LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ, MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, PAKKAUKSISTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA

Transkriptio

1 LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ, MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, PAKKAUKSISTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA

2

3 FLUOKSETIINIA SISÄLTÄVÄT LÄÄKEVALMISTEET, JOILLA ON ELI LILLYN MYYNTILUPA EUROOPAN UNIONISSA Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Antoreitti + Lääke Muoto Pakkaus / Pakkauskoko Itävalta Itävalta Itävalta Itävalta Itävalta Itävalta Belgia Belgia Belgia Belgia Eli Lilly Ges.m.b.H Barichgasse Wien Eli Lilly Ges.m.b.H Barichgasse Wien Eli Lilly Ges.m.b.H Barichgasse Wien Eli Lilly Ges.m.b.H Barichgasse Wien Eli Lilly Ges.m.b.H Barichgasse Wien Eli Lilly Ges.m.b.H Barichgasse Wien Fluctine 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70ml Fluoxetin 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70ml Fluctine 20mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 14, 28 Fluoxetin 20mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 14, 28 Fluctine 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 14, 28 Fluoxetine 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 14, 28 Prozac 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70, 14yk0 ml Fontex 20mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 14, 28, 56 Annosyksikkö 14, 28, 56 Annosyksikkö Prozac 30mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 21 Annosyksikkö

4 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Antoreitti + Lääke Muoto Pakkaus / Pakkauskoko Belgia Belgia Belgia Belgia Belgia Belgia Belgia Tanska Tanska Tanska Tanska Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej Lyngby Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej Lyngby Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej Lyngby Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej Lyngby Fluoxetine Lilly Fluoxetine Lilly Fluoxetine Dista 20 mg Kapseli, suun kautta Vihreä ja kermanvärinen 20 mg Kapseli, suun kautta Sininen ja valkoinen Läpipainopakkaus 14, 28, 56 Annosyksikkö Läpipainopakkaus 14, 28, 56 Annosyksikkö 20 mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 14, 28, 56 Annosyksikkö Prozac 40mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 14 Prozac 60mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 14 Prozac 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 14, 28, 56 Annosyksikkö Fontex 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 14, 28, 56 Fontex 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70 ml Fontex 20mg Kapseli, suun kautta N/A Annosyksikkö Fonzac 20mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 30, 100 Fontex 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 30, 100

5 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Antoreitti + Lääke Muoto Pakkaus / Pakkauskoko Suomi Suomi Suomi Ranska Ranska Ranska Ranska Ranska Ranska Ranska Ranska Oy Eli Lilly Ab Rajatorpantie 41 C Vantaa Oy Eli Lilly Ab Rajatorpantie 41 C Vantaa Oy Eli Lilly Ab Rajatorpantie 41 C Vantaa Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline Saint-Cloud Fontex 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70 ml Fontex 20mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 10, 30, 100 Fontex 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 14, 28, 56, 100 Prozac 20mg/5mL Oraaliliuos Injektiopullo pipetillä 70 ml Elindra 20 mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 7, 14, 28, 70 Fluoxétine Elsa Fluoxétine RPG Fluoxétine Lilly 20 mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 7, 14, 28, mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 7, 14, 28, mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 7, 14, 28, 70 Fontex 20 mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 7, 14, 28, 70 7, 14, 70 Fluctine 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 14, 28, 70

6 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Antoreitti + Lääke Muoto Pakkaus / Pakkauskoko Ranska Ranska Saksa Saksa Saksa Saksa Saksa Saksa Saksa Saksa Saksa Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline Saint-Cloud Lilly Deutschland GmbH Teichweig Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig Giessen Fluoxetine Lilly 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 14, 28, 70 Prozac 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 14, 28, 70 Fluctin 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70 ml Prozac 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70 ml Prozac 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70 ml Prozac 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70 ml Fluctin 20mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 20, 50, , 50, , 50, , 50, , 50, 100

7 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Antoreitti + Lääke Muoto Pakkaus / Pakkauskoko Saksa Saksa Saksa Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Islanti Islanti Lilly Deutschland GmbH Teichweig Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig Giessen Pharmaserve-Lilly SACI 15o KLM road Athens-Lamia, KIFISSIA Pharmaserve-Lilly SACI 15o KLM road Athens-Lamia, KIFISSIA Pharmaserve-Lilly SACI 15o KLM road Athens-Lamia, KIFISSIA Pharmaserve-Lilly SACI 15o KLM road Athens-Lamia, KIFISSIA Pharmabrand SACI 15o KLM road Athens-Lamia, KIFISSIA Pharmabrand SACI 15o KLM road Athens-Lamia, KIFISSIA Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej Lyngby Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej Lyngby 20, 50, , 50, 100 Fluctin 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 20, 50, 100 Ladose 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70ml Ladose 20mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 12 Ladose 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 14 Ladose 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 28 Fonzac 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70 ml Fonzac 20mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 12 Fontex 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70 ml Fontex 20mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkauss 30, 100

8 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Antoreitti + Lääke Muoto Pakkaus / Pakkauskoko Islanti Islanti Islanti Irlanti Irlanti Irlanti Irlanti Italia Italia Italia Luxemburg Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej Lyngby Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej Lyngby Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej Lyngby Eli Lilly and Co Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Eli Lilly and Co Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Eli Lilly and Co Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Dista Products Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Eli Lilly Italia S.p.A. Via Gramsci, Sesto Fiorentino (FI) Eli Lilly Italia S.p.A. Via Gramsci, Sesto Fiorentino (FI) Eli Lilly Italia S.p.A. Via Gramsci, Sesto Fiorentino (FI) 30, 100 Fontex 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkauss 30, 100 Fluoxin 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 30, 100 Prozac 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70ml 2,28, 30, 98 Pullo 28, 30,98 Prozac 60mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 7,14,28,30,56,60,98 Pullo 28 Prozac 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 2, 28, 30, 100 Prozac 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 60 ml 12, 28 Prozac 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 12, 28 Prozac 20 mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 14, 28, 56 Annosyksikkö

9 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Antoreitti + Lääke Muoto Pakkaus / Pakkauskoko Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Alankomaat Alankomaat Alankomaat Norja Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Eli Lilly Norway A.S. Grenseveien 99 N-0601 Oslo Fontex 20mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 14, 28, 56 Annosyksikkö Prozac 30 mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 21 Prozac 40 mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 14 Prozac 60 mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 14 Prozac 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 14, 28 Annosyksikkö Fontex 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 14, 28, 56 Annosyksikkö Prozac 20 mg/5 ml Oraaliliuos Pullo 70 ml, 140 ml Prozac 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo pipetillä 70 ml 30, 60, 90 EAV -pakkaus 50 Prozac 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 28, 56 Fluoxetin 20mg Kapseli, suun kautta 30 Läpipainopakkaus 100 Läpipainopakkaus

10 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Antoreitti + Lääke Muoto Pakkaus / Pakkauskoko Norja Portugali Portugali Espanja Espanja Espanja Espanja Ruotsi Ruotsi Ruotsi Eli Lilly Norway A.S. Grenseveien 99 N-0601 Oslo Lilly Farma, Produtos Farmaceuticos, LDA, rua Dr. Antonio Borges n o 4 - Piso3, Arquiparque Miraflores Alges Lilly Farma, Produtos Farmaceuticos, LDA, rua Dr. Antonio Borges n o 4 - Piso3, Arquiparque Miraflores Alges Dista S.A., Avda de la Industria, 30. Zona Industrial Alcobendas - Madrid Dista S.A., Avda de la Industria, 30. Zona Industrial Alcobendas - Madrid Dista S.A., Avda de la Industria, 30. Zona Industrial Alcobendas - Madrid Dista S.A., Avda de la Industria, 30. Zona Industrial Alcobendas - Madrid Eli Lilly Sweden AB Box Stockholm Eli Lilly Sweden AB Box Stockholm Eli Lilly Sweden AB Box Stockholm Fontex 20mg Dispergoituva tabletti 30 Läpipainopakkaus 100 Läpipainopakkaus Prozac 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70 ml 140 ml Prozac 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70, 140 ml Prozac 20mg/5mL Jauhe oraalisuspensiota varten 14, 28 14, 28 Prozac 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 14, 28 Fontex 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70 ml Fontex 20mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 98x1 (yksittäinen annos) Fonzac 20mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 30x1 100x1 (yksittäinen annos)

11 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Antoreitti + Lääke Muoto Pakkaus / Pakkauskoko Ruotsi Yhdistynyt Kuningaskunta Yhdistynyt Kuningaskunta Yhdistynyt Kuningaskunta Eli Lilly Sweden AB Box Stockholm Eli Lilly and Co Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Eli Lilly and Co Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Eli Lilly and Co Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Fontex 20mg Dispergoituva tabletti Läpipainopakkaus 10, 28, 100 Prozac 20mg/5mL Oraaliliuos Pullo 70 ml 100x1 (yksittäinen annos) 2, 28, 30, 98 Prozac 60mg Kapseli, suun kautta Läpipainopakkaus 7,14, 28, 30, 56, 98

12 LIITE II EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET

13 TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO PROZACIN JA SEN RINNAKKAISNIMIEN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA (ks. liite I) Laatua koskevat kysymykset Mitään erityisiä laatuun liittyviä asioita ei ilmennyt. Valmisteyhteenvedon farmaseuttiset yksityiskohdat yhdenmukaistettiin paitsi kohdat, jotka jäsenvaltioiden on lisättävä kansallisesti yhdenmukaistettua valmisteyhteenvetoa soveltaessaan (kohta 6). Tehoa koskevat kysymykset EU:n jäsenvaltioiden valmisteyhteenvedoissa aiemmin olleisiin eroihin kuului: Kohta 4.1. Käyttöaiheet Useimmat EU:n jäsenvaltiot ovat hyväksyneet Prozacin käyttöaiheeksi vakavan masennuksen hoidon. Luokittelussa oli kuitenkin eroja seuraavissa käyttöaiheissa: Käyttöaiheena pakko-oireinen häiriö: käyttöaihe on tällä hetkellä hyväksytty 13:ssa EU:n jäsenvaltiossa, sitä ei ole käsitelty Belgiassa ja Luxemburgissa ja se on hylätty Alankomaissa ja Tanskassa. Käyttöaiheena Bulimia nervosa: käyttöaihe on tällä hetkellä hyväksytty 14:ssä EU:n jäsenvaltiossa, sitä ei ole käsitelty Belgiassa ja Luxemburgissa ja se on hylätty Ranskassa. Käyttöaiheena kuukautisia edeltävä mielialahäiriö (Pre-Menstrual Dysphoric Disorder, PMDD): käyttöaihe on tällä hetkellä hyväksytty neljässä EU:n jäsenvaltiossa, sitä ei ole käsitelty Ranskassa, se on peruutettu kolmessa EU:n jäsenvaltiossa (Suomi, Alankomaat ja Norja), hylätty kolmessa EU:n jäsenvaltiossa (Saksa, Espanja ja Tanska) ja on ratkaisematta kuudessa EU:n jäsenvaltiossa. Tarkasteltuaan myyntiluvan haltijan toimittamia asiakirjoja ja arvioituaan nykyisiä EU:n laajuisia Prozacin käyttöön liittyviä kliinisiä käytäntöjä lääkevalmistekomitea oli sitä mieltä, että vakavat masennustilat, pakko-oireinen häiriö ja bulimia voitaisiin sisällyttää yhdenmukaistetun valmisteyhteenvedon käyttöaiheita käsittelevään kohtaan 4.1. Lääkevalmistekomitea katsoi kuitenkin, että kuukautisia edeltävään mielialahäiriöön (PMDD) liittyvää käyttöaihetta ei voida sisällyttää yhdenmukaistetun valmisteyhteenvedon käyttöaiheita käsittelevään kohtaan seuraavista syistä: CPMP totesi, että PMDD:tä ei ole selvästi määritelty sairaudeksi kaikkialla Euroopassa. Se ei ole mukana kansainvälisessä tautiluokituksessa ja on vain tutkimusdiagnoosi DSM-IV:ssä. Merkittäväksi huolenaiheeksi nousi se, että naiset, joilla on lievempiä kuukautisia edeltäviä oireita, voisivat virheellisesti saada diagnoosikseen PMDD:n, mikä johtaisi yleisesti fluoksetiinin epäasianmukaiseen, lyhyt- ja pitkäaikaiseen käyttöön. Seuraavissa kahdessa keskeisessä, plasebovertailun sisältävässä, satunnaistetussa kaksoissokkokokeessa, jotka tehtiin monikeskustutkimuksina ja joiden tulokset myyntiluvan haltija toimitti CPMP:lle PMDD:tä koskevan käyttöaiheen tueksi, havaittiin useita puutteita: 1. Tutkimus C019: Kuuden kuukautiskierron ajan annettua jatkuvaa lääkitystä koskeva koe LLPDD:ta (aiempi PMDD:n määritelmä) sairastavilla naisilla. Koe oli kolmihaarainen: plasebo, fluoksetiini 20 mg/päivä ja fluoksetiini 60 mg/päivä. Tutkimukseen valittiin satunnaisesti yhteensä 320 potilasta, joista 172 osallistui tutkimukseen loppuun saakka. Ensisijainen tehoa osoittava kriteeri oli "VASasteikolla (Visual Analogue Scale) todetut muutokset mielialaa osoittavassa keskiarvossa (dysforia, ärtyvyys ja jännittyneisyys), joka oli mitattu keltarauhasvaiheessa".

14 2. Tutkimus HCJN: Kolmen kuukautiskierron ajan annettua ajoittaista lääkitystä koskeva koe (lääkitys otettiin päivittäin vain keltarauhasvaiheen aikana) PMDD:tä sairastavilla naisilla. Koe oli kolmihaarainen: plasebo, fluoksetiini 10 mg/päivä ja fluoksetiini 20 mg/päivä. Tutkimukseen valittiin satunnaisesti yhteensä 260 potilasta, joista 216 osallistui tutkimukseen loppuun saakka. Ensisijainen tehoa osoittava kriteeri oli "muutokset ongelmien vaikeusasteen päivittäisessä keskiarvossa (Daily Record of Severity of Problems, DRSP) keltarauhasvaiheessa". Molemmissa tutkimuksissa havaittiin, että ensisijainen tehoa osoittava kriteeri parani ryhmällä, joka oli saanut fluoksetiinia 20 mg päivässä. Tutkimusten ulkopuolelle oli tarkoituksella suljettu naiset, jotka käyttävät suun kautta otettavia ehkäisypillereitä. CPMP huomautti, että suun kautta otettavat ehkäisypillerit eivät näyttäneet poistavan PMDD:n oireita ja että PMDD:n DSM-IV:ssä annettuun määritelmään sopivaa oireistoa oli tavattu suun kautta otettavien ehkäisypillereiden käyttäjillä. On siten mahdollista, että fluoksetiinia määrätään yleisesti monille PMDD:tä sairastaville suun kautta otettavien ehkäisypillereiden käyttäjille ilman, että sen tehoa ja turvallisuutta on tutkittu. PMDD:lle DSM-IV:ssä annettu diagnoosi edellyttää, että potilaalla on viisi tai enemmän yhdestätoista diagnosoidusta piirteestä ja vähintään yksi neljästä pääkriteeristä: masennus, ahdistuneisuus/jännittyneisyys, jatkuva vihaisuus/ärtyneisyys, affektilabiilius. CPMP huomautti, että mitattaessa ensisijaista tehoa kuuden kuukautiskierron pituisessa jatkuvassa kokeessa (tutkimus CO19) huomioon otettiin vain kolme ensimmäistä näistä pääkriteereistä (masennus, ahdistuneisuus ja ärtyneisyys) mutta ei affektilabiiliutta tai jotakin seitsemästä muusta kriteeristä. Ensisijaisen tehon mittauksen pätevyys on siis kyseenalainen, eikä tästä kokeesta voida sen perusteella tehdä mitään yleistettävissä olevia johtopäätöksiä. Lisäksi kokeessa oli suuri kesken jättäneiden osuus (148 kokeeseen satunnaisesti valituista 320 potilaasta). Plasebovaikutus (6 %) oli epätavallisen alhainen, mikä saattaa viitata siihen, että kokeeseen otettu joukko oli tarkasti valittu eikä edustanut kliinisissä käytännöissä esiintyvää PMDD:tä sairastavaa joukkoa. Kokeen ulkoinen pätevyys on siten kyseenalainen. Kolmen kuukautiskierron pituisen ajoittaisen lääkityksen kokeen (tutkimus HCJN) osalta CPMP totesi, ettei siinä erotettu toisistaan vakavaa, kohtalaista ja lievää PMDD:tä eikä asetettu DRSP:lle selvää rajatasoa, jolla olisi voitu määritellä lääkehoitoa edellyttävä tilan vakava huononeminen. PMDD on krooninen sairaus: keskimääräinen häiriön puhkeamisikä on 26 vuotta, ja oireet usein pahenevat ajan kuluessa. Sairauden uusiutuminen välittömästi hoidon keskeyttämisen jälkeen vaatisi hyvin pitkän lääkityksen. Terveet naiset voitaisiin altistaa tälle lääkehoidolle jopa 30 vuodeksi eli suurimmaksi osaksi hedelmällistä ikäänsä. CPMP:n mielestä olisi siis välttämätöntä saada tietoa fluoksetiinin tehosta ja turvallisuudesta pitkän aikavälin satunnaiskokeilla. Tässä vaiheessa tällaista tietoa ei kuitenkaan ole saatavilla. Kummassakaan tutkimuksessa ei myöskään tarkasteltu fluoksetiinin vaikutukselle kehittynyttä vastustuskykyä. Myyntiluvan haltija kertoi CPMP:lle 24. heinäkuuta 2002 pidetyssä kuulemistilaisuudessa PMDD:tä koskevan käyttöaiheen ratkaisematta olevista kysymyksistä. Tärkeimmät myyntiluvan haltijan esille ottamat asiat olivat PMDD:n diagnosointi ja vakavuus, todisteet fluoksetiinin pitkäaikaisesta tehosta PMDD:hen, sairauden uusiutuminen ja vieroitus fluoksetiinihoidon päättymisen jälkeen ja suun kautta otettavien ehkäisypillereiden samanaikainen käyttö. Esityksen jälkeen myyntiluvan haltijan edustajat ja CPMP:n jäsenet ja asiantuntijat keskustelivat ratkaisematta olevista kysymyksistä. CPMP päätti, että käyttöaiheita koskevaan kohtaan ei sisällytettäisi PMDD:tä, sillä myyntiluvan haltijan toimittamien kahden tutkimuksen perusteella ei voitu tehdä lopullisia johtopäätöksiä optimaalisesta lääkitysaikataulusta (jatkuva vs. ajoittainen lääkitys), hoidon kestosta tai pitkän aikavälin tehosta ja turvallisuudesta. Toimitetut kaksi ratkaisevaa koetta olisi tästä huolimatta kuvailtava kohdassa 5.1. Yhdenmukaistetun valmisteyhteenvedon farmakodynamiikka. CPMP katsoi, että seuraava teksti oli sopivin käyttöaiheita koskevan yhdenmukaistetun kohdan 4.1 tekstiksi. 4.1 Käyttöaiheet

15 Vakavat masennustilat Pakko-oireinen häiriö Bulimia nervosa: Kauppanimeä käytetään psykoterapian (kognitiivinen käyttäytymisterapia, psykologinen ja kasvatuksellinen hoito) täydennyksenä ylensyömisen ja tyhjennystoiminnan vähentämisessä. Kohta 4.2. Annostus ja antotapa Myyntiluvan haltijaa pyydettiin antamaan tieteellinen selvitys eri jäsenvaltioissa käytettävistä erilaisista tiedoista ja perustelemaan ehdottamansa yhteinen sanamuoto. Tarkasteltuaan myyntiluvan haltijan toimittamia asiakirjoja ja arvioituaan nykyisiä EU:n laajuisia Prozacin käyttöön liittyviä kliinisiä käytäntöjä EMEA katsoi, että seuraava teksti olisi sopivin yhdenmukaistetuksi annostusta käsittelevän kohdan 4.2. tekstiksi. 4.2 Annostus ja antotapa Suun kautta, vain aikuisille. Vakavat masennustilat Aikuiset ja vanhukset: mg/päivä. Aloitusannokseksi suositellaan 20 mg/päivä. Annoksen suurentamista voidaan harkita kolmen viikon kuluttua, jos vastetta ei ole ilmennyt, joskin sivuvaikutusten mahdollisuus suuremmilla annoksilla on korkeampi. WHO:n yhteisen lausunnon mukaisesti antidepressiivistä lääkitystä olisi jatkettava vähintään 6 kuukauden ajan. Rinnakkaiset psykotrooppiset hoidot: Sedatiivin tai anksiolyyttisen lääkkeen määrääminen samanaikaisesti voi olla hyödyllistä hoidon alussa, jotta voitaisiin estää ahdistusoireiden ilmeneminen tai paheneminen. Anksiolyytit eivät välttämättä estä potilaan itsemurhayrityksiä. Pakko-oireinen häiriö Aikuiset ja vanhukset mg/päivä. Aloitusannokseksi suositellaan 20 mg/päivä. Annoksen suurentamista voidaan harkita kahden viikon kuluttua, jos vastetta ei ole ilmennyt, joskin sivuvaikutusten mahdollisuus suuremmilla annoksilla on korkeampi. Pitkäaikaisesta tehosta (yli 24 viikkoa) pakko-oireisen häiriön hoidossa ei ole näyttöä. Bulimia nervosa Aikuiset ja vanhukset: Annokseksi suositellaan 60 mg/päivä. Pitkäaikaisesta tehosta (yli 3 kuukautta) bulimian hoidossa ei ole näyttöä. Kaikki käyttöaiheet: Suositusannosta voidaan suurentaa tai pienentää. Yli 80 mg:n päiväannoksista ei ole tehty järjestelmällisiä arvioita. Fluoksetiini voidaan ottaa yhtenä tai jaettuna annoksena aterioiden aikana tai niiden välillä. Aktiiviset lääkeaineet säilyvät elimistössä viikkojen ajan lääkityksen lopettamisen jälkeen. Tämä olisi pidettävä mielessä aloitettaessa tai lopetettaessa hoitoa. Annoksen vähittäinen pienentäminen ei useimmilla potilailla ole tarpeellista. Kapseli- ja nesteannostusmuodot ovat bioekvivalentteja. Lapset: Fluoksetiinin käyttöä lapsilla ja nuorilla (alle 18-vuotiailla) ei suositella, sillä sen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu.

