KATSAUS. Alkoholin vaikutusmekanismi, interaktiot ja väärinkäyttöön liittyvä hoito. Esa Korpi ja Timo Seppälä

Transkriptio

1 KATSAUS Alkoholin vaikutusmekanismi, interaktiot ja väärinkäyttöön liittyvä hoito Esa Korpi ja Timo Seppälä Alkoholi on yhteiskunnan hyväksymänä riippuvuutta aiheuttavana nautintoaineena vahvasti mukana useiden sairauksien ja siten niiden lääkehoitojenkin taustalla. Tässä katsauksessa esitetään perusasiat alkoholista sen vaikutusten pohjalta, myös vuorovaikutukset tavallisimpien lääkeaineiden kanssa. Alkoholismin lääkehoito on uudistumassa siten, että se ei ole enää tehotonta korvaus- tai inhotushoitoa vaan perustuu alkoholin neurobiologisten vaikutusten muuttamiseen antaen näin tukea muunlaiselle, lääkkeettömälle hoidolle. Alkoholi vaikuttaa elimistön aineenvaihduntaan ja toimintaan hyvin laajasti (Lieber 1990). Laajemmin alkoholin merkitystä terveydelle on käsitelty hiljattain tämän lehden miniteemanumerossa (Duodecim 1996; 112: 1903). Alkoholin metaboliset vaikutukset ovat kliinisesti niin merkittäviä, että ne on pidettävä aina mielessä alkoholin suurkuluttajien ja alkoholistien hoidossa, koska alkoholi voi muuttaa monen aineen, solun ja elimen toimintaa ja koska alkoholin suurkuluttajat ovat merkittävä osa kaikkien erikoisalojen potilaiden joukossa. Alkoholin vaikutusmekanismin perusteet Viime vuosien tutkimustiedon mukaan alkoholi ei suinkaan ole epäspesifinen aivosolukalvojen liuottaja, kuten aiemmin luultiin, vaan aine, jolla on yllättävän tarkat hermoston vaikutuskohtia koskevat rakennevaatimukset (Korpi 1990). Tämä tieto on saatu modernin neurobiologian keinoin huolimatta siitä, että etanolin affiniteetti reseptoreihinsa on erittäin vähäinen. Etanolilla ei ole vain yhtä reseptoria, vaan se vaikuttaa varsinkin useisiin hermovälittäjäaineiden ligandivälitteisiin ionikanaviin. Se vaikuttaa myös jänniteherkkiin ionikanaviin ja G-proteiineista ainakin G S α- proteiineihin, niitä ensin stimuloiden ja sitten kroonisesti estäen (Korpi 1990). Etanoli voimistaa A-tyypin gamma-aminovoihapporeseptoreja (GABA A ), strykniiniherkkiä glysiinireseptoreja ja serotoniini 5-HT 3 -reseptoreita sekä estää N-metyyli-D-aspartaattityypin (NMDA) glutamaattireseptoreita, nikotiinisia asetyylikoliinireseptoreita (nach) ja purinergisia P 2X -reseptoreita. Koska varsinkin GABA A - ja NMDA-reseptorit ovat aivojen toiminnan kannalta olennaisen tärkeitä tasapainottavia mekanismeja (Korpi 1990), etanolin molekulaaristen vaikutusten perusteella on nyt helppo ymmärtää paremmin alkoholihumalan mekanismia: lisääntynyt esto GABA A -reseptoreiden potentoinnin kautta ja vähentynyt eksitaatio NMDA-reseptoreiden eston kautta aiheuttavat aivojen toiminnan hidastumista ja johtavat suurina annoksina sammumiseen, anestesiaan. Näiden Duodecim 114: ,

2 etanolin välittömien vaikutusmekanismien ymmärtäminen on selventänyt myös krapulan ja vieroitusoireiden mekanismeja. Reseptorit mukautuvat etanolin läsnäoloon (GABA A -reseptoritoiminnot heikkenevät ja NMDA-reseptoritoiminnot vahvistuvat). Kun etanolin eliminaatio on nopeampaa kuin reseptoritapahtumien palautuminen normaalitilanteeseen, aivoihin jää edelleen vähentynyt esto ja lisääntynyt eksitaatio, mistä aiheutuu jopa aivosolutuholle altistaviin kouristuksiin johtavia vieroitusoireita. On hyvä jatkaa käytössä olevaa vieroitushoitoa GABA A -reseptoreiden toimintaa lisäävillä bentsodiatsepiineilla, mutta uusia lääkehoitomahdollisuuksia kannattaa varmasti etsiä, jotta bentsodiatsepiinien aiheuttamat riippuvuusongelmat ja yleensä alkoholivieroitusoireisiin liittyvän aivokudostuhon mahdollisuus voitaisiin välttää täydellisesti. Etanolin uusista molekulaarisista interaktioista voidaan mainita pari esimerkkiä. Etanolin estävä vaikutus nach-reseptorien toimintaan (Na + -ionien läpipääsyn estyminen) ja voimistava vaikutus 5-HT 3 -reseptorien toimintaan (Na + -ionien läpipääsyn lisääntyminen) muuttuvat päinvastaisiksi, kun näiden reseptorien