Psoriaasi (psoriasis vulgaris) on monella tavalla

Transkriptio

1 Katsaus Miten psoriaasi syntyy monitekijäisen taudin geenien jäljillä Kati Asumalahti, Ulpu Saarialho-Kere ja Juha Kere Psoriaasin genetiikka ja patogeneesi askarruttavat edelleen tutkijoita, vaikka ensimmäinen psoriaasin geeniassosiaatio löydettiin jo yli 20 vuotta sitten ja ihmisen perimä on nyt kokonaan sekvensoitu. Psoriaasin genetiikka on hyvä malli monitekijäisten tautien geenitutkimukselle yleensä. Uudet löydökset ihmisen perimän hienorakenteesta auttavat ymmärtämään tähänastisen tutkimuksen vaikeuksia, asettavat uusia haasteita ja luovat näköaloja siihen, miten tieto geneettisestä komponentista muutetaan tiedoksi riskigeeneistä monissa muissakin taudeissa. Psoriaasi (psoriasis vulgaris) on monella tavalla ihanteellinen lääketieteellinen tutkimuskohde tautien patogeneesistä kiinnostuneille. Se on tavallinen sairaus: sen esiintyvyydeksi arvioidaan 2 3 %, ja se kuormittaa sekä avohoitovastaanottoja että ihotautiosastoja. Diagnoosi on kliininen ja kokeneelle lääkärille helppo. Sairas kudos on helposti tutkittavissa jopa lievästi invasiivisin menetelmin ilman suurta haittaa näytteitä voidaan ottaa paitsi sairaasta kohdasta myös tarvittaessa terveistä ihonkohdista. Kudosopilliselta rakenteeltaan iho on ainakin päällisin puolin melko yksinkertainen, sillä sen pääsolutyypit ovat keratinosyytit epidermiksessä ja fibroblastit dermiksessä, joskin lukuisat hienorakenteet (karvatupet, hikirauhaset) monimutkaistavat kuvaa. Iho on immunologisesti aktiivinen kudos, ja solutyypeistä vähemmistönä esiintyvät makrofagit, dendriittiset solut ja lymfosyytit ovat merkityksellisiä myös psoriaasin patogeneesissä. Yhdessä suhteessa psoriaasitutkija on huonommassa asemassa kuin monen muun tavallisen taudin tutkijat: psoriaasille ei tunneta luonnollista eläinmallia, ja lukuisat siirtogeenisillä hiirillä aikaansaadut psoriaasin kaltaiset ihotulehdusmallit eivät vastaa ihmisihon fysiologisia mekanismeja (Schon 1999). Alttiusgeenit ja psoriaasi Perinnöllisyydellä on kiistämätön osuutensa psoriaasin synnyssä. Joka kolmannella psoriaasipotilaalla on samaa tautia sairastavia sukulaisia. Identtisillä kaksosilla toisen parikin sairastumisriski on noin 70 %, jos toisella on tauti. Psoriaasin vahva yhteys HLA-alueen merkkigeeneihin on tunnettu jo 1970-luvulta lähtien, ja suomalaiset tutkijat tekivät vuosikymmenen lopulla tärkeän alkuperäishavainnon psoriaasin vahvasta yhteydestä HLA-Cw6-alleeliin (Tiilikainen ym. 1980). Jopa puolella alle 40-vuotiaista psoriaasipotilaista on tämä alleeli, vaikkakin sen omaavista vain noin joka kymmenes sairastuu (kuva 1). Tämä tilanne onkin tyypillinen taudeille, jotka syntyvät perintö- ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutuksesta. Geenin olemassaolo ei suinkaan merkitse todennäköistä sairastumista vaan vain suurentunutta riskiä, ja ilman geeniäkin taudin voi saada (Kere 2000). Toisaalta tunnetaan lukuisia ympäristötekijöitä, Duodecim 2003;119:

2 Koko väestö Riskigeeni Psoriaasi 10 % 2 3 % Kuva 1. Monitekijäinen tauti ja sen alttiusgeeni väestössä; esimerkkinä psoriaasi. Koko väestöstä (suuri ympyrä) pieni osa, 2 3 %, sairastuu psoraasiin (pienin ympyrä). Alttiusgeeni on noin 10 %:lla väestöstä (keskikokoinen ympyrä). Psoriaasiin sairastuneista kuitenkin noin puolella on alttiusgeeni, joten sen yhteys tautiin on tilastollisesti erittäin merkitsevä. Alttiusgeenin omaavista vain osa sairastuu; geenin penetranssin sanotaan olevan pienentynyt. Penetranssiin saattavat vaikuttaa ympäristötekijät, muut geenit tai sattuma. jotka saattavat laukaista psoriaasin. Näihin kuuluvat streptokokki-infektiot, runsas alkoholinkäyttö, tietyt lääkeaineet, ihon vammat, tupakointi ja stressi (Farber ja Nall 1974). Siten psoriaasi kuuluu sairautena niin sanottujen monitekijäisten tautien suureen ryhmään, ja geenit ovat kiistattomasti olennaisia sairastumisriskin osatekijöitä. Myöhemmät geneettiset kytkentätutkimukset ovat vahvistaneet HLA-alueen merkityksen ja osoittaneet, että kyseessä on tärkein alttiusgeenialue ihmisen perimässä. Tälle kromosomissa 6p sijaitsevalle psoriaasin alttiuslokukselle on annettu nimi PSORS1, ja tähän lokukseen kuuluu HLA-C-geenin lisäksi muutamia muitakin geenejä. Kytkentätutkimuksissa on kuitenkin paikannettu HLA-alueen lisäksi ainakin kuusi muuta lokusta (PSORS2 7) (taulukko 1), joissa sijaitsevilla geeneillä on vähäisempi tai väestökohtaisesti rajoittunut riskivaikutus psoriaasin syntyyn (Capon ym. 2002). Tutkimalla suomalaisia PSORS1-lokuksen suhteen riskittömiä psoriaasiperheitä paikansimme uuden riskilokuksen kromosomin 18 lyhyeen haaraan (Asumalahti ym. 2003a). Jokainen paikannustulos saattaa paljastaa patogeneesin kannalta tärkeän geenin sijaintipaikan, mutta vaihtelevat tulokset eri tutkimuksissa saattavat heijastella väestöjen välisiä eroja joidenkin melko harvinaisten altistavien mutaatioiden yleisyydessä. Mistä geneettinen riski johtuu? Näistä selkeistä lähtökohdista huolimatta psoriaasin patogeneettinen mekanismi on vielä olennaisilta osiltaan selvittämättä. Tulokset puhuvat selvästi sen puolesta, että sekä keratinosyyttien poikkeava jakautuminen että lymfosyyttien säätelyrooli ovat olennaisia patogeneesin osatekijöitä, mutta kumpi on muna ja kumpi kana, on yhä epävarmaa. Tutkimus on keskittynyt viime vuosina etenkin tärkeimmän, PSORS1-lokuksessa sijaitsevan alttiusgeenin etsintään ja sen kautta alttiuden molekyylimekanismin selvittämiseen. Psoriaasin ja HLA-Cw6-alleelin välinen voimakas geneettinen yhteys tarjoaa hyvän lähtökohdan psoriaasin patogeneesin tutkimukselle. Sijaitseehan tämä yhteys ikään kuin patogeneet- Taulukko 1. Varmistetut psoriaasilokukset PSORS1 7, niiden sijainti kromosomistossa sekä lokuksen Online Mendelian Inheritance in Man -numero (OMIM) ( OMIM tarjoaa kustakin lokuksesta lyhyen tiivistelmän ja kirjallisuusluettelon. Lokus Sijainti OMIM-numero Havaintoa tukevat tutkimusaineistot PSORS1 6p21.3 * Lähes kaikki tutkitut PSORS2 17q25 * Yhdysvaltalainen ja saksalainen PSORS3 4q35 * Yksi suuri irlantilainen perhe PSORS4 1q21 * Italialainen PSORS5 3q21 * Ruotsalainen PSORS6 19p13 * Saksalainen PSORS7 1p * Englantilainen 1518 K. Asumalahti, ym.