16 Vanhukset: Kaupallisen nimen tehosta ja turvallisuudesta ei ole riittävästi tietoa tässä joukossa. Varovaisuutta suositellaan annosta suurennettaessa, eikä päivittäinen annos saisi ylittää 40 mg:aa. Suositeltu enimmäisannos on 60 mg/päivä. Pienempää tai harvempaa annostusta (esim. 20 mg joka toinen päivä) olisi harkittava maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla (ks. 5.2 Farmakokinetiikka) tai potilailla, joiden samanaikaisella lääkityksellä saattaa olla yhteisvaikutuksia kauppanimen kanssa (ks. 4.5 Yhteisvaikutukset). Turvallisuutta koskevat kysymykset Kohta 4.3. Vasta-aiheet Myyntiluvan haltijaa pyydettiin ehdottamaan ja perustelemaan tieteellisesti yhteinen EU:n laajuinen lähestymistapa, sillä vasta-aiheita koskevien tekstien katsottiin eroavan suuresti toisistaan eri jäsenvaltioiden välillä etenkin seuraavan asian kohdalla: pimotsidiin liittyvä vasta-aihe (hyväksytty vain Ranskassa). Tarkasteltuaan myyntiluvan haltijan toimittamia asiakirjoja ja arvioituaan nykyisiä EU:n laajuisia Prozacin käyttöön liittyviä kliinisiä käytäntöjä EMEA hyväksyi sopivimman yhdenmukaistetun tekstin vasta-aiheita käsitteleväksi kohdaksi 4.3 (ks. liite III). Yhdenmukaistettuun valmisteyhteenvetoon hyväksytty teksti ei eroa tällä hetkellä hyväksytyistä valmisteyhteenvedoista siinä määrin, että se muuttaisi merkittävästi kliinisiä käytäntöjä. Kohta 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Myyntiluvan haltijan toimittamien asiakirjojen tarkastelun ja nykyisten EU:n laajuisten Prozacin käyttöön liittyvien kliinisten käytäntöjen arvioinnin jälkeen hyväksyttiin sopivin yhdenmukaistettu teksti varoituksia ja käyttöön liittyviä varotoimia käsitteleväksi kohdaksi 4.4 (ks. liite III). Yhdenmukaistetun valmisteyhteenvedon teksti ei eroa tällä hetkellä hyväksytyistä valmisteyhteenvedoista siinä määrin, että se muuttaisi merkittävästi kliinisiä käytäntöjä. Kaikki muut valmisteyhteenvedon kohdat yhdenmukaistettiin lausuntopyyntömenettelyn tuloksena (paitsi jäljempänä olevaa kohta Hallinnolliset kysymykset). Hallinnolliset kysymykset Muut valmisteyhteenvedon kohdat, joita ei yhdenmukaistettu ja jotka jäsenvaltioiden on lisättävä kansallisesti soveltaessaan yhdenmukaistettua valmisteyhteenvetoa, ovat: myyntiluvan haltija, myyntiluvan numero, myyntiluvan myöntämispäivämäärä/uudistamispäivämäärä, tekstin muuttamispäivämäärä. Hyöty-haittasuhde Myyntiluvan haltijan toimittamien asiakirjojen ja komitean käymän tieteellisen keskustelun perusteella CPMP totesi, että Prozacin hyöty-haittasuhde on suotuisa vakaviin masennustiloihin, pakko-oireiseen häiriöön ja Bulimia nervosaan liittyvän käytön yhteydessä. VALMISTEYHTEENVEDON(TOJEN) MUUTTAMISEN PERUSTEET Sen johdosta, että lausuntopyynnön aiheena oli valmisteyhteenvetojen yhdenmukaistaminen myyntiluvan haltijoiden ehdottamaa valmisteyhteenvetoa on arvioitu toimitettujen asiakirjojen ja komitean käymän tieteellisen keskustelun perusteella CPMP on suositellut myyntilupien muuttamista, joiden valmisteyhteenveto on lausunnon liitteessä III. Tärkeimmät lausuntopyyntömenettelyn alussa havaitut erot on ratkaistu.

17 LIITE III VALMISTEYHTEENVETO

18 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI <Prozac ja siihen liittyvät nimet - ks. liite I ><vahvuus> <lääkemuoto> (täydennettävä kansallisesti) 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen <kapseli> <dispergoituva tabletti> sisältää <vahvuus> fluoksetiinia. Jokainen 5 ml <oraaliliuosta> <oraalisuspensiota> sisältää 20 mg fluoksetiinia Apuaineet ks LÄÄKEMUOTO Dispergoituva tabletti Kapseli Oraaliliuos Jauhe oraalisuspensiota varten (lääkemuodon kuvaus täydennettävä kansallisesti) 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Vakavat masennustilat. Pakko-oireinen häiriö. Bulimia nervosa: Kauppanimeä käytetään psykoterapian ohella vähentämään ahmimis- ja oksentamistarvetta. 4.2 Annostus ja antotapa Ainoastaan aikuisille suun kautta otettavaksi. Vakavat masennustilat Aikuiset ja vanhukset: mg/vrk. Suositeltava aloitusannos on 20 mg/vrk. Vaikka suuremmat annokset saattavat lisätä haittavaikutusriskiä, voidaan annoksen suurentamista harkita kolmen viikon kuluttua, jos vastetta ei ole saavutettu. Masennuslääkehoitoa tulee WHO:n hoitosuosituksen mukaan jatkaa vähintään 6 kuukautta. Pakko-oireinen häiriö (OCD) Aikuiset ja vanhukset: mg/vrk. Suositeltava aloitusannos on 20 mg/vrk. Vaikka suuremmat annokset saattavat lisätä haittavaikutusriskiä, voidaan annoksen suurentamista harkita kahden viikon kuluttua, jos vastetta ei ole saavutettu.

