliinis-patologista muuttujista itsenäisiä huonoon ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä olivat myös positiivinen kainaloimusolmukestatus ja iso tuumorin koko (T3, T4). Vastaavasti edellä mainittujen muuttujien lisäksi TMPRSS3:n monimuuttuja-analyysissä itsenäisinä huonon ennusteen tekijöinä säilyivät ER-negatiivinen status ja lobulaarinen histologia. Molempien tutkittujen geenien monimuuttuja-analyyseissä positiivinen kainaloimusolmukestatus ja iso tuumorin koko olivat matalaa mrna-tasoa tilastollisesti merkitsevämpiä huonon ennusteen riskitekijöitä.
19 Elinajanodote Elinajanodote Elinajanodote Elinajanodote 19 TMPRSS1 Korkea ilmentyminen (n = 63) Korkea ilmentyminen (n = 83) TMPRSS3 Matala ilmentyminen (n = 62) Matala ilmentyminen (n = 84) P (Log rank) = 0,042 A P (Log rank) = 0,015 B Seuranta-aika (vuotta) Seuranta-aika Elinaika (vuotta) (vuotta) Korkea ilmentyminen (n = 193) Hepsiini Korkea ilmentyminen (n = 173) TMPRSS3 Matala ilmentyminen (n = 179) Matala ilmentyminen (n = 200) P (Log rank) = 0,315 P (Log rank) = 0,035 (10 vuoden seuranta) C P (Log rank) = 0,028 D Seuranta-aika Elinaika (vuotta) (vuotta) Seuranta-aika Elinaika (vuotta) (vuotta) KUVA 3. Kaplan-Meierin elinaika-analyysi tutkittujen mrna- ja proteiini-ilmentymistasojen suhteen. Potilaat jaettiin korkean ja matalan ilmentymisen ryhmiin mediaaniarvojen mukaan. TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen (A, seuranta-ajan mediaani 9,84 vuotta), TMPRSS3:n mrna-ilmentyminen (B, seuranta-ajan mediaani 9,54 vuotta), hepsiinin proteiini-ilmentyminen (C, seuranta-ajan mediaani 11,05 vuotta) ja TMPRSS3:n proteiini-ilmentyminen (D, seuranta-ajan mediaani 10,94 vuotta).
20 20 TAULUKKO 4. Coxin monimuuttuja-analyysit kliinisten muuttujien, mrna- ja proteiini-ilmentymisen ja elinajan suhteen Muuttuja B (SE) Wald HR (95 % CI) P TMPRSS1:n mrna-ilmentymisen Coxin monimuuttuja-analyysi Kainaloimusolmukestatus Negatiivinen Ref. Positiivinen 0,786 (0,339) 5,369 2,194 (1,129 4,265) 0,020 Kasvaimen koko T1 Ref. T2 0,678 (0,421) 2,597 1,970 (0,864 4,492) 0,107 T3, T4 1,385 (0,504) 7,563 3,997 (1,489 10,729) 0,006 TMPRSS1-ilmentyminen* Matala 0,725 (0,318) 5,187 2,065 (1,106 3,856) 0,023 Korkea Ref. TMPRSS3:n mrna-ilmentymisen Coxin monimuuttuja-analyysi Kainaloimusolmukestatus Negatiivinen Ref. Positiivinen 1,091 (0,320) 11,596 2,976 (1,589 5,575) 0,001 Kasvaimen koko T1 Ref. T2 0,317 (0,373) 0,769 1,386 (0,668 2,874) 0,380 T3, T4 1,256 (0,452) 7,720 3,511 (1,448 8,516) 0,005 TMPRSS3-ilmentyminen* Matala 0,745 (0,301) 6,111 2,106 (1,167 3,800) 0,013 Korkea Ref. Histologinen tyyppi Duktaalinen 0,472 (0,551) 0,734 1,603 (0,545 4,715) 0,391 Lobulaarinen 1,501 (0,589) 6,497 4,487 (1,415 14,231) 0,011 Muu karsinooma Ref. ER-status Negatiivinen 0,628 (0,310) 4,109 1,873 (1,021 3,437) 0,043 Positiivinen Ref. TMPRSS1-TMPRSS3-yhdistelmämuuttujan Coxin analyysi Yhdistetty mrna-ilmentyminen Matala 0,909 (0,325) 7,803 2,482 (1,312 4,698) 0,005 Muut Ref. Kainaloimusolmukestatus Negatiivinen Ref. Positiivinen 0,975 (0,360) 7,327 2,650 (1,309 5,368) 0,007 Kasvaimen koko T1 Ref. T2 0,481 (0,433) 1,233 1,617 (0,692 3,779) 0,267 T3, T4 1,281 (0,505) 6,427 3,600 (1,337 9,691) 0,011
21 21 Hepsiini-TMPRSS3-yhdistelmämuuttujan Coxin analyysi Kainaloimusolmukestatus Negatiivinen Ref. Positiivinen 0,905 (0,227) 15,942 2,473 (1,586 3,857) 0,00007 Kasvaimen koko T1 Ref. T2 0,176 (0,235) 0,559 1,192 (0,752 1,888) 0,455 T3, T4 0,891 (0,321) 7,696 2,438 (1,299 4,576) 0,006 Histologinen tyyppi Ductal 0,255 (0,322) 0,628 1,291 (0,687 2,426) 0,428 Lobulaarinen 0,903 (0,343) 6,909 2,466 (1,258 4,834) 0,009 Muu karsinooma Ref. Histologinen gradus I Ref. II 0,711 (0,290) 6,025 2,036 (1,154 3,591) 0,014 III 0,532 (0,337) 2,493 1,702 (0,880 3,294) 0,114 Yhdistetty proteiini-ilmentyminen Matala 0,432 (0,214) 4,087 1,541 (1,013 2,342) 0,043 Muut Ref. Huomautus: analyyseissä mukana histologinen gradus, histologinen tyyppi, kasvaimen koko, kainaloimusolmukestatus, ER- ja PR-status. B (SE), B-regressiokerroin ja keskivirhe; Wald, Wald-testisuure; HR (95 % CI), rintasyöpäkuoleman riskisuhde 95 %:n luottamusvälillä; Ref., vertailuryhmä Coxin regressioanalyysissä *Ilmentymisen mediaaniarvoa käytettiin tilastoanalyyseissä. Matalan ilmentymisen yhdistelmämuuttuja sisälsi kaikki potilastapaukset, joihin liittyi matala molempien tutkittujen geenien ilmentyminen. 3.3 Matala TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen sädehoidetuilla rintasyöpäpotilailla liittyy huonoon elinajanennusteeseen Tutkimme seuraavaksi yhteyksiä ilmentymistasojen ja elinajanennusteen välillä sen mukaan, mitä rintasyövän liitännäishoitoja potilaat olivat saaneet. Käytimme Kaplan-Meierin yksimuuttuja-analyysiä ja Coxin monimuuttuja-analyysiä. Elinajan suhteen analysoimme erikseen kokonaisennusteen ja rintasyöpäspesifisen ennusteen. Sädehoidetuilla potilailla matala TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen oli yhteydessä huonoon rintasyöpäspesifiin ennusteeseen (log rank, P = 0,030; Coxin regressioanalyysi, P = 0,034; HR, 2,344; 95 % CI, 1,065 5,160; kuva 5A) ja huonoon kokonaiselinajanennusteeseen (log rank, P = 0,006; Coxin regressioanalyysi, P = 0,007; HR, 2,392; 95 % CI, 1,276 4,484; kuva 5B). TMPRSS1:n ilmentymistasolla ei ollut merkitystä elinajan suhteen niillä potilailla, jotka eivät olleet saaneet sädehoitoa. Lisäksi osoitimme Kaplan-Meirin analyysissä, että solunsalpaajahoitoa saa-
22 Elinajanodote Elinajanodote Elinajanodote Elinajanodote 22 Korkea ilmentyminen (n = 61) TMPRSS1 Korkea ilmentyminen (n = 80) TMPRSS3 Matala ilmentyminen (n = 61) HR, 2,065; 95% CI, 1,106-3,856 Matala ilmentyminen (n = 79) HR, 2,106; 95% CI, 1,167-3,800 P = 0,023 B (SE) = 0,725 (0,318) A P = 0,013 B (SE) = 0,745 (0,301) B Seuranta-aika (vuotta) Seuranta-aika (vuotta) TMPRSS1-TMPRSS3-yhdistelmä Hepsiini-TMPRSS3-yhdistelmä Muut (n = 79) Muut (n = 244) Yhdistetty matala ilmentyminen (n = 41) HR, 2,482; 95% CI, 1,312-4,698 P = 0,005 B (SE) = 0,909 (0,325) C Yhdistetty matala Ilmentyminen (n = 100) HR, 1,541; 95% CI, 1,013-2,342 P = 0,043 B (SE) = 0,432 (0,214) D Seuranta-aika (vuotta) Seuranta-aika (vuotta) KUVA 4. Coxin monimuutuja-analyysi tutkittujen mrna- ja proteiini-ilmentymistasojen sekä elinajan suhteen. Potilaat jaettiin korkean ja matalan ilmentymisen ryhmiin mediaaniarvojen mukaan (koskee kuvia A ja B). TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen (A, seuranta-ajan mediaani 9,79 vuotta), TMPRSS3:n mrna-ilmentyminen (B, seuranta-ajan mediaani 9,51 vuotta), TMPRSS1-TMPRSS3-yhdistelmämuuttujan (C, seuranta-ajan mediaani 9,79 vuotta) ja hepsiini-tmprss3-yhdistelmämuuttujan ilmentyminen (D, seuranta-ajan mediaani 11,05 vuotta). Muuttujina analyyseissä oli ilmentymistulosten lisäksi gradus, kasvaimen koko, histologinen tyyppi, imusolmukestatus sekä kasvaimen hormonireseptoristatukset.