solunulkoiset N-terminaaliset aminohappoketjut vaihdetaan keskenään (Yu ym. 1996), mikä viittaa alkoholin vaikutukseen solukalvon ulkopuolisilla, lipidittömillä alueilla. Toisaalta GABA A -reseptorikanavien etanoliherkkyyden on esitetty olevan riippuvainen parin solukalvon läpäisevässä osassa sijaitsevan aminohapon rakenteista (Mihic ym. 1997), mikä on sopusoinnussa sen kanssa, että alkoholi vaikuttaa lipidiliukoisuuteensa liittyvällä voimakkuudella proteiinien hydrofobisissa taskuissa (kuva 1). Proteiineja ympäröivien lipidien osuutta alkoholien vaikutusmekanismissa tutkitaan edelleen. Vaikutuskohtien useuden takia, alkoholi voimistaa erilaisilla spesifisillä mekanismeilla vaikuttavien psykotrooppisten lääkkeiden sedatiivisia vaikutuksia ja saattaa pitkäaikaiskäytössä estää psyykenlääkkeiden aiheuttamat (terapeuttiset?) neurokemialliset mukautumistapahtumat aivoissa. Akuutisti alkoholi voi aktivoida anksiolyyttisten GABA A -mekanismien lisäksi serotoniinijärjestelmää vähentäen tuskaisuutta, mutta anksiolyyttinen vaikutus heikkenee nopeasti molempien K u v a 1. Etanoli tarvitsee GABA A -reseptorin toiminnan voimistamiseen tiettyjä aminohappoja kuvan osoittamalla alueella solun läpäisevän toisen ja kolmannen aminohappoketjun solunulkoisessa päässä (Mihic ym. 1997). transmitterimekanismien mukautumisen takia. Nämäkin esimerkit osaltaan tuovat selvästi esiin käsityksemme, että alkoholi on huono vaihtoehto psyyken häiriöiden (itse)lääkitykseen tai muun lääkityksen yhteydessä käytettäväksi. Lääkärin pitää olla tietoinen seuraavista kliinisesti merkittävistä alkoholin ja lääkeaineiden yhteisvaikutuksista potilailla. Alkoholi tavanomaisen lääkehoidon aikana Alkoholi vaikuttaa lähes kaikkiin elinsysteemeihin, mm. hermostollisiin, kardiovaskulaarisiin, immunologisiin ja endokriinisiin toimintoihin. Näiden fysiologisten järjestelmien kautta vaikuttavilla lääkeaineilla ja alkoholilla on teoreettisesti mahdollisia yhteisvaikutuksia. Alkoholin ja lääkeaineiden yhteisvaikutusten ilmaantuminen riippuu mitä suurimmassa määrin käytettyjen annosten suuruuksista (Mattila 1990). Yleensä kohtuullinen määrä alkoholia tavanomaisten hoidollisten lääkeannosten yhteydessä on ani harvoin hengenvaarallinen, mutta yliannokset voivat johtaa jopa kuolemaan. Reaktiot lääkeaineiden ja alkoholin samanaikaiseen käyttöön ovat kuitenkin yksilöllisiä. Alkoholi voi muuttaa lääkkeiden vaikutuksia tai toisaalta lääkeaineet alkoholin vaikutuksia. Lääkkeiden ja alkoholin tärkeimmät yhteisvaikutukset välittyvät farmakodynaamisin mekanismein. Näitä mekanismeja ei kuitenkaan tunneta kovin tarkasti E. Korpi ja T. Seppälä

3 Bentsodiatsepiinit ja alkoholi lisäävät toistensa keskushermostoa lamaavia vaikutuksia (Mattila ja Seppälä 1980). Seurauksena ovat lisääntynyt humala, tokkuraisuus ja kömpelyys. Kohtuullinen alkoholinkäyttö tavanomaisen bentsodiatsepiinihoidon aikana johtaa kuitenkin vain harvoin arvaamattomiin reaktioihin. Näitä aineita samanaikaisesti käyttänyt henkilö ei kuitenkaan kykene luotettavasti arvioimaan humalatilaansa eikä sen syvenemisnopeutta. Siksi bentsodiatsepiinihoidon aikana on viisainta rajoittaa alkoholin käyttöä tai pidättäytyä siitä kokonaan. Yliannoksina bentsodiatsepiinit ja alkoholi lisäävät voimakkaasti toistensa keskushermostoa lamaavia vaikutuksia. Kuolemaan johtavia bentsodiatsepiinimyrkytyksiä onkin esiintynyt lähes yksinomaan alkoholin käytön yhteydessä. Muiden sedatiivisten lääkeaineiden (muut unilääkkeet, sentraalisesti vaikuttavat H 1 - antihistamiinit, sedatiiviset masennuslääkkeet ja neuroleptit) ja alkoholin väliset yhteisvaikutukset ovat samankaltaisia kuin bentsodiatsepiinien ja alkoholin väliset (Seppälä ym. 1979, Mattila 1990). Opiaateilla ja alkoholilla on kohtuuannoksin tavanomainen additiivinen, keskushermostoa lamaava yhteisvaikutus, mutta suuret annokset lamaavat keskushermostoa voimakkaasti, mikä voi olla kohtalokastakin. Opiaattimyrkytys johtaa kuolemaan