19 Jos paranemista ei havaita 10 viikon kuluttua, fluoksetiinihoitoa tulee arvioida uudelleen. Jos saavutetaan hyvä hoitovaste, hoitoa voidaan jatkaa yksilöllisesti sovitetulla annoksella. Systemaattisia tutkimuksia fluoksetiinihoidon optimaalisesta kestosta ei ole tehty, mutta koska pakko-oireinen häiriö on krooninen tila, voidaan hoidon jatkamista 10 viikon jälkeen harkita, jos potilaan hoitovaste on ollut hyvä. Annos tulee sovittaa huolella jokaiselle potilaalle, jotta potilas saa matalinta tehokasta ylläpitoannosta. Hoidon tarvetta tulee aika ajoin arvioida uudelleen. Jotkut lääkärit suosittavat samanaikaista behavioraalista psykoterapiaa potilaille, joille lääkehoito on tehonnut. Pitkäaikaishoidon (yli 24 viikkoa) tehokkuutta pakko-oireisen häiriön hoidossa ei ole osoitettu. Bulimia nervosa Aikuiset ja vanhukset: Suositusannos on 60 mg/vrk. Pitkäaikaishoidon (yli 3 kuukautta) tehokkuutta bulimia nervosan hoidossa ei ole osoitettu. Kaikki käyttöaiheet: Suositusannosta voidaan suurentaa tai pienentää. Yli 80 mg:n vuorokausiannoksia ei ole riittävästi tutkittu. Fluoksetiini voidaan antaa kerta-annoksena tai jaettuina annoksina aterioiden yhteydessä tai niiden välillä. Kun fluoksetiinilääkitys lopetetaan, elimistössä on aktiivista lääkeainetta vielä viikkoja. Tämä tulee pitää mielessä silloin, kun hoitoa aloitetaan tai lopetetaan. Useimmilla potilailla annoksen asteittainen lopetus ei ole tarpeen. Kapseli- ja nestemuotoiset annostusmuodot ovat biologisesti ekvivalentteja. Lapset: Fluoksetiinin antamista lapsille ja nuorille (alle 18-vuotiaille) ei suositella, sillä turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole varmistettu tässä ikäryhmässä. Vanhukset: Annoksen nostamisessa on noudatettava varovaisuutta, eikä yli 40 mg:n vuorokausiannoksia yleensä suositella. Suurin suositeltava annos on 60 mg/vrk. Annoksen pienentämistä tai annosvälien pidentämistä (esim. 20 mg joka toinen päivä) tulee harkita potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. 5.2 Farmakokinetiikka) sekä potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, joilla voi olla yhteisvaikutuksia fluoksetiinin kanssa (Ks. 4.5 Yhteisvaikutukset). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys fluoksetiinille tai jollekin apuaineelle. Monoamiinioksidaasin estäjät: SSRI-lääkkeitä ja monoamiinioksidaasin estäjiä (MAO-estäjiä) samanaikaisesti käyttävillä potilailla sekä potilailla, jotka ovat hiljattain lopettaneet SSRI-lääkityksen ja aloittaneet MAO-estäjälääkityksen, on ilmoitettu esiintyneen vakavia, joskus jopa kuolemaan johtaneita reaktioita. Fluoksetiinihoito voidaan aloittaa aikaisintaan 2 viikon kuluttua siitä kun hoito irreversiibelillä MAO-estäjällä on lopetettu. Joissain tapauksissa havaittiin serotoniinioireyhtymän kaltaisia merkkejä (jotka voivat muistuttaa ja jotka voidaan diagnosoida malignina neuroleptioireyhtymänä). Syproheptadiinista tai dantroleenista voi olla hyötyä potilaille, joilla näitä reaktioita esiintyy. MAO-estäjän aiheuttaman lääkeyhteisvaikutusten oireita ovat: kuume, jäykkyys, myoklonus, autonomisen hermoston epästabiilius, johon saattaa liittyä nopeita elintoimintojen muutoksia, sekä muutokset psyykkisessä tilassa, mm. sekavuus, ärtyisyys ja voimakas agitaatio, joka etenee deliriumiin ja koomaan. Tämän vuoksi fluoksetiinin ja ei-selektiivisen MAO-estäjän yhdistelmä on vasta-aiheinen. Fluoksetiinihoidon lopettamisen jälkeen on myös syytä pitää vähintään 5 viikon tauko ennen MAOestäjähoidon aloittamista. Pidempää aikaväliä on harkittava silloin, kun fluoksetiinia on määrätty pitkäaikaishoitona ja/tai suurina annoksina.

20 Yhdistelmän käyttöä ei suositella. Fluoksetiinihoito voidaan aloittaa vuorokauden kuluttua siitä, kun hoito reversiibelillä MAO-estäjällä (esim. moklobemidi) on lopetettu. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Ihottuma ja allergiset reaktiot: Ihottumaa, anafylaktisia tapahtumia ja progressiivisia systeemisiä (vakaviakin) tapahtumia (liittyen ihoon, munuaisiin, maksaan tai keuhkoihin) on ilmoitettu. Fluoksetiinin käyttö on lopetettava, jos ilmenee ihottumaa tai muita allergisia ilmiöitä, joille ei löydy muuta selitystä. Varotoimet Kouristukset: Masennuslääkkeisiin liittyy kouristusriski. Siksi fluoksetiinin kuten muidenkin masennuslääkkeiden käyttö tulee aloittaa varovasti potilailla, joilla on esiintynyt kouristuksia. Hoito tulee lopettaa, jos potilaalle tulee kouristuksia tai kouristuksia alkaa esiintyä aiempaa tiheämmin. Fluoksetiinin käyttöä on vältettävä, jos potilaalla on epästabiili kouristushäiriö/epilepsia. Potilaita, joiden epilepsia on hallinnassa, on seurattava huolella. Mania: Masennuslääkkeitä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on esiintynyt mania- /hypomaniajaksoja. Fluoksetiinin kuten muidenkin masennuslääkkeiden käyttö on lopetettava maniavaiheessa. Maksan/munuaisten toiminta: Fluoksetiini metaboloituu pääasiassa maksassa ja poistuu munuaisteitse. Potilaille, joiden maksan toiminta on merkitsevästi heikentynyt, suositellaan pienempää, esim. joka toinen päivä tapahtuvaa annostusta. Kun vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (GFR < 10 ml/min) sairastaville dialyysipotilaille annettiin fluoksetiinia 20 mg/vrk 2 kuukauden ajan, ei plasman fluoksetiini- eikä norfluoksetiinipitoisuuksissa havaittu eroa munuaistoiminnoiltaan normaaleihin verrokkeihin nähden. Sydänsairaus: Kliinisessä kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa fluoksetiinia saaneiden 312 potilaan EKG:ssä ei havaittu johtumishäiriötä, joka olisi aiheuttanut AV-katkoksen. Kliininen kokemus fluoksetiinin käytöstä akuutin sydänsairauden yhteydessä on kuitenkin rajallista, minkä vuoksi varovaisuutta on syytä noudattaa. Painon lasku: Fluoksetiinia saavilla potilailla voi esiintyä painon laskua, mutta se on yleensä suhteessa lähtötason painoon. Diabetes: Diabeetikoilla SSRI-hoito saattaa vaikuttaa glukoositasapainoon. Fluoksetiinihoidon aikana on esiintynyt hypoglykemiaa ja hoidon loputtua hyperglykemiaa. Insuliinin ja/tai oraalisen diabeteslääkkeen annosta saatetaan joutua muuttamaan. Itsemurha: Kuten muidenkin masennuslääkkeiden yhteydessä paranemista ei välttämättä havaita ensimmäisten hoitoviikkojen aikana, ja potilaita on siksi tarkkailtava huolellisesti tämän vaiheen ajan. Itsemurhayrityksen mahdollisuus liittyy olennaisesti masennukseen ja voi säilyä siihen asti, kunnes merkitsevä paraneminen saavutetaan. Yleisen kliinisen kokemuksen perusteella tiedetään, että paranemisen alkuvaiheessa itsemurhariski voi kasvaa kaikkien masennukseen käytettyjen hoitojen yhteydessä. Verenvuoto: SSRI-lääkkeiden käytön yhteydessä on ilmoitettu ihoverenvuotoja, kuten ekkymoosia ja purppuraa. Ekkymoosia on ilmoitettu fluoksetiinihoidon aikana epätavallisena tapahtumana. Muita verenvuodon ilmentymiä (esim. gynekologiset ja gastrointestinaaliset verenvuodot sekä muut ihon ja limakalvojen verenvuodot) on ilmoitettu harvoin. Varovaisuutta on noudatettava erityisesti silloin, kun potilas käyttää SSRI-lääkkeiden kanssa samanaikaisesti oraalisia antikoagulantteja, lääkkeitä joiden tiedetään vaikuttavan verihiutaleiden toimintaan (esim. epätyypilliset psykoosilääkkeet, kuten

21 klotsapiini, fenotiatsiinit, useimmat trisykliset masennuslääkkeet, ASA, NSAID-lääkkeet) tai muita verenvuotoriskiä mahdollisesti lisääviä lääkkeitä sekä silloin, kun potilaalla on ollut verenvuotohäiriöitä. Sähköhoito (ECT): Fluoksetiinia käyttävillä potilailla on sähköhoidon yhteydessä tavattu pitkittyneitä kouristuskohtauksia, minkä vuoksi varovaisuutta on syytä noudattaa. Mäkikuisma: Serotonergisten vaikutusten lisääntymistä, kuten serotoniinioireyhtymää, saattaa esiintyä silloin kun selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita käytetään samanaikaisesti. Harvinaisissa tapauksissa fluoksetiinihoidon yhteydessä on ilmoitettu serotoniinioireyhtymän tai neuroleptioireyhtymän kaltaisia tapahtumia, erityisesti silloin, kun samanaikaisesti on käytetty muita serotonergisiä lääkkeitä (mm. L-tryptofaania) ja/tai neuroleptejä. Koska nämä oireyhtymät voivat mahdollisesti johtaa kuolemaan, on fluoksetiinihoito lopetettava ja oireenmukainen hoito aloitettava, mikäli esiintyy näitä tapahtumia (joille ominaista ovat kuume, jäykkyys, myoklonus, autonomisen hermoston epästabiilius, johon mahdollisesti liittyy nopeita muutoksia elintoiminnoissa, sekä muutokset psyykkisessä tilassa, mm. sekavuus, ärtyisyys, voimakas agitaatio, joka etenee deliriumiin ja koomaan). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Puoliintumisaika: Farmakokineettisten ja farmakodynaamisten yhteisvaikutusten yhteydessä (esim. vaihdettaessa fluoksetiini toiseen masennuslääkkeeseen) on muistettava fluoksetiinin ja norfluoksetiinin pitkä eliminaation puoliintumisaika (ks. Farmakokinetiikka). Monoamiinioksidaasin estäjät: (Ks. vasta-aiheet) Ei suositeltavia yhdistelmiä: MAO-A:n estäjät (ks. kohta 4.3) Varotoimia vaativat yhdistelmät: MAO-B:n estäjät (selegiliini): serotoniinioireyhtymän riski. Kliinistä seurantaa suositellaan. Fenytoiini: Pitoisuusvaihteluja veressä ovat havaittu silloin, kun fenytoiinia on annettu samanaikaisesti fluoksetiinin kanssa. Joissakin tapauksissa on ilmennyt toksisuutta. Samanaikaisen lääkkeen konservatiivista annostitrausta ja kliinisen tilan seuraamista on syytä harkita. Serotonergiset lääkkeet: Samanaikainen serotonergisten lääkkeiden (esim. tramadoli, triptaanit) antaminen saattaa lisätä serotoniinioireyhtymän riskiä. Triptaanien käyttöön liittyy lisäksi sepelvaltimoiden supistumisen ja hypertension riski. Litium ja tryptofaani: Seronotiinioireyhtymää on ilmoitettu esiintyneen silloin, kun SSRI-lääkkeitä on käytetty samanaikaisesti litiumin ja tryptofaanin kanssa, minkä vuoksi fluoksetiinin ja näiden lääkkeiden samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Kun fluoksetiinia annetaan samanaikaisesti litiumin kanssa, tarvitaan huolellisempaa ja tiheämpää kliinistä seurantaa. CYP2D6-isoentsyymi: Koska fluoksetiinin metabolia (trisyklisten masennuslääkkeiden ja muiden selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien tavoin) tapahtuu maksan sytokromi CYP2D6- isoentsyymijärjestelmän kautta, voi samanaikainen hoito tämän entsyymijärjestelmän kautta metaboloituvalla lääkkeellä aiheuttaa lääkeaineyhteisvaikutuksia. Samanaikainen hoito pääsääntöisesti tämän isoentsyymin kautta metaboloituvilla lääkkeillä, joiden terapeuttinen indeksi on kapea (kuten flekainidi, enkainidi, karbamatsepiini ja trisykliset masennuslääkkeet), tulee aloittaa mahdollisimman pienellä annoksella tai annos muuttaa mahdollisimman pieneksi. Näin on tehtävä myös silloin, kun fluoksetiinia on käytetty 5 edeltävän viikon aikana. Oraaliset antikoagulantit: Antikoagulanttivaikutuksen muutoksia (laboratorioarvot ja/tai kliiniset merkit ja oireet), jotka eivät noudata mitään yhtenäistä kaavaa, mutta joihin liittyy verenvuodon lisääntyminen, on

22 esiintynyt epätavallisina silloin, kun fluoksetiinia on annettu samanaikaisesti oraalisten antikoagulanttien kanssa. Varfariinia saavien potilaiden hyytymisarvoja on seurattava huolella silloin, kun fluoksetiinihoitoa aloitetaan tai lopetetaan (ks. Varotoimet, Verenvuoto). Sähköhoito (ECT): Pitkittyneitä kouristuskohtauksia on ilmoitettu esiintyneen fluoksetiinihoidossa olevilla potilailla, jotka saavat sähköhoitoa, minkä vuoksi on syytä noudattaa varovaisuutta. Alkoholi: Tutkimuksissa fluoksetiini ei suurentanut veren alkoholipitoisuutta eikä tehostanut alkoholin vaikutusta. SSRI-lääkkeiden ja alkoholin yhdistelmää ei kuitenkaan suositella. Mäkikuisma: Kuten muidenkin SSRI-lääkkeiden yhteydessä saattaa fluoksetiinin ja rohdosvalmiste mäkikuisman (Hypericum perforatum) kanssa esiintyä farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia, mikä saattaa lisätä haittavaikutusriskiä. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Lukuisia raskausaikana tapahtuneita altistuksia koskevat tiedot eivät viittaa siihen, että fluoksetiinilla olisi teratogeenisia vaikutuksia. Fluoksetiinia voidaan käyttää raskauden aikana, mutta varovaisuuteen on aihetta erityisesti raskauden myöhäisvaiheessa sekä ennen synnytystä, sillä vastasyntyneillä on havaittu seuraavia vaikutuksia: ärtyisyyttä, vapinaa, hypotoniaa, tyyntymätöntä itkua sekä imemis- tai nukkumisvaikeuksia. Nämä oireet voivat viitata joko serotonergisiin vaikutuksiin tai vieroitusoireisiin. Ilmenemisajankohta ja oireiden kesto saattavat johtua siitä, että fluoksetiinilla ja sen aktiivisella metaboliitilla, norfluoksetiinilla on pitkä puoliintumisaika (fluoksetiini 4 6 vrk ja norfluoksetiini 4 16 päivää). Imetys: Fluoksetiinin ja sen metaboliitin, norfluoksetiinin, tiedetään kulkeutuvan äidinmaitoon. Rintaruokinnassa olevilla imeväisillä on esiintynyt haittavaikutuksia. Jos fluoksetiinihoitoa pidetään tarpeellisena, on harkittava imettämisen keskeyttämistä. Jos imettämistä kuitenkin jatketaan, on fluoksetiinia määrättävä pienin tehokas annos. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikka on osoitettu, ettei fluoksetiini vaikuta psykomotoriseen suorituskykyyn terveillä vapaaehtoisilla, kaikki psyykenlääkkeet saattavat heikentää arviointikykyä ja taitoja. Potilaita tulee kehottaa välttämään autolla ajamista tai vaarallisten koneiden käyttöä, kunnes he ovat riittävän varmoja siitä, ettei suorituskyky ole heikentynyt. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset saattavat lievittyä ja niiden esiintyminen vähentyä hoidon jatkuessa, eivätkä ne yleensä vaadi hoidon lopettamista. Kuten muidenkin SSRI-lääkkeiden yhteydessä, seuraavia haittavaikutuksia on tavattu: Koko elimistö: Yliherkkyys (esim. kutina, ihottuma, urtikaria, anafylaktinen reaktio, vaskuliitti, seerumitaudin kaltainen reaktio, angioedeema) (ks. Vasta-aiheet ja Varoitukset ), vilunväristykset, serotoniinioireyhtymä, valoherkkyys, erittäin harvinaisena toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä). Ruoansulatuskanava: Ruoansulatuskanavan häiriöt (esim. ripuli, pahoinvointi, oksentelu, ruoansulatus- ja nielemishäiriöt, makuaistin muutokset), suun kuivuus. Poikkeavia tuloksia maksan toimintakokeissa on myös ilmoitettu harvoin. Erittäin harvoin on esiintynyt idiosynkraattista hepatiittia. Hermojärjestelmä: Päänsärky, unihäiriöt (esim. epänormaalit unet, unettomuus), heitehuimaus, ruokahaluttomuus, väsymys (esim. uneliaisuus, uupumus), euforia, ohimenevät liikehäiriöt (esim. nykimishäiriö, ataksia, vapina, myoklonus), kouristukset ja psykomotorinen levottomuus.

23 Hallusinaatiot, maaniset reaktiot, sekavuus, agitaatio, ahdistuneisuus ja siihen liittyvät oireet (esim. hermostuneisuus), keskittymiskyvyn ja ajattelun heikkeneminen (esim. depersonalisaatio), paniikkikohtaukset (nämä oireet saattavat johtua perussairaudesta), erittäin harvoin serotoniinioireyhtymä. Virtsa- ja sukupuolielimet: Virtsaumpi, lisääntynyt virtsaamistarve. Sukuelinten häiriöt: Seksuaalitoimintojen häiriöt (ejakulaation viivästyminen tai puuttuminen, orgasmin puuttuminen), priapismi, galaktorrea. Sekalaiset: Alopecia, haukottelu, näköhäiriöt (esim. näön sumeneminen, mydriaasi), hikoilu, verisuonten laajeneminen, nivel- ja lihaskipu, posturaalinen hypotensio, mustelmia. Muita verenvuodon ilmentymiä (esim. gynekologiset verenvuodot, gastrointestinaaliset verenvuodot ja muut ihon ja limakalvojen verenvuodot) on ilmoitettu harvoin (ks. Varoitukset, Verenvuoto ). Hyponatremia: Hyponatremiaa (mm. seerumin natrium alle 110 mmol/l) on ilmoitettu harvoin ja sen havaittiin korjaantuvan, kun fluoksetiinihoito lopetettiin. Osa tapauksista saattoi johtua antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymästä (SIADH). Suurin osa ilmoituksista koski vanhuksia, diureetteja käyttäviä potilaita tai muuten nestevajauksesta kärsiviä potilaita. Hengitystiet: Faryngiitti, dyspnea. Keuhkotapahtumia (mm. erilaisista kudospatologisista syistä johtuvat tulehdusprosessit ja/tai fibroosi) on ilmoitettu harvoin. Hengenahdistus saattaa olla ainoa edeltävä oire. SSRI-lääkehoidon lopettamisen yhteydessä on ilmoitettu vieroitusoireista, vaikka saatavilla olevan näytön perusteella kyse ei ole riippuvuudesta. Yleisiä oireita ovat mm. heitehuimaus, parestesiat, päänsärky, ahdistuneisuus ja pahoinvointi, joista suurin osa oli lieviä ja ne rajoittuvat itsestään. Fluoksetiinihoidon yhteydessä näitä oireita on esiintynyt vain harvoin. Plasman fluoksetiini- ja norfluoksetiinipitoisuudet pienenevät vähitellen hoidon lopettamisen myötä, joten annostuksen pienentäminen asteittain ei useimmilla potilailla ole tarpeen. 4.9 Yliannostus Pelkän fluoksetiinin aiheuttamat yliannostuksen oireet ovat yleensä lieviä. Yliannostuksen oireita ovat olleet pahoinvointi, oksentelu, kouristukset, kardiovaskulaariset häiriöt vaihdellen oireettomista rytmihäiriöistä sydämenpysähdykseen, hengityshäiriö sekä vaikutukset keskushermostossa vaihdellen kiihtymyksestä koomaan. Kuolemaan johtavia fluoksetiinin yliannostuksia on tavattu erittäin harvoin. Sydämen ja elintoimintojen seurantaa suositellaan, samoin yleistä oireenmukaista hoitoa ja tukihoitoa. Erityistä vasta-ainetta ei tunneta. Tehostetun diureesin, dialyysin, hemoperfuusion tai verenvaihdon hyöty on epätodennäköistä. Aktiivihiili, jota voidaan käyttää sorbitolin kanssa, saattaa olla yhtä tehokas tai tehokkaampi kuin oksennuttaminen tai mahahuuhtelu. Yliannostuksen hoidossa on huomioitava, että potilas on saattanut ottaa useita lääkkeitä. Potilasta on ehkä syytä seurata pidemmän aikaa, jos hän on ottanut yliannoksen trisyklisiä masennuslääkkeitä ja jos hän käyttää tai on hiljattain käyttänyt fluoksetiinia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Fluoksetiini on selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä, jonka vaikutusmekanismi luultavimmin perustuu juuri tähän estovaikutukseen. Fluoksetiinilla ei ole käytännössä hakuisuutta muihin reseptoreihin, kuten α 1 -, α 2 - ja β-adrenergisiin, serotonergisiin, dopaminergisiin, histaminergisiin (H 1 ) reseptoreihin eikä muskariini- eikä GABA-reseptoreihin.

24 Vakavat masennustilat: Kliinisiä tutkimuksia on tehty vakavasta masennuksesta kärsivillä potilailla käyttäen vertailuvalmisteina plaseboa ja aktiivista verrokkia. Hamiltonin arviointiasteikolla (HAM-D) mitattuna Kauppanimi todettiin merkitsevästi tehokkaammaksi kuin plasebo. Näissä tutkimuksissa Kauppanimellä saavutettiin huomattavasti parempi hoitovaste (määriteltynä 50 % laskuna HAM-Dpisteissä) ja remissio merkitsevästi useammin kuin plasebolla. Pakko-oireinen häiriö: Lyhytaikaistutkimuksissa (alle 24 viikkoa) fluoksetiini osoittautui plaseboa huomattavasti tehokkaammaksi. Hoidon vaikutus näkyi jo annostasolla 20 mg/vrk, mutta suuremmilla annoksilla (40 60 mg/vrk) vaste saavutettiin huomattavasti useammin. Tehokkuutta ei ole osoitettu pitkäaikaistutkimuksissa (kolmen lyhytaikaistutkimuksen jatkotutkimus ja relapsien estotutkimus). Bulimia nervosa: Lyhytaikaistutkimuksissa (alle 16 viikkoa), joissa arvioitiin DSM-III-R-kriteerien mukaisesti bulimia nervosasta kärsiviä avohoitopotilaita, fluoksetiini 60 mg/vrk vähensi ahmimis- ja oksentamistarvetta huomattavasti tehokkaammin kuin plasebo. Pitkäaikaistehokkuudesta ei kuitenkaan voida tehdä johtopäätöksiä. Kahdessa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin potilaita, jotka täyttivät PMDD:n diagnoosikriteerit DSM-IV:n mukaan. Potilas otettiin tutkimukseen jos oireet olivat niin vakavia, että ne vaikuttivat sosiaalisiin ja ammatillisiin toimiin ja ihmissuhteisiin. Ehkäisytabletteja käyttäviä potilaita ei otettu tutkimukseen mukaan. Ensimmäisessä tutkimuksessa annettiin 20 mg/vrk yhtäjaksoisesti 6 kuukautiskierron ajan, ja paranemista havaittiin ensisijaisen tehokkuusparametrin osalta (ärtyneisyys, ahdistuneisuus ja huonovointisuus). Toisessa tutkimuksessa, jossa lääkettä annettiin ainoastaan keltarauhasvaiheessa (20 mg/vrk 14 vuorokautta) 3 kuukautiskierron aikana, paranemista havaittiin ensisijaisen tehokkuusparametrin osalta (Daily Record of Severity of Problems -asteikko). Selkeitä johtopäätöksiä tehokkuudesta tai hoidon kestosta ei näiden tutkimusten perusteella voida kuitenkaan tehdä. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta annettuna fluoksetiini imeytyy hyvin mahasuolikanavasta. Ruoka ei vaikuta fluoksetiinin biologiseen hyötyosuuteen. Jakautuminen Suurin osa (95 %) fluoksetiinista sitoutuu plasman proteiineihin ja se jakautuu laajasti (jakautumistilavuus: l/kg). Plasmapitoisuuksissa saavutetaan vakaa tila usean viikon annostelun jälkeen. Vakaan tilan pitoisuudet pitkäaikaiskäytön jälkeen vastaavat niitä pitoisuuksia, jotka todetaan 4 5 viikon käytön jälkeen. Metabolia Fluoksetiinin farmakokinetiikka ei ole lineaarinen, ja maksassa tapahtuu ensikierron metabolia. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan yleensä 6 8 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta. Fluoksetiini metaboloituu laaja-alaisesti polymorfisen entsyymin CYP2D6 kautta. Fluoksetiini metaboloituu pääosin maksassa aktiiviseksi metaboliitiksi, norfluoksetiiniksi (demetyylifluoksetiini), demetylaation kautta. Eliminaatio Fluoksetiinin eliminaation puoliintumisaika on 4 6 päivää ja norfluoksetiinin 4 16 päivää. Pitkien puoliintumisaikojen vuoksi lääkettä on elimistössä vielä 5 6 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Erittyminen tapahtuu pääosin (60 %) munuaisten kautta. Fluoksetiini erittyy äidinmaitoon. Riskiryhmät Vanhukset: Kinetiikassa ei havaita eroja terveiden vanhusten ja nuorempien henkilöiden välillä Maksan vajaatoiminta:

25 Maksan vajaatoiminnassa (alkoholin aiheuttama kirroosi) fluoksetiinin puoliintumisaika pitenee 7 päiväksi ja norfluoksetiinin 12 päiväksi. Pienempää annosta tai antovälien pidentämistä tulee harkita. Munuaisten vajaatoiminta: Kun potilaille, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt tai täysin lakannut (anuria) munuaistoiminta, annettiin kerta-annos fluoksetiinia, ei kinetiikassa havaittu eroja terveillä vapaaehtoisilla havaittuihin arvoihin nähden. Toistuvan annostelun jälkeen voi plasman vakaan tilan pitoisuus kuitenkin suurentua. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta In vitro tutkimuksissa tai eläintutkimuksissa ei ole havaittu todisteita karsinogeenisuudesta, mutageenisuudesta eikä hedelmällisyyden heikkenemisestä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 6.2 Yhteensopimattomuudet 6.3 Kestoaika 6.4 Säilytys 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot (ks. liite I - täydennettävä kansallisesti) Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Suun kautta 7. MYYNTILUVAN HALTIJA (ks. liite I - täydennettävä kansallisesti) 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/ UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