23 Elinajanodote Elinajanodote 23 TMPRSS1 Korkea ilmentyminen (n = 31) TMPRSS1 Korkea ilmentyminen (n = 31) Matala ilmentyminen (n = 35) HR, 2,344; 95% CI, 1,065-5,160 Matala ilmentyminen (n = 35) HR, 2,392; 95% CI, 1,276-4,484 P = 0,034 B (SE) = 0,852 (0,403) A P = 0,007 B (SE) = 0,872 (0,321) B Rintsyöpäspesifinen seuranta-aika (vuotta) Kokonaisseuranta-aika (vuotta) KUVA 5. Matala TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen sädehoidetuilla rintasyöpäpotilailla oli yhteydessä huonoon elinajanennusteeseen Coxin monimuuttuja-analyysissä. Rintasyöpäspesifinen eloonjäänti (A) ja kokonaiseloonjäänti (B) TMPRSS1:n mrna-ilmentymisen suhteen sädehoidetuilla rintasyöpäpotilailla. Analyysimuuttujina oli ilmentymistulosten lisäksi potilaan ikä, annetut hormonaaliset hoidot ja mahdollinen sädehoito, gradus, levinneisyysaste, kasvaimen koko, histologinen tyyppi, imusolmukestatus sekä kasvaimen hormonireseptoristatukset. neiden potilaiden joukossa matala TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen oli yhteydessä huonoon rintasyöpäspesifiin ennusteeseen (log rank, P = 0,028) ja huonoon kokonaisennusteeseen (log rank, P = 0,028). Kun hoitotiedot yhdistettiin elinaika-analyyseihin, oli matala TMPRSS3:n mrna-ilmentyminen yhteydessä huonoon rintasyöpäspesifiin elinajanennusteeseen (log rank, P = 0.,39) kaikkien hoidettujen potilaiden joukossa. Se säilyi myös itsenäisenä tekijänä ennustaen rintasyövän todennäköisempää uusiutumista (log rank, P = 0,023; Coxin regressioanalyysi, P = 0,021; HR, 1,831; 95 % CI, 1,094 3,063). Matala TMPRSS3:n proteiiniilmentyminen ennusti myös todennäköisempää uusiutumista (log rank, P = 0,011; Coxin regressioanalyysi, P = 0,031; HR, 1,520; 95 % CI, 1,040 2,221) verrattuna korkeaan ilmentymistasoon. Emme löytäneet merkitseviä tuloksia TMPRSS3:n ilmentymisen suhteen, kun potilaat jaettiin eri ryhmiin saamiensa hoitojen mukaan.
24 Matalan ilmentymisen mrna- ja proteiiniyhdistelmämuuttujat ovat yhteydessä huonoon rintasyövän elinajanennusteeseen Analysoidessamme mrna- ja proteiini-ilmentymistasojen välisiä yhteyksiä käytimme apuna Spearmanin järjestyskorrelaatiokerrointa. TMPRSS1:n ilmentymistasot ovat yhteydessä hepsiinin ilmentymistasojen kanssa (r = 0,18; P = 0,05; n = 112). Myös TMPRSS3:n mrna-tasot ovat yhteydessä TMPRSS3:n proteiinitasojen kanssa (r = 0,24; P = 0,04; n = 147). Lisäksi TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n mrna-tasot (r = 0,39; P = 0,000007; n = 123) sekä hepsiinin ja TMPRSS3:n proteiinitasot (r = 0,27; P = 0, ; n = 371) ovat yhteydessä toisiinsa. Näiden tulosten perusteella päätimme käyttää tilastoanalyyseissä myös TMPRSS1-TMPRSS3- ja hepsiini-tmprss3-yhdistelmämuuttujia. Kaplan-Meierin elinaika-analyysissä sekä matalan tason mrna-yhdistelmämuuttuja (log rank, P = 0,013; kuva 6A) että matalan tason proteiiniyhdistelmämuuttuja (log rank, P = 0,001; kuva 6B) olivat yhteydessä huonompaan rintasyövän ennusteeseen vertailuryhmiin nähden. Molemmat matalan ilmentymisen yhdistelmämuuttujat olivat yhteydessä myös todennäköisempään etäpesäkkeiden ilmaantumiseen (kuvat 6C D). Matalan tason mrna-yhdistelmämuuttuja (P = 0,005; HR, 2,482; 95 % CI, 1,312 4,698; taulukko 4; kuva 4C) ja matalan tason proteiiniyhdistelmämuuttuja (P = 0,043; HR, 1,541; 95 % CI, 1,013 2,342; taulukko 4; kuva 4D) säilyivät molemmat itsenäisinä elinaikaan vaikuttavina riskitekijöinä Coxin monimuuttuja-analyysissä. Nämä tulokset osoittavat, että hepsiinin ja TMPRSS3:n ilmentymistasot korreloivat TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n mrna-ilmetymistasoja. Lisäksi TMPRSS1:n, TMPRSS3:n, hepsiinin ja TMPRSS3:n matala ilmentyminen ennustaa rintasyövän lisääntynyttä aggressiivisuutta ja lyhyempää elinaikaa. 3.5 Matalan TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n ilmentymisen ennusteellinen arvo rintasyövässä vahvistettiin julkisessa rintasyöpäaineistossa Verkossa julkisesti saatavilla oleva Kaplan-Meierin elinaika-analyysi tuki tuloksiamme laajassa rintasyöpäaineistossa. Siinä matala TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n ilmentyminen oli yhteydessä lyhempään uusiutumisvapaaseen elinaikaan (TMPRSS1: log rank, P = 0; HR, 0,61; 95 % CI, 0,55 0,69; n = 3554; kuva 7A ja TMPRSS3: log rank, P = 3,8e-10; HR, 0,66; 95 % CI, 0,58 0,73; n = 3554; kuva 7B), kokonaiselinaikaan (TMPRSS1: log rank, P = 0,0083;
25 Metastaasivapaa elossaolo Metastaasivapaa elossaolo Elinajanodote Elinajanodote 25 A TMPRSS1-TMPRSS3-yhdistelmä B Hepsiini-TMPRSS3-yhdistelmä Muut (n = 81) Muut (n = 262) Yhdistetty matala ilmentyminen (n = 42) Yhdistetty matala ilmentyminen (n = 109) P (Log rank) = 0,013 P (Log rank) = 0,001 C Seuranta-aika (vuotta) TMPRSS1-TMPRSS3-yhdistelmä D Seuranta-aika (vuotta) Hepsiini-TMPRSS3-yhdistelmä Muut (n = 80) Muut (n = 260) Yhdistetty matala ilmentyminen (n = 42) Yhdistetty matala ilmentyminen (n = 108) P (Log rank) = 0,049 P (Log rank) = 0,001 Metastaasivapaa seuranta-aika (vuotta) Metastaasivapaa seuranta-aika (vuotta) KUVA 6. Coxin monimuutuja-analyysi tutkittujen mrna- ja proteiini-yhdistelmämuuttujien sekä elinajan suhteen. Matala TMPRSS1-TMPRSS3-yhdistelmämuuttujan (A, seuranta-ajan mediaani 9,84 vuotta; C, seuranta-ajan mediaani 7,96 vuotta) ja matala hepsiini-tmprss3-yhdistelmämuuttujan (B, seuranta-ajan mediaani 10,94 vuotta; D, seuranta-ajan mediaani 9,13 vuotta) ilmentymistaso oli yhteydessä huonoon rintasyövän ennusteeseen (A, B) ja todennäköisempään etäpesäkkeiden ilmaantumiseen (C, D).
26 26 A B C D E F KUVA 7. TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n mrna-ilmentymisen ennusteellinen arvo rintasyövässä vahvistettiin julkisessa rintasyöpäaineistossa. Kaplan-Meierin elinaika-analyysityökalun avulla tutkittuna matala TMPRSS1:n (A, C, E) ja TMPRSS3:n (B, D, F) ilmentyminen oli yhteydessä lyhempään uusiutumisvapaaseen elinaikaan (A, B), kokonaiselinaikaan (C, D) ja etäpesäkevapaaseen elinaikaan (E, F). Lähde:
27 27 HR, 0,73; 95 % CI, 0,57 0,92; n = 1117; kuva 7C ja TMPRSS3: log rank, P = 0,00005; HR, 0,58; 95 % CI, 0,46 0,74; n = 1117; kuva 7D) ja etäpesäkevapaaseen elinaikaan (TMPRSS1: log rank, P = 0,000099; HR, 0,67; 95 % CI, 0,55 0,82; n = 1609; kuva 7E ja TMPRSS3: log rank, P = 0, ; HR, 0,62; 95 % CI, 0,51 0,76; n = 1609; kuva 7F).