3 tisten mekanismien solmukohdassa; se yhdistää toisiinsa käsitteellisesti sisäsyntyisen alttiuden ja immuunimekanismin. Mutta mikä voisi olla yhteyden ja alttiuden takana? Havaitulle HLA-Cw6-alleelin geneettiselle assosiaatiolle voi olla kaksi vaihtoehtoista selitystä. Joko assosioituva alleeli itse on patogeneettisesti merkittävä tai sitten tärkeä geeni sijaitsee perimässä hyvin lähellä ensin havaittua assosioituvaa geeniä, jolloin yhteys kertoo vain naapurigeenin vaikutuksesta. HLA-C-geeni kuuluu luokan I kudosantigeeneihin, jolloin ajateltavissa olevat patogeneettiset mekanismit liittyisivät immuunijärjestelmän virheelliseen säätelyyn. Viimeaikaisissa tutkimuksissa onkin etsitty mahdollisia yhteisiä epitooppeja HLA-Cw6-alleelin ja esimerkiksi streptokokin antigeenien välillä. Ajatuksena on ollut löytää tunnetun ympäristöalttiustekijän ja sisäsyntyisen alttiuden yhteinen tekijä. Vuosikymmeniä jatkuneesta tutkimuksesta huolimatta mahdolliset immunologiset laukaisumekanismit ovat kuitenkin yhä hypoteeseja (Bos ja De Rie 1999). Kun genomiprojektin edetessä koko HLAalueen DNA-sekvenssi luettiin, tuli mahdolliseksi tarkastella järjestelmällisesti myös HLA-Cgeenin naapurigeenejä. Ensimmäinen suurta mielenkiintoa herättänyt uusi geeni löytyi noin emäsparin etäisyydeltä HLA-C-geenistä (kuva 2). Myös S-geeniksi nimetty, ihon korneodesmosiinivalkuaista koodaava CDSN-geeni olikin toiminnallisesti lupaava ehdokas psoriaasin alttiusgeeniksi. Korneodesmosiinia syntyy ihossa keratinosyyttien erilaistumisen myöhäisvaiheessa, ja sen pilkkoutuminen marraskeden kypsyessä johtaa keratinosyyttien hilseilyyn ihon pinnasta, mikä taas on psoriaasissa häiriintynyt (Guerrin ym. 1998). CDSN-geenin ja HLA-Cgeenin välissä sijaitsee kuitenkin viisi muutakin geeniä (kuva 2), jotka siis sijaintinsa puolesta voisivat yhtä hyvin tulla kysymykseen varsinaisina alttiusgeeneinä (Capon ym. 2002). Yksi tapa ratkaista ongelma on tietysti tutkia kunkin geenin monimuotoisuutta (polymorfismia) ja etsiä geenien joukosta se, jolla on vahvin yhteys psoriaasiin. Tulokset osoittivat, että muista geeneistä yhdellä, HCR-geenillä, oli runsaasti vaihtoehtoisia muotoja, osin jopa sen koodaaman valkuaisen rakenteeseen vaikuttavia (Asumalahti ym ja 2002). Tietty muoto, ns. HCR*WWCC-alleeli, assosioituu lisäksi jokseenkin yhtä voimakkaasti psoriaasin kanssa kuin HLA-Cw6. Yhteyden havaittiin olevan useissa eri väestöissä samanlainen, mikä osaltaan vahvistaa ajatusta geenin roolista yleisenä patogeneettisenä tekijänä. Jäljelle jäi vain yksi mutta: selvää voittajaa ei voitu julistaa HLA- Cw6:n ja HCR*WWCC:n välisessä kilpailussa tautiassosiaation voimakkuudesta (Asumalahti ym. 2002, Veal ym. 2002). Sen sijaan CDSN jäi hieman heikommin assosioituvaksi. Miten tämä on ymmärrettävissä? Perimän hienorakenne ihmiskunnan lyhyestä historiasta on etuja ja haittoja tautigeenien etsimisessä Ihmisgenomin rakenteeseen kohdistunut, viime vuosina yhä yksityiskohtaisempi tutkimus on paljastanut yllättävän tuloksen, jolla on suuri cen 100 kb 17 kb 39 kb tel TCF19 HLA-C OTF3 HCR SPR1 CDSN STG SEEK1 Kuva 2. PSORS1-lokuksen geenikartta. Geenit, joilla on psoriaasiin vahvasti assosioituva muoto, on merkitty mustin laatikoin ja muut geenit avoimin laatikoin. cen (sentromeeri) ja tel (telomeeri) ilmaisevat kartan orientaation kromosomin 6 lyhyessä haarassa. Etäisyysasteikko on tuhansia emäksiä (kb). Geenien nimien perusteella voidaan hakea tiivistelmä niitä koskevista tutkimustuloksista OMIM-tietokannasta ( Miten psoriaasi syntyy monitekijäisen taudin geenien jäljillä 1519

