Alzheimerin taudin lääkehoito

Transkriptio

1 Lääkehoito Raimo Sulkava Alzheimerin taudin oireet saadaan lääkkeillä lievittymään selvästi kahdessa kolmasosassa tapauksista. Suomessa on Alzheimerin taudin hoitoon markkinoilla kolme asetyylikoliiniesteraasin estäjää: donepetsiili, rivastigmiini ja uusimpana galantamiini. Eri lääkkeitä vertailevat tutkimukset puuttuvat. Lääkkeiden on todettu lievittävän kognitiivisten oireiden lisäksi Alzheimerin tautiin ja myös Lewyn kappale -tautiin liittyviä käytösoireita. Näissä sairauksissa on syytä välttää tavanomaisia neurolepteja; uudet epätyypilliset psykoosilääkkeet aiheuttavat vähemmän haittavaikutuksia. Estrogeeni ei näytä hidastavan Alzheimerin taudin etenemistä. Tuloksia tulehduskipulääkkeiden vaikutuksista odotellaan. Lääkkeet tai rokotteet, jotka pysäyttävät amyloidin kertymisen aivoihin, saattavat tarjota 5 10 vuoden kuluessa mahdollisuuden jopa Alzheimerin taudin estoon. S uomessa on nykyään lievästi ja keskivaikeasti dementoitunutta Alzheimer-potilasta, jotka ovat kolinergisen lääkehoidon indikaatioiden piirissä (Sulkava 1999). Alzheimerin taudin perusmekanismi on todennäköisesti aivoihin liukoisesta beetapeptidistä saostuva amyloidi, joka vaurioittaa erityisesti asetyylikoliinia välittäjäaineena käyttäviä hermoratoja. Postsynaptiset reseptorit ovat kuitenkin suhteellisen hyvin säilyneet, mikä mahdollistaa hoidon kolinergisesti vaikuttavilla lääkkeillä. Lääkitys on osa kokonaishoitoa, jolla tuetaan potilaan elämän jatkumista mahdollisimman normaalina mahdollisimman pitkään (taulukko 1). Useimmiten pitkä kotihoito on potilaan, omaisten ja yhteiskunnan kannalta paras vaihtoehto. Duodecim 2000; 116: Asetyylikoliiniesteraasin estäjät tänään Suomessa on nykyään markkinoilla kolme asetyylikoliiniesteraasin estäjää: donepetsiili, rivastigmiini ja uusimpana galantamiini (taulukko 2). Kolinergisen lääkehoidon perusteita on hiljattain käsitelty tässä aikakauskirjassa (Soininen 1997). Kliinisesti merkittävä kohentuminen ADAScog-asteikolla (Alzheimer s disease assessment scale cognitive subscale, neljä pistettä tai enemmän, vaihteluväli 0 70) on puolen vuoden hoidon jälkeen todettavissa %:lla näitä lääkkeitä saaneista potilaista. Toisaalta lumelääkevaikutus ilmenee %:lla (Rogers ym. 1998, Rösler ym. 1999, Raskind ym. 2000). Voinnin subjektiivinen paraneminen ja omaisen havaitsema potilaan käyttäytymisen muutos po- 2867

2 Taulukko 1. Alzheimerin taudin hoito Asianmukaisin tutkimuksin varmistettu diagnoosi Potilaan ja lähiomaisten informointi sairaudesta sekä dementiayhdistystoiminta Kotihoidon tuen ja muun avun järjestäminen Taloudellinen tuki (mm. Kansaneläkelaitoksen maksama eläkkeensaajan hoitotuki, lääkkeiden korvattavuus, kuntien omaishoidon tuki) Oireiden lääkkeetön hoito Spesifinen lääkehoito Käytösoireiden lääkehoito Taudin edetessä oikea hoitopaikka, jossa aluksi lyhytaikaishoitoja sitiiviseen suuntaan ovat havaittavissa useammin kuin muutokset objektiivisissa mittareissa. Toisaalta lumelääkkeenkin positiivinen vaikutus todetaan yli 40 %:lla potilaista Ensimmäisellä Alzheimer-lääkkeellä takriinilla ei ole enää myyntilupaa, ja sitä on saatavissa vain erikoisluvalla. Sen myynti romahti uusien, paremmin siedettyjen ja helppokäyttöisempien lääkkeiden tultua markkinoille. Koliiniesteraasia irreversiibelisti estävästä metrifonaatista on myös