28 28 4. POHDINTA Tutkimuksessamme osoitamme ensimmäistä kertaa, että TMPRSS3:n muuttuneen ilmentymisen ja rintasyövän välillä on yhteys. Lisäksi tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa osoitetaan, että matalalla TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n ilmentymisellä on sekä mrna- että proteiinitasolla ennusteellista arvoa rintasyöpäpotilaiden elinajan suhteen. Hyvänlaatuisissa rintakasvainsoluissa TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n mrna-ilmentyminen oli yhdenmukaisesti matalatasoista. Syöpäsoluissa ilmentyminen oli yleisesti voimakkaampaa, mutta kasvainten välillä oli selkeästi enemmän vaihtelua. Tuloksemme kuitenkin osoittavat, että huolimatta tutkittujen geenien yli-ilmentymisestä hyvin erilaistuneissa syöpäkasvaimissa, ilmentymistasot selvästi laskevat kasvainten muuttuessa aggressiivisempaan suuntaan. Huonosti erilaistuneissa syöpäkasvaimissa molempien geenien ilmentyminen on heikkoa. Löysimme merkittäviä yhteyksiä rintasyövän kliinisten muuttujien ja tutkittujen geenien mrna- ja proteiiniilmentymisen välillä. Matala ilmentymistaso ennusti lyhempää jäljellä olevaa elinaikaa ja lisääntynyttä etäpesäkkeiden ilmaantumisen riskiä verrattuna korkeampaan ilmentymistasoon. Monimuuttuja-analyyseissä TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n matala mrna-ilmentyminen säilyi itsenäisenä rintasyövästä aiheutuvan kuoleman riskitekijänä. Tuloksemme ovat verrattavissa aiempiin tutkimuksiin, joissa on osoitettu TMPRSS1:n yli-ilmentyminen eri syövissä, kuten erityisesti eturauhassyövässä [10-14] ja TMPRSS3:n yli-ilmentyminen haima- ja munasarjasyövissä [16, 17]. Osoitimme aineistossamme, että hyvänlaatuisten kasvainten ja gradus I -syöpäkasvainten välillä oli mrna-ilmentymisessä merkittävä ero. Gradus I -syöpäkasvaimissa ilmentyminen oli selvästi voimakkaampaa. Tämä tulos tukee aiemmin esitettyä teoriaa hepsiinin roolista eturauhassyövän etenemisessä, ja onkin mahdollista, että hepsiinillä ja TMPRSS3:lla on merkitystä myös rintasyövän alkuvaiheen kehityksessä [31, 32]. Tutkimuksessamme hepsiinin ja TMPRSS3:n proteiini-ilmentyminen korreloi mrna-ilmentymisen kanssa. Näytteet, joissa soluliman proteiinivärjäytyminen oli voimakasta, olivat yhteydessä matalaan histologiseen gradukseen ja levinneisyysasteeseen. Heikosti värjäytyvät näytteet olivat yhteydessä kasvaimiin, joissa histologinen gradus oli III ja levinneisyysaste III tai IV. Lisäksi matala hepsiinin ilmentyminen oli yhteydessä taudin leviämiseen kainaloimusolmukkeisiin. Matala mrna-ilmentyminen liittyi kasvaimiin, jotka eivät ilmentäneet hormonireseptoreita, mutta olivat HER2-positiivisia. Tuloksemme osoittavat, että rintasyövän kliiniset muuttujat, jotka yleisesti ovat yhteydessä huonompaan ennusteeseen, ovat myös yhteydessä tutkittujen geenien matalaan ilmentymiseen [33, 34].
29 29 Elinaika-analyysien tulokset aineistossamme osoittavat, että tutkittujen geenien matala ilmentymien on positiivisen kainaloimusolmukestatuksen ja suuren kasvaimen koon (T3, T4) lisäksi itsenäinen rintasyövän ennusteeseen vaikuttava riskitekijä. Tuloksemme ovat yhtenevät verrattuna aiemmin julkaistuun tutkimukseen, jossa hepsiinin matalan ilmentymisen osoitettiin olevan yhteydessä huonoon eturauhassyövän ennusteeseen [35]. Samassa tutkimuksessa olematon tai matala hepsiinin proteiinivärjäytyminen oli tyypillistä hyvänlaatuisissa eturauhasnäytteissä ja hepsiinin voimakas värjäytyminen tyypillistä syöpänäytteissä. Voimakkainta värjäytyminen oli eturauhassyövän esiasteissa (HG-PIN). Syöpänäytteissä olematon tai matala hepsiinin värjäytyminen oli kuitenkin yhteydessä koholla olevaan eturauhasen spesifisen antigeenin (PSA) arvoon radikaalin poistoleikkauksen jälkeen ja suureen kasvaimen kokoon, jotka molemmat liittyvät lyhempään jäljellä olevaan elinaikaan. Toisessa tutkimuksessa sitä vastoin on esitetty, että TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen on suoraan verrattavissa eturauhassyövän levinneisyysasteeseen [36]. Toisaalta, matalan TMPRSS1:n ilmentymisen on osoitettu olevan itsenäinen munuaissyövän huonon ennusteen riskitekijä [37]. Samassa tutkimuksessa esitettiin, että hepsiinillä voi olla merkitystä sekä syövän alkuvaiheessa että myöhemmässä kehityksessä. Munuaissyövässä on esitetty myös päinvastoin, että hepsiinin yli-ilmentyminen olisikin yhteydessä huonoon ennusteeseen [38]. Maksasyövässä matalan TMPRSS1:n mrna-ilmentymisen on osoitettu ennustavan lyhempää elinaikaa [39]. Edellä esitetyt tulokset muissa kuin rintasyövässä kuvaavat hyvin vaihtelua eri tutkimusten välillä, mutta joka tapauksessa monet niistä ovat yhtenevät tutkimuksemme tulosten kanssa. Tässä tutkimuksessa osoitimme, että TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n ilmentyminen on yhteydessä rintasyövän uusiutumiseen ja että TMPRSS3:n matala mrna- ja proteiini-ilmentyminen ennustaa itsenäisesti lisääntynyttä etäpesäkkeiden ilmaantumisen riskiä. Häiriintynyt TTSP-ilmentyminen on liitetty useissa epiteliaalisissa syövissä syöpäsolujen leviämiseen primaarikasvaimesta ja metastasointiin [6, 40]. Vasioukhin on esittänyt, että hepsiinin yli-ilmentyminen mahdollisesti edesauttaa etäpesäkkeiden alkuvaiheen kehitystä eturauhassyövässä edistämällä syöpäsolujen leviämistä primaarikasvaimesta [31]. Hänen olettamuksensa mukaan syöpäsolujen leviämisen jälkeen hepsiinillä ei olisi enää merkityksellistä roolia etäpesäkkeissä. Tutkimuksessamme metastasointi oli todennäköisempää niillä potilailla, joiden primaarikasvaimissa todettiin tutkittujen geenien matala ilmentymistaso. Tämä tulos tukee teoriaa, että etäpesäkkeitä muodostuu todennäköisemmin, kun kasvaimen
30 30 kehityksessä on saavutettu tietty taso ja se taso saavutetaan proteolyyttisten seriiniproteaasien lisääntyneen ilmentymisen avulla. Matala TMPRSS3:n mrna- ja proteiini-ilmentyminen oli itsenäinen todennäköisemmän uusiutumisen riskitekijä, kun paikalliset taudin uusiutumiset ja etäpesäkkeet analysoitiin yhdessä. Toisaalta Srikantan ym. ovat esittäneet eturauhasyövässä tehdyssä solulinjatutkimuksessa, että hepsiinin yli-ilmentymisellä voisi olla syöpäkasvaimen kehitystä hillitseviä vaikutuksia [41]. He havaitsivat tutkimuksessaan, että eksogeenisesti lisätty hepsiini heikensi metastaattisten eturauhassyöpäsolujen kasvuominaisuuksia. MDA-MB-231- ja HER18-rintasyöpäsolulinjoissa tehdyssä tutkimuksessa puolestaan on osoitettu, että matala hepsiinin ilmentymistaso vähentää solujen elinkykyisyyttä ja pesäkkeiden muodostamista [14]. Wittig-Blaich ym. ovat osoittaneet solulinjatutkimuksessa, että eturauhassyövässä lisääntyneen hepsiinin ilmentymisen vaikutukset solutasolla riippuvat solun mikroympäristöstä [42]. He esittävät, että hepsiinin yli-ilmentymisen tulee olla alueellisesti ja ajallisesti rajattua syöpäkasvainten ja etäpesäkkeiden tehokasta kehitystä varten. Yhteenvetona aiemmin julkaistut tulokset tukevat teoriaa, että syövän kehitysvaiheesta riippuen hepsiinin ilmentyminen voi joko edistää tai vaimentaa syöpäkasvainten ja etäpesäkkeiden kehitystä. TTSP-perheen proteaasit sijaitsevat solujen pinnalla ja ne ovat proteolyyttisesti aktiivisia. Tähän ominaisuuteen perustuen ne voivat mahdollisesti edistää syöpäsolujen leviämistä primaarikasvainten ulkopuolelle. Hepsiinin useita substraatteja, kuten HGF ja upa, on yhdistetty epiteliaalisten syöpien kehitykseen. Hepsiini ja toinen TTSP-perheen proteaasi, matriptaasi, muuttavat tehokkaasti inaktiivisen pro-hgf:n biologisesti aktiiviseksi HGF:ksi, mikä edelleen aktivoi HGF-reseptori c-metin [21, 22]. Tämä johtaa tyvikalvon epäjärjestykseen ja vaurioihin. Hepsiinin poikkeavan yli-ilmentymisen aiheuttama HGF/c- Met-signalointireitin epänormaali aktivaatio voi mahdollisesti edistää syövän kehitystä. Lisäksi hepsiini muuttaa tehokkaasti pro-upa:a aktiiviseksi upa:ksi, mikä edelleen pilkkoo plasminogeenia plasmiiniksi, mikä johtaa solunulkoisen väliaineen hajottamisen alkamiseen [23]. Hepsiini edistää mahdollisesti syövän kehitystä ja etäpesäkkeiden muodostusta myös vaurioittamalla soluväliliitoksia. Miao ym. ovat osoittaneet solulinjatutkimuksessa ihmisen ja hiiren munasarjasyövässä, että hepsiinin yli-ilmentyminen edistää munasarjasyövän kehitystä desmosomeihin kohdistuvilla solukalvovaikutuksilla [43]. Tutkimuksessaan he esittivät immunofluoresenssin avulla, että soluliman lisäksi hepsiini sijoittuu desmosomien yhteyteen soluväliliitoksissa ja että hepsiinin solukalvopaikallistumista varten desmosomien tulee olla ehjiä. Heidän tuloksiaan mukaillen Partanen ym. ovat osoittaneet, että hepsiini
31 31 osittain sijoittuu desmosomin rakenneproteiinin desmoplakiinin yhteyteen ja rintasyövässä tämä yhteispaikallistuminen loppuu lkb1:n ilmentymisen loputtua [25]. Juuri lkb1:n menetys aiheuttaa hepsiinin siirtymisen desmosomeista solulimaan. Edellä mainitut aiemmin julkaistut tulokset viittaavat siihen, että hepsiinin yli-ilmentymisellä ja uudelleen paikallistumisella voi olla keskeinen rooli tyvikalvon hajoamisprosessin aloituksessa ja syöpäsolujen leviämisessä. Tutkimustulostemme analysointia rajoittaa se, että TMPRSS3:n ilmentymistä syövässä on tutkittu selvästi vähemmän kuin TMPRSS1:n ilmentymistä. Tulevaisuudessa olisi tärkeää tutkia tarkemmin TMPRSS3:n biologista roolia syövän kehityksessä. Joka tapauksessa tutkimuksemme osoittaa kliinisessä rintasyöpäaineistossa, että TMPRSS3 on uskottava rintasyövän ennusteellinen biomarkkeri. Aiemmin julkaistussa tutkimuksessa on esitetty, että hepsiinin yli-ilmentyminen rintasyövässä on yhteydessä positiiviseen kainaloimusolmukestatukseen ja levinneisyysasteeseen [14]. Löydös on päinvastainen tuloksiimme verrattuna, mutta aiemmassa tutkimuksessa ei ole tehty eloonjäämisanalyysejä ja tutkimusmenetelmät ovat olleet erilaiset. Lisäksi tuloksemme tutkittujen geenien ennusteellisesta vaikutuksesta vahvistettiin laajassa kansainvälisessä rintasyöpäaineistossa verkkotyökalun avulla [30]. Tutkimusasetelmaamme vastaten myös siinä aineistossa potilaat oli jaettu kahteen ryhmään TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n mrna-ilmentymisen mediaaniarvon mukaan. Verkkotyökalun avulla saaduissa Kaplan-Meierin elinaika-analyyseissä molempien tutkittujen geenien matala ilmentyminen liittyi selvästi huonompaan uusiutumisvapaaseen elinaikaan, kokonaiselinaikaan ja etäpesäkevapaaseen elinaikaan [30]. Yhteenvetona verkkoaineistossa rintasyövän ennuste TMPRSS1:n ja TMPRSS3:n suhteen oli täysin samanlainen kuin tutkimuksessamme. Kun yhdistimme hoitotiedot monimuuttuja-analyyseihin, säilyi matala TMPRSS1:n mrna-ilmentyminen itsenäisenä huonon ennusteen riskitekijänä sädehoidettujen potilaiden keskuudessa. Haluamme korostaa, että matala TMPRSS1 säilyi ainoana merkittävänä ennusteeseen vaikuttavana riskitekijänä näissä analyyseissä. Emme siis saaneet tilastollisesti merkitseviä tuloksia potilasjoukossa, jotka eivät saaneet mitään liitännäishoitoja. Kun TMPRSS1:n ilmentymistaso on korkea ja epiteeli vielä melko vahingoittumaton, voi säteilyn aikaansaama solukuolleisuus olla hyvinkin voimakasta rintasyöpäsoluissa. Vaikuttaakin siltä, että kun TMPRSS1-ilmentyminen on matalaa ja epiteelin rakenne jo valmiiksi vaurioitunut, niin myös jäljellä olevat rintasyöpäsolut ovat vastustuskykyisempiä säteilylle.
TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina
TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti HUSLAB ja Helsingin yliopiston kliinisen kemian laitos SKKY:n kevätkoulutuspäivät 21.4.2009 Ulf-Håkan Stenman -juhlasymposiumi
LisätiedotIstukkagonadotropiini (hcg) - enemmän kuin raskaushormoni. Kristina Hotakainen, LT. Kliinisen kemian yksikkö Helsingin yliopisto ja HUSLAB
Istukkagonadotropiini (hcg) - enemmän kuin raskaushormoni Kristina Hotakainen, LT. Kliinisen kemian yksikkö Helsingin yliopisto ja HUSLAB Istukkagonadotropiini (Human Chorionic Gonadotropin, hcg) Kuuluu
LisätiedotTervekudosten huomiointi rinnan sädehoidossa
Tervekudosten huomiointi rinnan sädehoidossa Onkologiapäivät 30.8.2013 Sairaalafyysikko Sami Suilamo Tyks, Syöpäklinikka Esityksen sisältöä Tervekudoshaittojen todennäköisyyksiä Tervekudosten annostoleransseja
LisätiedotMiten geenitestin tulos muuttaa syövän hoitoa?
ChemBio Helsingin Messukeskus 27.-29.05.2009 Miten geenitestin tulos muuttaa syövän hoitoa? Kristiina Aittomäki, dos. ylilääkäri HYKS Perinnöllisyyslääketieteen yksikkö Genomin tutkiminen FISH Sekvensointi
LisätiedotNaturaPura Ibérica Elokuu 10, 2009 Rua das Australias, No. 1 4705-322 Braga Portugali
NaturaPura Ibérica Elokuu 10, 2009 Rua das Australias, No. 1 4705-322 Braga Portugali VIITATEN: IN VITRO IHOÄRSYTTÄVYYSTESTAUSRAPORTTI Oheisena NaturaPuran toimittaman 100% puuvillakangasmateriaalin in
LisätiedotFer$litee$n säästävä munasarjasyöpäkirurgia. Erikoislääkäri, LT Annika Auranen TYKS Naistenklinikka GKS koulutuspäivät 27.9.2013
Fer$litee$n säästävä munasarjasyöpäkirurgia Erikoislääkäri, LT Annika Auranen TYKS Naistenklinikka GKS koulutuspäivät 27.9.2013 Sidonnaisuudet kahden viimeisen vuoden ajalta LT, naistentau$en ja synnytysten
LisätiedotTUTKI 2-KOTITEHTÄVÄN PALAUTUS Tiina Immonen BLL lääketieteellinen biokemia ja kehitysbiologia
TUTKI 2-KOTITEHTÄVÄN PALAUTUS 19.3.2014 Tiina Immonen BLL lääketieteellinen biokemia ja kehitysbiologia Tehtävän suoritus Palautuksia: 51 Tiivistelmien keskipituus 97 sanaa hyvä! OTSIKOT Otsikko tutkimuksen
LisätiedotESTO Eturauhassyövältä Suojaavien lääkkeellisten Tekijöiden Osoittaminen
ESTO Eturauhassyövältä Suojaavien lääkkeellisten Tekijöiden Osoittaminen LT Teemu Murtola Tampereen yliopisto, lääketieteen yksikkö TAYS, urologian vastuualue Lääke-epidemiologia Suomessa-seminaari Huhtikuu
LisätiedotUutta lääkkeistä: Palbosiklibi
Page 1 of 5 JULKAISTU NUMEROSSA 1/2017 UUTTA LÄÄKKEISTÄ Uutta lääkkeistä: Palbosiklibi Annikka Kalliokoski / Kirjoitettu 25.1.2017 / Julkaistu Ibrance 75 mg, 100 mg, 125 mg kovat kapselit, Pfizer Limited
LisätiedotMuuttuva diagnostiikka avain yksilöityyn hoitoon
Muuttuva diagnostiikka avain yksilöityyn hoitoon Olli Carpén, Patologian professori, Turun yliopisto ja Patologian palvelualue, TYKS-SAPA liikelaitos ChemBio Finland 2013 EGENTLIGA HOSPITAL FINLANDS DISTRICT
LisätiedotTärkeä lääketurvatiedote terveydenhuollon ammattilaisille. RAS-villityyppistatuksen (KRAS- ja NRAS-statuksen
Tärkeä lääketurvatiedote terveydenhuollon ammattilaisille. RAS-villityyppistatuksen (KRAS- ja NRAS-statuksen eksoneissa 2, 3 ja 4) varmistaminen on tärkeää ennen Erbitux (setuksimabi) -hoidon aloittamista
LisätiedotMitä uutta eturauhassyövän sädehoidosta? Mauri Kouri HUS Syöpätautien klinikka Onkologiapäivät 31.8.13 Turku