puolta pienemmillä annoksilla, jos lääkkeen lisäksi käytetään alkoholia. Trisyklisten masennuslääkkeiden ja alkoholin yhteiskäytön on kuvattu johtaneen paitsi sedatiivisten vaikutusten korostumiseen myös useita tunteja kestäviin muistikatkoihin (Hudson 1981). Kyseinen vaikutus lienee välittynyt keskushermoston kolinenergisten muistijärjestelmien kautta. Käytettäessä masennuslääkkeitä ja alkoholia ylisuurina annoksina haitat ilmenevät myös hankalina sydämen rytmihäiriöinä. Serotoniinin takaisinottoa estävien masennuslääkkeiden ja alkoholin sentraaliset ja perifeeriset yhteisvaikutukset ovat vähäisempiä (Mattila 1990). Pitkäaikainen litiumhoito yhdessä suurten alkoholimäärien kanssa johtaa korostuneeseen keskushermosto- ja munuaistoksisuuteen. Toisaalta litium saattaa lievästi vähentää alkoholi-intoksikaatiota (Judd ja Huey 1984). Neuroleptihoidon aikana jo kohtalaiset alkoholiannokset saattavat aiheuttaa ekstrapyramidaalioireita. Alkoholin ja lääkeaineiden farmakokineettiset yhteisvaikutukset tunnetaan paremmin kuin edellä kuvatut farmakodynaamiset yhteisvaikutukset (Fraser 1997). Alkoholi voi muuttaa lääkeaineen kinetiikkaa sen kaikissa vaiheissa, joskin lähinnä metaboliavaiheen muutoksilla on käytännön merkitystä. Alkoholi itse hapettuu maksassa pääasiassa alkoholidehydrogenaasin välityksellä. Osa alkoholista hajoaa myös niiden maksan mikrosomaalisten entsyymien (lähinnä CYP2E1:n) vaikutuksesta, jotka osallistuvat monien lääkeaineiden hapetusreaktioihin (Ingelman-Sundberg ym. 1994, Lieber 1994). Tilapäisesti käytettynä alkoholi estää näiden lääkeaineiden metaboliaa ja siten pidentää tai voimistaa niiden vaikutuksia. Pitkäaikainen alkoholinkäyttö puolestaan indusoi entsyymejä, jolloin lääkkeiden metabolia kiihtyy ja vaikutukset vähenevät. Entsyymi-induktion kehittymisnopeutta ei tarkoin tunneta. Kuitenkin tiedetään, että esimerkiksi jo viikon kestävä suhteellisen runsas käyttö (useita ravintola-annoksia/vrk) lisää maksaentsyymien tehoa selvästi. Noin kahden viikon alkoholiton kausi puolestaan voi jo palauttaa maksan toiminnan alkuperäiselle tasolle. Alkoholin metaboliaa hidastavia lääkeaineita on esitetty taulukossa 1. Tavanomaisten lääkeaineiden aiheuttamalla alkoholidehydrogenaasin estolla on suhteellisen vähän käytännön merkitystä. Sen sijaan aldehydidehydrogenaasin toimintaa estävät lääkeaineet saattavat johtaa»flush»- tai antabusreaktioihin, joiden oireena ilmenee ihon punoitusta, heikotusta, huimausta, pahoinvointia, oksetusta, päänsärkyä, takykardiaa ja hypotensiota. Reaktiot johtuvat vereen ylimäärin kertyneestä asetaldehydistä mutta välittyvät myös elimistön histamiini-, prostaglandiini- ja endorfiinijärjestelmien kautta (Baraniuk ym. 1987, Miller ym. 1987, Guivernau ym. 1994). Difenhydramiinin (antihistamiini) on osoitettu estävän jonkin verran»flush» -reaktiota (Stowell ym. 1986). Mikrobilääkkeiden ja alkoholin välisiä merkittäviä yhteisvaikutuksia on vähän. Merkittävin haitta on ehkä heikentynyt hoitomyöntyvyys. Toisaalta alkoholi saattaa heikentää elimistön immunologisia puolustusmekanismeja, mutta kliinisesti merkittävä alkoholin annos-vaikutussuhde Alkoholin vaikutusmekanismi, interaktiot ja väärinkäyttöön liittyvä hoito 1031

4 T a u l u k k o 1. Alkoholin eliminaatiota hidastavia lääkeaineita. Alkoholidehydrogenaasin esto Kloraalihydraatti Klooripromatsiini Etakryynihappo Fenyylibutatsoni Aldehydidehydrogenaasin esto Disulfiraami Kalsiumkarbamidi Klooripropamidi Tolbutamidi Glibenklamidi Kefamandoli Nitrofurantoiini Kloramfenikoli Metronidatsoli Griseofulviini ei ole tiedossamme. Jotkut kefalosporiinit, metronidatsoli, tinidatsoli, griseofulviini, kloramfenikoli ja nitrofurantoiini saattavat aiheuttaa edellä mainitun antabusreaktion. Reaktioita esiintyy vain muutamalla prosentilla näiden lääkkeiden käyttäjistä. Oireet ovat lieviä ja alkavat yleensä 5 10 minuutin kuluttua alkoholin nauttimisesta ja kestävät puolesta tunnista muutamaan tuntiin. Yleensä ei