Uuden lääkkeen tehon ja turvallisuuden osoittaminen on monivaiheista ja kestää kauan

Transkriptio

1 Lääketutkimus Pertti Happonen ja Veijo Saano Uuden lääkkeen tehon ja turvallisuuden osoittaminen on monivaiheista ja kestää kauan Useimmat uudet lääkeaineet eivät kelpaa ihmisten lääkkeiksi, vaan ne hylätään monivaiheisen prekliinisen ja kliinisen tutkimuksen aikana. Vaikka myyntilupaan oikeuttava näyttö tehosta ja turvallisuudesta saataisiinkin, jää vielä paljon epävarmuutta uuden lääkkeen käytännön arvosta. Tutkimusta ja seurantaa on jatkettava lääkkeen kliinisen käytön aikana mm. harvinaisten haittojen havaitsemiseksi. U utta vaikuttavaa ainetta sisältävän lääkevalmisteen kehittäminen kestää vähintään kymmenen vuotta. Tavoitteena on kaupallisesti kannattava tuote. Tavoitteen saavuttamisen välttämätön ehto on lääkevalvontaviranomaisen myöntämä myyntilupa. Sen saa vain lääkevalmiste, joka on tarkoituksenmukainen ja jota ei voida pitää vaarallisena, kun otetaan huomioon valmisteen hyödyt suhteessa sen käyttöön liittyviin riskeihin, joka on farmaseuttisesti laadukas, jonka vaikutukset on selvitetty asianmukaisilla prekliinisillä ja kliinisillä tutkimuksilla ja jonka koostumus ja muut tiedot on asianmukaisesti ilmoitettu (Lääkelaki 1987/395 ja 2005/853). Lääkkeen käytön hyötyjen ja haittojen arvioiminen edellyttää yksiselitteistä käyttötarkoitusta. Lääkkeitä ei useinkaan käytetä parantamaan sairautta (kuten antibiootteja) vaan lievittämään sen oireita (kuten kipulääkkeitä), korjaamaan puutetta tai vajaatoimintaa (kuten monia hormonivalmisteita), diagnostisessa tarkoituksessa (kuten varjoaineita) tai sairastumisen tai sairauteen liittyvien komplikaatioiden ehkäisyyn (kuten verenpainelääkkeitä ja statiineja). Lääkevalmisteelle hyväksytyssä valmisteyhteenvedossa käyttötarkoitus rajataan tarkasti kliinisen näytön mukaan (Eränkö, tässä numerossa). Lääkevalmisteita koskevat tiukat vaatimukset Lääkkeen tehon ja turvallisuuden osoittamista ohjaavat erilaiset yhteiskunnan asettamat säädökset ja normit, jotka vaihtelevat laeista eräänlaisiin»vinkkilistoihin» (points to consider document)( Varsinaisiin lääkkeisiin sovelletaan ankaraa sääntöä: ilman eri päätöstä lääkkeen myynti ja jopa käyttö on kielletty. Kielto kumotaan vain, jos lääkeainetta annetaan ihmisille huolellisesti suunnitelluissa ja valvotuissa kliinis farmakologisissa tutkimuksissa (kun aineen turvallisuus on riittävästi osoitettu prekliinisillä tutkimuksilla) tai lääkevalmiste hyväksytään käytettäväksi terveydenhuollon tarkoituksiin eli lääkkeelle annetaan myyntilupa. Tiukat vaatimukset koskevat»varsinaisia» lääkkeitä, eivät rohdosvalmisteita eivätkä antroposofisia ja homeopaattisia valmisteita, vaikka nekin kuuluvat nykyisen lääkelain mukaan lääkevalmisteisiin. Lääketieteellisen tarpeen lisäksi kaupalliset tavoitteet vaikuttavat siihen, mihin käyttötarkoituksiin lääkkeitä kehitetään. Ne ohjaavat lääkkeen kehitysohjelmaa jo alkuvaiheista lähtien. Tuotteelle asetetaan tavoiteprofiili (target Duodecim 2006;122:

2 product profile), jossa määritetään tavoiteltu käyttötarkoitus, lääkemuoto, annokset jne. (Kuhlmann 1997). Tämän perusteella arvioidaan kehitystyön kannattavuus ja tehdään päätös kehitystyöhön ryhtymisestä. Tavoitetta tarkastellaan uuden tiedon kertymisen myötä. Kehitystyön kannattavuus arvioidaan uudelleen, ja tarvittaessa tavoitetta muutetaan tai kehitystyö lopetetaan. Seuraavassa kuvaamme uutta vaikuttavaa ainetta sisältävän lääkkeen tehon ja turvallisuuden tutkimuksen vaiheita. Keskitymme ihmislääkkeisiin, mutta suuri osa tässä esitetystä pätee eläinlääkkeisiinkin. Prekliininen tutkimus Myyntilupahakemuksessa on esitettävä ihmisille tehtyjä tutkimuksia edeltävien eli prekliinisten farmakologisten ja toksikologisten tutkimusten tuottama tieto lääkeaineen vaikutuksista ja niiden mekanismeista, farmako ja toksikokinetiikasta ja toksisuudesta (kerta annos / akuutti toksisuus, pitkään kestävä altistus, lisääntymiseen kohdistuva toksisuus, mutageenisuus ja karsinogeenisuus, paikallinen siedettävyys, erityiset toksisuustutkimukset, ekotoksisuus ja vaarat ympäristölle). Kun haetaan lupaa uuden lääkeaineen käyttämiselle kliinisissä lääketutkimuksissa, tutkimusnäyttö lääkkeen farmaseuttisesta laadusta ja prekliinisillä tutkimuksilla osoitetusta turvallisuudesta on toimitettava tutkimuseettiselle toimikunnalle ja lääkevalvontaviranomaiselle eli Lääkelaitokselle. Prekliinisen tiedon perusteella mm. valitaan turvallinen aloitusannos ja määritetään annoksen suurentamisen turvallinen nopeus ensimmäisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa. Prekliinisten tutkimusten tuloksista saadaan myös käsitys mm. siitä, mihin elimiin ja millaisena (esim. onko haitta pysyvä) mahdollinen haittavaikutus kohdistuu kliinisessä käytössä. Myyntilupahakemuksen arvioinnin yhteydessä kiinnitetään huomiota siihen, onko kliinisissä tutkimuksissa painotettu niitä turvallisuuteen liittyviä kysymyksiä, jotka prekliinisen tiedon perusteella ovat kriittisiä. Prekliinisten tutkimusten tulokset antavat perustan myös eräille lääkkeen valmisteyhteenvedon tiedoille (mm. kohdat 4.6 Raskaus ja imetys, 5.1 Farmakodynamiikka, 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta)(ks. Eränkö, tässä numerossa). Kliiniset tutkimukset Myyntilupahakemuksen kliiniset tutkimukset sisältävä osa antaa tiedot ennen kaikkea lääkkeen tehosta ja turvallisuudesta käytettäessä lääkettä sairauksien ehkäisyyn, diagnosointiin tai hoitoon. Mukana on myös terveille vapaaehtoisille tai potilaille (myös erityisryhmille, kuten vanhukset, lapset, maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavat) tehtyjen, lääkeaineen vaikutuksia ja kinetiikkaa selvittävien tutkimusten tuloksia. Kliiniset lääketutkimukset on tapana luokitella tutkimusvaiheisiin,»faaseihin». Ensimmäisen vaiheen tutkimukset selvittävät lääkeaineen farmakodynamiikkaa, siedettävyyttä ja kulkua ihmisen elimistössä (farmakokinetiikkaa). Tulosten perusteella valitaan jatkotutkimuksiin sopiva lääkkeen antotapa ja taajuus ja valitaan tutkittavat annokset. Iän, sairauksien, rodun yms. tekijöiden vaikutusta kinetiikkaan selvitetään; nämä tiedot antavat viitteitä turvallisen lääkehoidon määrittämiseen erityisryhmien osalta. Toisen vaiheen tutkimuksissa on mukana sellaista sairautta potevia, jota uudella lääkkeellä aiotaan hoitaa. Toisen vaiheen kliinisten lääketutkimusten tulokset antavat vastauksen kysymykseen, onko lääkkeellä toivottua vaikutusta. Jos vaikutus on selvästi