1 Mitä uutta eturauhassyövän sädehoidosta? Mauri Kouri HUS Syöpätautien klinikka Onkologiapäivät 31.8.13 Turku 2 ASCO GU 2013 Radikaali prostatektomian jälkeinen sädehoito ARO 92-02 / AUO AP 09/95 10v
LisätiedotUusia mahdollisuuksia FoundationOne
Uusia mahdollisuuksia FoundationOne FI/FMI/1703/0019 Maaliskuu 2017 FoundationOne -palvelu FoundationOne on kattava genomianalysointipalvelu, jossa tutkitaan 315 geenistä koko koodaava alue sekä 28 geenistä
LisätiedotHE4 LABQUALITY DAYS 2015 Helsinki 06.02.2015 Arto Leminen Dosentti, osastonylilääkäri Naistenklinikka
HE4 LABQUALITY DAYS 2015 Helsinki 06.02.2015 Arto Leminen Dosentti, osastonylilääkäri Naistenklinikka 1 HE4 Human epididyminis protein 4 Yksiketjuinen, WFDC (whey acidic four-disulfide)- ryhmän glukosyloitunut
LisätiedotHistopatologian. Pirkko Hirsimäki. patologian palvelualue
Histopatologian värjäystekniikka: äjä tk kierrospalaute Pirkko Hirsimäki TYKS-SAPA SAPA liikelaitos l i patologian palvelualue 5.2.2010 2010 1 Ulkoinen laadunarviointikierros: Histopatologia 4/2008 Osallistujat
LisätiedotLOBULAARISET NEOPLASIAT
LOBULAARISET NEOPLASIAT IAP 2. 4.4.2009 Ruka, Kuusamo Meeri Apaja Sarkkinen OYS Patologian osasto LOBULAARISET NEOPLASIAT/YLEISTÄ lobulaariset ja duktaaliset neoplasiat saavat alkunsa terminaalisesta duktolobulaarisesta
LisätiedotGYNEKOLOGINEN SYÖPÄ 10.5.2016
GYNEKOLOGINEN SYÖPÄ 10.5.2016 kohtusyöpä munasarjasyöpä kohdunkaulasyöpä ulkosynnyttimien syöpä gynekologisten syöpien hoito on HUS-alueella keskitetty NKL:lle KOHTUSYÖPÄ naisten 3. yleisin syöpä; 800-900
LisätiedotPYLL-seminaari 30.3.2011
PYLL-seminaari 30.3.2011 Sairaalajohtaja Jari Välimäki syöpätautien osuus ennenaikaisten elinvuosien menetysten aiheuttajina etenkin ESshp:n naisten keskuudessa kiinnittää huomiota ne ovat PYLL-tilastossa
LisätiedotPRIMARY HPV TESTING IN ORGANIZED CERVICAL CANCER SCREENING
PRIMARY HPV TESTING IN ORGANIZED CERVICAL CANCER SCREENING Veijalainen O, Kares S, Kujala P, Vuento R, TirKkonen M, Kholová I, Osuala V, Mäenpää J University and University Hospital of Tampere, Finland,
LisätiedotKvantitatiivisen PCR:n käyttö mikrobivaurion toteamisessa
Kvantitatiivisen PCR:n käyttö mikrobivaurion toteamisessa Maria Valkonen, Kaisa Jalkanen, Martin Täubel, Anne Hyvärinen 31.3.2014 Sisäilmastoseminaari 2014 1 Tausta Asumisterveysoppaan mukaiset sisäympäristön
LisätiedotMiten biopankkitoiminta vaikuttaa patologian osastoissa
Miten biopankkitoiminta vaikuttaa patologian osastoissa Markku Kallajoki TYKS-SAPA/patologia ja Auria Biopankki Labquality days 6.2. 2015 Sisältö Motivointi Biopankkilaki Tuorenäytekeräys Arkistotoimi
LisätiedotMolekyyligeneettiset testit syövän hoidon suuntaajina. Laura Lahtinen Molekylibiologi, FT Patologia Keski-Suomen keskussairaala
Molekyyligeneettiset testit syövän hoidon suuntaajina Laura Lahtinen Molekylibiologi, FT Patologia Keski-Suomen keskussairaala Perinteisesti kasvaimet on luokiteltu histologian perusteella Samanlainen
LisätiedotMateriaalinäytteiden qpcr-tulosten tulkinnasta
Materiaalinäytteiden qpcr-tulosten tulkinnasta Helena Rintala ja Teija Meklin Sisäilmastoseminaari 13.3.2014 Taustaa qpcr (kvantitatiivinen PCR) on nopea menetelmä mikrobien toteamiseen Käytetty paljon
LisätiedotMIR-200C:N KORKEA ILMENTYMINEN ON HUONON ENNUSTEEN MERKKI PROGESTERONIRESEPTORINEGATIIVISILLA RINTASYÖPÄ- POTILAILLA
MIR-200C:N KORKEA ILMENTYMINEN ON HUONON ENNUSTEEN MERKKI PROGESTERONIRESEPTORINEGATIIVISILLA RINTASYÖPÄ- POTILAILLA Marie Tuomarila Syventävien opintojen kirjallinen työ Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden
LisätiedotLuentorunko Jorma Keski-Oja. Robert Weinberg: Biology of Cancer Bruce Alberts et al: Molecular Biology of the Cell, Chapter 20, Cancer
Syövän invaasio ja leviäminen Etäpesäke eli metastaasi Luentorunko 27.8.2012 Jorma Keski-Oja Robert Weinberg: Biology of Cancer Bruce Alberts et al: Molecular Biology of the Cell, Chapter 20, Cancer kasvainsolukon
LisätiedotValintakoe klo Liikuntalääketiede/Itä-Suomen yliopisto
Valintakoe klo 13-16 12.5.2015 Liikuntalääketiede/Itä-Suomen yliopisto Mediteknia Nimi Henkilötunnus Tehtävä 1 (max 8 pistettä) Saatte oheisen artikkelin 1 Exercise blood pressure and the risk for future
LisätiedotBiopankit miksi ja millä ehdoilla?
Suomalaisen Tiedeakatemian 100 v-symposium, Helsinki 4.9.2008 Biopankit miksi ja millä ehdoilla? Juha Kere Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige ja Helsingin yliopisto Tautien tutkimus Geeni/ valkuaisaine
LisätiedotRintasyövän ER, PR ja Ki-67: menetelmät ja värjäysten digitaaliavusteinen tulkinta. Jorma Isola, TaY
Rintasyövän ER, PR ja Ki-67: menetelmät ja värjäysten digitaaliavusteinen tulkinta Jorma Isola, TaY Kliinikot ovat tyytymättömiä ER/PRmääritysten tarkkuuteen, koska Kahdessa uudessa monikeskushoitotutkimuksessa
LisätiedotBifaasiset rintatuumorit. IAP Ruka 2 4.4.2009 Vesa Kärjä
Bifaasiset rintatuumorit IAP Ruka 2 4.4.2009 Vesa Kärjä Fibroepiteliaaliset tuumorit Epiteliaalinen ja mesenkymaalinen komponentti WHO: Fibroadenooma (FA) Phylloidituumori (PT) Periduktaalinen stromaalinen
LisätiedotIAP syyskokous 2008 Lasiseminaari
IAP syyskokous 2008 Lasiseminaari Tapaus 1 45 vuotias mies, ei aiempia sairauksia. Oikean kiveksen 3,5 cm läpimittainen tuumori. 14.11.2008 CD99 Inhibin Ki67 AE1/AE3 14.11.2008 Muita immunovärjäyksiä
LisätiedotMRI ja kohdunrunkosyövän leikkauksen suunnittelu 1 GKS. 26.09.2013 Helsinki. Arto Leminen
MRI ja kohdunrunkosyövän leikkauksen suunnittelu 1 GKS 26.09.2013 Helsinki Arto Leminen 2 Yleisimmät syövät Suomessa 2011 3 Naiset N Miehet N Rinta 4865 Eturauhanen 4719 Paksusuoli 874 Keuhko + ht 1570
LisätiedotSuomen Syöpärekisteri Syöpätautien tilastollinen ja epidemiologinen tutkimuslaitos. Syöpäpotilaiden eloonjäämisluvut alueittain
Syöpäpotilaiden eloonjäämisluvut alueittain Sivuilla 2 15 esitetään ikävakioidut suhteelliset elossaololuvut yliopistollisten sairaaloiden vastuualueilla vuosina 2007 2014 todetuilla ja 2012 2014 seuratuilla
LisätiedotSeminoman hoito ja seuranta. S. Jyrkkiö
Seminoman hoito ja seuranta S. Jyrkkiö 17.4.2015 Kivessyöpä yleistyy Pohjoismaissa Seminoman ja non-seminoomien yleisyys Pohjoismaissa Kuolleisuus kivessyöpään Pohjoismaissa Kivessyöpä 5 v OSS Kivestuumoreiden
LisätiedotRintasyöpä Suomessa. Mammografiapäivät Tampere 26.6.2009. Risto Sankila. Ylilääkäri, Suomen Syöpärekisteri, Helsinki
Rintasyöpä Suomessa Mammografiapäivät Tampere 26.6.2009 Risto Sankila Ylilääkäri, Suomen Syöpärekisteri, Helsinki Suomen Syöpärekisteri Syöpätautien tilastollinen ja epidemiologinen tutkimuslaitos... syöpärekisteri
LisätiedotOnko eturauhassyövän PSAseulonta miehelle siunaus vai. Harri Juusela Urologian erikoislääkäri 28.3.2012 Luokite-esitelmä Kluuvin rotaryklubissa
Onko eturauhassyövän PSAseulonta miehelle siunaus vai kirous? Harri Juusela Urologian erikoislääkäri 28.3.2012 Luokite-esitelmä Kluuvin rotaryklubissa Miten minusta tuli urologian erikoislääkäri Eturauhassyöpäseulonta
LisätiedotTUKIMATERIAALI IMMUNOHISTOKEMIAL- LISISTA CD-VÄRJÄYKSISTÄ
TUKIMATERIAALI IMMUNOHISTOKEMIAL- LISISTA CD-VÄRJÄYKSISTÄ Iina Puuppo Viktoria Pälvi Opinnäytetyö Lokakuu 2015 Bioanalytiikka 2 SISÄLLYS JOHDANTO... 3 Novocastra TM Liquid Mouse Monoclonal Antibody CD10...