saatu hyviä tuloksia Alzheimer-potilaiden hoidossa (Farlow ja Cyrus 2000), mutta sen käyttöön ottamista on hidastanut epäily yhteydestä hengityslihashalvaukseen muutamassa tapauksessa, joita selvitellään edelleen. Lääkkeiden välillä ei ole todettu oleellisia eroja tehossa tai haittavaikutuksissa, mutta ensimmäiset lääkkeitä vertailevat tutkimukset ovat vasta käynnistymässä. Lääkkeiden väliset erot vaikutusmekanismeissa, selektiivisyydessä koliiniesteraasien suhteen ja vaikutusajoissa viittaavat mahdollisiin eroihin myös käytännön hoidon kannalta. Esimerkiksi donepetsiili ja galantamiini estävät aivoissa pääosin vain asetyylikoliiniesteraasia, mutta rivastigmiini myös butyryylikoliiniesteraasia. Eläinkokeissa butyryylikoliinin estämisellä on todettu olevan vaikutusta jopa beetaproteiinin kertymiseen. Asetyylikoliiniesteraasin estämisen lisäksi galantamiini voimistaa kolinergista neurotransmissiota sitoutumalla allosteerisesti nikotiinireseptoreihin, millä saattaa olla lääkkeen tehoa lisäävää kliinistäkin merkitystä. Kliinisissä tutkimuksissa on myös asetyylikoliiniesteraasin estäjiä, kuten pitkävaikutteinen fysostigmiini, ja kolinergisia agonisteja, kuten muskariiniagonisti ksanomeliini, ja nikotiiniagonisteja, kuten itse nikotiini. Mikä lääke kannattaa valita? Lääkkeiden hinnoissa ei ole selviä eroja, eikä myöskään tehoeroja ole osoitettu. Donepetsiilin etuna on lääkkeen anto kerran vuorokaudessa. Toisaalta rivastigmiinin ja galantamiinin annos päästäneen titraamaan tarkemmin juuri oikeaksi. Jos yksi lääke ei tehoa tai sillä on huomattavia haittavaikutuksia, kannattaa kokeilla toista. Samoin lääkkeen tehon hiipuessa vaihto toiseen voi vielä auttaa. Alzheimer-potilaita hoitavan lääkärin kannattaa aloittaa hoito parhaiten tuntemallaan lääkkeellä, mutta kahdesta muustakin lääkkeestä pitää tietää riittävästi, jotta tarvittaessa pystytään siirtymään toiseen valmisteeseen. Asetyylikoliiniesteraasin estäjien haittavaikutuksia Erityisesti lääkityksen alkuvaiheessa esiintyviä gastrointestinaalisia oireita pahoinvointia ja ripulia voidaan välttää parhaiten aloittamalla pienin annoksin. Varsinkin iäkkäät potilaat saattavat sietää vain hyvin pieniä lääkeannoksia (donepetsiili mg x 1, rivastigmiini mg Taulukko 2. Suomessa käytössä olevien asetyylikoliiniesteraasien estäjien ominaisuuksia. Lääke Vuorokausi- Ottokertoja Aloitus- Erityispiirteitä annos vrk:ssa annos Donepetsiili 5 10 mg 1 5 mg x 1 - Galantamiini mg 2 4 mg x 2 vaikutusta myös nikotiinireseptoreihin Rivastigmiini 6 12 mg mg x 2 estää myös butyryylikoliiniesteraasia 2868 R. Sulkava

3 ADAS-cogasteikon muutos Rivastigmiini 6 12 mg/vrk Lumelääke Hoitoviikko Kuva. Kun aktiivilääkitys rivastigmiinilla aloitetaan 26 viikon lumelääkityksen jälkeen, ADAS-cog-mittarilla (ks. tekstistä) määritetty toimintakyky ei yllä koko ajan tehokasta aktiivilääkitystä saaneiden tasolle (Farlow ym modifioitu). Katkoviiva on ajankohta, jolloin aktiivilääkitys on aloitettu myös lumelääkeryhmässä. x 2, galantamiini 4 8 mg x 2, mutta lääkkeen teho saattaa tulla esille jo näillä annoksilla). Suuret annokset (donepetsiili 10 mg x 1, rivastigmiini mg x 2) aiheuttavat joillakin potilailla kiihtyneisyyttä, ahdistuneisuutta ja jopa aggressiivisuutta, mikä viittaa hermostolliseen hyperaktiivisuuteen. Annosta on tällöin syytä pienentää. Donepetsiilin on äskettäin raportoitu aiheuttavan virtsanpidätyskyvyttömyyttä 7 %:lla (Hashimoto ym. 2000). Käytännössä erityisen riskialttiita ovat potilaat, joilla on esiintynyt jo ennestään pakkoinkontinenssityyppisiä oireita. Lääkeannoksen pienentäminen saattaa helpottaa oiretta. Ilmavaivat liittyvät usein pitkäaikaisena ongelmana kaikkien asetyylikoliiniesteraasin estäjien käyttöön. Kolinergisten lääkkeiden uudet indikaatiot Kolinergisten lääkkeiden käyttöaiheena on nykyään lievän tai keskivaikean Alzheimerin taudin oireenmukainen hoito. On kuitenkin näyttöä siitä, että niistä voisi olla hyötyä muunkintyyppisissä tilanteissa. Donepetsiilista ja rivastigmiinista saadut tutkimustulokset viittaavat siihen, että kolinerginen lääkitys kannattaisi ehkä aloittaa mahdollisimman varhain jo aiemmin kuin tauti aiheuttaa huomattavaa avun tarvetta. Kun lumeryhmän potilaille aloitettiin aktiivinen lääkitys puolen vuoden kuluttua, heidän toimintakykynsä jäi huonommaksi kuin alkuperäisen aktiivihoitoryhmän potilaiden (Anand ym. 2000, Dooley ja Lamb 2000) (kuva). Kolinergisella lääkityksellä on spekuloitu olevan myös itse tautiprosessiin kohdistuvaa vaikutusta. Takriinin ja donepetsiilin annolla onkin todettu olevan neuroprotektiivisia, beetaproteiinin toksisilta vaikutuksilta suojaavia vaikutuksia koe-eläimiin (Svensson ja Nordberg 1998) ja metrifonaatilla on saatu liukoisen beetaproteiinin määrä lisääntymään (Pakaski ym. 2000). Mahdollinen neuroprotektio on toki varmistettava kliinisissä lisätutkimuksissa. Kaikki Suomessa käytössä olevat asetyylikoliiniesteraasin estäjät sekä takriini ja metrifonaatti lievittävät myös Alzheimerin tautiin liittyviä käytösoireita, kuten harhaluuloja, hallusinaatioita ja agitaatiota (Raskind ym. 1997). Alzheimer-lääkkeet saattaisivat siten tarjota joissakin tapauksissa vaihtoehdon neurolepteille, jos nämä aiheuttavat hankalia haittavaikutuksia. Pienistä aineistoista saadut tulokset viittaavat siihen, että ainakin rivastigmiini olisi tehokas 2869

4 myös Lewyn kappale -tautia sairastavilla. Toisaalta yli kolmasosalla Lewy-potilaista on todettavissa selvät Alzheimerin taudin morfologiset muutokset aivoissa kortikaalisten Lewyn kappaleiden lisäksi (Oinas ym. 1998). McKeithin ym. (2000) tutkimuksessa rivastigmiini vähensi erityisesti tautiin usein liittyviä käytösoireita, kuten harhaluuloja, apatiaa, agitaatiota ja hallusinaatioita. Tehoon useammassa sairaudessa kuin pelkässä Alzheimerin taudissa viittaa myös se, että rivastigmiini tehosi Kumarin ym. (2000) aineistossa vaskulaarisista oireista kärsiviin Alzheimer-potilaisiin jopa paremmin kuin pelkästään Alzheimerin tautia poteviin. Lievässä kognitiivisessa heikkenemisessä ja ikään liittyvien muistihäiriöiden yhteydessä perustoimintakyky säilyy vähäisistä kognitiivisista häiriöistä huolimatta. Tällaisia henkilöitä on jopa puolet yli 65-vuotiaasta väestöstä, ja valtaosalle heistä ei kehity Alzheimerin tautia (Hänninen ja Soininen 1997). Hoito Alzheimer-lääkkeillä ei siten heillä ole aiheellinen. Toisaalta asetyylikoliiniesteraasin estäjät saattavat parantaa myös hyvänlaatuisista kognitiivisistä häiriöistä kärsivien toimintakykyä erityisesti vireyttä lisäämällä. Useat käynnissä olevat lääketutkimukset selvittävät asian lähivuosina. Lääkehoidon korvattavuus Asetyylikoliiniesteraasin estäjät ovat peruskorvattavia, kun potilas on saanut geriatrian tai neurologian erikoislääkärin kirjoittaman tai näiden alojen yksikössä kirjoitetun B-lausunnon korvattavuudesta. Lausunnosta täytyy käydä ilmi Alzheimerin taudin asianmukainen diagnostiikka mukaan luettuna aivojen kuvantaminen, ja siinä on dokumentoitava taudin vaikeusaste (lievä tai keskivaikea) ja sen aiheuttamasta jokapäiväinen, aikaa vaativa avun tarve. Lausunto täytyy uusia aluksi vuoden, sitten kahden vuoden kuluttua, mikä on lisännyt kuormitusta neurologian ja geriatrian poliklinikoissa. Kansaneläkelaitoksen korvattavuusperusteita on arvosteltu myös siitä, että ne rajaavat korvattavuuden vain potilasryhmään, jossa avun tarve on jo huomattava. Taloudellisia näkökohtia Asetyylikoliiniesteraasin estäjien käytön vaikutuksesta dementian hoidon kokonaiskustannuksiin ei vielä ole hyviä terveystaloustieteellisiä tutkimuksia, mutta tällaisia on tekeillä mm. Suomessa. Mallintamalla lääkityksen tehoa on arvioitu, että laitoshoito siirtyisi keskimäärin muutamalla kuukaudella tai puolella vuodella (Foster ja Plosker 1999, O Brien ym. 1999, Hauber ym. 2000). Lääkkeiden kalleudesta huolimatta hoito on osoittautunut näissä arvioinneissa taloudellisesti kannattavaksi tai ainakin kustannusneutraaliksi. Kliinikon näkökulmasta pelkkien taloudellisten seikkojen ei pidä antaa ratkaista hoidosta päätettäessä, vaan on muistettava myös lääkkeiden vaikutukset potilaan ja omaisten elämänlaatuun. Downin syndrooma Down-potilaille ilmaantuu iän myötä aivoihin tyypillisiä Alzheimerin taudin muutoksia mukaan luettuna kolinerginen vajaatoiminta (Wisniewski ym. 1985). Näyttää myös siltä, että myös kliinistä dementoitumista näyttää tapahtuvan, ja potilaat sairastuvat Alzheimerin tautiin, jos he vain elävät tarpeeksi vanhoiksi. Kirjallisuudessa on julkaistu vain yksi neljän potilaan tapausselostus, jossa donepetsiilin todettiin kohentaneen kommunikaatiokykyjä, huomiokykyä ja mielialaa kaikilla potilailla (Kishnani ym. 1999). Jos Down-potilaalla diagnosoidaan Alzheimerin tauti, on perusteltua käyttää asetyylikoliiniesteraasin estäjää. Epätyypilliset psykoosilääkkeet Dementiapotilaiden käytösoireet ovat tärkeimpiä tai ehkä jopa tärkein laitoshoitoon johtavista syistä kyseisessä potilasryhmässä (Eloniemi- Sulkava 1999). Oireiden lääkkeetön hoito on vähintään yhtä tärkeä kuin lääkitys. Lääkkeetöntä hoitoa ovat mm. hoitoympäristön muovaaminen, hoitohenkilökunnan kouluttaminen ymmärtämään käytösoireita laukaisevia tekijöitä, erilaiset psykologiset terapiat sekä liikunta. Käytösoireiden hoidosta on julkaistu viime vuo R. Sulkava

5 Tulehduskipulääkkeet sina runsaasti käytännönläheisiä suosituksia (International Psychogeriatric Association Educational Pack 1998, Sulkava ym. 2000). Iäkkäillä potilailla neurolepteista aiheutuu helposti ekstrapyramidaalisysteemiin kohdistuvia haittavaikutuksia, erityisesti jos heillä on orgaaninen aivosairaus kuten Alzheimerin tauti. Lewy-potilaiden tyyppioireita on herkkyys neuroleptien haittavaikutuksille (Oinas ym. 1998). Epätyypilliset psykoosilääkkeet, kuten olantsapiini, risperidoni, klotsapiini ja ketiapiini, ovat paremmin siedettyjä kyseisillä potilailla. Niitäkin on syytä käyttää pieninä annoksina, jos lääkitys on pitkäaikaista. Lääkityksen tarve on syytä tarkistaa muutaman kuukauden välein. Dementiapotilaiden käytösoireiden hoidossa on dokumentoitu parhaiten risperidoni ( mg/ vrk) (De Deyn ym. 1999, Katz ym. 1999). Estrogeeni Down-potilaille ilmaantuu iän myötä aivoihin tyypillisiä Alzheimerin taudin muutoksia mukaan luettuna kolinerginen vajaatoiminta Kiinnostus estrogeeniin liittyy havaintoon, että estrogeenikorvaushoitoa käyttävillä naisilla esiintyi epidemiologisissa tutkimuksissa vähemmän Alzheimerin tautia kuin muilla naisilla (Henderson ym. 1994, Tang ym. 1996). Kahdessa äskettäin julkaistussa tutkimuksessa estrogeeni ei hidastanut jo Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla taudin etenemistä ainakaan alle vuoden aikana (Henderson ym. 2000, Mulnard ym. 2000). Vaikka tämä varmaan hillitsee toiveita estrogeenin tehosta Alzheimer-lääkkeenä, on mahdollista, että estrogeeni myöhentää Alzheimer-muutosten syntymistä aivoihin niillä henkilöillä, joille tauti ilmenee myöhemmin. Baltimore Longitudinal Study of Aging -seurantatutkimuksessa Alzheimerin taudin suhteellinen riski todettiin puolet pienemmäksi niillä henkilöillä, jotka olivat käyttäneet vähintään kahden vuoden ajan tulehduskipulääkettä. Asetyylisalisyylihapolla ei tätä vaikutusta kuitenkaan ollut (Stewart ym. 1997). Myös nivelreumapotilailla Alzheimerin taudin riskin on todettu olevan vähentynyt, minkä on arveltu liittyvän heidän lääkitykseensä (McGeer ym. 1996). Uusia selektiivisiä COX-2:n estäjiä ja koksibeja kokeillaan parhaillaan Alzheimer-potilailla toiveena taudin hidastuminen. Mitään suosituksia tulehduskipulääkkeistä dementian estossa ei toistaiseksi voida antaa (Sulkava 1998). E-vitamiini Antioksidanttien merkitystä Alzheimerin taudissa on tutkittu melkoisesti, mutta mitään selviä yhteyksiä ei ole todettu. Yhdessä potilasmäärältään suuressa tutkimuksessa E-vitamiini yksin ja yhdessä selegiliinin kanssa hidasti Alzheimerin taudin etenemistä (Sano ym. 1997). Vaikutus oli kuitenkin vähäinen, ja sen kliininen merkitys on kyseenalainen. Muut lääkkeet Alzheimerin taudissa on kokeiltu isoa joukkoa eri mekanismeilla vaikuttavia lääkkeitä (Mayeux ja Sano 1999). Yksittäisissä lääketutkimuksissa on havaittu vähäistä virkistymistä, kognitiivisten kykyjen paranemista ja jopa taudin etenemisen hidastumista. Tällaisia aineita ovat mm. Ginkgo biloba -uute (Le Bars ym. 1997), idebenoni (Gutzmann ja Hadler 1998), propentofylliini (Rother ym. 1998), asetyyli-l-karnitiini (Thal ym. 2000) ja memantiini (Winblad ja Poritis 1999). On epätodennäköistä, että tällaisilla lääkkeillä olisi oleellista lisätehoa oireenmukaisessa hoidossa verrattuna nykyisin käytettäviin asetyylikoliiniesteraasin estäjiin. Lisätutkimuksissa jokin niistä ehkä osoittautuu riittävän tehokkaaksi mutta halvemmaksi vaihtoehdoksi dementiapotilaiden oireiden lievitykseen. 2871

6 Tulevaisuudennäkymät Alzheimerin taudin hoitoon pyritään löytämään keino, jolla voitaisiin pysäyttää tautiprosessi tai jopa ehkäistä se. Amyloidihypoteesillä on nykyään eniten kannattajia. Sen mukaan aivokudokseen saostuva, liukenematonta amyloidia muodostava beetapeptidi saa aikaan oireet aiheuttavat hermosolujen toimintahäiriöt ja tuhoutumisen. Useat lääketehtaat testaavat aineita, jotka estävät beetapeptidin muodostumista (Schenk ym. 2000). Näitä aineita ovat alfa- ja beetasekretaasin estäjät, jotka estävät beetapeptidin muodostumista amyloidiprekursoriproteiinista. Vielä lupaavampi menettelytapa on immunisaatio beetapeptidillä (Schenk ym. 1999). Hiirillä, joiden aivoihin kertyy Alzheimerin tautia aiheuttavan geenin siirron vuoksi amyloidia sisältäviä seniilejä plakkeja, kyseinen muutos pystyttiin lähes kokonaan estämään beetapeptidiimmunisaatiolla. Mikrogliasolut jopa metaboloivat jo ennen hoitoa syntyneitä seniilejä plakkeja, mikä saattaa merkitä sitä, että immunisaatiolla pystytään ehkä vähentämään Alzheimerin taudin neuropatologisia muutoksia. Nämä huippumielenkiintoiset tulokset on saatu hiirillä, joten niiden merkitys ihmisen Alzheimerin taudin kannalta on arvailujen varassa. Toisaalta ei tiedetä varmasti, estääkö amyloidin kertymisen esto kliinisten oireiden ilmaantumisen. Ihmiskokeita tarvitaan myös, koska hiiren muisti ja muut kognitiiviset kyvyt ovat kovin erilaiset kuin ihmisellä. Ensimmäiset siedettä- vyyskokeilut ihmisillä on jo tehty menestyksekkäästi. Jos kaikki menee hyvin, 5 10 vuodessa käytössä saattaa olla Alzheimerin taudin pysäyttävä hoito. Riskiryhmille sitä voitaisiin antaa jo ehkäisevästi. Aiemmin on raportoitu, että korkealla verenpaineella ja suurella kolesterolipitoisuudella saattaa olla yhteyttä Alzheimerin taudin syntyyn (Skoog ym. 1996, Notkola ym. 1998). Näitähän Suomessa on hoidettu aktiivisesti jo vuotta. Jonkinlaiseen estovaikutukseen viittaa tuore yhdysvaltalainen tutkimus, jossa todettiin 70 % pienempi Alzheimerin taudin riski potilailla, jotka olivat saaneet lovastatiinia ja pravastatiinia (Wolozin ym. 2000). Mielenkiintoista oli, että simvastatiinilla ei todettu tällaista vaikutusta. Ennen suositusten antamista tarvitaan kuitenkin vielä runsaasti lisätutkimuksia. Mahdollisesti ennusteet dementiapotilaiden määrän erittäin nopeasta kasvusta ja laitospaikkojen lisääntyvästä tarpeesta vuodesta 2015 eteenpäin voidaan tällöin arvioida uudestaan. Lopuksi Käytettävissä on jo lääkkeitä, joilla on selvä vaikutus useimpien Alzheimer-potilaiden hyvinvointiin ja aktiivisuuteen. Vaikutus muistiin ja muihin kognitiivisiin toimintoihin on pienempi. Lääkkeet edistävät välillisesti myös dementiaan johtavien sairauksien diagnostiikkaa, koska niiden korvattavuusprosessi vaatii asianmukaiset diagnostiset tutkimukset. Uusia tautiprosessiin vaikuttavia lääkkeitä kehitellään herkeämättä. Kirjallisuutta Anand R. Maximizing cholinergic function with rivastigmine: significant clinical benefits along the continuum of Alzheimer s disease. J Clin Psychiatry 2000;61: De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, ym. A randomized trial of risperidone, placebo and haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology 1999;53: Dooley M, Lamb HM. Donepezil: a review of its use in Alzherimer s disease. Drugs Aging 2000;16: Eloniemi-Sulkava U, Sivenius J, Sulkava R. Support program for demented patients and their careres: the role of dementia family care coordinator is crucial. Kirjassa: Alzheimer s disease and related disorders. Iqbal K, Swaab DF, Winblad B, Wisniewski HM, toim. John Wiley & Sons Ltd, Chichester 1999: Farlow M, Anand R, Messina J Jr, Martman R, Veach J. A 52-week study of the efficacy of rivastigmine in patients with mild to moderately severe Alzheimer s disease. Eur Neurol 2000;44: Farlow MR, Cyrus PA. Metrifonate therapy in Alzheimer s disease: a pooled analysis of four randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Dement Cogn Disord 2000;11: Foster RH, Plosker GL. Pharmacoeconomic implications of therapy. Pharmacoeconomics 1999;16: Gutzmann H, Hadler D. Sustained efficacy and safety of idebenone in the treatment of Alzheimer s disease: update on a 2-year double-blind multicentre study. J Neural Transm 1998;54 Suppl: Hashimoto M, Imamura T, Tanimukai S, Kazui H, Mori E. Urinary incontinence: an unrecognised adverse effect with donepezil. Lancet 2000;356:568. Hauber AB, Gnanasakthy A, Mauskopf JA. Savings in the cost of caring for patients with Alzheimer s disease in Canada: an analysis of treatment with rivastigmine. Clin Ther 2000;22: Henderson V W, Paganini-Hill A, Emanuel C K, ym: Estrogen replace R. Sulkava

7 ment therapy in older women. Comparisons between Alzheimer s disease cases and nondemented control subjects. Arch Neurol 1994;51: Henderson VW, Paganin-Hill A, Miller BL, ym. Estrogen for Alzheimer s disease in women: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 2000;54: Hänninen T, Soininen H. Age-associated memory impairment. Normal aging or warning of dementia? Drugs Aging 1997;11: Internation Psychogeriatric Association educational pack. Macclesfield: Gardiner-Caldwell Communications Ltd, Katz I, Jeste DV, Mintzer JE, ym. Comparison of risperidone and placebo for psychosis and behavioral disturbances associated with dementia: a randomized, double-blind trial. J Clin Psychiatry 1999;60: Kishnani PS, Sullivan JA, Walter BK, Spiridigliozzi GA, Doralswamy PM, Krishnan KRR. Cholinergic therapy for Down s syndrome. Lancet 1999;353: Kumar V, Anand R, Messina J, ym. An efficacy and safety analysis of Exelon in AD patients with concurrent vascular risk factors. Eur J Neurol 2000;7: Le Bars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Gingkgo biloba for dementia. North American Ebg Study Group. JAMA 1997;278: Mayeux R, Sano M: Drug therapy: treatment of Alzheimer s disease. N Engl J Med 1999;341: McGeer PL, Schulzen M, McGeer EG: Arthritis and anti-inflammatory agents as possible protective factors for Alzheimer s disease: a review of 17 epidemiologic studies. Neurology 1996;47: McKeith IG, Grace JB, Walker Z, ym. Rivastigmine in the treatment of dementia with Lewy bodies: preliminary findings from an open trial. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15: Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, ym. Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: a randomized controlled trial. Alzheimer s Disease Cooperative Study. JAMA 2000;283: Notkola I-L, Sulkava R, Pekkanen J, ym. Serum total cholesterol, apolipoprotein E (4 allele, and Alzheimer s disease. Neuroepidemiology 1998;17: O Brien BJ, Goeree R, Hux M, ym. Economic evaluation of donepezil for the treatment of Alzheimer s disease in Canada. J Am Geriatr Soc 1999;47: Oinas M, Polvikoski T, Sulkava R, Paetau A, Haltia M: Lewyn kappale dementia. Duodecim 1998;114: Pakaski M, Rakonczay Z, Fakla I, Pappp H, Kasa P. In vitro effects of metrifonate on neuronal amyloid precursor protein processing and protein kinase C level. Brain Res 2000;863: Raskind MA, Cyrus PA, Ruzicka BB ym. The effects of metrifonate on the cognitive, behavioral, and functional performance of Alzheimer s disease patients. J Clin Psychiatry 1997;60: Raskind A M, Peskind E R, Wessel T,Yuan W. Galantamine in AD. A 6- month randomized, placebo controlled trial with a 6-month extension. USA-1 Study Group. