VALMISTEYHTEENVETO. Lähes valkoinen, tasainen, pyöreä, viistoreunainen, jakouurteellinen tabletti, halkaisija 9 mm, koodi ORN 216.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Diurex tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 5,68 mg amiloridihydroklorididihydraattia, joka vastaa 5,00 mg amiloridihydrokloridia ja 50,00 mg hydroklooritiatsidia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti Lähes valkoinen, tasainen, pyöreä, viistoreunainen, jakouurteellinen tabletti, halkaisija 9 mm, koodi ORN KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Sydämen vajaatoiminta essentiaali hypertensio maksakirroosiin liittyvä nesteretentiotaipumus. Diurexia voidaan käyttää verenpainetaudissa, sydänperäisissä turvotuksissa, maksakirroosissa, johon liittyy askites ja turvotusta yksin tai yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa. Diurex on tarkoitettu käytettäväksi potilailla, joilla epäillään esiintyvän tai joilla on odotettavissa kaliumin katoa elimistössä. Diurex vähentää liiallisen kaliumhukan kehittymisen mahdollisuutta potilailla voimakkaan diureesin yhteydessä pitkäaikaisen hoidon aikana ja on erityisesti tarkoitettu käytettäväksi sellaisissa tiloissa, joissa kaliumtasapainon säilyttäminen on erityisen tärkeää. 4.2 Annostus ja antotapa Sydämen vajaatoiminta ja sydämen vajaatoimintaan liittyvät turvotukset: Hoito voidaan aloittaa antamalla Diurexia puoli tablettia tai yksi tabletti vuorokaudessa. Annostusta voidaan tarvittaessa lisätä, mutta se ei saa ylittää kahta tablettia vuorokaudessa. Optimaalinen annostus määräytyy diureettisen vasteen ja seerumin kaliumtason perusteella. Kun diureesi on saatu käyntiin, pitäisi annostusta pyrkiä pienentämään ylläpitohoidossa. Ylläpitohoito voi olla myös jaksoittaista. Hypertensio: ½-1 tablettia kerran vuorokaudessa. Joissakin tapauksissa verenpainetaudin hoidossa voidaan käyttää yllä olevaa suurempaakin annosta, mutta ei suurempaa kuin sydämen vajaatoiminnassa on suositeltu. Verenpaineen aleneminen riippuu munuaisten toiminnasta, verenpaineen lähtötasosta ja ravinnon suolasta, eikä vaste yleensä parane hydroklooritiatsidin annoksen noustessa yli 50 mg:n vrk:ssa, kun alin tehokas annos on 12,5 mg vrk:ssa.

2 Maksakirroosi, johon liittyy askites: Hoito olisi aloitettava annoksella puoli tablettia tai yksi tabletti vuorokaudessa. Tarvittaessa voidaan annosta asteittain suurentaa, kunnes tehokas diureesi on saavutettu. Vuorokausiannos ei saa ylittää kahta tablettia. Ylläpitoannokset voivat olla pienempiä kuin ne, jotka vaaditaan diureesin aloittamiseen; tämän takia olisi pyrittävä pienentämään vuorokausiannosta, kun potilaan paino on saatu vakiintumaan. Kirroosipotilailla painon asteittainen lasku on erityisen toivottavaa, jotta voitaisiin vähentää diureettihoitoon mahdollisesti liittyvien haittavaikutusten esiintymistä. Pediatriset potilaat Diurexia ei suositeta pediatriseen käyttöön lasten amiloridihoidosta kertyneen vähäisen kokemuksen vuoksi. 4.3 Vasta-aiheet Hyperkalemia (S-K >5,5 mmol/l) munuaisten toiminnanvajaus (kreatiniini yli 150 mmol/l): anuria, akuutti munuaisten vajaatoiminta, vaikea etenevä munuaissairaus ja diabeettinen nefropatia yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille, sulfonyyliurea- tai sulfonamidiyliherkkyys muu kaliumia säästävä lääkitys tai korvaava kaliumlääkitys 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Elektrolyytti-/nestetasapainon häiriöt Hyper- ja hypokalemiaa ja muita elektrolyytti- ja happo-emästasapainon häiriöitä