LisätiedotNivelreuman serologiset testit: mitä ne kertovat? LT, apulaisylilääkäri Anna-Maija Haapala TAYS Laboratoriokeskus
Nivelreuman serologiset testit: mitä ne kertovat? LT, apulaisylilääkäri Anna-Maija Haapala TAYS Laboratoriokeskus Sisältö 1. Nivelreuma: etiologia, esiintyvyys, diagnostiikka 2. Nivelreuman serologiset
LisätiedotLONKKAMURTUMASTA KUNTOUTUVAN IKÄÄNTYNEEN HENKILÖN SOSIAALINEN TOIMINTAKYKY. Näöntarkkuuden yhteys sosiaaliseen osallistumiseen
LONKKAMURTUMASTA KUNTOUTUVAN IKÄÄNTYNEEN HENKILÖN SOSIAALINEN TOIMINTAKYKY Näöntarkkuuden yhteys sosiaaliseen osallistumiseen Hoitotyön tutkimuspäivä 31.10.2016 Minna Kinnunen, oh, TtM Johdanto: Ikääntyneiden
Lisätiedot- Jakautuvat kahteen selvästi erottuvaan luokkaan,
Syöpä, osa II Syöpäkriittiset geenit - Geenejä, joiden mutaatiot usein havaitaan syöpien kanssa korreloituneena - Jakautuvat kahteen selvästi erottuvaan luokkaan, - dominoiviin onkogeeneihin - resessiivisiin
LisätiedotEturauhassyövän seulonta. Patrik Finne
Eturauhassyövän seulonta Patrik Finne Ulf-Håkan Stenman-juhlasymposiumi, 21.4.2009 Seulonnan tavoite löytää syöpä aikaisemmin, ennen kuin se on levinnyt mahdollistaa radikaalinen hoito Vähentää kuolleisuutta
LisätiedotMUNASARJAN EI- EPITELIAALISTEN MALIGNIEN KASVAINTEN KIRURGINEN HOITO
MUNASARJAN EI- EPITELIAALISTEN MALIGNIEN KASVAINTEN KIRURGINEN HOITO Dosentti Johanna Mäenpää Naistenklinikka TAYS JM 05 KÄSITELTÄVÄT KASVAIMET Itusolukasvaimet Stroomaperäiset kasvaimet Kasvaimet epäspesifisestä
LisätiedotEpigeneettinen säätely ja genomin leimautuminen. Tiina Immonen BLL Biokemia ja kehitysbiologia
Epigeneettinen säätely ja genomin leimautuminen Tiina Immonen BLL Biokemia ja kehitysbiologia 21.1.2014 Epigeneettinen säätely Epigenetic: may be used for anything to do with development, but nowadays
LisätiedotMIESTEN JA ALLE 35-VUOTIAIDEN NAISTEN RINTASYÖPÄ
MIESTEN JA ALLE 35-VUOTIAIDEN NAISTEN RINTASYÖPÄ Ari-Pekka Asikainen LK & Minna Tanner Dosentti/ Oyl, TAYS, Syövän hoidon vastuualue Syventävien opintojen kirjallinen työ Tampereen yliopisto Lääketieteen
LisätiedotEturauhassyövän uudet lääkehoidot
Eturauhassyövän uudet lääkehoidot 24.04.2015 Petteri Hervonen, LT, Syöpätautien erikoislääkäri Docrates Syöpäsairaala, TAYS Yleistä Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpätyyppi Lähes 5000 uutta diagnoosia/vuosi
LisätiedotSyöpä. Ihmisen keho muodostuu miljardeista soluista. Vaikka. EGF-kasvutekijä. reseptori. tuma. dna
Ihmisen keho muodostuu miljardeista soluista. Vaikka nämä solut ovat tietyssä mielessä meidän omiamme, ne polveutuvat itsenäisistä yksisoluisista elämänmuodoista, jotka ovat säilyttäneet monia itsenäisen
LisätiedotTSOLEDRONAATIN IN VIVO - VAIKUTUKSET RINTASYÖVÄN LÄHETTI-RNA:N ILMENTYMISEEN
Opinnäytetyö (AMK) Bioanalyytikkokoulutus 2017 Mira Hannolin TSOLEDRONAATIN IN VIVO - VAIKUTUKSET RINTASYÖVÄN LÄHETTI-RNA:N ILMENTYMISEEN OPINNÄYTETYÖ (AMK) TIIVISTELMÄ TURUN AMMATTIKORKEAKOULU Bioanalyytikkokoulutus
LisätiedotJos olet sairastunut rintasyöpään. Syövän nimeäminen. Aluksi rintasyövästä saatu tieto tuntuu hämmentävältä. Rinnan osat
SUOIMI Jos olet sairastunut rintasyöpään Jos olet sairastunut rintasyöpään, sinulla ja läheisilläsi on varmasti paljon kysymyksiä sairaudestasi. Olet saanut tämän potilasohjeen hoitavalta lääkäriltäsi.
LisätiedotFemar 2,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen , versio 5.0 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
Femar 2,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen 18.7.2016, versio 5.0 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot VI.2.1 Tietoa sairauden esiintyvyydestä Rintasyöpä on maailmanlaajuisesti
LisätiedotLäpimurto ms-taudin hoidossa?
Läpimurto ms-taudin hoidossa? Läpimurto ms-taudin hoidossa? Kansainvälisen tutkijaryhmän kliiniset kokeet uudella lääkkeellä antoivat lupaavia tuloksia sekä aaltoilevan- että ensisijaisesti etenevän ms-taudin
LisätiedotRintasyöpä tänään. LT, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri T.Palva Pirkanmaan Syöpäyhdistys Kuhmoisten terveyskeskus
Rintasyöpä tänään LT, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri T.Palva Pirkanmaan Syöpäyhdistys Kuhmoisten terveyskeskus Syövän yleisyys Suomessa Noin 30 000 suomalaista sairastuu vuosittain sairastuneista
Lisätiedotylilääkäri Teijo Kuopio
ylilääkäri Teijo Kuopio 28.8.2013 Vasteiden tarkastelu voi tapahtua: Elinten tasolla (makroskooppinen patologia) Kudostasolla (histopatologia) Solutasolla (solupatologia) Molekyylitasolla (molekyylipatologia)
LisätiedotNoona osana potilaan syövän hoitoa
Noona osana potilaan syövän hoitoa Noona lyhyesti Noona on mobiilipalvelu osaksi potilaan syövän hoitoa Noonan avulla Potilas osallistuu aktiivisesti hoitoonsa raportoimalla hoidon aikaisia haittoja. Hän
LisätiedotInflammaation merkitys rintasyövän ennusteellisiin tekijöihin ja taudin kulkuun
Inflammaation merkitys rintasyövän ennusteellisiin tekijöihin ja taudin kulkuun Juho Ikonen Opinnäytetyö Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteenlaitos
LisätiedotVUODEN TÄRKEÄT SÄDEHOITOTUTKIMUKSET. Jan Seppälä. Sädehoitopäivät 2015
VUODEN TÄRKEÄT SÄDEHOITOTUTKIMUKSET Jan Seppälä Sädehoitopäivät 2015 17/04/2015 1 Viime vuoden tärkeät tapahtumat Adrian Begg (1946 2014), kuului mm. ESTROn säteilybiologiatoimikuntaan, piti kursseja kliinisestä
LisätiedotKvantitatiiviset menetelmät
Kvantitatiiviset menetelmät HUOM! Tentti pidetään tiistaina.. klo 6-8 V ls. Uusintamahdollisuus on rästitentissä.. ke 6 PR sali. Siihen tulee ilmoittautua WebOodissa 9. 8.. välisenä aikana. Soveltuvan
LisätiedotRINNAN NGS PANEELIEN KÄYTTÖ ONKOLOGIN NÄKÖKULMA
RINNAN NGS PANEELIEN KÄYTTÖ ONKOLOGIN NÄKÖKULMA Johanna Mattson dosentti ylilääkäri, vs. toimialajohtaja HYKS Syöpäkeskus 28.11.2016 1 RINTASYÖPÄ SUOMESSA 5008 uutta tapausta vuonna 2014 Paikallinen rintasyöpä
LisätiedotSIDONNAISUUDET - PÄÄTOIMI: YLILÄÄKÄRI, KELA, KESKINEN VAKUUTUSPIIRI, KESKINEN ASIANTUNTIJALÄÄKÄRIKESKUS (TAYS- ALUE) - SIVUTOIMET:
RIITTA LUOTO SIDONNAISUUDET - PÄÄTOIMI: YLILÄÄKÄRI, KELA, KESKINEN VAKUUTUSPIIRI, KESKINEN ASIANTUNTIJALÄÄKÄRIKESKUS (TAYS- ALUE) - SIVUTOIMET: - TAMPEREEN YLIOPISTO, DOSENTTI - TAMPEREEN YLIOPISTO, KLIININEN
LisätiedotKenelle täsmähoitoja ja millä hinnalla?
