Reseptorit. -G-proteinikytketyt, -Ligandi aktivoidut eli reseptorikanavat

Transkriptio

1 Reseptorit -G-proteinikytketyt, -Ligandi aktivoidut eli reseptorikanavat

2

3

4 G-proteini kytketyt reseptorit DRY - 7 transmembrane receptors - > 1% of human genome - > 1000 proteins G-protein selectivity Coupling - ~ 80% of hormones/neurotransmitters exert action % of current drug targets - >25% of the 100 top-selling drugs Accessory protein binding Toimivat pääasissa säätelemällä solujen yleistä toimintaa sekä hermovälitystä vaikuttamalla jänniteherkkien kanavien toimintaan

5 Aktivaattorit - valo rhodopsiini - hajut olfaktooriset R - ionit CaS R - nucleotidit P2 R - amino hapot metabotrooppiset Glutamaatti R - amiinit adrenergiset R - peptidit orexin R - glycoproteinit LH R

6 Jotkut välittäjät ja niiden reseptorit transmitteri reseptori glutamaatti metabotroopiset glutamaatreseptorit mglur1-6 GABA GABA B -reseptori Asetyylkoliini muskariinireseptorit (M 1 -M 5 ) (Nor)adrenaliini 1 -, 2 - och - Dopamiini D 1 -D 5 -receptorer Serotoniini 5-HT 1-5-HT 2, 5-HT 4-5-HT 7 ym Histamiini H 1 -H 3 -

7 Välittäjät ja niiden reseptorit (jatko.) välittäjä reseptori Peptiidejä/proteiineja (satoja) esim. endorfiinit opiaattireseptorit Lipidit esim. anandamiidi kannabinoidireseptorit

8

9 G s G q/11/16 G i/o/z Adenylyl cyclase ATP camp G s stimuloi Adenylate syclaasin (AC) G i estää Adenylate syclaasin Gq stimuloi Phospholipase C:n G o avaa/sulkee eri kanavia Phspholipase C PIP 2 IP3 + DAG

10 yksiköt activoi syklaasin ja PLC n

11 G Gi/o:sta aiheuttaa presynaptisen inhibiition aktivoimalla GiRK K+ kanavia (inward rectifier) tai sulkemalla N-tyypin Ca 2+ kanavia jolloin transmitterin vapautumenen estyy

12 Aktiopotentialit propagoituvat hermopäättessen ja aikaansaavat synapsivesikkelin yhtymisen plasmakalvoon jolloin Välittäjäaine vapautuu synapsirakoon

13 Vapautunut välittäjäaine sitoutuu postsynaptiseen reseptoriin ja aikaanssa Muutoksen Välittäjä voi myös sitoutua Gi/Go kytkettyyn presynaptiseen reseptoriin jonka kautta N-tyypin Ca 2+ kanavat salpautuvat ja GirK K + kanava aukeaa

14 Inhiboiva välittäjä voi myös vapautua presynaptissa synapsissa Tässäkin tapauksesa välittäjä sitoutuu Gi/Go kytkettyyn presynaptiseen reseptoriin jonka kautta myös N-tyypin Ca 2+ kanavat salpautuvat ja GirK K + kanava aukeaa

15 Tämä johta välityksen estoon Opiaatit estävät tällä tavoin kipuvälittäjän substanssi P:n vapautumisen kiputiloissa Monet lääkeaineet vaikuttavat presynaptisten mekanismien kautta

16

17 Gq järjestelmä yleensä eksitoiva. parhaiten tunnettu on inward rectifier K + (KIR, GiRK) kanavan sulkeutuminen proteiini kinaasi C:n kautta. Goldmanin yhtälön mukaan tämä johtaa depolarisaatioon Depolarisaatio kutsutaan hitaaksi EPSP:ksi Aukeaa myös Na + läpäiseviä TRP kanavia

18 Ca 2+ aktivoitujen delayed rectifier tyyppisten K + kanavien välityksellä aktiopotentiaali Tämä lisää aktiopotentiaalien frekvenssin Gq järjestelmä siis sekä edistää aktiopotentialien synnyn että lisää frekvenssin

19 Parhaiten tunnettu on L-tyypin Ca 2+ kanalvien voimakas aktivaatio Tämä edistää pitkäaikaisia Ca 2+ ionin vaikutuksia camp avaa myös saman inward rectifier kanavan jonka Gq järjestelmä sulkee. Tässä tapuksessa camp:llä on estävä. Gs/cAMP järjestelmä aukaisee myöskin ns cyklis nukleotidi aktivoituja kanavia (CNG kanavia) jotka toimivat pääasiassa aistimissa.

20 2 -ARs + Gq Gs Gs Gq

21 Kanavat koostuvat reseptoriosasta joka sitoo hermovälittäjäaineita sekä ionikanavasta joka aukeaa välittäjän sitouduttua kutstaan myöskin ionotrooppisiksi reseptoreiksi Nämä reseptorit/ionikanavat voivat olle eksitatoorisia tai inhibitoorisia

22 Eksitatooriset lisäävät Na + läpäisevyyttä ja aiheuttavat EPSP:n Inhibitooriset lisäävät Cl - läpäisevyyttä, sammuttavat EPSP:n ja voivat aiheuttaa hyperpolarisaation

23 Na+ Na+ Cl- Cl-Cl- Cl- Cl- Na+ Na+ +++ Na+

24 Na+ Na+ Na+ Na+ Cl- Cl- Cl- Cl- Na+ Cl

25 Eksitatoriset reseptorit ( ligandi-aktivoidut ionikanavat ) Helpottvat aktiopotentiaalin syntyä Aktivoiva Ligandi/reseptori läpäisevä ioni Acetylkoliini Nikotini reseptori, nachr Na + /K + / Ca 2+ 5HT( serotoniini) 5-HT3 reseptori " ATP P 2X reseptori "

26 Eksitatoriset reseptorit Glutamaattireseptorit NMDA Ca/Na/K AMPA Na/K / Ca Kainate "

27 Inhibitoriset reseptorit Estävät aktiopotentiaalin synnyn Ligandi/reseptori läpäisevä ioni -aminobutyraatti (GABA) GABA A reseptori Cl - Aivoissa GLYCIN glysiini reseptori Selkäytimessä

28 On parhaiten tunnettu-ligandi aktivoitu ionikanava. Se aktivoituu hermovälittjän asetyylikoliinin kautta. Tämä asetyylikoliini reseptori toimi pääasiassa lihaksessa mutta esiintyy toisena molekylaarisena muotona myös aivoissa hermosoluissa

29 Reseptori/kanava karakterisoitiin,eristettiin ja kloonattiin ensimmäisenä ja antoi siten ensimmäiset tiedot reseptoreiden ja ionikanavien molekyylirakenteesta Syy miksi tiedetään niin paljon tästä reseptorista niin paljon johtuu eri tieteenalojen havainnoista Nimen reseptori sai siitä että tupakassa oleva nikotiini pystyy aktivoimaan reseptorin samalla tavalla kuin asetyylikoliini eli nikotiinilla pystyttiin aikaansaamaan osan asetyylikoliinin aiheuttamista vasteista Pystyttiin erotamaan nikotiinireseptorin toiminta asetylikoliinin toisesta vaikutuskohdasta eli muskariinireseptorista joka reagoi punaisessa kärpässienessä esintyvään muskariiniin. Muskariinireseptori on G-proteiini kytketty reseptori.

30 1. Sähkörauskun (torpedo marmorata) sähköelimen tuottamat sähköimpulssit syntyvät elimen nikotiinireseptoreiden toiminnasta. Elimessä on erittäin korkea tiheys nikotiinireseptoreita. 2. Korallikäärmeen (bungarus bungarus) myrkky -bungarotoksiini estää spesifisesti nikotiinireseptorin ionikanavan ja tätä myrkkyä pystyttiin käyttämään reseptorin/kanavan puhdistukseen sähköelimestä. 3. Curare on lamauttava myrkky jota eteläamerikan intiaanit on käyttäneet myrkkynuolissaan toimii estämällä asetyylikoliinin sitoutunmisen nikotiinireseptoriin. Kuraareanalogeja käytetään edelleen anestesiassa lihasrelaksantteina

31

32

33

34

35 Suojaa Parkinsonin ja Alzheimerin taudilta Terapiana Ulseroosi koliitti Touretten syndrooma ADHD lasten yliaktiviteetti

36 Nikotiinireseptoreilla merkitystä Pemphiguksessa dysautonomioissa epilepsiassa (geneettinen) myastenia gravis

37

38 Reseptori koostuu alayksiköistä jotka muodostavat kanavan Rakenne ylhäältä Konformaatiomuutos avaa kanavan

39 Rakenteelisesti ja toiminnallisesti erilaiset kuin lihaksen reseptori Esiintyvät useina isomuotoina Neuronaaliset nikotiinireseptorit eivät ainoastaan läpäise Na + /K + ioneja mutta myöskin Ca 2+ ioneja virtaa näiden kanavien läpi Etenkin isomuodon sisältämät reseptorit ovat Ca 2+ läpäiseviä

40 Aivoissa glutamaattireseptorit ovat tärkeimmät eksitoivat ligandi aktivoituvat kanavat Hermovälittäjänä toimii tässä tapauksessa aminohappo glutamaatti Reseptorit esiintyvä useina alluokkina joilla erilaiset ominaisuudet Reseptorit jaetaan NMDA reseptoreihin ja ei NMDA reseptorihin (non NMDA) perustuen reseptorin vasteeseen synteettiseen aminohappoon nimeltään N-metyl-D-aspartat (NMDA) joka siis pystyy ainoastaan aktivoimaan NMDA reseptoreita.

41 NMDA reseptorit esiintyvät usenia alaluokkina NR1 ja NR2 alatyyppejä tarvitaan reseptorin toiminnalle Ei NMDA reseptorit jaetaan AMPA ja kainaattireseptoreihin perustuen niiden herkkyydelle näiden nimisille synteettisille aminohapoille

42 Toiminta muistuttaa nikotinireseptorin Kuten nikotiinireseptorin mämä aikaansaavat EPSP:n Glutamaattireseptoreita lähes kaikkien keskushermoston hermosolujen pinnalla ja glutamaattireseptorit vastaavat aivojen pääasiallisesta eksitaatiosta Glutamaattireseptoreiden rakenne eroaa jonkinverran nikotiinireseptorin rakenteesta

43 GABA A Reseptorit GABA reseptorin välittäjänä toimii aminohappo aminobutyraattti eller GABA. GABA reseptorin toiminta on inhibitoorinen GABA reseptorin aktivaatio johtaa eeksitaation estymiseen GABA reseptori siis toimii jarrun tavoin

44 GABA tuotetaan glutamaatisat dekarboxyloimalla

45 GABA- ja glysiini reseptorit ovat Cl - kanavia. Eksitaation aiheuttma Na + virta ei kykene depolarisoimaan koska Cl - virtaus sammuttaa positiivisten ionien sisäänvirtauksen aiheuttaman jännitemuutoksen Ligand Na Cl- Ligand

46 Kuten NMDA reseptoreilla GABA reseptorilla on useita sitoutumiskohtia eri ligandeille jotka vaikuttavat reseptorin toimintaan. Monilla näistä ligandeilla on kliinistä merkitystä Barbituraatit jotka edistävät Cl- kanavan aukeamista käytetään anestesian iduktiossa. Bentsodiatsepiinit jotka potensoivat GABAn vaikutukset käytetään rauhoittavina lääkeaineina

47 GABA/muskimooli aktivoivat reseptrin- agonisteja Bicuculliini on salpaaja Bentsodiatsepiinit herkistävät kanavaa GABAlle käytetään rauhoittavian lääkkeinä Barbituraatit aukovat GABA reseptotin kanavan ja herkistävät sitä unilääkkeitä anestesian induktorita Alkoholi kuten edellinen mutta ainoastaa joissa kanavaalatyypeissä Pikrotoksiini salpaa reseptorin

48 Cl - Benzodiazepine GABA Muscimol Picrotoxin Barbiturates

49 Glysiinireseptorit toimivat GABA reseptorin tavoin mutta välittäjänä toimii aminohappo glysiini. Nämä reseptorit esiintyvät pääasiassa selkäytimessä Tunnettu myrkky Strykniini toimii glysiinireseptorin salpaajana. Glysiinireseptorit toimivat pääasiassa interneuroneissa estäen esim flexion kun extensoidaan raajaa.

50 Strykniini salpaa glysiinireseptorit.