hoitoa tarvita. Runsas alkoholinkäyttö lisää luultavasti maksatoksisten tuberkuloosilääkkeiden haittoja. Koska isoniatsidi on heikko monoamiinioksidaasin estäjä, lienee viisasta pidättyä oluen ja viinin juonnista isoniatsidihoidon aikana mahdollisen tyramiinireaktion välttämiseksi. Verenpainelääkkeillä ja alkoholilla ei ole merkittäviä yhteisvaikutuksia silloin, kun alkoholia käytetään kohtuullisesti ja lääkettä ohjeiden mukaan. Alkoholin suurkulutus nostaa verenpainetta, ja siten alkoholianamneesi on tärkeää kohonneen verenpaineen selvittämisessä jo ennen lääkehoidon aloittamista. Propranololin ja dipyridamolin on osoitettu lisäävän prostasykliinin synteesiä, ja niiden oletetaan voivan aiheuttaa»flush»-reaktion alkoholin käytön yhteydessä (Guivernau ym. 1994). Epilepsialääkityksen tehokkuuden edellytyksenä pidetään seerumin tietyntasoisia lääkepitoisuuksia. Alkoholin tilapäinen ja jatkuva käyttö vaikuttavat useiden epilepsialääkkeiden kuten fenytoiinin ja fenobarbitaalin kinetiikkaan maksaentsyymien eston tai induktion kautta; pitkäaikaiskäyttö kiihdyttää metaboliaa ja pienentää lääkepitoisuuksia, kun taas tilapäiskäyttö suurentaa niitä. Tulehduskipulääkkeiden ja alkoholin samanaikainen käyttö on yleistä. Ruoansulatuskanavan limakalvoja ärsyttävien analgeettien ja alkoholin yhteisvaikutuksilla on kliinistä merkitystä. Asetyylisalisyylihappo ärsyttää mahan limakalvoa ja hidastaa veren hyytymistä: 0.5 g:n kerta-annos pidentää vuotoajan kaksinkertaiseksi. Jos saman annoksen kanssa nautitaan kolmea olutpullollista vastaava alkoholimäärä, pidentyy vuotoaika lähes nelinkertaiseksi. Alkoholin tilapäinen käyttö estää kumariiniantikoagulanttien metaboliaa lisäten vuotovaaran riskiä. Alkoholin pitkäaikainen käyttö vaikuttaa päinvastaisesti: maksaentsyymit indusoituvat ja antikoagulanttien metabolia kiihtyy. Eri alkoholijuomat, erityisesti punaviinit, sisältävät fenolisulfotransferaaseja estäviä lisäaineita. Nämä vähentävät esimerkiksi parasetamolin sulfokonjugaatiota ja suurentavat pitoisuuksia. Toisaalta alkoholin tilapäinen käyttö vähentää parasetamolin hydroksylaatiota, joka on sen vaihtoehtoinen metaboliatie. Tällöin parasetamolin muuttuminen maksatoksiseksi metaboliitiksi vähenee. Alkoholin pitkäaikainen käyttö vaikuttaa päinvastaisesti (entsyymi-induktio) ja parasetamolin toksisuus lisääntyy. Alkoholi saattaa lisätä insuliinin hypoglykeemistä vaikutusta. Muista diabeteslääkkeistä erityisesti klooripropamidi estää aldehydidehydrogenaasia ja altistaa»flush»-reaktiolle. Tolbutamidia ja glibenklamidia käytettäessä vastaava reaktio on myös mahdollinen mutta harvinaisempi (Lao ym. 1994). Sen sijaan muut sulfonyyliureat aiheuttavat kyseisen reaktion vain harvoin, jos ollenkaan. Alkoholin väärinkäyttöön ja alkoholismiin liittyvä lääkehoito Alkoholimyrkytykseen kuolee maassamme noin 300 ihmistä vuosittain. Huolimatta alkoholin reseptorivaikutusten selkenemisestä ei alkoholille ole löytynyt spesifistä antidoottia samaan tapaan kuin esimerkiksi opiaateille (nalok E. Korpi ja T. Seppälä

5 soni) ja bentsodiatsepiineille (flumatseniili). Tämä tulee ymmärrettäväksi edellä esittämiemme alkoholin useiden vaikutuskohtien pohjalta. Prekliinisissä tutkimuksissa on toki saatu syväkin alkoholihumala kumottua estämällä GABAergista inhibitiota ja lisäämällä glutamatergista eksitaatiota, mutta nämä keinot olisivat erittäin vaikeita käytännössä siksi, että näiden välittäjäainemekanismien tasapainon ylikorjaaminen voisi helposti viedä liiallisen eksitaation puolelle ja siten altistaa hermosolutuholle. Suuren glutamaattiaktiivisuuden varsinkin NMDA-reseptoriaktiivisuuden tiedetään aiheuttavan hermosoluvauriota lähinnä suurentamalla kalsiumin solunsisäistä pitoisuutta liiallisesti (Korpi 1990). Alkoholimyrkytykseen ei siis vielä ole käypää farmakologista hoitoa, ja siksi onkin lähinnä turvauduttava aikaa vievään elintoimintojen tukemiseen. Vieroitusoireiden hoito perustuu etanolin vaikutusten substituutioon. Ideana on tehdä turvalliseksi se aika, minkä aivosolut tarvitsevat, jotta alkoholin läsnäollessa tapahtuneet neurokemialliset muutokset ehtivät korjaantua ilman kouristuksia ja solutuhoa aiheuttavaa eksitaatiota. Varsin käyttökelpoiseksi on osoittautunut ns. kyllästyshoito bentsodiatsepiineilla. Tosin sekään ei aina ole kyllin tehokas. Diatsepaamikyllästyshoidossa vieroitettavalle alkoholistille annetaan vuodeosastolla 20 mg diatsepaamia suun kautta joka toinen tunti, kunnes hän toivottavasti nukkuu (Heinälä ym. 1989). Tämän jälkeen akuuttien vieroitusoireiden aiheuttama lisälääkityksen tarve on yleensä vähäistä, koska diatsepaami aktiivisine metaboliitteineen on pitkävaikutteinen. Useat muut vieroitusoireiden lääkehoitomahdollisuudet on kuvattu esimerkiksi Heinälän ym. (1995) artikkelissa. Uusilla neurobiologisilla tutkimuksilla ollaan selvittämässä parasta vieroitusoireiden lääkitysperiaatetta, koska on havaittu, että bentsodiatsepiinit eivät ehkä estä vieroitusoireisiin liittyvää glutamaatin lisääntynyttä vapautumista (Rossetti ja Carboni 1995) eivätkä siten täysin poista aivosolutuhon mahdollisuutta. Tältä pohjalta esimerkiksi glutamaattiantagonisteista voidaan odottaa uusia lääkkeitä. Bentsodiatsepiinit ovat kuitenkin hermosoluja suojelevia kokeellisissa aivotrauman malleissa, ja ne ovat edelleen hyväksyttävä vaihtoehto alkoholivieroitusoireiden hoitoon. Suomessa ja Etelä-Afrikassa on käytetty typpioksiduulia (ilokaasu, N 2 O) alkoholismin vieroitusvaiheen hoitoon. Neurofarmakologiselta kannalta se saattaisi soveltua enemmän alkoholismin»korvaushoitoon», varsinkin koska N 2 O:lla on opioidijärjestelmään agonistisia, analgeettisia vaikutuksia (Goto ym. 1996) ja siten voisi korvata endogeenisten opioidien mahdollisen puutoksen alkoholisteilla. Tiedossamme ei ole näyttöä siitä, että typpioksiduuli vähentäisi vieroitusoireisiin liittyvää hermosolutuhon mahdollisuutta, mutta prekliinisessä kirjallisuudessa on kuvattu päinvastaisen vaikuttajan eli opioidiagonistin aiheuttavan aivosolutuhoa (Kofke ym. 1996) ja opioidiantagonistikäsittelyn estävän ainakin osaksi aivoiskemiaan tai -traumaan liittyvää solutuhoa. Vieroitusoireisiin bentsodiasepiinit ovat runsaasti tutkittuina varmasti turvallisempi vaihtoehto kuin typpioksiduuli, mutta ne eivät missään tapauksessa sovellu alkoholinhimon vähentämiseen. Eläinkokeissa (ja ihmisilläkin) bentsodiatsepiiniagonistit eivät ole vähentäneet alkoholin juomista vaan usein lisänneet sitä (Wegelius ym. 1994). Vastaavia tutkimuksia ei ole tietääksemme tehty typpioksiduulista, joten farmakologiselta kannalta sen laajempi, turvallinen käyttö vaatii lisätutkimuksia ja tehon selvityksiä. Alkoholinhimon hoitamiseen on tullut uusia lääkehoidon keinoja viime vuosina, ja näistä lääkkeistä on Suomessa rekisteröity alkoholismin hoitoon naltreksoni, opioidireseptorien salpaaja, jota on aikaisemmin käytetty opiaattiaddiktion ja -myrkytyksen hoidossa. Idea opioidireseptorien salpauksesta alkoholismin hoidossa perustuu siihen, että alkoholi vapauttaa hypotalamuksessa ja aivolisäkkeessä endogeenista opioidireseptoriagonistia beeta-endorfiinia (Gianoulakis ym. 1996), jonka otaksutaan osallistuvan alkoholin aiheuttaman mielihyvän tunteen syntymiseen. Naltreksoni ja muut opioidireseptorien salpaajat estävät siten tämän alkoholin vaikutuksen. Prekliinisten kokeiden tulokset ovat olleet miltei yksiselitteisen positiivisia siinä suhteessa, että nämä aineet ovat vähentäneet alkoholin juomista. Sen sijaan akuutin alkoholihumalan voimakkuuteen salpaajat eivät näytä vaikuttavan (Nuotto ym. 1984), mutta saattavat joillakin potilailla lisätä alkoholin sentraalisesti väsyttäviä vaikutuksia (Swift 1995). Alkoholin vaikutusmekanismi, interaktiot ja väärinkäyttöön liittyvä hoito 1033

6 Naltreksoni on morfiinin johdos (kuva 2), joka metaboloituu nopeasti aktiiviseksi metaboliitiksi 6-β-naltreksoliksi maksassa ja sen ulkopuolella. Naltreksoni aiheuttaa 50 mg:n annoksena jo noin kahden päivän µ-opioidireseptorisalpauksen, joka ilmenee esimerkiksi siten, että 25 mg heroiinia on ollut inaktiivinen addikteilla ainakin tuon ajan (Gonzalez ja Brogden 1988). Pitkäaikainen salpaus on myös todettu aivojen kuvantamismenetelmin (Lee ym. 1988). Samalla 50 mg:n päivittäisellä naltreksoniannoksella tehtyjen kolmen kuukauden lumekontrolloitujen hoitokokeiden tulokset alkoholisteilla ovat olleet lupaavia mutta eivät yksioikoisen selviä. Pelkkä lääke ei näytä aina auttavan, vaan potilaiden pitää olla mukana kokonaisvaltaisessa hoito-ohjelmassa (O Malley ym. 1992). Hoitomyöntyvyys on eräiden tutkimusten perusteella tulkittu oleellisen tärkeäksi hyvän hoitotuloksen kannalta (Volpicelli ym. 1997), mutta tässä saattaa olla kyse enemmänkin siitä, että lääkettä huonosti nauttineet potilaat eivät ole osallistuneet täysipainoisesti muuhunkaan hoito-ohjelmaan. Pitkän vaikutusajan pitäisi hyvin kompensoida muutaman päivän lääketauko puhtaasti farmakokineettisesti ajateltuna. O Malley ym. (1992) havaitsivat, että yhdistämällä naltreksoniin kognitiivista terapiaa saadaan parempi (lyhytaikainen) hoitotulos kuin lääkkeen ja supportiivisen psykoterapian yhdistelmällä. Tämä tulos on vahvistettu ainakin Ruotsissa. Mitä siis opioidireseptorien salpaus tekee alkoholistin alkoholinhimolle? Volpicellin ym. (1992) tulokset osoittavat alkoholinhimon (craving) vähenevän ja vieroittuneiden potilaiden osuuden olevan suurempi hoidon aikana lääkettä saaneilla. O Malley ym. (1992) havaitsivat, että paras retkahduksia ehkäisevä vaikutus ilmeni niillä naltreksonia ja kognitiivista terapiaa saaneilla potilailla, jotka eivät olleet pysyneet raittiina! Voisiko takana olla eläinkokeiden perusteella esitetty mekanismi (Sinclair 1990): opioidireseptorien salpaus alkoholin vaikuttaessa aivoihin saattaa sammuttaa niiden hermoverkostojen toiminnan, jotka aiemmin vahvistivat alkoholin juomista. Tutkimuksia tarvitaan sen osoittamiseksi, onko alkoholin himoa vähentävän neurokemiallisen muutoksen edellytyksenä opioidireseptorien salpaajan ja alkoholin yhteisvaikutus aivoissa. Vasta tällaisen tuloksen jälkeen olisi todella perusteltua ottaa yhdeksi alkoholismin hoidon tavoitteeksi kohtuukäyttö ja suhtautua sallivasti alkoholin käyttöön hoidon aikana! Kolmen kuukauden hoidon jälkeisessä kuuden kuukauden seurannassa tulokset pysyivät naltreksonille suotuisina vain ensimmäisen kuukauden ajan riippumatta muun terapian laadusta (O Malley ym. 1996), joten on todennäköisesti tärkeää, että lääkehoitoa jatketaan pidempään tai potilaiden alkoholinhimon mukaan jaksotellen. Toinen uusi lääkeaine alkoholismiin hoitoon on akamprosaatti (kalsiumasetyyli-homotauriini), joka naltreksonista poiketen ei ole vielä Suomessa rekisteröity mutta on käytössä useissa Euroopan maissa. Akamprosaatti on yhdiste, jonka vaikutusmekanismin oletettiin alustavasti liittyvän GABA-mekanismien toiminnan voimistamiseen, mutta uudemmat kokeet ovat viitanneet pikemminkin siihen, että vaikutukset kohdistuvat glutamaattireseptoreihin ja kalsiumkanaviin (Littleton 1995, Wilde ja Wagstaff 1997). Lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa akamprosaatti lisättynä alkoholistien hoitoyksiköiden normaaleihin hoitokäytäntöihin suurensi merkitsevästi alkoholista eroon päässeiden potilaiden osuutta, ja vaikutus näyttäisi jatkuvan ainakin vuoden sen jälkeen, kun vuoden mittainen lääkehoito on lopetettu (Sass ym. 1996). Tutkimukset toteutettiin»intention-to-treat»-periaatteella, jolloin hoidosta pois jääneet luokiteltiin suoraan retkahtaneiksi. Vaikka tulokset ovat tässä suhteessa ehkä yllättävänkin hyviä, vain noin % enemmän akamprosaatilla hoidetuista pysyy vuoden parin ajan raittiina lumelääkeryhmään verrattuna (Sass ym. 1996, Whitworth ym. 1996). Akamprosaatti saattaa kuitenkin vaikuttaa osalla potilaista nimenomaan raittiutta pitkittävästi, sillä eläinkokeissa se on estänyt ns. alkoholideprivaatiovaikutuksen eli väliaikaisesta pidättymisestä aiheutuvan alkoholinkulutuksen lisääntymisen (Spanagel ym. 1996). Viimeaikaisissa katsauksissa (Verbanck 1995, Spanagel ja Zieglgänsberger 1997, Zernig ym. 1997) alkoholismin lääkehoidosta on päädytty siihen, että alkoholinhimon vähentämisessä ja käytön lopettamisessa vain edellä mainittujen 1034 E. Korpi ja T. Seppälä

7 K u v a 2. Morfiinin, alkoholismissa käytettävän opioidiantagonistin naltreksonin ja sen aktiivisen metaboliitin 6-β-naltreksolin rakenteet. opioidireseptorien salpaajien ja akamprosaattin teho on kohtalaisesti dokumentoitu. Näin masennuslääkkeet, varsinkin serotoniiniselektiiviset takaisinoton estäjät (mm. fluoksetiini ja sitalopraami), kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä käytetty litium, inhotushoidossa käytetyt disulfiraami ja kalsiumkarbimidi ja neuroleptit (tiapridi) jäänevät lähinnä joidenkin valikoitujen potilaiden hoitamiseen, koska niillä ei ole kovin selvää alkoholinhimoa vähentävää vaikutusta. Toki on muistettava, että alkoholisteilla esiintyy usein muita psyyken sairauksia, jotka eivät välttämättä heti parane alkoholinhimoa vähentävillä lääkeaineilla, ja toisaalta se, että opioidireseptorien salpaajat ja akamprosaatti eivät ilmeisesti pelasta kaikkia potilaita kuiville. Näin siis hoitava lääkäri joutuu käyttämään laajempaa lääkevalikoimaa, jossa anksiolyyttinä tai depressiolääkkeenä voidaan pitkäaikaisen hoidon aikana kokeilla myös 5-HT 1A - reseptorin agonistia buspironia. Se ei aiheuta riippuvuutta eikä voimista alkoholin vaikutusta (Seppälä ym. 1982) ja saattaa joillakin potilailla myös hieman vähentää alkoholin juomista (Kranzler ym. 1994). Epäilemättä uusien neurobiologisten hypoteesien pohjalta on tulossa uusia lääkeaineita (O Brien 1997), mutta niidenkin osalta tärkeänä hoitoon vaikuttavana tekijänä tulee olemaan se, miten onnistutaan valitsemaan tehokkain hoitoprosessi lääkkeineen kullekin alkoholismista kärsivälle potilaalle. Kirjallisuutta Baraniuk J N, Murray RB, Mabbee W G. Naloxone, ethanol, and the chlorpropamide alcohol flush. Alcohol Clin Exp Res 1987; 11: Frazer A G. Pharmacokinetic interactions between alcohol and other drugs. Clin Pharmacokin 1997; 33: Gianoulakis C, Krishnan B, Thavundayil J. Enhanced sensitivity of pituitary β-endorphin to ethanol in subjects at high risk of alcoholism. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: Gonzalez J P, Brogden R N. Naltrexone: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of opioid dependence. Drugs 1988; 35: Goto T, Marota J J, Crosby G. Volatile anaesthetics antagonize nitrous oxide and morphine-induced analgesia in the rat. Br J Anaesth 1996; 76: Guivernau M, Quintanilla M E, Tampier L. Investigations on the ethanol-induced flushing reaction: effects of propranolol and dipyridamole on acetaldehyde and prostacyclin metabolism. Toxicology 1994; 90: 1 9. Heinälä P, Huttunen M O, Hares J. Alkoholin vieroitusoireiden diatsepaamikyllästyshoito. Suom Lääkäril 1989; 44: Heinälä P, Sinclair D, Kiianmaa K, Sillanaukee P. Mikä lääkkeeksi juomiskierteeseen? Duodecim 1995; 111: Hudson C J. Tricyclic antidepressants and alcohol blackouts. J Nerv Ment Dis 1981; 169: Ingelman-Sundberg M, Ronis M J, Lindros K O, Eliasson E, Zhukov A. Ethanol-inducible cytochrome P4502E1: regulation, enzymology and molecular biology. Alcohol Alcoholism 1994; 2: Judd L L, Huey L Y. Lithium antagonizes ethanol intoxication in alcoholics. Am J Psychiatry 1984; 141: Kofke W A, Garman R H, Stiller R L, Rose M E, Garman R. Opioid neurotoxicity: fentanyl dose-response effects in rats. Anesth Analg 1996; 83: Korpi E R. Alkoholin vaikutus hermosoluihin. Duodecim 1990; 106: Kranzler H R, Burleson J A, Del Boca F K, ym. Buspirone treatment of anxious alcoholics. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: Lao B, Czyzyk A, Szutowski M, Szczepanik Z. Alcohol tolerance in patients with non-insulin-dependent (type 2) diabetes treated with sulphonylurea derivatives. Arzneim-Forsch 1994; 44: Lee M C, Wagner H N Jr, Tanada S, Frost J J, Bice A N, Dannals R F. Duration of occupancy of opiate receptors by naltrexone. J Nucl Med 1988; 29: Lieber C S. Mechanism of ethanol induced hepatic injury. Pharmacol Ther 1990; 46: Alkoholin vaikutusmekanismi, interaktiot ja väärinkäyttöön liittyvä hoito 1035