esiintyy erityisesti vanhuksilla, diabeetikoilla, munuaissairautta potevilla ja maksakirroosipotilailla. Näiden potilaiden seerumin elektrolyyttipitoisuuksia on syytä seurata huolella Diurex-hoidon aikana. Varovaisuutta on hyperkalemiariskin vuoksi noudatettava myös hoidettaessa Diurexilla potilaita, jotka käyttävät muuta kaliumia säästävää lääkitystä, kaliumia sisältäviä mineraalisuoloja tai ACE:n estäjiä. Hyperkalemian ilmaantuessa Diurex-hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.3). Erityisen tärkeää on määrittää elektrolyytit seerumista ja virtsasta tapauksissa, joissa potilas oksentelee runsaasti tai saa parenteraalista nestehoitoa. Neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriöistä varoittavia oireita ovat mm. suun kuivuminen, janon tunne, heikkouden tunne, horros, uneliaisuus, rauhattomuus, epileptiset kohtaukset, sekavuus, lihaskivut- ja krampit, lihasheikkous, alhainen verenpaine, oliguria, takykardia sekä ruoansulatuskanavan oireet, kuten pahoinvointi ja oksentelu. Hydroklooritiatsidia samoin kuin muita voimakkaita diureetteja käytettäessä saattaa potilaalle kehittyä hypokalemia, erityisesti runsaan diureesin, pitkäaikaishoidon tai vaikean kirroosin yhteydessä. Hypokalemia saattaa herkistää sydäntä digitaliksen toksisille vaikutuksille tai voimistaa digitaliksen sydämeen kohdistuvia toksisia vaikutuksia (esim. alentaa kammioiden ärsytyskynnystä). Diureettien aiheuttama hyponatremia on yleensä lievä ja oireeton. Joillakin potilaista hyponatremia voi olla vaikea ja aiheuttaa oireita, jolloin tulisi aloittaa oireenmukainen hoito. Tiatsidit saattavat vähentää kalsiumin erittymistä virtsaan ja täten aiheuttaa ajoittaista lievää seerumin kalsiumtason nousua potilailla, joilla ei tiedetä olevan kalsiumaineenvaihdunnan häiriöitä. Tiatsidihoito on syytä keskeyttää ennen lisäkilpirauhasen toimintakokeita. Munuaisten vajaatoiminta Tiatsididiureetit ovat tehottomia kreatiniinipuhdistuman laskiessa alle 30 ml/min. Munuaisten toimintaa tulisi seurata tarkasti Diurex-hoidon aikana. Seerumin kalium-, kreatiniini- ja virtsahappoarvojen seuranta on suositeltavaa, jos Diurex -hoitoa annetaan potilaalle, jolla on munuaisten vajaatoiminta.

3 Atsotemia Hydroklooritiatsidi saattaa laukaista tai pahentaa atsotemiaa. Potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt, saattaa kehittyä lääkkeen kumuloitumisesta johtuvia vaikutuksia. Jos munuaissairauden hoidon aikana ilmenee lisääntyvää atsotemiaa ja oliguriaa, diureettihoito on lopetettava. Maksasairaus Tiatsideja on käytettävä varoen potilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt tai joilla on etenevä maksasairaus, sillä vähäisetkin neste- ja elektrolyyttitasapainon muutokset saattavat laukaista maksakooman. Vaikutukset aineenvaihduntaan ja umpieritykseen Joillakin potilailla tiatsidihoito saattaa edistää hyperurikemian ja/tai kihdin ilmaantumista. Tiatsidihoito saattaa heikentää glukoosinsietokykyä. Diabeteslääkkeiden, myös insuliinin, annostuksenmuuttaminen saattaa olla tarpeen. Hyperkalemiariskin pienentämiseksi munuaisten toiminta tulisi tarkistaa ennen Diurex-hoidon aloittamista diabetespotilailla ja potilailla, joilla epäillään diabetesta. Diurex hoito tulisi keskeyttää vähintään 3 päivää ennen glukoositoleranssi testiä. Tiatsididiureettihoidon yhteydessä voi esiintyä veren kolesteroli- ja triglyseridipitoisuuden nousua. Kaliumia säästävä hoito on aloitettava varovasti vaikeasti sairailla potilailla, joilla on respiratorisen tai metabolisen asidoosin vaara, kuten potilailla, joilla on sydän- tai keuhkosairaus tai tasapainottamaton diabetes. Happoemästasapainon muutokset muuttavat solunulkoisen ja -sisäisen kaliumin välistä tasapainoa ja asidoosin kehittymiseen saattaa liittyä seerumin kaliumpitoisuuden nopea lisääntyminen. Yliherkkyysreaktiot SLE:n pahenemisen tai aktivoitumisen mahdollisuus on olemassa tiatsideja käytettäessä. Lääke sisältää laktoosimonohydraattia 71 mg per tabletti. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Diurexissa amiloridi estää hydroklooritiatsidin aiheuttamaa kaliumin erittymistä virtsaan. Amiloridilla ja hydroklooritiatsidilla on keskenään ja muiden verenpainetta alentavien lääkkeiden kanssa additiivinen vaikutus. Diurex voi heikentää verenpainetta kohottavien lääkkeiden vaikutusta. Amiloridin yhteiskäyttö muiden kaliumia säästävien diureettien, ACE:n estäjien, AT II-reseptorin salpaajien, siklosporiinin, takrolimuusin, kaliumia sisältävien mineraalisuolojen ja muun kaliumlisän kanssa lisää hyperkalemian riskiä. Beetasalpaajat voivat voimistaa hyperkalemiaa. Mineralokortikoidit, kortikotropiini ja amfoterisiini-b estävät Diurexin natriureettista ja kaliumia säästävää vaikutusta. Seerumin kaliumtason muutokset voivat muuntaa rytmihäiriölääkkeiden vaikutusta. Diureettien käyttö pitäisi keskeyttää 2 3 vuorokautta ennen ACE:n estäjien käytön aloittamista ensimmäisen annoksen aiheuttaman hypotension välttämiseksi. Hyponatremian riski saattaa lisääntyä, kun Diurexia käytetään yhdessä karbamatsepiinin tai trimetopriimin kanssa. Diureettien käyttö lisää digoksiini- ja litiumintoksikaation riskiä. Litiumia ei yleensä pitäisi antaa diureetteja saaville potilaille, sillä diureetit vähentävät litiumin munuaispuhdistumaa aiheuttaen suuren litiummyrkytyksen vaaran.

4 Tiatsidien käyttö voi voimistaa lihasrelaksanttien ja keskushermostoa lamaavien lääkkeiden vaikutusta. Tiatsidit voivat heikentää sokeritautilääkkeiden vaikutusta. Siklosporiinin käyttö lisää tiatsidien aiheuttaman kihdin riskiä. Tiatsidien on epäilty lisäävän allopurinolin, aminoglykosidien ja solunsalpaajien vakavien haittavaikutusten vaaraa. Kinidiinin takaisinimeytyminen voi lisääntyä ja metenamiinin antimikrobinen teho heikentyä virtsan emäksistymisen seurauksena. Tulehduskipulääkkeet heikentävät Diurexin terapeuttista vaikutusta ja lisäävät munuaisten vajaatoiminnan ja hyperkalemian riskiä. Osalla potilaista, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (esim. iäkkäät tai potilaat, jolla on nestevajaus mukaan lukien diureettihoitoa saavat potilaat) ja jotka saavat hoitoa tulehduskipulääkkeillä, mukaan lukien selektiiviset syklo-oksigenaasi-2-estäjät, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai ACE:n estäjien samanaikainen antaminen saattaa heikentää munuaisten toimintaa entisestään. Tällaiset vaikutukset ovat yleensä korjautuvia. Tulehduskipulääkkeiden ja kaliumia säästävien lääkkeiden, kuten amiloridihydrokloridin samanaikainen käyttö voi aiheuttaa hyperkalemiaa etenkin iäkkäillä potilailla. Seerumin kaliumpitoisuuksia tulisi seurata, mikäli Diurexia käytetään samanaikaisesti tulehduskipulääkkeiden kanssa. Kolestyramiini ja kolestipoli vähentävät ja antikolinergit voivat lisätä tiatsidien imeytymistä. Tiatsidien ja kalsiumsuolojen yhteiskäyttö on aiheuttanut maitoalkalioireyhtymää. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys On olemassa vain vähän kokemusta hydroklooritiatsidin käytöstä raskauden, etenkin sen ensimmäisen kolmanneksen aikana. Eläinkokeita ei ole tehty riittävästi. Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan. Hydroklooritiatsidin farmakologisesta vaikutuksesta johtuen sen käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana voi heikentaa feto-plasentaalista verenkiertoa ja aiheuttaa sikiölle ja vastasyntyneelle haittavaikutuksia, kuten ikterusta, elektrolyyttitasapainon häiriöitä tai trombosytopeniaa. Hydroklooritiatsidia ei pidä käyttää turvotusten tai kohonneen verenpaineen hoitoon raskauden aikana tai raskausmyrkytyksen hoitoon, silla se voi aiheuttaa plasmatilavuuden pienenemistä ja istukan verenkierron heikkenemistä ilman että se vaikuttaisi suotuisasti hoidettavan sairauden kulkuun. Hydroklooritiatsidia ei pidä käyttää essentiaalisen verenpainetaudin hoitoon raskauden aikana paitsi niissä harvoissa tilanteissa, joissa muut hoidot eivät ole mahdollisia. Amiloridin raskaudenaikaisesta käytöstä on vain niukalti kokemusta. Diurexin käyttöä on syytä välttää raskauden aikana. Hydroklooritiatsidi erittyy äidinmaitoon pieninä määrinä. Suuret tiatsidiannokset voivat aiheuttaa voimakasta virtsaneritystä ja siten estää maidon tuotantoa. Diurexin käyttö imetysaikana ei ole suositeltavaa. Jos Diurexia käytetään imetysaikana, niin annosten tulee olla mahdollisimman pieniä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Hyvässä hoitotasapainossa Diurex-hoidon ei ole syytä olettaa vaikuttavan koneiden tai auton hallintaan. Niiden potilaiden, joilla esiintyy huimausta, uneliaisuutta tai heikentynyttä huomiokykyä, on syytä välttää autoilua ja koneiden käyttöä. 4.8 Haittavaikutukset Useimmat Diurexin haittavaikutukset liittyvät diureesiin, tiatsididiureettien käyttöön tai hoidettavaan sairauteen. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole viitettä siitä, että hydroklooritiatsidin ja amiloridin

5 yhteiskäytössä haittavaikutuksia esiintyisi enemmän kuin käytettäessä jompaakumpaa lääkettä yksittäin. Amiloridin ja tiatsidin yhdistelmävalmisteella esiintyy hypomagnesemiaa ja hypokalemiaa ja siihen liittyvää glukoositoleranssin heikkenemistä harvemmin kuin käytettäessä jompaakumpaa lääkettä yksittäin Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100 ja <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000 ja <1/100), harvinainen ( 1/ ja <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset haitat Hermosto Silmät Yleiset Melko harvinaiset Harvinaiset Trombosytopenia, hemolyyttinen anemia, aplastinen anemia Anafylaktinen reaktio Hyperglykemia diabeetikoilla (heikentynyt glukoositoleranssi), hyperurikemia, hyperkalemia Päänsärky, huimaus, pyörrytys Kuivuminen, hypokalemia, symptomaattinen hyponatremia, kihdin puhkeaminen Unihäiriöt, hermostuneisuus, masentuneisuus, sekavuus Parestesiat, makuhäiriöt (paha maku suussa) Metabolinen asidoosi Sydän Arytmiat Takykardia, angina pectoris Verisuonisto Ortostaattinen hypotensio Vaskuliitti Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruuansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Sukupuolielimet ja rinnat Pahoinvointi, ripuli, vatsakivut, ruokahaluttomuus Eksanteema Jalkasäryt Polyuria, tihentynyt virtsaamistarve Nenän tukkoisuus, hikka Dyspepsia, oksentelu, ummetus, täyttävä olo, ilmavaivat Lihaskouristukset, nivelsäryt, rinta-ja selkäkivut Munuaisten vajaatoiminnan paheneminen, oliguria, virtsainkontinenssi Impotenssi Enkefalopatia (hepaattinen), pyörtyminen, sulkutila Näköhäiriöt (tilapäinen näön sumeneminen, keltaisena näkeminen) Hengenahdistus Pankreatiittti, ruuansulatuskanavan verenvuoto Ikterus, maksan vajaatoiminta Fotosensitiivisyys, alopesia, kutina, punoitus, hikoilu Munuaisten akuutti vajaatoiminta, anuria

6 Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Voimattomuus, uupuneisuus Jano Tutkimukset Maksaentsyymien nousu SLE:n aktivoituminen 4.9 Yliannostus Hydroklooritiatsidin ja amiloridin ihmiselle aiheuttamasta myrkytyksestä ei ole kokemusta. Toksisen annoksen määrää ei tunneta. Antidoottia ei ole. Yliannostelun oireita ovat usein pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Voimattomuus, hyporefleksia sekä hypotensio ovat dehydraation ja elektrolyyttihäiriöiden merkkejä ja niitä ilmenee vasta diureettisen vaikutuksen alettua. Hyperkalemia, hyponatremia, hypomagnesemia, hypokloremia ym. elektrolyyttitasapainon häiriöt voivat aiheuttaa sydämen rytmihäiriöitä, lihasheikkoutta, kouristuksia, alentaa tajunnantasoa ja lisätä kardiotoksisten aineiden (esim. digitalis) myrkyllisyyttä. Hoidon perusta on vitaalifunktioiden monitorointi, elektrolyyttihäiriöiden korjaaminen, hypovolemian korjaaminen, riittävästä hapetuksesta huolehtiminen ja mahdollisten rytmihäiriöiden hoito. Jos lääkehiiltä on annettu ajoissa, mahahuuhtelu ei välttämättä ole tarpeen. Dialyysin merkityksestä ei ole tietoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hydroklooritiatsidi ja kaliumia säästävät diureetit. ATC-koodi: C03EA01. Diurex on yhdistelmädiureetti, jossa yhdistyvät hydroklooritiatsidin natriureettinen vaikutus ja amiloridin hypokalemialta ja hypomagnesemialta suojaava vaikutus. Hydroklooritiatsidi kuuluu tiatsididiureetteihin. Se estää distaalisen munuaistubuluksen alku-osassa natriumin ja kloridin yhteiskuljetusta alkuvirtsasta. Natriumin takaisinimeytymisestä se voi enimmillään estää noin 10 %. Hydroklooritiatsidin todennäköisin vaikutusmekanismi on Na + :n ja Cl - :n kuljetusmolekyylin suora salpaus. Hydroklooritiatsidi edistää kaliumin, bikarbonaatin, magnesiumin ja fosfaatin erittymistä ja vähentää kalsiumin ja virtsahapon erittymistä. Hydroklooritiatsidi vähentää munuaissuodoksen määrää ja pienentää solunulkoisen nesteen tilavuutta. Se laajentaa jonkin verran verisuonia, heikentää niiden supistumisvastetta ja vähentää näin verenkierron ääreisvastusta. Hydroklooritiatsidi ei alenna normaalia verenpainetta. Amiloridi on kaliumia säästävä diureetti, jonka vaikutus ei riipu aldosteronista. Se estää natriumin takaisinimeytymistä distaalisen munuaistubuluksen loppuosassa ja pienentyneen varauspotentiaalin seurauksena diureettien aiheuttamaa kaliumin erittymistä. Natriumin takaisinimeytymisestä amiloridi yksinään voi estää 2 3 %. Se estää myös magnesiumin ja vetyionien erittymistä virtsaan. Amiloridilla on additiivinen diureettinen vaikutus hydroklooritiatsidin kanssa. Kalsiumin erittyminen virtsaan vähentyy. 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta otetun hydroklooritiatsidin biologinen hyötyosuus on keskimäärin 71 % annoksesta ja ruokailusta riippumatta. Hydroklooritiatsidi ei metaboloidu. Sen maksimipitoisuus saavutetaan 2 4 h:n kuluttua annostelusta. Sen jakaantumistilavuus on 0,83 3,0 l/kg ja albumiiniin sitoutumisaste 58 %. Se noudattaa toisen asteen kinetiikkaa, puoliintumisajat ovat 2,5 tuntia (alkuvaiheen, alfa) ja 8 12 tuntia (terminaalinen, beeta). Hydroklooritiatsidi eritetään aktiivisesti alkuvirtsaan, sen munuaispuhdistuma on 4,9 ml/kg/min. Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan ja pääsee pieninä pitoisuuksina myös maitoon. Hydroklooritiatsidin diureettinen vaikutus kestää 6 12 tuntia.

7 Suun kautta otetun amiloridin hyötyosuus on 50 % annoksesta riippumatta, ruokailu vähentää imeytymistä. Amiloridi ei metaboloidu. Sen maksimipitoisuus saavutetaan 3 4 tunnin kuluttua annostelusta. Amiloridin jakaantumistilavuus on 5 l/kg, plasman valkuaisiin siitä sitoutuu noin 40 %. Amiloridi eritetään aktiivisesti virtsaan, sen puhdistuma on 9,7 ml/kg/min. Amiloridin puoliintumisaika on 6 12 tuntia. Amiloridin vaikutus alkaa kahden tunnin kuluttua annostelusta, on huipussaan 4 6 tunnissa ja kestää tuntia. Hydroklooritiatsidin verenpainetta alentavalla vaikutuksella ei ole pitoisuuden ja vaikutuksen välistä riippuvuutta, vaikka yksilöittäisen herkkyyden perusteella annostusta voi ihannevaikutuksen saamiseksi joutua muuttamaan. Vanhuksilla jakaantumistilavuus pienenee elimistön vesitilan pienentyessä. Amiloridin ja hydroklooritiatsidin puoliintumisajat pitenevät munuaisten vajaatoiminnassa, eikä Diurex sovellu käytettäväksi, kun kreatiniinipuhdistuma on <30 ml/min. Kun amiloridi ja hydroklooritiatsidi annostellaan Diurex-tabletteina, niiden hyötyosuus on noin 85 % siitä hyötyosuudesta, joka saavutetaan yhtaikaa annostelluilla erillisillä amiloridihydrokloridi- ja hydroklooritiatsiditableteilla. Erillisten tablettien ja 5 mg amiloridihydrokloridia ja 50 mg hydroklooritiatsidia sisältävien yhdistelmätablettien välillä ei ole todettu tilastollisesti merkitsevää eroa salureettisessa ja diureettisessa vaikutuksessa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Hydroklooritiatsidin LD 50 on hiirellä 590 mg/kg iv. ja hiirellä ja rotalla >10 g/kg po. Koiralle on annettu 1 g/kg ilman haittoja. Hydroklooritiatsidi ei ole osoittautunut mutageeniseksi eikä karsinogeeniseksi. Amiloridi ei ole mikrobiologisissa ja eläinkokeissa osoittautunut mutageeniseksi eikä karsinogeeniseksi. Hiirillä ja kaniineilla tehdyissä kokeissa se ei ole vaikuttanut teratogeenisesti eikä heikentänyt hedelmällisyyttä. Rotilla suuriannoksinen amiloridihoito on heikentänyt poikasten kasvua ja hengissä selviytymistä. Amiloridin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmän (1:10) toksisuus ei eroa merkitsevästi amiloridin toksisuudesta (Orionin havainto). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kalsiumvetyfosfaattidihydraatti Tärkkelys, esigelatinoitu Laktoosimonohydraatti Maissitärkkelys Guargalaktomannaani Magnesiumstearaatti 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta.

8 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Pidä pakkaus tiiviisti suljettuna. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot HPDE-tölkki, HDPE-kierrekorkki; 30 ja 100 tablettia. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Oyj Orionintie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 10. joulukuuta 1986 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 29. elokuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