Argon HTP-ARVON PERUSTELUMUISTIO. TYÖTURVALLISUUSSÄÄNNÖKSIÄ VALMISTELEVA NEUVOTTELUKUNTA Luonnos 1/HTP (6) Yksilöinti ja ominaisuudet

Transkriptio

1 TYÖTURVALLISUUSSÄÄNNÖKSIÄ VALMISTELEVA NEUVOTTELUKUNTA Luonnos 1/HTP (6) Argon HTP-ARVON PERUSTELUMUISTIO Yksilöinti ja ominaisuudet CAS No: EINECS No: EEC No: - Kaava: Ar Synonyymit: - Molekyylipaino: 39,95 Tiheys: 1,380 (ilma = 1) Kiehumispiste: -185,9 C Argon on väritön, hajuton ja mauton kaasu. Se liukenee veteen niukasti. Varoitusmerkit: - R-lauseet: -

2 2 Esiintyminen ja käyttö Argonia on hengitysilmassa normaalisti noin 0,93 %. Argonia käytetään inerttinä suojakaasuna hitsauksessa ja inerttikaasuna valaisimissa. Sitä käytetään lisäksi ionisaatiokammioissa, mikroelektroniikassa ja lasereissa. Aineenvaihdunta Argon on inertti kaasu, jolla ei ole kemiallista reaktiviteettia. Terveysvaikutukset Ihmisiä koskevat tiedot Kuolemantapauksia argonin aiheuttaman hapen syrjäytymisen vuoksi on kuvattu (Horowitz, 1976; Anon, 1992; Hudnall työtovereineen, 1993; Auwärter työtovereineen, 2004). Paineastiaan mennyt 43-vuotias uuninhoitaja tuupertui ja kuoli astian alaosan suuren argonpitoisuuden aiheuttamaan happivajeeseen Etelä-Carolinassa Yhdysvalloissa (Anon, 1992). Paineilmahengityslaitteen kytkeminen argonlinjaan on aiheuttanut tukehtumiskuoleman (Hudnall työtovereineen, 1993). Saksassa 31-vuotias asentaja löydettiin kuolleena reaktioastiasta muutama minuutti sen jälkeen, kun hän oli mennyt sinne korjaustöihin (Auwärter työtovereineen, 2004). Hapenpuutteen aiheuttama aivovaurio on kuvattu norjalaisella telakkatyöläisellä, joka hitsasi argonsuojakaasua käyttäen putkea sisäpuolelta (Tvedt työtovereineen, 1996). Eläinkokeiden havainnot

3 3 HTP-arvon perusteet Argonpitoisuuden kohotessa sillä on tukahduttava vaikutus, jolloin rajoittavana tekijänä on ilman happipitoisuus. Oireita hapen puutteesta alkaa ilmetä ilman happipitoisuuden laskiessa argonin vuoksi alle 18 %:n. Työturvallisuussäännöksiä valmisteleva neuvottelukunta ei esitä erillistä HTP-arvoa argonille.

4 4 Eri asettajien ilman epäpuhtauksien raja-arvojen vertailu Asettaja Vuosi Vertailuaika Huomautus 8 h 15 min Hetkellinen ppm mg/m 3 ppm mg/m 3 ppm mg/m 3 Suomi Ruotsi Norja Tanska Hollanti Saksa Englanti ACGIH tukahduttava EU Sveitsi Ehdotus, Suomi

5 5 Viitteet Anon (1992): Fatal Accident Circumstances and Epidemiology (FACE) Report: Furnace Operator Dies after Being Overcome by Argon Gas in Pressure Vessel in South Carolina, May 9, 1991, Govt Reports Announcements & Index (GRA&I), 18, 1992 Auwärter V, Pragst F & Strauch H (2004): Analytical Investigations in a Death Case by Suffocation in an Argon Atmosphere, Forensic Sci Int 143, Horowitz L (1976): Letter: Death Related to Argon Gas Exposure, AIHA J 37, A-10 Hudnall J, Suruda A & Campbell D (1993): Deaths Involving Air-Line Respirators Connected to Inert Gas Sources, AIHA J 54, Tvedt B, Krogstad J, Berstad J, ja muut (1996): Delayed Symptoms of Hypoxic Brain Damage after Temporary Improvement, Tidsskr Nor Laegeforen 116,

6 TYÖTURVALLISUUSSÄÄNNÖKSIÄ VALMISTELEVA NEUVOTTELUKUNTA Luonnos1/HTP (6) Asetonisyanohydriini HTP-ARVON PERUSTELUMUISTIO Yksilöinti ja ominaisuudet CAS No: EEC No: X EINECS No: Kaava: C 4 H 7 NO Synonyymit: alfa-hydroksi-isobutyronitriili 2-Syanopropan-2-oli 2-Metyylilaktonitriili Molekyylipaino: 85,10 Sulamispiste: -19ºC Kiehumispiste: 95ºC Tiheys: 0,932 Muuntokerroin: 1 ppm = 3,48 mg/m 3 1 mg/m 3 = 0,288 ppm Höyrynpaine: 0,1-3 kpa (20ºC) Asetonisyanohydriini on väritön tai kellertävä neste. Se liukenee veteen, etanoliin ja eetteriin. Sillä on syanideille ominainen karvasmantelin haju. Varoitusmerkit: T+, N R-lauseet: 26/27/28-50/53 Esiintyminen ja käyttö Asetonisyanohydriiniä käytetään metakryylihapon ja metakrylaattien valmistukseen. Sitä voidaan käyttää myös torjunta-aineiden, lääkkeiden, vaahdotusaineiden sekä polymerisoinnin initiaattorien valmistukseen (Ballantyne & Marrs, 1987).

7 Aineenvaihdunta 2 Asetonisyanohydriini voi imeytyä elimistöön hengitysteitse, ihon kautta ja nieltynä. Se vapauttaa syanidia, mihin sen toksisuus perustuu. Syanidi muuttuu elimistössä pääasiassa tiosyanaatiksi, joka erittyy virtsan mukana. Terveysvaikutukset Ihmisiä koskevat tiedot Asetonisyanohydriini voi ärsyttää ihoa, silmiä ja hengitysteitä. Se voi aiheuttaa huimausta, heikotusta, päänsärkyä, sekavuutta, kouristuksia, maksa- ja munuaisvaurioita sekä keuhkopöhön. Useita asetonisyanohydriinin aiheuttamia työperäisiä myrkytystapauksia on kuvattu. Ylivuotanut säiliö aiheutti työntekijän päälle roiskeen, minkä seurauksena hän valitti pahoinvointia kolme tuntia myöhemmin. Kuuden ja puolen tunnin kuluttua tapahtumasta hän menetti tajuntansa, alkoi kouristella ja kuoli. Toinen työntekijä ilmeisesti joi tuntemattoman määrän etanolia, jossa oli jäämiä asetonisyanohydriinistä. Hänet löydettiin tajuttomana, ja kuolema seurasi kahdentoista tunnin kuluttua (Sunderman ja Kincaid, 1953). Tislaamisen jälkeen pullosta vahingossa kaatunut tuntematon määrä asetonisyanohydriiniä aiheutti kahden paikalta paenneen työntekijä tajuttomuuden viidentoista minuutin kuluessa. Toinen kuoli sairaalassa ja toinen toipui seuravana päivänä. Kuolinsyynä pidettiin syaanivetyä, jota tisle sisälsi (Krefft, 1955). Toisessa tapauksessa työntekijän kasvoille ja vaatteille pääsi asetonisyanohydriiniä. Työntekijä alkoi oksennella, hänellä oli hengitysvaikeuksia ja tajuttomuutta. Kouristuksia ilmaantui kymmenen minuuttia tapahtumasta. Kuoleman aiheutti ihon kautta tapahtunut asetonisyanohydriinin imeytyminen, joka johti laskimoveren tungokseen sydämessä, keuhkoissa, maksassa ja munuaisissa (Krefft, 1955). Putkistoa purettaessa kastui 19-vuotiaan miestyöntekijän housut asetonisyanohydriiniin aiheuttaen nesteen ihokosketuksen minuutin ajaksi sekä kuivan jäännöksen kosketuksen iholla ja vaatteissa vielä viiden ja puolen tunnin ajan. Nesteen määräksi arvioitiin ml. Viiden tunnin kuluttua altistumistapahtumasta hän valitti päänsärkyä, kurkun kuristusta, heikotusta, puutumista ja huimausta. Hänen kävelynsä oli hidasta ja epävakaata. Hän joutui koomaan ja sairaalahoitoon kahdeksan ja puolen tunnin kuluttua tapahtumasta. Myrkytysoireisiin kuului syanoosi, hengenahdistus, lihasvärähtelyt ja kouristukset. Hän palasi tajuihinsa kuusi tuntia myöhemmin ja pääsi sairaalasta kymmenen päivää myöhemmin (Lang ja Stintzy, 1960). Tynnyreitä säiliöautosta kumiletkulla täyttänyt 23-vuotias miestyöntekijä altistui, kun hänen kangaskäsineensä kastui asetonisyanohydriinistä. Hän riisui märän hansikkaan. Viisi minuuttia myöhemmin hän oksensi ja kymmenen minuutin kuluttua menetti tajuntansa. Hengittäminen muuttui työlääksi ja mies alkoi kouristella. Vointi korjaantui antidoottina käytettyjen natriumtiosulfaatin ja amyylinitriitin toistuvan annon jälkeen (Thiess ja Hey, 1969).

8 Kolmesta myrkytystapauksesta kahdessa aiheuttaja oli asetonisyanohydriini, ja kolmannessa altistuminen tapahtui sekä asetonisyanohydriinille että isobutyronitriilille. Imeytyminen tapahtui näissä myrkytyksissä ihon kautta (Zeller työtovereineen, 1969). Pitkäaikaisessa altistuksessa se saattaa vaikuttaa haitallisesti keskushermoston ja kilpirauhasen toimintaan (IPCS, 2005). Eläinkokeiden havainnot Asetonisyanohydriini ärsyttää ihoa, silmiä ja limakalvoja. Sen välitöntä myrkyllisyyttä kuvaava LD50 suun kautta rotilla on 17 mg/kg, ja ihon kautta kaniineilla samoin 176 mg/kg. Hengitysteitse LC33 on 62,5 ppm ja LC100 vastaavasti 125 ppm rotilla neljän tunnin altistusaikana. Myrkytysoireina esiintyy tiheäpulssisuutta, hengenahdistusta, hengityksen halvaantumista sekä virtsan ja ulosteen tuloa. Asetonisyanohydriinin myrkyllisyys on samankaltainen kuin syaanivedyn (Ballantyne ja Marrs, 1987). Altistettaessa hiiriä vatsaonteloon asetonisyanohydriini käyttäytyi kaikissa elinjärjestelmissä laadullisesti ja määrällisesti samoin kuin sen mooliekvivalentti syanidia (Willhite ja Smith, 1981). Altistettaessa rottia syanohydriinin höyryille pitoisuuksilla 0,5, - 3,0 mg/l kahden tunnin ajan havaittiin alimmaksi huumaavaksi pitoisuudeksi 1-1,5 mg/l ja alimmaksi tappavaksi pitoisuudeksi 2-2,5 mg/l (Gabor työtovereineen, 1962). Kun rottia altistettiin hengitysteitse pitoisuuksilla 0, 9,2, 29,9 ja 59,6 ppm kuusi tuntia päivässä noin neljän viikon ajan havaittiin keski- ja korkealle annokselle altistettujen silmien ja suun ärsytystä sekä hengitysvaikeutta. Korkeimmalla altistustasolla havaittiin hengitysvaikeuksia, vapinaa, kouristuksia, vaahtoa suussa, makailua sekä kuolemia. Veren seerumin valkuaisainepitoisuus laski kaikilla altistustasoilla, mikä kuitenkin oli tilastollisesti merkitsevä vain keski- ja korkealla altistustasolla. Muitakin biokemiallisten parametrien muutoksia, kuten kilpirauhashormonin nousua havaittiin keski- tai korkealla annoksella (Monsanto, 1986a). Altistettaessa koe-eläimiä suun kautta ja ihonalaisesti asetonisyanohydriinille voitiin päätellä, että se voi aiheuttaa valikoivaa, kaliumsyanidista poikkeavaa, keskushermoston hermosolujen rappeutumista rotilla (Soler-Martin työtovereineen, 2010). Asetonisyanohydriini ei ole genotoksinen eikä lisääntymisterveydelle haitallinen (SIDS, 1997). Altistettaessa naarasrottia ennen parittelua hengitysteitse pitoisuuksille 10, 30 ja 60 ppm asetonisyanohydriiniä kuusi tuntia päivässä seitsemänä päivänä viikossa kolmen viikon ajan ei parittelun jälkeen havaittu eroja vertailuryhmään tutkituissa fertiliteettiparametreissa (Monsanto, 1986b). Kun tiineitä rottia altistettiin suun kautta annoksilla 0, 1, 3 ja 10 mg asetonisyanohydriiniä/kg/päivä päivän ajan ei altistuksella ollut vaikutusta kuolleisuuteen. Painon alenemaa vähäisenä havaittiin keski- ja korkealla annostasolla. Sikiöepämuodostumien ilmaantuvuudessa tai kehitysvariaatioissa ei havaittu eroja vertailuryhmään nähden (Monsanto, 1986c). Kun koirasrottia altistettiin hengitysteitse altistustasoilla 10, 30 ja 60 ppm asetonisyanohydriiniä kuusi tuntia päivässä viitenä päivänä viikossa 69 päivän ajan, minkä jälkeen niiden annettiin paritella, altistuksen jatkuessa ei hedelmällisyysparametreissa havaittu eroja altistettujen ja vertailuryhmän välillä (Monsanto, 1986d). 3

9 4 HTP-arvon perusteet Asetonisyanohydriinin työilmaraja-arvoa asetettaessa keskeistä on sen välitön myrkyllisyys ja pitkäaikaisen altistuksen vaikutuksena kilpirauhasen suureneminen. Sen rajaarvo on johdettavissa syaanivedyn raja-arvosta, koska se käyttäytyy laadullisesti ja määrällisesti samoin kuin syaanivety. Työturvallisuussäännöksiä valmisteleva neuvottelukunta esittää, että asetonisyanohydriinin haitallisia vaikutuksia voidaan vähentää asettamalla sen HTP-arvoksi 1 ppm kahdeksan tunnin vertailuaikana ja 5 ppm 15 minuutin vertailuaikana. Koska se imeytyy hyvin ehjän ihon kautta, HTP-arvon yhteyteen esitetään liitettäväksi huomautus iho.

10 5 Eri asettajien ilman epäpuhtauksien vertailu Eri maissa on voimassa seuraavanlaisia työilman asetonisyanohydriinipitoisuuden raja-arvoja. Asettaja Vuosi Vertailuaika Huomautus 8 h 15 min Hetkellinen ppm mg/m 3 ppm mg/m 3 ppm mg/m 3 Suomi Ruotsi Norja Tanska , iho; CN:nä Hollanti Saksa Englanti ACGIH ,7 5 iho; CN:nä EU Ehdotus, Suomi iho; CN:nä

11 Viitteet 6 Ballantyne B & Marrs T (1987): Clinical and Experimental Toxicology of Cyanides, Wright, Bristol, 512 s Gabor S, Raucher C, Leoca M, ja muut (1962): Experimental Studies on the Toxicity of Some Chemical Substances Used in the Manufacturing of Organic Glass (Plexiglass), Igiena 11, IPCS (2005): Acetone Cyanohydrin, ICSC No. 0611, CEC, 3 s Krefft S (1955): Poisonings in Man and Animals due to Acetone Cyanohydrin - Experimental Research on Percutaneous Toxicity of Acetone Cyanohydrin, Arch Gewerbepath Gewebehyg 14, Lang J & Stintzy F (1960): Arch Mal Prof Med Hyg Trav 21, Monsanto (1986a): One-Month Inhalation Toxicity of Acetone Cyanohydrin in Male and Female Sprague-Dawley Rats (with Cover Letter Dated 04/25/1986), Govt Reports Announcements & Index, 22, 2008 Monsanto (1986b): Female Fertility Study of Sprague-Dawley Rats Exposed by Inhalation Route to Acetone Cyanohydrin (with Cover Letter Dated 04/25/1986), Govt Reports Announcements & Index, 22, 2008 Monsanto (1986c): Teratology Study in Rats with Test Article Acetone Cyanohydrin (with Cover Letter Dated 04/25/1986), Govt Reports, Announcements & Index, 22, 2008 Monsanto (1986d): Male Fertility Study of Sprague-Dawley Rats Exposed by Inhalation Route to Acetone Cyanohydrin (with Cover Letter Dated 04/25/1986). Govt Reports Announcemments & Index, 22, 2008 SIDS (1997): Acetone Cyanohydrin CAS No SIDS Initial Assessment Profile, OECD, 4 s Soler-Martin C, Riera J, Seoane A, ja muut (2010): The Targets of Acetone Cyanohydrin Neurotoxicity in the Rat Are Not the Ones Expected in an Animal Model of Konzo, Neurotoxicol Teratol 32, Sunderman F & Kincaid J (1953): Toxicity Studies of Acetone Cyanohydrin, AMA Arch Ind Hyg Occup Med 8, Thiess A & Hey W (1969): On the Toxicity of Isobutyronitrile and alpha-hydroxyisobutyronitrile (Acetone Cyanohydrin). Demonstration of 2 Cases of Poisoning, Arch Toxicol 24, Willhite C & Smith R (1981): The Role of Cyanide Liberation in the Acute Toxicity of Aliphatic Nitriles, Toxicol Appl Pharmacol 59, Zeller H, Hofmann H, Thiess A, ja muut (1969): Zbl Arbeitsmed 19,

12 TYÖTURVALLISUUSSÄÄNNÖKSIÄ VALMISTELEVA NEUVOTTELUKUNTA Luonnos 2/HTP (6) Asetyleeni HTP-ARVON PERUSTELUMUISTIO Yksilöinti ja ominaisuudet CAS No: EINECS No: EEC No: Kaava: C 2 H 2 Synonyymit: Etiini Etyyni Molekyylipaino: 26,0 Muuntokerroin: 1 ppm =1,08 mg/m 3 1 mg/m 3 = 0,93 ppm Tiheys: 0,9 (ilma = 1) Sulamispiste: Kiehumispiste: Höyrynpaine: -80,8 C -84 C 4460 kpa (20 C) Asetyleeni on väritön, puhtaana hajuton, helposti syttyvä kaasu. Teknisen asetyleenin haju muistuttaa valkosipulia sen sisältämien epäpuhtauksien, kuten rikkivedyn, arsiinin ja fosfiinin vuoksi. Teknisen tuotteen hajukynnys on 225 ppm. Se liukenee alkoholiin, asetoniin eetteriin ja useimpiin muihin orgaanisiin liuottimiin. Varoitusmerkit: F+ R-lauseet: (H220-EUH006)

13 2 Esiintyminen ja käyttö Asetyleeniä käytetään polttokaasuna pääasiassa metalliteollisuudessa hitsaukseen, polttoleikkaukseen ja liekkikarkaisuun. Sitä voidaan myös käyttää raaka-aineena kemikaalien, kuten asetaldehydin, etikkahapon, akryylinitriilin, perkloorietyleenin, vinyylikloridin ja trikloorietyleenin valmistuksessa. Pieniä määriä käytetään valaistustarkoituksiin esimerkiksi merkkivaloissa ja liekkikaasuna atomiabsorptiolaitteissa (OVA, 2011). Aiemmin luvulla - sitä on käytetty mm. nukutuskaasuna. Kirurgisten potilaiden nukutuksessa sitä käytettiin jopa 80 %:n pitoisuutena hapen kanssa, mutta palovaarallisen seoksen syttymiset potilaiden keuhkoissa johtivat sen nukutuskäytöstä luopumiseen. Aineenvaihdunta Terveysvaikutukset Asetyleeni imeytyy elimistöön sisään hengitettäessä ja poistuu uloshengityksessä. Ihmisiä koskevat tiedot Asetyleeni ei aiheuta ihon, silmien tai limakalvojen ärsytystä. Asetyleenikaasun liuottimena käytetty asetoni sen sijaan ärsyttää silmiä ja voi ärsyttää ihoa. Asetyleenin hengittäminen voi aiheuttaa päänsärkyä, huimausta ja hengenahdistusta. Suurina pitoisuuksina se vaikuttaa huumaavasti. Sen äkillistä myrkyllisyyttä kuvaava alin haitallinen pitoisuus TDLo viiden minuutin altistuksessa on 20 %, mikä aiheutti keskushermoston ja hengitystoiminnan häiriöitä, ja alin tappava annos viiden minuutin hengitysaikana LCLo 50 %. Hapen kanssa 40 % tai enemmän asetyleenia vaikuttaa huumaavasti ja sitä on käytetty anestesiassa. Lieviä myrkytysoireita voi esiintyä pitoisuudesta 10 %, horjuvaa kävelyä pitoisuudesta 20 %, koordinaatiohäiriöitä yleisemmin pitoisuudesta 30 % ja tajuttomuutta pitoisuudesta 33 % seitsemässä minuutissa. Iso-Britanniassa ilmoitettiin vuosina asetyleenikaasumyrkytystä, joista 19 laivoilla ja loput tehtaissa. Vuodot laitteistoista aiheuttivat työntekijöille huimausta, päänsärkyä, lieviä suolisto-oireita, tukahduttavaa tunnetta ja lyhytaikaista tajuttomuutta (Legge, 1934). Asetyleeni on aiheuttanut tajuttomuustiloja, kun happi-asetyleeniliekkiä on käytetty huonosti tuuletetuissa tiloissa (DeHamel, 1971; Roos, 1973). Narkoottisen vaikutuksen vuoksi asetyleenin väärinkäyttöäkin on esiintynyt työpaikoilla. Englannissa 40-vuotias tehtaan linjajohtaja löydettiin kuolleena asetyleenipullon vierestä ja kuolinsyynä pidettiin asetyleenin hengittämistä (Williams ja Whittington, 2001). Toisessa väärinkäyttötapauksessa 28-vuotias mies tuotiin tajuttomana sairaalaan. Hänellä oli diabeettiseen koomaan sopiva oireisto, jonka aiheuttajana kuitenkin pidettiin asetyleenipullon sisältämän asetonin hengittämistä (Foley, 1985).

14 3 Työntekijälle, joka hengitti asetyleeniä vuotavasta hitsipillistä, kehittyi vaikea hengenahdistus, hengityksen vinkunaa ja rintakipua. Tutkittaessa todettiin laaja-alainen keuhkopöhö, keuhkokuume ja keuhkopussin tulehdus molemmissa keuhkoissa. Oireiden arveltiin johtuneen epäpuhtauksista (Aneka Gas, 2008). Teknillisen asetyleenin sisältämien epäpuhtauksien, kuten fosfiinin on arveltu aiheuttaneen myös työkuolemia (Hargar ja Spolyar, 1958; Jones, 1960). Hitsaajan nokkosrokon aiheuttajaksi arveltiin asetyleenin epäpuhtauksia (Aneka Gas, 2008). Asetyleeni on helposti syttyvä ja sen aiheuttamia palovammoja (Shimada työtovereineen, 1999; Kulahci työtovereineen, 2005) ja räjähdyskuolemia työssä asetyleenin tuotannossa ja hitsaajilla (Rani työtovereineen, 2005; Hess, 2006; Kashiwagi työtovereineen, 2009a; Kashiwagi työtovereineen, 2009b) on raportoitu. Myös paleltumavammat ovat mahdollisia (CDC, 2008). Eläinkokeiden havainnot Asetyleenin narkoottisia ominaisuuksia tutkittiin jo 1800-luvulla eläinkokein sen tultua valaistuskäyttöön (Mosso & Ottolonghi, 1897; Oliver, 1897). Sen alin tappava konsentraatio viiden minuutin altistuksessa hengitysteitse on 50 %. Ajoittaisessa hengitystiealtistuksessa 1-2 tuntia päivässä yhteensä 93 tunnin ajan 25 % asetyleeniä ilmassa aiheutti koe-eläimille lievää hiusverisuonten verekkyyttä (Aneka Gas, 2008).

15 4 HTP-arvon perusteet Asetyleenillä on sekä narkoottisia että hapen syrjäyttämisen johdosta tukahduttavia vaikutuksia. Huumaavat vaikutukset ilmaantuvat alemman syttymisrajan, 2,4 % eli ppm, ylittävillä pitoisuuksilla ja tukahduttava vaikutus erittäin suurilla pitoisuuksilla. Hapenpuutteen oireita alkaa ilmaantua happipitoisuuden ilmassa laskiessa alle 18 %. Teknisessä asetyleenissä saattaa olla epäpuhtauksina pieniä määriä myrkyllisiä kaasuja, jotka suuria asetyleenipitoisuuksia hengitettäessä saattavat aiheuttaa vaaraa terveydelle. Näiden huomioon ottamiseksi esimerkiksi Yhdysvaltain työhygieenikkojärjestö ACGIH katsoo, että asetyleenin työilmapitoisuus ei saisi ylittää 3000 ppm kahdeksan tunnin vertailuaikana eikä ppm lyhytaikaisena altistuksena. Työturvallisuussäännöksiä valmisteleva neuvottelukunta ei esitä asetyleenille erillistä HTP-arvoa.

16 5 Eri asettajien ilman epäpuhtauksien raja-arvojen vertailu Asettaja Vuosi Vertailuaika Huomautus 8 h 15 min Hetkellinen ppm mg/m 3 ppm mg/m 3 ppm mg/m 3 Suomi Ruotsi Norja Tanska Hollanti Saksa Englanti ACGIH tukahduttava EU Sveitsi NIOSH Ehdotus, Suomi

17 Viitteet 6 Aneka Gas (2008): Acetylene, MSDS, 4 s CDC (2008): Acetylene, CDC NIOSH Pocket Guide, 2 s De Hamel F (1971): Loss of Consciousness in a Burner Using an Oxy-Acetylene Flame, Ann Occup Hyg 14, 221 Foley R (1985): Inhaled Industrial Acetylene. A Diabetic Ketoacidosis Mimic, JAMA 254, Harger R & Spolyar L (1958): Toxicity of Phosphine with a Possible Fatality from This Poison, Arch Ind Health 18, Hess G (2006): U.S. Warns of Acetylene Risk, Chemical & Engineering News, Kashiwagi M, Hara K, Takamoto M, ja muut (2009a): An Autopsy Case of Suicide By Acetylene Explosion: A Case Report, Med Sci Law 49, Kashiwagi M, Hara K, Fujii H, ja muut (2009b): Analysis of Acetylene in Blood and Urine Using Cryogenic Gas Chromatography-Mass Spectrometry, J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 877, Jerreat P (1980): Accidental Death due to Explosion of Acetylene Birdscarer, Med Sci Law 20, Jones A (1960): Fatal Gassing in an Acetylene Manufacturing Plant, Arch Environ Health 15, Kulahci Y, Özturk S, Bozkurt M, ja muut (2005): Burn Injury Caused by Flammable Flying Balloons, Burns 31, Legge T (1934): Industrial Maladies, Oxford University Press, London, 234 s Mosso & Ottolenghi (1897): The Toxic Action of Acetylene, Rif Med Oliver T (1898): Acetylene, the New Illuminant and the Dangers Arising from Its Inhalation, BMJ OVA (2011): Asetyleeni, Työterveyslaitos, 6 s Rani M, Gupta A, Dikshit P, ja muut (2005): Accidental Death Resulting from Acetylene Cylinder Impact, Am J Forensic Med Pathol 26, Roos D (1973): Loss of Consciousness Affecting Two Metallizers (One Fatally) in a Confined Space, Ann Occup Hyg 16, 8 Shimada K, Aoki Y, Ide Y, ja muut (1994): Burn due to Misuse of an Acetylene Gas Burner: A Case Report, Burns 25, Williams N & Whittington R (2001): Death due to Inhalation of Industrial Acetylene, Clinical Toxicology 39, 69-71

18 TYÖTURVALLISUUSSÄÄNNÖKSIÄ VALMISTELEVA NEUVOTTELUKUNTA Luonnos 2/HTP (6) Bentsotrikloridi HTP-ARVON PERUSTELUMUISTIO Yksilöinti ja ominaisuudet CAS No: EINECS No: EEC No: Kaava: C 7 H 5 Cl 3 Synonyymit: Bentsenyylikloridi Bentsenyylitrikloridi Triklooritolueeni Bentsyylitrikloridi Fenyylikloroformi Fenyylitrikloorimetaani Tolueenitrikloridi Molekyylipaino: 195,5 Muuntokerroin: 1 ppm = 8 mg/m 3 1 mg/m 3 = 0,125 ppm Tiheys: 1,380 Sulamispiste: -4,75 C Kiehumispiste: 221 C Höyrynpaine: 20 Pa (20 C) Bentsotrikloridi on kirkas kellertävä neste, jolla on voimakas läpitunkeva haju. Se ei liukene veteen, mutta liukenee alkoholiin ja eetteriin. Varoitusmerkit: T R-lauseet: /38-41 Carc Cat 2

19 2 Esiintyminen ja käyttö Bentsotrikloridia käytetään orgaanisissa synteeseissä sekä laboratoriokemikaalina. Sen maailmanlaatuinen tuotanto oli vuonna 2000 noin tn/a (OECD SIDS, 2004). Saksalaisella tuotantolaitoksella työntekijöiden altistustaso on ollut alle saksalaisen raja-arvon 0,012 ppm (OECD SIDS, 2004). ASA-rekisterin mukaan altistuvia Suomessa vuonna 2005 oli 41 (TTL, 2007). Aineenvaihdunta Se imeytyy elimistöön hengitysteitse, ihon kautta ja nieltynä. Eläinkokeiden perusteella se erittyy virtsaan (90 %) ja ulosteen mukana (10 %). Aineenvaihdunnassa se muuttuu lähinnä bentsoehapoksi, joka edelleen hippuurihapoksi (yli 90 % virtsan aineenvaihduntatuotteista), fenyylietikkahapoksi (0,7 %) ja tunnistamattomiksi aineenvaihduntatuotteiksi (5,5 %). Bentsoehappona on vielä 0,8 % virtsassa. Terveysvaikutukset Ihmisiä koskevat tiedot Se ärsyttää ihoa ja limakalvoja sekä voimakkaasti silmiä. Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu kohonnut määrä keuhkosyöpää työntekijöillä, jotka ovat altistuneet bentsotrikloridin lisäksi muille kemikaaleille, kuten bentsoyylikloridille (Sakabe työtovereineen, 1976; Sakabe & Fukuda, 1977; Sorahan työtovereineen, 1983; Wong, 1988). Bentsotrikloridia on pidetty kuitenkin todennäköisimpänä aiheuttajana mm. sillä perusteella, että jyrsijäkokeissa bentsotrikloridi on osoittautunut huomattavasti voimakkaammaksi kasvainten aiheuttajaksi kuin bentsoyylikloridi (Yoshimura työtovereineen, 1986). Eläinkokeiden havainnot Se ärsyttää voimakkaasti ihoa ja limakalvoja. Bentsotrikloridin välitöntä myrkyllisyyttä kuvaava LD50 suun kautta rotilla on 736 mg/kg, ja ihon kautta rotilla yli 5000 mg/kg. Hengitysteitse LC50 on naarasrotilla 530 mg/m 3 ja koirasrotilla yli 600 mg/m 3 neljän tunnin altistusaikana.

20 3 Altistettaessa hiiriä hengitysteitse pitoisuudella 1,6 ppm bentsotrikloridia puoli tuntia päivässä kahtena päivänä viikossa kahdentoista kuukauden ajan havaittiin keuhkoputkitulehdusta ja keuhkokuumetta sekä kasvaimia useissa elimissä (Yoshimura työtovereineen, 1979). Vastaavasti pitoisuudella 6,8 ppm puolen tunnin altistuksessa kahdesti viikossa viiden kuukauden ajan havaittiin kasvaimia useissa elimissä. Rottien luuytimen soluissa havaittiin vähäistä kromosomipoikkeamien lisääntymistä altistettaessa rottia pitoisuudelle 1 ppm kuusi tuntia päivässä viitenä päivänä viikossa yhden, kolmen ja kuuden kuukauden jaksoina (Koshi ja Fukuda, 1986). Kun hiirien vatsaonteloon ruiskutettiin bentsotrikloridia 12, 30 tai 60 mg/kg kolme kertaa viikossa kahdeksan viikon ajan havaittiin kaikilla annoksilla kaikilla koeeläimillä keuhkojen rauhaskasvaimia (Stoner työtovereineen, 1986).

21 4 HTP-arvon perusteet Bentsotrikloridin työilmaraja-arvoa asetettaessa keskeisiä ovat sen ärsytys- ja kasvaimia aiheuttavat vaikutukset. Kokeellisesti näitä on ilmaantunut lyhytaikaisessa hengitystiealtistuksessa pitoisuudella 1,6 ppm ja vastaavasti vatsaonteloon annetulla annoksella 12 mg/kg lyhytaikaisesti. Ekstrapoloitaessa näistä pitkäaikaisaltistukseen kemian työsuojeluneuvottelukunta esittää, että bentsotrikloridin haitallisia vaikutuksia voidaan vähentää asettamalla sen HTP-arvoksi 0,012 ppm kahdeksan tunnin vertailuaikana ja 0,1 ppm kattoarvona. Koska se imeytyy ihon läpi, esitetään HTP-arvo varustettavaksi huomautuksella iho.

22 5 Eri asettajien ilman epäpuhtauksien raja-arvojen vertailu Asettaja Vuosi Vertailuaika Huomautus 8 h 15 min Hetkellinen ppm mg/m 3 ppm mg/m 3 ppm mg/m 3 Suomi Ruotsi Norja Tanska Hollanti Saksa iho; TRK v. 2004: 0,012 ppm Englanti ACGIH ,1 - iho EU Sveitsi Ehdotus, Suomi , ,1 - iho

23 6 Viitteet Koshi K & Fukuda K (1986): Cytogenetic and Morphological Findings in Rats Exposed to Benzotrichloride, Mutat Res 164, 272 OECD SIDS (2004): alfa, alfa, alfa Trichlorotoluene (Trichloromethylbenzene) CAS No: , UNEP Publications, Paris, 125 s Sakabe H & Fukuda K (1977): An Updating Report on Cancer among Benzoyl Chloride Manufacturing Workers, Ind Health 15, Sakabe H, Matsushita H & Koshi S (1976): Cancer Among Benzoyl Chloride Manufacturing Workers, Ann NY Acad Sci 271, Sorahan T & Catchcart M (1989): Lung Cancer Mortality among Workers in a Factory Manufacturing Chlorinated Toluenes: , Br J ind Med 46, Sorahan T, Waterhouse J, Cooke M, ja muut (1983): A Mortality Study of Workers in a Factory Manufacturing Chlorinated Toluenes, Ann Occup Hyg 27, Stoner R, You M & Superczynski M (1986): Lung Tumor Induction in Strain A Mice with Benzotrichloride, Cancer Lett 33, Takemoto K, Yoshimura H & Matsushita S (1978): Experiment of Pulmonary Tumorigenicity of Benzotrichloride, Proceedings of the 51 st Annual Meeting of the Japan Society of Industrial Health, TTL (2007): ASA Syöpäsairauden vaaraa aiheuttaville aineille ja menetelmille ammatissaan altistuneiksi ilmoitetut Suomessa, Työterveyslaitos, Helsinki, 87 s Wong O (1988): A Cohort Mortality Study of Employees Exposed to Chlorinated Chemicals, Am J Ind Med 14, Yoshimura H, Kateyama K, Takemoto K, ja muut (1979): Experimental Lung Tumours Induced by Exposure to Benzotrichloride, Proc Japan Assoc Ind Health, Yoshimura H, Takemoto K, Fukuda K, ja muut (1986): Carcinogenicity in Mice by Inhalation of Benzotrichloride and Benzoyl Chloride, Sangyo Igaku 28, Yu C & Nietschmann D (1980): Pharmacokinetics and Metabolism of Benzotrichloride in Rats, Velsicol Chemical Corp., Chicago, Il, Project , Report NO. 6, TSCA FYI Submission Doc. No. FYII-OTS IN

24 TYÖTURVALLISUUSSÄÄNNÖKSIÄ VALMISTELEVA NEUVOTTELUKUNTA Luonnos 2/HTP (11) Bisfenoli A HTP-ARVON PERUSTELUMUISTIO Yksilöinti ja ominaisuudet CAS No: EINECS No: EEC No: Kaava: C 15 H 16 O 2 Synonyymit: Molekyylipaino: 228,29 Muuntokerroin: Bisfenoli 2,2-bis(4-hydroksifenyyli)propaani (IUPAC) 4,4'-isopropylideenidifenoli Difenylolipropaani Tiheys: 1,1-1,2 kg/m 3 at 25 C Sulamispiste: C Kiehumispiste: 360 C (101,3 kpa) 220 C (0,5 kpa) Höyrynpaine: 5, kpa Bisfenoli A esiintyy huoneenlämmössä värittöminä kiteinä, jauheena ja hiutaleina. Sillä on mieto fenolimainen haju. Varoitusmerkit: Repr. Cat. 3, Xi, N R-lauseet: 37-41, 43, 52, 62 Esiintyminen ja käyttö Bisfenoli A on yksi suurimman tuotantovolyymin omaavista kemikaaleista maailmassa, ja sitä käytetään muovien monomeerinä ja pehmittimissä. Suurimmat käyttökohteet ovat polykarbonaatit ja epoksihartsit/muovit. Euroopassa on neljä bisfenolin valmistajaa, jotka tekevät sitä yhteensä noin tonnia vuodessa. Vuonna 1997 EU:n alueelle tuotiin ainetta 8010 tonnia (EU 2002).

25 Aineenvaihdunta 2 Bisfenoli A valmistetaan fenolista ja asetonista happo- tai emäskatalysoidulla kondensaatiolla. Käyttötarkoituksia on alla olevassa taulukossa (EU 2002). Käyttökohde Tonnia/vuosi Prosenttiosuus EUkulutuksesta Polykarbonaatit ,1 Epoksihartsit ,0 Fenoplastit ,3 Tyydyttämättömät ,4 polyesterihartsit Tölkkien päällykset ,4 PVC-tuotanto ja muokkaus ,3 Alkyylioksyloitu bisfenoli ,3 A Lämpöpaperi ,2 Polyolit/Polyuretaanit 950 0,1 Modifioidut polyamidit 150 <0,1 Renkaat 110 <0,1 Jarrunesteet 45 <0,1 Muut ,9 Käyttö kaikkiaan EU:ssa Tukesin Kemikaalituoterekisterin tietojen perusteella bisfenoli A:ta sisältävien tuotteiden tuonti Suomeen oli vuonna tonnia ja bisfenoli A:ta sisältävien tuotteiden valmistus 43 tonnia. Suurimmat tuoteryhmät olivat liima- ja sideaineet, maalit, lakat ja vernissat, muut kemikaalit, prosessin säätäjät, sekä rakennusmateriaalit. Bisfenoli A:ta voi pieniä määriä (luokkaa 0,002-0,008 mg/m 3 ) olla työpaikoilla muovien lämpöhajoamistuotteissa (esim. epoksihartsien polttoleikkauksen ja hitsauksen yhteydessä) monien muiden suurimmissa pitoisuuksissa esiintyvien epäpuhtauksien ohella (Työterveyslaitos 2006). Suomessa teollisuuden bisfenoli A-pitoisuuksia ei ole toistaiseksi määritetty systemaattisesti työhygieenisten mittausten yhteydessä. Kiinalaisissa bisfenoli A:ta ja epoksihartseja valmistavissa tehtaissa on mitattu vaihtelevia bisfenoli A-pitoisuuksia ilmassa. Neljästä tehtaasta kerättyjen näytteiden (n=161) mediaanipitoisuus oli 6.67 µg/m 3 ja keskiarvo 450 µg/m 3 (He, Miao et al. 2009). EU:ssa bisfenoli A:n käyttö tuttipulloissa on kielletty komission direktiivillä 2011/8/EU alkaen EU:n alueella tapahtuva valmistus on kielletty, ja markkinoille saattaminen ja unioniin tuominen on kiellettyä alkaen. Ihmisistä, rotista, hiiristä ja apinoista saatujen tietojen mukaan bisfenoli A nopeasti ja tehokkaasti ( % annoksesta) imeytyy ruuansulatuskanavasta. In vitro kokeen tietojen mukaan ihmisihon läpi imeytyminen on rajallista (n. 10 %). Hengitysteitse tapahtuvan bisfenoli A -altistumisesta ei ole tietoja, mutta sen oletetaan olevan merkityksellistä. Maksa metaboloi nopeasti ja tehokkaasti ruuansulatuskanavasta imeytyneen bisfenoli A:n, niin että % annoksesta pääsee muihin elimiin. Tiineeseen rottaan ihonalaisesti annosteltua bisfenoli A:ta on havaittu istukassa ja sikiössä. (EU 2002).

26 Kaikissa tutkituissa eläimissä bisfenoli A:n päämetaboliareitti on glukuronihappokonjugaatio. Tämän ohella bisfenoli A voi myös hapettua bisfenolin o-kinoniksi ja konjugoitua sulfaatiksi. Rotissa erittyminen tapahtuu pääasiassa kiinteisiin ulosteisiin joissa on havaittu % annoksesta. Virtsaan on havaittu rotilla päätyvän % annoksesta. Eliminoituminen on nopeaa, niin että ulosteisiin on 7 päivässä päätynyt % annoksesta ja pääosa on poistunut 72 tunnissa. (EU 2002). Makakiapinoissa pääosa annoksesta (82 85 %) on erittynyt virtsaan, ja vain 2-3 % on ollut kiinteissä ulosteissa. Pienimuotoisessa ihmiskokeessa annos erittyi kokonaisuudessaan virtsaan bisfenoli A-glukuronidina (SCOEL 2004). Suun kautta annetun bisfenoli A:n kulkeutuminen konjugoitumattomana seerumiin noudattaa hyvin samankaltaista farmakokinetiikkaa ihmisissä, Rhesus apinoissa ja hiirissä (Taylor, Vom Saal et al. 2011). Bisfenoli A:n on todettu imeytyvän jossakin määrin rotan ihon läpi in vivo sekä ihmisen ja sian ihon läpi ex vivo-kokeissa (Marquet, Payan et al. 2011; Zalko, Jacques et al. 2011). Marquet et al. (2011) arvioivat että käsien ja käsivarsien (2000 cm 2 ) 1 tunnin bisfenoli A-altistumisessa voisi imeytyä 4 µg/kg/päivä. Raskaina olevilla kassanhoitajilla, jotka ovat käsitelleet bisfenoli A:ta sisältävää lämpöherkkää kuittipaperia, on myös havaittu virtsassa bisfenolin metaboliitteja (Braun, Kalkbrenner et al. 2011). Bisfenoli A:n hormonivaikutuksiin liittyen yleinen käsitys in vivo ja in vitro kokeiden perusteella on se, että vain konjugoitumattomalla bisfenolilla on estrogeenisia vaikutuksia (Matthews, Twomey et al. 2001). Viime aikoina on tuotu esiin biomonitorointitutkimuksia, joiden perusteella väestön konjugoitumattoman bisfenoli A:n virtsa- ja veripitoisuudet olisivat huomattavasti korkeammat kuin mitä toksikokineettisten testausten perusteella on aikaisemmin arvioitu (Vandenberg, Chahoud et al. 2010; Vandenberg, Chahoud et al. 2010). Tähän liittyen on myös esitetty vastakkaisia tuloksia, jotka puoltavat bisfenoli A:n tehokasta metaboloitumista (Volkel, Kiranoglu et al. 2008; Volkel, Kiranoglu et al. 2011). Tämän takia on vielä tarpeen selvittää kinetiikkaa systemaattisemmin, kaikki altistumisreitit huomioiden, jotta saadaan selkeätä tietoa väestön ja työntekijöiden tämänhetkisistä altistumistasoista. 3 Terveysvaikutukset Ihmisiä koskevat tiedot Altistuminen bisfenoli A:lle UV-valon kanssa voi aikaansaada iho-oireita ihmisissä, ja myös eläinkokeissa on saatu positiivisia vasteita valoherkistymisestä. Muutama kontaktiallergia on kuvattu PVC-muovikäsineissä antioksidanttina käytetyn bisfenoli A:n aiheuttamaksi (Estlander, Jolanki et al. 1999; Aalto-Korte, Alanko et al. 2003; Matthieu, Godoi et al. 2003). Bisfenoli A:n käyttö tässä tarkoituksessa on nyttemmin tiettävästi hyvin rajoitettu. Bisfenoli A:n on raportoitu aiheuttaneen kosketusallergiaa lasikuiduista (Gaul 1960), puolisynteettisistä vahoista (Freeman and Warin 1984), muovijalkineista (Srinivas, Devadiga et al. 1989),(van Joost, Roesyanto et al. 1990), dentaalihartseista (Jolanki, Kanerva et al. 1995), ja lämpöherkästä paperista (Hirotaka, Yasuko et al. 2001). EU:ssa bisfenoli A on luokiteltu ihoa herkistäväksi, ja saman suosituksen on USA:ssa antanut NIOSH (NIOSH 2011).

27 4 Bisfenoli A:n hengitystieherkistävyydestä ei ole selvää näyttöä. Havainnot siitä, että pre- sekä postnataalinen altistuminen voi olla haitallista kehittyvälle immuunijärjestelmälle osoittavat että epidemiologisissa selvityksissä allergioihin on kiinnitettävä huomiota (Kwak, Just et al. 2009). Epidemiologista näyttöä bisfenoli A:n karsinogeenisuudesta ei ole (EU 2002, 2008). Eläinkokeissa havaittujen endokriinivaikutusten ja muidenkin havaintojen merkityksestä ihmisessä on viitteellisiä, osin kovinkin kiisteltyjä käsityksiä. Etenkin altistumisja annosvastetiedot ovat puutteellisia. Aiheesta on viime vuosina julkaistu useita katsauksia (Sekizawa 2008; Goodman, Witorsch et al. 2009; Vandenberg, Maffini et al. 2009). Sugiura-Ogasawara et al. (2005) ovat havainneet eron 45 yhden tai useamman keskenmenon kokeneen naisen seerumin kohonneen bisfenoli A -pitoisuuden ja eräiden hormonaalisten parametrien välillä verrattuna 32 "terveeseen" naiseen. Tutkimuksessa ja aineistossa on kuitenkin rajoitteita ja selvä syyseuraussuhde bisfenoli A - altistumiseen jää kuitenkin osoittamatta. Työperäisen bisfenoli A:n aiheuttamasta miehen seksuaalisen suoriutumisen heikkenemisestä (erektio- ja ejakulaatio-ongelmia, sekä seksuaalisen halun pienenemistä) on äskettäin julkaistu epidemiologisia tutkimustuloksia (Li, Zhou et al. 2010; Li, Zhou et al. 2010). Tutkimuksiin osallistuneiden työssään altistuneiden miesten (n=173) virtsan bisfenoli-a-pitoisuuden mediaani oli 53,7 µg/g kreatiniinia (kontrollihenkilöillä 1,2 µg/g kreatiniinia), ja työpaikan ilman keskimääräinen bisfenoli A-pitoisuus oli 5,97 µg/m 3. Li et al. (2011) ovat myös osoittaneet tilastollista korrelaatiota työperäisen bisfenoli A-altistumisen ja siemennesteen laadun välillä (n=218). Siemennesteen laadun heikkenemistä havaittiin myös suhteessa ympäristöperäisen altistumisen aiheuttamiin virtsan bisfenoli A-pitoisuuksiin (n=88) (Li, Zhou et al. 2011). Näissä tutkimuksissa työperäistä altistumista muille kemikaaleille ei kuitenkaan huomioitu. On myös esitetty viitteitä kohonneen virtsan bisfenoli A pitoisuuden ja sydänverisuonitautien, diabeteksen, sekä maksaentsyymitasojen kohonneisuuden ilmenevyyksien yhteydestä (Lang, Galloway et al. 2008). Näyttö metabolisten sairauksien ja bisfenoli A:n syy-yhteydestä on vielä puutteellista, mutta kuitenkin viitteellistä (vom Saal and Myers 2009). CLP-luokituksessa näytön bisfenoli A:n lisääntymismyrkyllisyydestä on arvioitu olevan riittävä sen luokittamisesta vaarakategoriaan Repr. 2; H361f (Epäillään heikentävän hedelmällisyyttä). Luokitukseen on vaikuttanut voimakkaasti koe-eläimillä saatu tieto. Eläinkokeiden havainnot Akuutti altistuminen Suun kautta annettuna LD 50 -arvot rotilla ja hiirillä ovat olleet yli 2000 mg/kg ja ihoannostuksen LD 50 -arvo kanilla yli 2000 mg/kg (MIIR 1948; MIIR 1965; NTP 1982; Hazleton 1985). Rottien kuuden tunnin altistaminen hengitysteitse bisfenoli A:lle pitoisuudessa 170 mg/m 3 (suurin pitoisuus joka oli mahdollista kehittää) ei tappanut yhtään eläintä. Yleisimmät havainnot olivat lieviä palautuvia nenän limakalvovaurioita (Nitschke et al, 1985a). Tulos viittaa lievään hengitystieärsyttävyyteen.

28 5 Eläinkokeessa bisfenoli A ei ole osoittautunut ihoa ärsyttäväksi (Leuschner 2000). Sen sijaan se ärsyttää silmiä (Leuschner 2000) ja voi mahdollisesti aiheuttaa pysyviä silmävaurioita. Toistuva altistuminen Arvioidessaan (EFSA 2006) siedettävää päiväannosta (TDI) bisfenoli A:lle, EFSA (European Food Safety Authority) nojautui kahteen OECD:n testausohjeen mukaan tehtyyn tutkimukseen (Tyl, Myers et al. 2002; Tyl, Myers et al. 2008), joissa ei havaittu lisääntymis- eikä kehitystoksisuutta alle 50 mg/kg/pv. NOAEL-arvoksi saatiin sekä hiirelle että rotalle 5 mg/kg/pv. EFSA käytti epävarmuustekijää 10 lajien väliseen ekstrapolaatioon ja tekijää 10 yksilöllisten erojen huomioimiseen ja sai TDI:ksi 0,05 mg/kg/pv. Samanlaiseen arvioon on päätynyt aikaisempien kokeiden perusteella U.S. EPA (IRIS 2002). EFSA on uudelleen arvioinut bisfenoli A:n siedettävän päiväannoksen vuonna 2010 (EFSA 2010). Arvioinnin tuloksena TDI 0,05 mg/kg/pv ei muuttunut. Äskettäin julkaistussa artikkelissa saksalaisen toksikologiyhdistyksen asettama komitea kävi systemaattisesti läpi julkaistu bisfenoli A-tieto, tarkoituksena selvittää onko nykyiselle TDI:lle tieteellistä perustetta (Hengstler, Foth et al. 2011). Kriittisen evaluoinnin lopputuloksena komitea päätyi samaan tulokseen kuin EFSA. Toistuvan hengitystiealtistuksen vaikutuksista on tietoja rotista (Nitscke, Quast et al. 1985; Nitscke, Lomax et al. 1988). Merkittävin havaittu vaikutus oli lievä ylempien hengitysteiden limakalvojen tulehdus. Hyvin vähäistä hajuepiteelin tulehdusta ja hyperplasiaa havaittiin altistettaessa rottia pitoisuuksille 50 ja 150 mg/m 3 (6 h/päivä, 5 pv/viikko 2 tai 13 viikon ajan). Vaikutukseton annostaso (NOAEL) oli 13 viikon altistuksessa 10 mg/m 3. Ruuan kanssa annostettuna taso 100 mg/kg/pv hidasti lievästi rottien kokonais- ja elinpainojen kehitystä 90 päivän ja sitä pitemmissä altistuksissa (Til, Roverts et al. 1978; NTP 1982). Havaintojen tulkinta on epämääräistä muiden, esim. histopatologisten muutosten puuttuessa. Vaikutuksettomaksi tasoksi (NOAEL) kahden vuoden kokeessa pääteltiin 74 mg/kg/pv. Hiirien syöttökokeet osoittivat maksan kohde-elimeksi. Maksasolumuutoksia havaittiin 90 päivän ja kahden vuoden kokeissa (NTP 1982; Furukawa, Nishikawa et al. 1994). Suurikokoisten hepatosyyttien muodostumiselle LOAEL uroshiirillä oli 120 mg/kg/pv kahden vuoden kokeessa, ja naarailla LOAEL painonnousun vähenemiselle oli vastaavasti 650 mg/kg/pv. Koirien 90 päivän syöttökoe antoi vaikutuksettomaksi tasoksi 80 mg/kg/pv. Ainoa havaittu muutos oli maksan suhteellisen painon nousu annostasolla 270 mg/kg/pv (GE 1976). Mutageenisuus Bisfenolilla on havaittu kromosomivaikutuksia solutesteissä (Pfeiffer, Rosenberg et al. 1997; Tsutsui, Tamura et al. 1998). Bisfenoli A voi häiritä mikrotubulusten ja DNAadduktien muodostumista (EU 2002). Bisfenoli A ei kuitenkaan näytä olevan merkityksellisesti mutageeninen, eikä sitä ole luokiteltu tältä osin (EU 2002). Karsinogeenisuus Yhdysvaltain NIEHS:n ja EPA:n työryhmän katsauksessa (Keri, Ho et al. 2007) bisfenoli A:n karsinogeenisuudesta päädyttiin toteamaan että aineella voi olla yhteyttä verta muodostavan kudoksen ja kivesten syöpiin. Sillä saattaa olla yhteyttä myös rinta- ja eturauhassyöpiin. Työryhmä perää kuitenkin lisänäytön olevan tarpeellista. IARC ei ole arvioinut bisfenoli A:n karsinogeenisuutta.

29 Hormonivaikutukset ja lisääntymistoksisuus Useanlaisissa in vivo- ja in vitro seulontatesteissä bisfenoli A on osoittanut sisäeritykseen kohdistuvaa aktiivisuutta. Tämä "hormonihäirikköaktiivisuus" on ollut 3 5 kertaluokkaa vähäisempää kuin estradiolilla. Eri rottakantojen välillä pienillä bisfenoli A annoksilla (<50 mg/kg/pv) on hyvin isoja vastevaihteluja, joiden syy on tuntematon (Chapin, Adams et al. 2008; NTP-CERHR 2008). Endokriinisia vaikutuksia mittaavat testit ovat suurimmaksi osaksi seulontatestejä eikä niitä ole vielä kunnolla kansainvälisesti validoitu. Tämä johtaa epätietoisuuteen siitä kuinka tuloksia pitäisi arvioida, ja mitkä testausmenetelmät ovat relevantteja tämäntyyppisten vaikutusten osalta (Sharpe 2010; vom Saal, Akingbemi et al. 2010). Testitulosten perustuminen parenteraalisiin annostuksiin on myös katsottu olevan arvioinnin luotettavuutta vähentävää, metaboliamekanismeista johtuen. Vuonna 2007 julkaistiin laajahko yhteenvetokatsaus bisfenoli A:n koeeläinvaikutuksista (Richter, Birnbaum et al. 2007), jossa keskitytään etenkin bisfenoli A:n hormonihäirkkövaikutuksiin, jotka ilmenevät jo melko pienillä annostasoilla. Katsauksen laatineet tutkijat ovat vakuuttuneita näytön riittävyydestä siitä, että bisfenoli A:lla on kehitystoksista vaikutusta aivoihin ja käyttäytymiseen ja sukupuolielimistöön. Heidän johtopäätöksensä mukaan bisfenoli A:lla on myös vaikutuksia entsyymiaktiivisuuksin, kasvuun, aineenvaihduntaan, sekä altistettujen aikuisten hiiri- ja rottakoiraiden sukupuolielimiin. Lisäksi em. tutkijat arvioivat todennäköisiksi että bisfenoli A vaikuttaa immuunijärjestelmään, kehittyvien ja aikuisten naaraseläinten lisääntymiselimiin, sekä altistettujen aikuisten koe-eläinten aivoihin ja käyttäytymiseen. Richter et al:in (2007) katsauksen ilmestymisen jälkeen on julkaistu useita uusia koeeläintutkimuksia liittyen bisfenoli A:n endokriinisiin vaikutuksiin ja lisääntymistoksisuuteen. Julkaisujen joukosta löytyy sekä bisfenoli A:n lisääntymistoksisuutta ja hormonivaikutuksia osoittavia (Nakagami, Negishi et al. 2009; Salian, Doshi et al. 2009; Jones, Shimell et al. 2011), että niitä kiistäviä julkaisuja (Ryan, Hotchkiss et al. 2010; Stump, Beck et al. 2010). Marraskuussa 2010 järjestetyn asiantuntijakokouksen (WHO ja FAO) loppupäätelmissä todetaan että vaikutuksista "uusiin" parametreihin, joita ei perinteisesti ole tutkittu (esimerkiksi hermostokehitys, siittiöparametrit, ja käyttäytyminen), ei tässä vaiheessa voida vetää johtopäätöksiä, ja että uusia tutkimuksia tarvitaan selvittämään esimerkiksi annos-vastesuhdetta ja merkitystä ihmisille. Samanlaisia suosituksia antavat myös Ranskan, USA:n ja Saksan elintarvikeviranomaiset, (NTP-CERHR 2008; Gies, Heinzow et al. 2009; Arnich, Canivenc-Lavier et al. 2011). 6

30 7 HTP-arvon perusteet Bisfenoli A:n työilmaraja-arvoa asetettaessa keskeisiä ovat sen toistuvan annoksen aiheuttamat vaikutukset ja lisääntymistoksisuus suurilla altistumistasoilla. Parasta aikaa on meneillä tutkijoiden kiivas väittely siitä voidaanko suurilla annoksilla eläinkokeissa saatuja vaikutuksia ollenkaan käyttää arvioitaessa pienten annosten mahdollisia hormonaalisia vaikutuksia, vai onko tässä käytettävä uusia lähestymistapoja (Sekizawa 2008; Ginsberg and Rice 2009; Goodman, Witorsch et al. 2009; Myers, Zoeller et al. 2009; Myers, vom Saal et al. 2009, 2010; Tyl 2009; Vandenberg, Maffini et al. 2009). EU:n IOELV-pitoisuudeksi (Indicative Occupational Exposure Limit Value) on vahvistettu 10 mg/m 3 (EU DIR 2009/161/CE). EU-esitys perustuu SCOEL:in (Scientific Committee on Occupational Exposure Limits) vuonna 2004 tekemään arvioon. TTN toteaa, että SCOEL-ehdotuksen jälkeen bisfenoli A:n terveysvaikutuksista on saatu paljon tutkimustietoja, jotka edellyttäisivät arvion päivittämistä. SCOEL onkin 2011 ottanut bisfenoli A:n uudelleen arvioitavien aineiden listalleen. Suomessa orgaanisen pölyn 8 tunnin HTP-arvo on 5 mg/m 3. Mikäli arvioinnin lähtökohdaksi otettaisiin EFSA:n tällä hetkellä voimassa oleva siedettävä päiväannos 0,05 mg/kg/pv, voidaan tämä laskea vastaavan työntekijän 8 tunnin hengitysilmapitoisuutta 0,35 mg/m 3 (ECHA 2010). Tällöin oletetaan kaiken sisään hengitetyn bisfenoli A:n imeytyvän. Ottaen huomioon bisfenoli A:n lisääntymistoksisuuden, sekä annosvaikutussuhteisiin liittyvät epävarmuudet, Työturvallisuussäännöksiä valmisteleva neuvottelukunta esittää bisfenoli A:n HTP-arvoksi 5 mg/m 3. Tutkimuksen nykyinen aktiviteetti ja monet terveysvaikutuksiin liittyvät epävarmuudet edellyttävät kuitenkin HTP-arvon uudelleentarkastelua lähitulevaisuudessa.

31 8 Eri asettajien ilman epäpuhtauksien vertailu Eri maissa on voimassa seuraavanlaisia työilman bisfenoli A-pitoisuuden raja-arvoja. Asettaja Vuosi Vertailuaika Huomautus 8 h 15 min Hetkellinen ppm mg/m 3 ppm mg/m 3 ppm mg/m 3 Saksa (MAK ja AGW) Hollanti (DECOS) (5) Sveitsi Itävalta EU Ehdotus, Suomi Orgaaninen pöly, Suomi 5 10

32 9 Viitteet Aalto-Korte, K., K. Alanko, et al. (2003). "Allergic contact dermatitis from bisphenol A in PVC gloves." Contact Dermatitis 49(4): Arnich, N., M. C. Canivenc-Lavier, et al. (2011). "Conclusions of the French Food Safety Agency on the toxicity of bisphenol A." Int J Hyg Environ Health Braun, J. M., A. E. Kalkbrenner, et al. (2010). "Variability and predictors of urinary bisphenol A concentrations during pregnancy." Environ Health Perspect :-. doi: /ehp Chapin, R. E., J. Adams, et al. (2008). "NTP-CERHR expert panel report on the reproductive and developmental toxicity of bisphenol A." Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 83(3): ECHA (2010). Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.8: Characterisation of dose [concentration]-response for human health. Guidance for the implementation of REACH. Helsinki, European Chemicals Agency. EFSA (2006). "Opinion of the Scientific Panel on food additives, flavourings, processing aids and materials in contact with food (AFC) related to 2,2-BIS(4-HYDROXYPHENYL)PROPANE. Question number: EFSA-Q , Adopted: 29 November 2006 < EFSA (2010). "Scientific Opinion on Bisphenol A: evaluation of a study investigating its neurodevelopmental toxicity, review of recent scientific literature on its toxicity and advice on the Danish risk assessment of Bisphenol A. Adopted: 23 September < ". Estlander, T., R. Jolanki, et al. (1999). "Occupational contact allergy to bisphenol A." Contact Dermatitis 40(1): EU (2002). European Union Risk Assessment Report (EU RAR): Bisphenol-A EINECS-No EU (2008). Updated risk assessment of 4,4'-isopropylidenediphenol (Bisphenol-A). Final human health draft for publication (to be read in conjunction with published EU RAR of BPA, 2003). April EU (2011). Komission direktiivi 2011/8/EU annettu 28 päivänä tammikuuta 2011, direktiivin 2002/72/EY muuttamisesta siltä osin kuin on kyse bisfenoli A:n käyttörajoituksesta imeväisten muovisissa tuttipulloissa. FAO (2010). Joint FAO/WHO expert meeting to review toxicological and health aspects of bisphenol A. Summary report, Including Report of stakeholder meeting on bisphenol A. Food and Agricultural Organization of the United Nations and World Health Organization. ftp://ftp.fao.org/ag/agn/agns/bpa_summary_report.pdf FDA (2008). Food and Drug Administration, Draft Assessment of Bisphenol A for Use in Food Contact Applications, 14 August < Freeman, K. and A. P. Warin (1984). "Contact dermatitis due to bisphenol A in semi-synthetic waxes." Contact Dermatitis 11(4): Furukawa, F., A. Nishikawa, et al. (1994). "A 13-week subchronic toxicity study of bisphenol-a in B6C3F1 mice." Eisei Shikensho Hokoku 112: Ref. SCOEL (2004). Gaul, L. E. (1960). "Sensitivity to bisphenol A." Arch Dermatol 82: GE (1976). "Reproductive and ninety day oral toxicity study in rats.": General Electric, jolkaisematon (IRDC study ). Ref. SCOEL (2004). Gies, A., B. Heinzow, et al. (2009). "Bisphenol a workshop of the german federal environment agency - march 30-31, 2009 work group report: public health issues of bisphenol a." Int J Hyg Environ Health 212(6): Ginsberg, G. and D. C. Rice (2009). "Does Rapid Metabolism Ensure Negligigble Risk from Bisphenol A?" Environ Health Perspect 117(11): Goodman, J. E., R. J. Witorsch, et al. (2009). "Weight-of-evidence evaluation of reproductive and developmental effects of low doses of bisphenol A." Crit Rev Toxicol 39(1): Hazleton (1985). Bisphenol-A: Acute oral toxicity study in the rat. Hazleton Laboratories Europe Limited. Dow Chemical Company - julkaisematon raportti ref. SCOEL (2004). He, Y., M. Miao, et al. (2009). "Occupational exposure levels of bisphenol A among Chinese workers." J Occup Health 51(5): Hengstler, J. G., H. Foth, et al. (2011). "Critical evaluation of key evidence on the human health hazards of exposure to bisphenol A." Crit Rev Toxicol 41(4): Hirotaka, A., W. Yasuko, et al. (2001). "Erythema-multiforme-like occupational contact dermatitis due to bisphenol A." Contact Dermatitis 45: 305. IRIS (2002). "US Environmental Protection Agency - Integrated Risk Information System: Bisphenol A. Jolanki, R., L. Kanerva, et al. (1995). "Occupational allergic contact dermatitis caused by epoxy diacrylate in ultraviolet-light-cured paint, and bisphenol A in dental composite resin." Contact Dermatitis 33(2): Jones, B. A., J. J. Shimell, et al. (2011). "Pre- and postnatal bisphenol A treatment results in persistent deficits in the sexual behavior of male rats, but not female rats, in adulthood." Horm Behav 59(2): Keri, R. A., S. M. Ho, et al. (2007). "An evaluation of evidence for the carcinogenic activity of bisphenol A." Reprod Toxicol 24(2): Kwak, E. S., A. Just, et al. (2009). "Phthalates, Pesticides, and Bisphenol-A Exposure and the Development of Nonoccupational Asthma and Allergies: How Valid Are the Links?" Open Allergy J 2: Lang, I. A., T. S. Galloway, et al. (2008). "Association of urinary bisphenol A concentration with medical disorders and laboratory abnormalities in adults." JAMA 300(11): Leuschner, J. (2000). Acute eye irritation study of bisphenol-a by instillation into the conjunctival sac of rabbits. Laboratory of Pharmacology and Toxicology KG, julkaisematon raprtti no /99, ref. SCOEL (2004).