4 vaikutus tautigeenitutkimukseen. On osoittautunut, että noin vuotta sitten ihmiskunta on kokenut ns. pullonkaulailmiön, jonka seurauksena vielä nykyäänkin havaitaan kussakin perimän kohdassa keskimäärin vain hieman yli viisi erilaista haplotyyppirakennetta, sadoista tai tuhansista teoriassa mahdollisista (Reich ym. 2001, Gabriel ym. 2002). Tämä hienorakenteen ilmiö näkyy vasta tarkasteltaessa DNA:n monimuotoisuutta jokseenkin lyhyissä jaksoissa, emäksen alueilla. Se on selvimmin näkyvissä, kun tutkitaan useissa väestöissä tavallisia alleeleita. Toisin sanoen perimää jatkuvasti muokkaavat rekombinaatiot eli tekijäinvaihdunnat jokaisen sukusolun kypsymisen yhteydessä eivät ihmiskunnan historian viime vuoden aikana ole vielä ehtineet purkaa perimässä hyvin lyhyellä matkalla esiintyviä emäsmuutosten välisiä yhteyksiä. Perimämme voidaan ajatella koostuvan muutamien tuhansien tai kymmenientuhansien emästen mittaisista niin sanotuista blokeista, joista on olemassa vain muutamia vaihtoehtoisia muotoja (kuva 3). Niiden vaihteleva yhdistely on tuottanut ihmiskunnan nykyisen monimuotoisuuden. Vielä kiistellään siitä, johtuuko blokkirakenne vain lyhyen historian ja sattumanvaraisten rekombinaatioiden yhdistelmästä vai onko perimän rakenteessa todella eroja,»kuumia» ja»kylmiä» kohtia rekombinaatioiden sijoittumiselle. Jatkuvasti syntyvät uudet mutaatiot eli emästen muutokset tietysti muokkaavat ja murentavat tätä yksinkertaista kuvaa. Ilmiö havaitaan väestössä harvinaisia polymorfismeja tutkimalla. Psoriaasin ratkaisemattomassa alttiusgeeniassosiaatiossa saattaa siis olla kysymys siitä, että rekombinaatiot HLA-C-geenin, HCR-geenin ja jopa CDSN-geenin välillä ovat niin harvinaisia, että oikea alttiusalleeli on jo kymmenientuhansien vuosien ajan kulkenut yhdessä tiettyjen naapurialleelien kanssa, eikä helppoon ratkaisuun päästä pelkästään geneettisen tutkimuksen avulla. Yrityksestä ei kuitenkaan ole luovuttu: kansainvälisessä yhteistyössä suunnitellaan aiempia tutkimuksia kymmenen kertaa suuremman aineiston yhteisanalyysia. Sen avulla voisi olla mahdollista löytää riittävästi harvinaisia rekombinaatioita geenien välillä, jotta syysuhteeseen ja naapuripaikkaan perustuvat geeniassosiaatiot voitaisiin erottaa toisistaan. A B C D Haplotyyppiblokki 4 vaihtoehtoista muotoa (esim. 2 8 = 256 mahdollisesta yhdistelmästä) 1 = tavallisempi alleeli 2 = harvinaisempi alleeli kahdesta vaihtoehtoisesta emäksestä Kuva 3. Ihmisen genomin hienorakenne. Tarkasteltaessa toisiaan hyvin lähellä (satojen tai tuhansien emästen välein) sijaitsevia monimuotoisia kohtia on havaittu, että ne periytyvät yhdistelminä, ns. haplotyyppiblokkeina (kuvassa merkitty numeroyhdistelmin, esim ). Erilaisista yhdistelmistä kussakin perimän kohdassa (kuvassa A D) on keskimäärin vain noin viisi vaihtoehtoista muotoa lukuisista mahdollisista (valkoiset ja harmaat laatikot), ja ne yhdistyvät peräkkäin (kuvassa yksi kromosomi kuvattu valkoisin laatikoin). Tulokset viittaavat vahvasti koko ihmiskunnan yhteiseen alkuperään, kapeaan»pullonkaulaan» sen alkuvaiheissa ja vain noin vuotiseen historiaan»pullonkaulan» jälkeen K. Asumalahti, ym.

5 Perimän niin sanotulla blokkirakenteella on tärkeä merkitys tautigeenien tutkijan kannalta. Toisaalta uutiset ovat huonoja. Kuten psoriaasin esimerkki osoittaa, saatamme tautigeenejä etsittäessä päätyä ratkaisemattomaan tilanteeseen. Kykymme erottaa geenejä loppuu kesken ihmiskunnan liian lyhyen historian vuoksi. Toisaalta tämä havainto merkitsee hyviä uutisia. Voimme odottaa, että moni alttiusgeeni naapureineen on mahdollista paikantaa perimään tutkimalla blokkien tautiyhteyksiä. Tämä työhypoteesi onkin johtanut uuden suuren kansainvälisen yhteishankkeen HapMap-projektin käynnistymiseen. Sen tavoitteena on kuvata koko ihmisen perimän laajuisesti sen blokkirakenne. Hankkeen nimi viittaa haplotyyppikarttaan. Psoriaasia muistuttavat taudit ja geenitutkimus Myös psoriaasin kaltaisten mutta kliinisesti siitä erillisten tautien tutkimus voi valaista eri geenien osuutta. Palmoplantaarinen pustuloosi, jota luonnehtivat steriilit märkärakkulat punoittavalla, hilseilevällä käsien ja jalkapohjien iholla, luokitellaan usein psoriaasin paikalliseksi muodoksi, ja neljänneksellä sitä potevista on myös psoriaasi. Psoriasis guttata, jolle ovat tyypillisiä lapselle tai nuorelle nopeassa tahdissa erityisesti streptokokki-infektion jälkeen ilmaantuvat punoittavat pienet papulaiset hilseilevät muutokset, edeltää usein myöhemmin kehittyvää psoriaasia. Näiden tautien geneettinen tutkimus osoitti, että guttatamuoto on yhteydessä yhtä vahvasti kaikkiin PSORS1- alueen geeneihin kuin psoriaasikin. Sen sijaan palmoplantaarinen pustuloosi vaikuttaa geneettisesti kokonaan eri taudilta (Asumalahti ym. 2003b). Geenitutkimus on siten pystynyt vastaamaan kauan esillä olleeseen kliiniseen kysymykseen YDINASIAT samankaltaisten mutta kuitenkin eri tautien sukulaisuudesta sekä niiden patogeneesin yhtäläisyyksistä ja eroista. Ehdokasgeenien toiminnallinen tutkimus Varsinaisen genetiikan lisäksi molekyylibiologia tarjoaa tietysti monia muitakin työkaluja geenien toiminnan tutkimukseen. Erityisesti psoriaasitutkimuksen ongelmana on kuitenkin luonnollisen hiirimallin ja muidenkin eläinmallien puuttuminen kokonaan. Kun HCR-geenin fysiologinen tehtävä on täysin tuntematon, yksi keino sen toiminnan selvittämiseen on siirtogeenisten hiirien tuottaminen. Päätimme tuottaa hiiriä, joilla HCR-geeniä ilmennetään ihossa sopivan promoottorin avulla. Vaikka lopullisia tuloksia näistä tutkimuksista saadaan vielä odottaa, näyttää siltä, että ilmentämällä HCR-geenin alttiusmuotoa hiiren ihossa saadaan aikaan samankaltaisia muutoksia muiden geenien säätelyssä kuin ihmisen psoriaattisessa ihossa, vaikka hiirelle ei synnykään ihmisen psoriaasia muistuttavaa ihosairautta (julkaisemattomia havaintoja). Tutkimalla kerralla tuhansien geenien säätelyn muuttumista DNA-sirujen avulla voidaan saada runsaasti tietoa sellaisessakin tilanteessa, jossa siirtogeenisen hiiren ilmiasu ei muutu tai tauti ei ilmene siinä. Tutkimustulokset auttavat parhaassa tapauksessa ymmärtämään monitekijäi- Psoriaasin tärkein alttiusgeenialue on PSORS1 lähellä HLA-lokusta kromosomissa 6. Psoriaasille ei tunneta luonnollista eläinmallia, eivätkä lukuisat keinotekoiset psoriaasin kaltaiset hiirimallit ole ratkaisseet ihmisihon fysiologisia mekanismeja. Perimämme on havaittu koostuvan muutamien tuhansien tai kymmenientuhansien emästen mittaisista niin sanotuista blokeista, joista on olemassa vain muutamia vaihtoehtoisia muotoja. Koska ihmiskunnan historia on lyhyt, ei geneettinen tutkimus kykene helposti erottelemaan lähekkäisten geenien riskivaikutuksia. Miten psoriaasi syntyy monitekijäisen taudin geenien jäljillä 1521

6 sen sairauden mekanismia vaihe vaiheelta, samaan tapaan kuin syövissä aiemmin. Taudista geeniin ja geenistä tautiin Patogeneesin ja geneettisen alttiuden tutkimus on yhä suuri haaste useimpien lääketieteellisesti tärkeiden monitekijäisten tautien osalta. Psoriaasi on erinomainen ja yhä haasteellinen mallitauti, ja genomin hienorakenteen uusimmat tutkimustulokset sopivat yhteen vahvasti toisiinsa assosioituvien PSORS1-alueen geenien kanssa. Koska ihmiskunnan historia on liian lyhyt, ei geneettinen tutkimus helposti kykene erottelemaan lähellä toisiaan sijaitsevien geenien riskivaikutuksia. Yhdistämällä molekyyligenetiikan ja molekyylibiologian tutkimusmenetelmiä voidaan silti edetä perustekijöiden tutkimuksessa. Taudin patogeneesin mekanistinen selittäminen edellyttää kuitenkin runsaasti monitieteistä yhteistyötä. Genomiprojektin valmistuminen on tarjonnut tautimekanismien tutkimukselle erinomaiset mahdollisuudet. *** Outi Elomaa, Johanna Lahtinen, Tarja Laitinen, Inkeri Majuri ja Sari Suomela työskentelevät psoriaasiryhmässämme ja ovat keskeisesti osallistuneet tässä kuvattuun tutkimukseemme. Suomalaisen psoriaasikonsortion työhön ovat osallistuneet seuraavat kliinikkotutkijat: Raija Itkonen-Vatjus, Christer Jansén, Jaakko Karvonen, Seija-Liisa Karvonen, Katri Kivekäs, Timo Reunala, Erna Snellman ja Tutta Uurasmaa. Ilman heidän panostaan geenitutkimukset eivät olisi mahdollisia. Kirjallisuutta Asumalahti K, Laitinen T, Itkonen-Vatjus R, ym. A candidate gene for psoriasis near HLA-C, HCR (Pg8), is highly polymorphic with a disease-associated susceptibility allele. Hum Mol Genet 2000; 9: Asumalahti K, Veal C, Laitinen T, ym. Coding haplotype analysis supports HCR as the putative susceptibility gene for psoriasis at the MHC PSORS1 locus. Hum Mol Genet 2002;11: Asumalahti K, Laitinen T, Lahermo P, ym. Psoriasis susceptibility locus on 18p revealed by genome scan in Finnish families unlinked to PSORS1. J Invest Dermatol 2003(a) (painossa). Asumalahti K, Ameen M, Suomela S, ym. Genetic analysis of PSORS1 distinguishes guttate psoriasis and palmoplantar pustulosis. J Invest Dermatol 2003(b);120: Bos JD, De Rie MA. The pathogenesis of psoriasis: immunological facts and speculations. Immunol Today 1999;20:40 6. Capon F, Munro M, Barker J, Trembath R. Searching for the major histocompatibility complex psoriasis susceptibility gene. J Invest Dermatol 2002;118: Farber EM, Nall ML. The natural history of psoriasis in 5,600 patients. Dermatologica 1974;148:1 18. Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H, ym. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science 2002;296: Guerrin M, Simon M, Montezin M, Haftek M, Vincent C, Serre G. Expression cloning of human corneodesmosin proves its identity with the product of the S gene and allows improved characterization of its processing during keratinocyte differentiation. J Biol Chem 1998;273: Kere J. Geenitesteissäkö kohtalomme avaimet? Duodecim 2000;116: Reich DE, Cargill M, Bolk S, ym. Linkage disequilibrium in the human genome. Nature 2001;411: Schon MP. Animal models of psoriasis what can we learn from them? J Invest Dermatol 1999;112: Tiilikainen A, Lassus A, Karvonen J, Vartiainen P, Julin M. Psoriasis and HLA-Cw6. Br J Dermatol 1980;102: Veal CD, Capon F, Allen MH, ym. Family-based analysis using a dense single-nucleotide polymorphism- based map defines genetic variation at PSORS1, the major psoriasis susceptibility locus. Am J Hum Genet 2002;71: KATI ASUMALAHTI, tutkija Helsingin yliopisto, Lääketieteellisen genetiikan osasto ja tautigeenien huippututkimusyksikkö PL 63, Helsingin yliopisto ULPU SAARIALHO-KERE, akatemiatutkija, apulaisopettaja Helsingin yliopisto, iho- ja sukupuolitautien klinikka HUS:n ja iho- ja allergiasairaala HUS JUHA KERE, professori Helsingin yliopisto, Lääketieteellisen genetiikan osasto ja tautigeenien huippututkimusyksikkö och Kliniskt forskningscentrum, Institutionen för biovetenskaper vid Novum Karolinska Institutet Huddinge Sverige 1522