8 Lieber C S. Mechanisms of ethanol-drug-nutrition interactions. Clin Toxicol 1994; 32: Littleton J. Acamprosate in alcohol dependence: how does it work? Addiction 1995; 90: Mattila M J. Alcohol and drug interactions. Ann Med 1990; 22: Mattila M J, Seppälä T. Interactions of alcohol and psychotropic drugs on psychomotor skills. Adv Neurotoxicol 1980; 5: Mihic S J, Ye Q, Wick M J, Koltchine V V, ym. Sites of alcohol and volatile anaesthetic action on GABA A and glycine receptors. Nature 1997; 389: Miller N S, Goodwin D W, Jones F C, ym. Combined antihistamine antagonism of the flushing reaction to alcohol. Alcohol Alcoholism. Suppl 1: 583 6, 1987 Nuotto E, Palva E S, Seppälä T. Naloxone-ethanol interaction in experimental and clinical situations. Acta Pharmacol Toxicol 1984; 54: O Brien C P. A range of research-based pharmacotherapies for addiction. Science 1997; 278: O Malley S S, Jaffe A J, Chang G, ym. Six-month follow-up of naltrexone and psychotherapy for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: O Malley S S, Jaffe A J, Chang G, Schottenberg R S, Meyer R E, Rounsaville B. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: Rossetti Z L, Carboni S. Ethanol withdrawal is associated with increased extracellular glutamate in the rat striatum. Eur J Pharmacol 1995; 283: Sass H, Soyka M, Mann K, Zieglgänsberger W. Relapse prevention by acamprosate. Results from a placebo-controlled study on alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: Seppälä T, Linnoila M, Mattila M J. Drugs, alcohol and driving. Drugs 1979; 17: Seppälä T, Aranko K, Mattila M J, Shrotriya R C. Effects of alcohol on buspirone and lorazepam actions. Clin Pharmacol Ther 1982; 32: Sinclair J D. Drugs to decrease alcohol drinking. Ann Med 1990; 22: Spanagel R, Holter S M, Allingham K, Landgraf R, Zieglgänsberger W. Acamprosate and alcohol: I. Effects on alcohol intake following alcohol deprivation in the rat. Eur J Pharmacol 1996; 305: Spanagel R, Zieglgänsberger W. Anti-craving compounds for ethanol: new pharmacological tools to study addictive processes. Trends Pharmacol Sci 1997; 18: Stowell A, Johnsen J, Ripel A, Morland J. Diphenhydramine and the calcium carbimide-ethanol reaction: a placebo-controlled clinical study. Clin Pharmacol Ther 1986; 39: Swift R M. Effect of naltrexone on human alcohol consumption. J Clin Psychiatry 1995; 56: Verbanck P M P. The pharmacological treatment of alcoholism: from basic science to clinical medicine. Alcohol Alcohol 1995; 30: Wegelius K, Honkanen A, Korpi E R. Benzodiazepine receptor ligands modulate ethanol drinking in alcohol-preferring rats. Eur J Pharmacol 1994; 263: Whitworth A B, Fischer F, Lesch O M, ym. Comparison of acamprosate and placebo in long-term treatment of alcohol dependence. Lancet 1996; 347: Wilde M I, Wagstaff A J. Acamprosate, a review of its pharmacology and clinical potential in the management of alcohol dependence after detoxification. Drugs 1997; 53: Volpicelli J R, Alterman A I, Hayashida M, O Brien C P. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: Yu D, Zhang L, Eisele J-L, Bertrand D, Changeux J-P, Weight F F. Ethanol inhibition of nicotinic acetylcholine type α7 receptors involves the amino-terminal domain of the receptor. Mol Pharmacol 1996; 50: Zernig G, Fabisch K, Fabisch H. Pharmacotherapy of alcohol dependence. Trends Pharmacol Sci 1997; 18: ESA KORPI, professori Turun yliopiston biolääketieteen laitos, farmakologian osasto Turku esa.korpi@utu.fi TIMO SEPPÄLÄ, LKT, laboratorionjohtaja Kansanterveyslaitoksen huumelaboratorio Mannerheimintie Helsinki 1036