Kenelle täsmähoitoja ja millä hinnalla? Heikki Joensuu ylilääkäri, Syöpätautien klinikka, HYKS, ja professori, Lääketieteellinen tiedekunta, Helsingin yliopisto EUROCARE-4 tutkimus Syöpäpotilaiden eloonjääminen
LisätiedotThermo. Shandon Rapid-Chrome Frozen Section Staining Kit ELECTRON CORPORATION. Rev. 3, 10/03 P/N 238644
Shandon Rapid-Chrome Frozen Section Staining Kit Thermo ELECTRON CORPORATION Anatomical Pathology USA Clinical Diagnostics 171 Industry Drive Pittsburgh, PA 15275, USA Tel: 1-800-547-7429 +1 412 788 1133
LisätiedotTausta tutkimukselle
Näin on aina tehty Näyttöön perustuvan toiminnan nykytilanne hoitotyöntekijöiden toiminnassa Vaasan keskussairaalassa Eeva Pohjanniemi ja Kirsi Vaaranmaa 1 Tausta tutkimukselle Suomessa on aktiivisesti
LisätiedotUusia mahdollisuuksia FoundationOne CDx. keystocancer.fi
Uusia mahdollisuuksia FoundationOne CDx keystocancer.fi FI/FMI/1810/0067 Lokakuu 2018 FoundationOne CDx -geeniprofilointi FoundationOne CDx on kattava geeniprofilointipalvelu, jossa tutkitaan syöpäkasvaimen
LisätiedotLihatarkastustulosten hyödyntäminen M. bovis -tartunnan vastustuksessa
Lihatarkastustulosten hyödyntäminen M. bovis -tartunnan vastustuksessa Nettiversio 5.2.2018: Joitain dioja / tietoja poistettu ja muutettu M. bovis -hankkeen päätösseminaari Valio 17.1.2018 ELL Vera Haapala,
LisätiedotEpigeneettinen säätely ja genomin leimautuminen. Tiina Immonen Medicum, Biokemia ja kehitysbiologia
Epigeneettinen säätely ja genomin leimautuminen Tiina Immonen Medicum, Biokemia ja kehitysbiologia 12.12.2017 Epigenetic inheritance: A heritable alteration in a cell s or organism s phenotype that does
LisätiedotHoitotehoa ennustavat RAS-merkkiaineet Tärkeä apuväline kolorektaalisyövän lääkehoidon valinnassa Tämän esitteen tarkoitus Tämä esite auttaa ymmärtämään paremmin kolorektaalisyövän erilaisia lääkehoitovaihtoehtoja.
LisätiedotKohdunkaulan syövän esiastehoitojen pitkäaikaisvaikutukset. Ilkka Kalliala, LT HYKS, Kätilöopiston sairaala Suomen Syöpärekisteri
Kohdunkaulan syövän esiastehoitojen pitkäaikaisvaikutukset Ilkka Kalliala, LT HYKS, Kätilöopiston sairaala Suomen Syöpärekisteri Uusimisriski Esiasteriippuvainen 6 v aikana uuden CIN 2/3:n ilmaantuvuus:
LisätiedotImmunohistokemia HPV-muutosten ja tavallisten gynekologisten adenokarsinoomien diagnostiikassa. Elisa Lappi-Blanco OYS, patologian osasto
Immunohistokemia HPV-muutosten ja tavallisten gynekologisten adenokarsinoomien diagnostiikassa Elisa Lappi-Blanco OYS, patologian osasto Gynekopatologian tavallisia ongelmia HPV-muutosten vaikeusasteen
LisätiedotRintojen kuvantaminen. Rintasyöpä. Rintakuvantaminen HUSalueella LT, radiologian erikoislääkäri Katja Hukkinen YL / Naistenklinikan Röntgen
Rintojen kuvantaminen LT, radiologian erikoislääkäri Katja Hukkinen YL / Naistenklinikan Röntgen Rintasyöpä Rintasyöpää n. 4700 / v. Suomessa. Naisten yleisin syöpä 1960-luvulta lähtien, määrä lisääntyy
LisätiedotMitä kuuluu MALLIMAAHAN?
Thomas Babington Macaulay: "Tosiasioiden tunnustaminen on kaiken viisauden alku." Mitä kuuluu MALLIMAAHAN? Professori Jukka Westermarck, LT Biotekniikan keskus Biolääketieteen laitos Turun Yliopisto https://tiedeedella.blogspot.fi
LisätiedotUroteelineoplasiat. Paula Kujala 13.11.2008
Uroteelineoplasiat Paula Kujala 13.11.2008 UROTEELI Virtsarakon kasvaimista suurin osa on lähtöisin virtsateitä verhoavasta spesialisoituneesta epiteelistä, uroteelista. Uroteeli peittää virtsateitä munuaisaltaasta
LisätiedotBI4 IHMISEN BIOLOGIA
BI4 IHMISEN BIOLOGIA IHMINEN ON TOIMIVA KOKONAISUUS Ihmisessä on noin 60 000 miljardia solua Solujen perusrakenne on samanlainen, mutta ne ovat erilaistuneet hoitamaan omia tehtäviään Solujen on oltava
LisätiedotInferring Trichoderma reesei gene regulatory network
Inferring Trichoderma reesei gene regulatory network Oskari Vinko 29.04.2013 Ohjaaja: Merja Oja Valvoja: Harri Ehtamo Työn saa tallentaa ja julkistaa Aalto-yliopiston avoimilla verkkosivuilla. Muilta osin
LisätiedotJulkaisun laji Opinnäytetyö. Sivumäärä 43
OPINNÄYTETYÖN KUVAILULEHTI Tekijä(t) SUKUNIMI, Etunimi ISOVIITA, Ilari LEHTONEN, Joni PELTOKANGAS, Johanna Työn nimi Julkaisun laji Opinnäytetyö Sivumäärä 43 Luottamuksellisuus ( ) saakka Päivämäärä 12.08.2010
LisätiedotBioteknologian tutkinto-ohjelma Valintakoe Tehtävä 3 Pisteet / 30
Tampereen yliopisto Bioteknologian tutkinto-ohjelma Valintakoe 21.5.2015 Henkilötunnus - Sukunimi Etunimet Tehtävä 3 Pisteet / 30 3. a) Alla on lyhyt jakso dsdna:ta, joka koodaa muutaman aminohappotähteen
LisätiedotNÄYTÖN ARVIOINTI: SYSTEMAATTINEN KIRJALLISUUSKATSAUS JA META-ANALYYSI. EHL Starck Susanna & EHL Palo Katri Vaasan kaupunki 22.9.
NÄYTÖN ARVIOINTI: SYSTEMAATTINEN KIRJALLISUUSKATSAUS JA META-ANALYYSI EHL Starck Susanna & EHL Palo Katri Vaasan kaupunki 22.9.2016 Näytön arvioinnista Monissa yksittäisissä tieteellisissä tutkimuksissa
LisätiedotRANTALA SARI: Sairaanhoitajan eettisten ohjeiden tunnettavuus ja niiden käyttö hoitotyön tukena sisätautien vuodeosastolla
TURUN YLIOPISTO Hoitotieteen laitos RANTALA SARI: Sairaanhoitajan eettisten ohjeiden tunnettavuus ja niiden käyttö hoitotyön tukena sisätautien vuodeosastolla Pro gradu -tutkielma, 34 sivua, 10 liitesivua
LisätiedotGenomin ilmentyminen Liisa Kauppi, Genomibiologian tutkimusohjelma
Genomin ilmentyminen 17.1.2013 Liisa Kauppi, Genomibiologian tutkimusohjelma liisa.kauppi@helsinki.fi Genomin ilmentyminen transkription aloitus RNA:n synteesi ja muokkaus DNA:n ja RNA:n välisiä eroja
LisätiedotClostridium difficile diagnostiikan nykyvaihe ja pulmat. Janne Aittoniemi, LT, dos, oyl Fimlab Laboratoriot Oy
Clostridium difficile diagnostiikan nykyvaihe ja pulmat Janne Aittoniemi, LT, dos, oyl Fimlab Laboratoriot Oy 1.10.2013 Cd-laboratoriodiagnostiikan pulmat - Kuinka Cd-infektio pitäisi diagnostisoida laboratoriossa?
LisätiedotLataa Seksuaalisuuden muutokset syöpään sairastuessa - Katja Hautamäki-Lamminen. Lataa
Lataa Seksuaalisuuden muutokset syöpään sairastuessa - Katja Hautamäki-Lamminen Lataa Kirjailija: Katja Hautamäki-Lamminen ISBN: 9789514487590 Sivumäärä: 156 Formaatti: PDF Tiedoston koko: 28.41 Mb Suomalaisista
LisätiedotSyöpähoitojen kehitys haja- Pirkko Kellokumpu-Lehtinen Säde- ja kasvainhoidon professori, ylilääkäri, TaY/TAYS 19.02.2008
Syöpähoitojen kehitys haja- ammunnasta täsmäosumiin Pirkko Kellokumpu-Lehtinen Säde- ja kasvainhoidon professori, ylilääkäri, TaY/TAYS 19.02.2008 Haasteet Syöpämäärien lisäys/väestön vanheminen Ennaltaehkäisy/seulonnat
LisätiedotLääketieteen ja biotieteiden tiedekunta Sukunimi Bioteknologia tutkinto-ohjelma Etunimet valintakoe pe Tehtävä 1 Pisteet / 15
Tampereen yliopisto Henkilötunnus - Lääketieteen ja biotieteiden tiedekunta Sukunimi Bioteknologia tutkinto-ohjelma Etunimet valintakoe pe 18.5.2018 Tehtävä 1 Pisteet / 15 1. Alla on esitetty urheilijan
Lisätiedotrakko ja virtsatiet (C65 68, D09.0 1, D30.1 9, D41.1)
Syöpäpotilaiden eloonjäämisluvut alueittain Sivuilla 2 14 esitetään suhteelliset elossaololuvut yliopistollisten sairaaloiden vastuualueilla vuosina 2005 2012 todetuilla ja 2010 2012 seuratuilla potilailla
Lisätiedot(b) Vedonlyöntikertoimet syytetyn ihonvärin eri luokissa
Oulun yliopiston matemaattisten tieteiden tutkimusyksikkö/tilastotiede 805306A JOHDATUS MONIMUUTTUJAMENETELMIIN, sl 2017 (Jari Päkkilä) Harjoitus 3, viikko 47 (19.20.11.): kotitehtävät Ratkaisuja 1. Floridan
LisätiedotSairauksien ennustemallit tarkentuvat laskennallisten menetelmien ansiosta
Sairauksien ennustemallit tarkentuvat laskennallisten menetelmien ansiosta Laskennallisilla menetelmillä voidaan data-aineistosta nykyään päätellä keillä on riski sairastua esimerkiksi diabetekseen tai
LisätiedotMITÄ UUTTA SARKOOMIEN HOIDOSSA?
MITÄ UUTTA SARKOOMIEN HOIDOSSA? O S A S T O N Y L I L Ä Ä K Ä R I M A I J A T A R K K A N E N H Y K S S Y Ö P Ä K E S K U S LUENNON SISÄLTÖ luu- ja pehmytkudossarkoomat ei pediatrisia tutkimuksia ei gynekologisia
LisätiedotTutkimus Auria Biopankissa ja tulevaisuuden visiot Samu Kurki, FT, data-analyytikko
AURIA BIOPANKKI Tutkimus Auria Biopankissa ja tulevaisuuden visiot 8.3.2019 Samu Kurki, FT, data-analyytikko www.auria.fi Biopankkiprojektit vuosina 2014-2018 Akateemiset projektit 54% Yritysprojektit
LisätiedotKASVAIMEN VERI- JA IMUSUONITUKSEN MERKITYS MUNASARJASYÖVÄN DIAGNOSTIIKALLE JA ENNUSTEELLE
KASVAIMEN VERI- JA IMUSUONITUKSEN MERKITYS MUNASARJASYÖVÄN DIAGNOSTIIKALLE JA ENNUSTEELLE Oona-Tuuli Muukkonen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen
LisätiedotKOKEMUKSIA HPV-SEULONNASTA TAMPEREELLA Paula Kujala
KOKEMUKSIA HPV-SEULONNASTA TAMPEREELLA 7.4.2016 Paula Kujala KOHDUNKAULASYÖVÄN SEULONNASSA Taustaa - 2012 Fimlab Laboratoriot, joka toteuttaa kohdunkaulansyövän seulonnan suurimmassa osassa Pirkanmaan
LisätiedotVAPAAEHTOISILLA TEHTY TESTIMITTAUS HARMONIFIN TM SUOJAAVIEN VAIKUTUKSIEN SELVITTÄMISEKSI SÄHKÖMAGNEETTISEN KENTÄN MILLIMETRIN AALLONPITUUSALUEELLA
VAPAAEHTOISILLA TEHTY TESTIMITTAUS HARMONIFIN TM SUOJAAVIEN VAIKUTUKSIEN SELVITTÄMISEKSI SÄHKÖMAGNEETTISEN KENTÄN MILLIMETRIN AALLONPITUUSALUEELLA ELIMISTÖSI HARMONIASSA Email: info@nanosmart.fi Web: www.nanosmart.fi
LisätiedotAKKREDITOITU TESTAUSLABORATORIO ACCREDITED TESTING LABORATORY
T070 Liite 1.04 / Appendix 1.04 Sivu / Page 1(9) AKKREDITOITU TESTAUSLABORATORIO ACCREDITED TESTING LABORATORY YHTYNEET MEDIX LABORATORIOT OY UNITED MEDIX LABORATORIES LTD Tunnus Code Yksikkö tai toimintoala
LisätiedotUutta lääkkeistä: Vemurafenibi
Page 1 of 5 JULKAISTU NUMEROSSA 3/2012 UUTTA LÄÄKKEISTÄ Uutta lääkkeistä: Vemurafenibi Kristiina Airola / Julkaistu 28.9.2012. Zelboraf 240 mg kalvopäällysteinen tabletti, Roche Registration Ltd. Zelboraf-valmistetta
LisätiedotMa > GENERAL PRINCIPLES OF CELL SIGNALING
Ma 5.12. -> GENERAL PRINCIPLES OF CELL SIGNALING Cell-Surface Receptors Relay Extracellular Signals via Intracellular Signaling Pathways Some Intracellular Signaling Proteins Act as Molecular Switches
LisätiedotPaksusuolisyövän seulontatulokset Suomessa. Nea Malila Suomen Syöpärekisteri
Paksusuolisyövän seulontatulokset Suomessa Suomen Syöpärekisteri Sidonnaisuudet kahden viimeisen vuoden ajalta LT, dosentti Päätoimi Suomen Syöpärekisterin johtaja, Suomen Syöpäyhdistys ry Sivutoimet syöpäepidemiologian
LisätiedotMitä onkologi toivoo patologilta?
Mitä onkologi toivoo patologilta? Mikä PAD-lausunnossa vaikuttaa kilpirauhassyövän hoitoon Hanna Mäenpää, dos HUS, Syöpätautien klinikka Onkologian trendejä Entiteetit pirstoutuvat pienemmiksi: lisää tietoa
LisätiedotTulehdus ja karsinogeneesi. Tulehduksen osuus syövän synnyssä. Tulehdus ja karsinogeneesi. Tulehdus ja karsinogeneesi. Tulehdus ja karsinogeneesi
Tulehduksen osuus syövän synnyssä Ari Ristimäki, professori Patologia Helsingin yliopisto esiasteissa ja useissa eri syöpäkasvaintyypeissä. 1 A Mantovani, et al. NATURE Vol 454 24 July 2008 Figure 15.22d
Lisätiedot1. Tutkitaan tavallista kahden selittäjän regressiomallia
TA7, Ekonometrian johdantokurssi HARJOITUS 5 RATKAISUEHDOTUKSET 232215 1 Tutkitaan tavallista kahden selittäjän regressiomallia Y i = β + β 1 X 1,i + β 2 X 2,i + u i (a) Kirjoita regressiomalli muodossa
LisätiedotRintasyövän nykyaikainen hoito ja seuranta
Rintasyövän nykyaikainen hoito ja seuranta One fits all vai Räätälöity hoito Rintasyöpä Suomessa Rintasyöpään sairastui 2007 4142 suomalaista naista ja 16 miestä Hoitotulokset ovat kansainvälisestikin
LisätiedotKohdun sileälihaskasvaimet. Molekylaariset mekanismit ja histologiset kriteerit. Tom Böhling Haartman-instituutti, HY HUSLAB
Kohdun sileälihaskasvaimet. Molekylaariset mekanismit ja histologiset kriteerit Tom Böhling Haartman-instituutti, HY HUSLAB Lääketieteellinen tiedekunta / Tom Böhling 20.9.2013 1 Sileälihaskasvaimet Leiomyooma
LisätiedotNeuroendokriinisten syöpien lääkehoito
Page 1 of 5 JULKAISTU NUMEROSSA 3/2015 TEEMAT Neuroendokriinisten syöpien lääkehoito Maija Tarkkanen / Kirjoitettu 16.6.2015 / Julkaistu 13.11.2015 Neuroendokriinisten (NE) syöpien ilmaantuvuus lisääntyy,
LisätiedotKipu. Oleg Kambur. Geneettisillä tekijöillä suuri merkitys Yksittäisiä geenejä on löydetty vain vähän COMT 23.6.2015
Katekoli-O-metyylitransferaasi ja kipu Oleg Kambur Kipu Geneettisillä tekijöillä suuri merkitys Yksittäisiä geenejä on löydetty vain vähän COMT 1 Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) proteiini tuotetaan
LisätiedotTA7, Ekonometrian johdantokurssi HARJOITUS 4 1 RATKAISUEHDOTUKSET
TA7, Ekonometrian johdantokurssi HARJOITUS 4 1 RATKAISUEHDOTUKSET 16..015 1. a Poliisivoimien suuruuden lisäksi piirikuntien rikostilastoihin vaikuttaa monet muutkin tekijät. Esimerkiksi asukkaiden keskimääräinen
Lisätiedot