myönteinen, voidaan tutkimuksissa edetä. Toinen vaihe jaetaan a ja b vaiheeseen. Vaiheessa IIa tehdään alustavat tutkimukset tehosta, siedettävyydestä ja turvallisuudesta käyttäen rajattua potilasaineistoa. Tutkimuksissa selvitetään annoksen ja toivotun vaikutuksen suhdetta sekä vaikutuksen kestoa, jotta lääkkeen annos ja antotaajuus voidaan määrittää. Vaiheen IIb tutkimuksissa pyritään jo lähelle ennakoitua lääkkeen käyttötapaa siten, että otetaan huomioon vaiheen IIa tutkimuksista saatu tieto kerta annoksista ja antotaajuudesta. Tutki 954 P. Happonen ja V. Saano

3 muksissa on mukana muutamia kymmeniä tai satoja potilaita, ja lumevertailujakin tehdään. Harvinaisiin sairauksiin tarkoitettujen lääkkeiden osalta on usein tyydyttävä vaiheen IIb tutkimusten antamaan näyttöön tehosta ja turvallisuudesta, kun myyntiluvan myöntämisestä päätetään. Tieto haittavaikutuksista on siksi pinnallista, ja vain yleisimmät haitat on voitu havaita. Jos myyntilupa annetaan vaiheen II tutkimusten tuloksiin tukeutuen, on lupa yleensä tyyppiä»under exceptional circumstances» tai»conditional». Myyntiluvan saanut yritys velvoitetaan lisätutkimuksien tekoon, ja ehdollisen myyntiluvan tapauksessa vain vuoden kerrallaan voimassa oleva myyntilupa voidaan jättää uusimatta, jos myöhemmät tulokset eivät tue käsitystä lääkkeen riittävän hyvästä hyöty haittasuhteesta. Kolmannen vaiheen kliinisiin lääketutkimuksiin otetaan potilaita, ja tutkimuksilla etsitään vastausta kysymykseen, kuinka tehokas ja turvallinen lääke on verrattuna lumelääkkeeseen tai toiseen käytössä olevaan vaikuttavaan lääkkeeseen. Tutkimusten luotettavuus pyritään saamaan hyväksi mm. satunnaistuksella ja kaksoissokkoutuksella (Korhonen ja Tuominen, tässä numerossa). Potilaita on kolmannen vaiheen kliinisissä lääketutkimuksissa mukana useita satoja, jopa tuhansia. Kukin tutkimus voi kestää pisimmillään vuosia, varsinkin jos kyseessä on sairauden esto tai kroonisen sairauden etenemisen ehkäisy. Myös kolmannen vaiheen tutkimukset jaetaan a ja b tyyppeihin. Vaiheen IIIa tutkimusten tulokset yleensä ratkaisevat myyntiluvan saannin, ja niiden tuloksien perusteella määritetään lääkkeen käyttötarkoitus. Vaiheen IIIb tutkimuksia tehdään sen jälkeen, kun valmisteen myyntilupahakemus on jätetty lääkevalvontaviranomaisille mutta lupaa ei vielä ole myönnetty. Näiden tutkimusten tarkoituksena on täydentää vaiheen IIIa tutkimusten tuloksia tai laajentaa lääkkeen käyttötarkoitusta. On vaikea vetää rajaa vaiheiden IIIa ja IIIb tutkimusten välille: usein myyntiluvan saannin epäonnistuminen olisi voitu välttää sillä, että vaiheen IIIb tutkimukset olisivat olleet vaiheen IIIa tutkimuksia. Lääkeyrityksen pyrkimys saada uusi valmiste myyntiin minimiajassa on kuitenkin johtanut raakilehakemuksen jättöön. Myyntiluvan myöntämisen jälkeen voidaan tehdä neljännen vaiheen kliinisiä lääketutkimuksia. Niistä saadaan lisätietoa lääkevalmisteen turvallisuudesta ja tehosta. Neljännen vaiheen tutkimukset ovat usein avoimia tai kontrolloimattomia. Vaihejakoon eivät aivan luontevasti sovi ne kliiniset tutkimukset, joilla selvitetään jo markkinoilla olevan lääkevalmisteen mahdollisia uusia käyttötarkoituksia. Sellaiset voivat olla sekä lääkekaupan että kliinisen tietämyksen kannalta tärkeitä. Esimerkkinä tästä on statiinien käytön laajentaminen hyperkolesterolemian hoidosta ateroskleroosin aiheuttamien kuolemien estoon myös sellaisilla potilailla, joiden veren kolesterolipitoisuus on normaali. Joissakin tällaista käyttöä selvittäneissä tutkimuksissa on ollut jopa yli potilasta (esim. Heart Protection Study Collaborative Group 2002). y d i n a s i a t Uuden lääkkeen kehittäminen kliiniseen käyttöön on pitkä ja kallis prosessi, jonka aikana suurin osa lääkekeksinnöistä hylätään. Kliinisen käytön alkaessa on vielä paljon epävarmuutta siitä, miten lääkkeen vaikutuksen suuruus riippuu muista sairauksista ja lääkityksistä, ikäryhmästä, hoitoon sitoutumisesta jne. Lääkkeen harvinaisia tai pitkäaikaiskäytön haittoja ei yleensä tunneta vielä rekisteröintivaiheen jälkeen, joten jatkuva haittojen seuranta on tarpeen. Käytännön lääkärin kannattaa käyttää vain niitä valmisteita, joiden ominaisuudet hän tuntee perusteellisesti ja joiden vaikutuksista hän pystyy kertomaan potilaalle ymmärrettävästi. Uuden lääkkeen tehon ja turvallisuuden osoittaminen on monivaiheista ja kestää kauan 955

4 Prekliiniset tutkimukset Kliiniset tutkimukset Myyntilupahakemuksen arviointi Lääkkeen kliininen käyttö 4 6 vuotta 5 10 vuotta 210 päivää Muutamia yhdisteitä Useita tuhansia yhdisteitä, joista suurin osa karsiutuu In vitro -tutkimukset Yksi vaikutttava aine, lääkevalmiste Samaa vaikuttavaa ainetta voi olla useissa valmisteissa Eläinkokeet farmakologia toksikologia I vaihe farmakodynamiikka farmakokinetiikka muutamia kymmeniä terveitä tai potilaita 1 2 v II vaihe Annos, antotaajuus onko haluttua vaikutusta? tervettä tai potilasta 2 v III vaihe teho, turvallisuus satoja tai tuhansia potilaita IIIa 2 6 v IIIb IV vaihe lisätietoa suuria määriä potilaita Kuva 1. Lääkkeen kehitysprosessin vaiheet. Kuvassa 1 on esitetty lääkkeen kehittämisen eri vaiheet. Mitä lääkkeen tehosta tiedetään myyntiluvan saannin jälkeen? Myyntiluvan saamisen ehtona on, että lääkkeen teho on osoitettu yleensä vähintään kahdessa hyvin kontrolloidussa tutkimuksessa. On kuitenkin mahdollista, että on tehty tutkimuksia, joissa lääkkeen ja lumehoidon välillä ei ole ilmennyt eroa. Esimerkiksi paroksetiinin kehitysohjelmassa tehtiin kaikkiaan yhdeksän kolmannen vaiheen kliinistä tutkimusta, jotta kahden tutkimuksen vähimmäisvaatimus täyttyi (Fava ym. 2003).»Negatiivisia» tutkimustuloksia ei aina julkaista, mistä syystä julkisuudessa vallitseva käsitys toivotun vaikutuksen suuruudesta voi olla liian optimistinen (Idänpään Heikkilä ja Huupponen, tässä numerossa). Ylioptimismia uuden lääkkeen tehosta luo myös se, että kliinisiin tutkimuksiin valikoidaan yleensä henkilöitä, joilla ei ole muita sairauksia tai lääkityksiä. Varsinkin lääkkeiden tehoa ja turvallisuutta koskevissa tutkimuksissa vanhuksia ja lapsia on mukana liian vähän (Food and Drug Administration 1999, Atuah ym. 2004). Lääketutkimuksissa hoitoon arvioidaan sitouduttavan selvästi paremmin kuin käytännön lääkehoitoon. Esimerkiksi statiinitutkimuksissa on 956 P. Happonen ja V. Saano

5 todettu, että vielä viiden vuoden jälkeen 85 % potilaista käyttää statiinia (Heart Protection Study Collaborative Group 2002). Käytännön hoidossa taas yli puolet potilaista on lopettanut statiinien säännöllisen käytön jo vuoden kuluessa lääkkeen määräämisestä (Benner ym. 2002). Viiden vuoden jälkeen statiinia käyttää enää 13 % (Catalan ja LeLorier 2000). Hoito ohjeesta poikkeaminen niin, että annosten väli on ohjeenmukaista pidempi, on yleistä. Potilaat pitävät usein myös monen päivän taukoja lääkkeen otossa (»lääkeloma») (Urquhart 1997). Kliinisen kehitysohjelman aikana tutkittu annos vaikutustieto pätee vain erisuuruisiin annoksiin annettuna määrävälein, ei niinkään vakioannoksiin annettuna vaihtuvin välein. Lääkkeen käytön tarkoitus voi olla joidenkin kliinisten päätetapahtumien esto tai muu pitkäaikaisvaikutus. Sen osoittaminen lyhytkestoisilla tutkimuksilla on mahdotonta, joten usein turvaudutaan korvikemuuttujiin, joiden tiedetään ennustavan toivottua kliinistä vaikutusta. Esimerkiksi verenpaine on tällainen korvikemuuttuja. ALLHAT tutkimuksessa hoidettiin :ta potilasta, jotka satunnaistettiin neljän eri verenpainelääkkeen ryhmiin (ALLHAT Collaborative Research Group 2000). Verenpaine saatiin laskemaan saman verran doksatsosiinilla (alfasalpaaja) ja klooritalidonilla (diureetti), mutta doksatsosiiniryhmässä esiintyi enemmän aivohalvauksia, sydämen vajaatoimintaa ja sepelvaltimoiden revaskularisaatioita. Korvikemuuttuja ennustaa yleensä epätäydellisesti vaikutusta kliinisiin päätetapahtumiin, eikä todellista hyöty haittasuhdetta voida aina arvioida sen avulla. Ääriesimerkki lääkkeen ristiriitaisesta vaikutuksesta korvikemuuttujaan ja varsinaiseen kliiniseen hoitotavoitteeseen on sydäninfarktin akuutin vaiheen hoidossa annettu lidokaiini, joka estää tehokkaasti kammiovärinän mutta lisää kuolleisuutta (MacMahon ym. 1988). Mitä lääkkeen turvallisuudesta tiedetään myyntiluvan saannin jälkeen? Kliinisen kehitysvaiheen aikana lääkkeelle altistuu tyypillisesti ihmistä; keskimäärin altistuneita on (Rawlins ja Jefferys 1991). Lääkkeen tavallisista haitoista ja niiden esiintymistaajuudesta saadaan tällöin kohtalaisen tarkka arvio mutta harvinaisten haittojen havaitsemiseksi henkilömäärä on usein riittämätön. Käytännön nyrkkisääntönä voidaan käyttää ns. kolmen sääntöä (Haenszel ym. 1962, Hanley ja Lippman Hand 1983), jonka mukaan mahdollinen haittavaikutus, jota ei havaita kehitysohjelman aikana yhtään tapausta, esiintyy uskottavasti enintään taajuudella 3/N (N on lääkkeelle tutkimuksissa haitan ilmaantumiseksi riittävän pitkän aikaa altistuneiden määrä). Esimerkiksi jos lääkettä on käyttänyt kaikkiaan henkilöä eikä agranulosytoositapauksia ole tullut esiin, on tämä havainto sopusoinnussa sen kanssa, että agranulosytoosin esiintymistaajuus on pienempi kuin 1/500 tai 0,002. Toisin sanoen agranulosytoosin esiintymistaajuuden 95 %:n luottamusvälin yläraja on likimäärin 0,002. Haittojen esiintymistaajuuden arvioinnissa toinen ongelma on se, että usein pitkäaikaiseenkin käyttöön tarkoitettuja lääkkeitä tutkitaan vain muutamien kuukausien ajan. Yleinen vaatimus on, että :aa ihmistä tulee hoitaa vähintään puolen vuoden ajan ja vähintään sataa vuoden ajan (CPMP/ICH 1995). Tällöin tunnetaan parhaassakin tapauksessa vain ne pitkäaikaishaitat, joita esiintyy vähintään 0,5 1 %:lla potilaista, ja haittojen esiintymistaajuuden estimaatit ovat yleensä epätarkkoja. Yli vuoden kestäviin hoitoihin liittyvistä haitoista, kuten syöpäriskin lisääntymisestä, ei saada lainkaan kliinistä tietoa, vaan on tukeuduttava pelkästään prekliiniseen tietoon. Kehitysvaiheen kliinisiin tutkimuksiin valitaan yleensä potilaita, joilla ei ole muita sairauksia tai lääkityksiä (Atuah ym. 2004). Näin vältetään näistä tekijöistä mahdollisesti aiheutuva sekoittava vaikutus tutkittavan lääkkeen toivottuun vaikutukseen. Tämä kuitenkin johtaa siihen, että lääkkeiden tärkeitäkään yhteisvaikutuksia ei aina havaita kehitysohjelman aikana. Kliininen kehitysvaihe on erittäin kallis ja pitkäkestoinen, ja lääkkeen tuoton kannalta on edullista saada valmiste mahdollisimman nopeasti markkinoille. Siksi myyntilupaa edel Uuden lääkkeen tehon ja turvallisuuden osoittaminen on monivaiheista ja kestää kauan 957

6 tävissä tutkimuksissa käytetään yleisesti suuria annoksia, jotta ero lumelääkkeeseen tai yhdenvertaisuus aktiiviseen vertailuvalmisteeseen nähden tulisi esiin mahdollisimman pian ja pienen tutkimushenkilömäärän avulla. Lääkeannokset saattavat olla tarpeettoman suuria, ja niitä joudutaan pienentämään lääkkeen rekisteröinnin jälkeen. Vuoden 1980 jälkeen rekisteröidyistä lääkkeistä joka viidennen suositeltua annosta on pienennetty vähintään 50 %, ja 1990 luvulla tämä osuus kasvoi edelleen (Cross ym. 2002, Heerdink ym. 2002). Tämä selittyy osin myös sillä, että lääkityksen haittoja on todettu odotettua runsaammin. Annosta pienentämällä haittojen esiintymistaajuus tai vaikeusaste tai molemmat pienenevät ja hyöty haittasuhde paranee. Kun uuden lääkkeen vaikutusta verrataan jo käyttöön vakiintuneeseen lääkkeeseen, voidaan viimeksi mainitun valinnalla ohjata sitä, näyttäytyykö uusi lääke samanlaisena vai erilaisena. Esimerkiksi rofekoksibin vaiheen III tutkimuksessa vertailuvalmisteeksi valittiin naprokseeni (vuorokausiannos mg), vaikka tiedettiin, että ibuprofeeniin verrattuna naprokseeni aiheuttaa kaksinkertaisen määrän ruoansulatuskanavan yläosan komplikaatioita (Henry ym. 1996). Naprokseeniin nähden rofekoksibi (50 mg) näytti vähentävän ruoansulatuskanavan yläosan komplikaatioiden määrää 50 % (Bombardier ym. 2000). Jos vertailuvalmisteeksi olisi valittu ibuprofeeni, eroa siedettävyydessä ei todennäköisesti olisi ollut ja rofekoksibin markkinoinnille tärkeä ominaisuus olisi jäänyt toteen näyttämättä. Potilaan näkökulma Kliinisissä tutkimuksissa mitattu lääkkeen toivottu vaikutus on yksilöllisten vaikutusten keskiarvo tai kaksiarvoisen tulostapahtuman osalta keskimääräinen todennäköisyys. Yksittäisen potilaan hoidossa ratkaisevaa on, mitä hyötyjä ja haittoja potilaalle on odotettavissa. Kuva 2 osoittaa, että astmaatikon yksilöllinen vaste inhalaatiosteroidiin vaihtelee huomattavasti. FEV 1 arvon keskimääräisestä 13 %:n suurentu Osuus potilaista (%) < FEV 1 :n muutos lähtöarvosta (%) Kuva 2. FEV 1 arvolla mitatun hoitovasteen jakauma beklometasonihoidon aikana astmaatikoilla (Malmstrom ym. 1999). Uudelleenjulkaistu American College of Physiciansin luvalla. American College of Physicians ei ole vastuussa käännöksen oikeellisuudesta. 958 P. Happonen ja V. Saano

7 misesta huolimatta joidenkin hoidettujen potilaiden keuhkojen toiminta heikkenee. Kun hoidon toivottu vaikutus on helposti mitattavissa, tämä ei yleensä muodostu ongelmaksi, koska hoitoa voidaan säätää vasteen mukaan. Jos yksilöllinen vaste ei ole mitattavissa, kuten ehkäisevissä hoidoissa, säätömahdollisuutta ei yleensä ole. Valmisteyhteenvedossa ja markkinointiaineistossa lääkkeen teho ilmoitetaan usein hoidon suhteellisena vaikutuksena, koska tämä estimaatti on vähemmän herkkä ulkoisten tekijöiden aiheuttamalle vaikutuksen suuruutta muovaavalle vaikutukselle (ks. Happonen ja Myllykangas 2004). Potilas ei kuitenkaan hyödy hoidon suhteellisesta vaan absoluuttisesta vaikutuksesta. Lääkärin tulee muuttaa suhteelliset vaikutusestimaatit»potilaan kielelle» ja arvioiksi odotettavissa olevan absoluuttisen vaikutuksen suuruudesta tai ehkäisyvaikutuksen todennäköisyydestä (Steiner 1999, Bjornson 2004). Valitettavasti tämä ei usein onnistu, koska kaikki tarvittava tieto ei ilmene lääkkeen valmisteyhteenvedosta. Sairauden hoidossa, oireiden lievityksessä tai vajaatoiminnan korvaamisessa lääkkeen toivotusta vaikutuksesta hyötyvät teoriassa kaikki hoidettavat. Ehkäisevästä hoidosta taas voivat hyötyä vain ne, jotka ilman hoitoa saisivat ehkäistävän tapahtuman. Yleensä tämä on vain pieni osa kaikista hoidetuista. Valitettavasti ei tunneta menetelmiä, joilla voitaisiin ennustaa, kuka hoidosta hyötyy ja kuka ei (Ranki Pesonen ja Mustonen, tässä numerossa). Potilaan todennäköisyys hyötyä ehkäisevästä hoidosta on yleensä pieni. Jokainen potilas kuitenkin altistuu lääkkeen käytön mukanaan tuomille velvoitteille ja kustannuksille. Vakavienkin haittojen todennäköisyys voi olla hyötyjä suurempi. Vain kohdistamalla hoito riittävän suuren riskin henkilöihin voidaan turvata myönteinen hyöty haittasuhde. Lopuksi Ennen yleistä käyttöönottoa lääke käy läpi vuosien kehitysprosessin, jonka tuloksena lääkkeen toivotun vaikutuksen keskimääräinen suuruus tunnetaan melko hyvin. Vaikutuksen suuruuden riippumista muista tekijöistä, kuten toisista sairauksista, lääkityksistä, ikäryhmästä, hoitoon sitoutumisesta jne., ei kuitenkaan vielä tässä vaiheessa tunneta tarkasti. Näiden ulkoisten tekijöiden vuoksi lääkehoidolla ei käytännössä yleensä päästä yhtä suuriin vaikutuksiin kuin kehitysvaiheen kokeissa. Viime vuosina myös lääkkeen annos on ollut usein heti rekisteröinnin jälkeen suurempi, kuin mihin muutamien vuosien käytön seurannan jälkeen on päädytty. Lääkkeen harvinaisia tai pitkäaikaiskäyttöön liittyviä haittoja ei yleensä tunneta rekisteröintivaiheen jälkeen, joten jatkuva haittojen seuranta on tarpeen. Näin myös pystytään tarkentamaan arviota yleisempien haittojen esiintymistaajuudesta. Rekisteröintivaiheen jälkeisessä seurannassa myös paljastuu sellaisia mahdollisia yhteisvaikutuksia toisten lääkkeiden kanssa, joita ei ole pystytty ennakoimaan lääkkeen kehittämisen kliinisessä vaiheessa. Lääkkeen hyötyjen ja haittojen arviointi on moniulotteinen asia. Jokaisen lääkärin pitää rajoittaa lääkkeiden käyttö niihin valmisteisiin, joiden ominaisuudet hän tuntee perusteellisesti ja joiden vaikutuksista hän pystyy kertomaan potilaalle ymmärrettävästi. Kirjallisuutta ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2000;283: Atuah KN, Hughes D, Pirmohamed M. Clinical pharmacology: special safety considerations in drug development and pharmacovigilance. Drug Saf 2004;27: Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, Neumann PJ, Weinstein MC, Avorn J. Long-term persistence in use of statin therapy in elderly patients. JAMA 2002;288: Bjornson DC. Interpretation of drug risk and benefit: individual and population perspectives. Ann Pharmacother 2004;38: Bombardier C, Laine L, Reicin A, ym., VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343: Catalan VS, LeLorier J. Predictors of long-term persistence on statins in a subsidized clinical population. Value Health 2000;3: CPMP/ICH/375/95. Note for guidance on population exposure: the extent of population exposure to assess clinical safety. London (UK): European Medicines Agency; 1995, s Saatavilla: eu.int/pdfs/human/ich/037595en.pdf. Cross J, Lee H, Westelinck A, Nelson J, Grudzinskas C, Peck C. Postmarketing drug dosage changes of 499 FDA-approved new molecular Uuden lääkkeen tehon ja turvallisuuden osoittaminen on monivaiheista ja kestää kauan 959

8 entities, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002;11: Fava M, Evins AE, Dorer DJ, Schoenfeld DA. The problem of the placebo response in clinical trials for psychiatric disorders: culprits, possible remedies, and a novel study design approach. Psychother Psychosom 2003;72: Food and Drug Administration. From test tube to patient: improving health through human drugs. Washington (DC): US FDA CDER, 1999, s Haenszel W, Loveland DB, Sirken MG. Lung-cancer mortality as related to residence and smoking histories. I. White males. J Natl Cancer Inst 1962;28: Hanley JA, Lippman-Hand A. If nothing goes wrong, is everything all right? Interpreting zero numerators. JAMA 1983;249: Happonen P, Myllykangas M. NNT-luku ei ole oikotie onneen. Suom Lääkäril 2004;59: Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 highrisk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7 22. Heerdink ER, Urquhart J, Leufkens HG. Changes in prescribed drug doses after market introduction. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002;11: Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA, ym. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal antiinflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312: Kuhlmann J. Drug research: from the idea to the product. Int J Clin Pharmacol Ther 1997;35: MacMahon S, Collins R, Peto R, Koster RW, Yusuf S. Effects of prophylactic lidocaine in suspected acute myocardial infarction. An overview of results from the randomized, controlled trials. JAMA 1988;260: Malmstrom K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J, ym. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130: Rawlins MD, Jefferys DB. Study of United Kingdom product licence applications containing new active substances, BMJ 1991;302: Steiner JF. Talking about treatment: the language of populations and the language of individuals. Ann Intern Med 1999;130: Urquhart J. The electronic medication event monitor. Lessons for pharmacotherapy. Clin Pharmacokinet 1997;32: Pertti Happonen, LL, MPH, ma. professori pertti.happonen@uku.fi Kuopion yliopisto, kansanterveystieteen ja kliinisen ravitsemustieteen laitos PL 1627, Kuopio Veijo Saano, dosentti, ylilääkäri Lääkelaitos PL 55, Helsinki 960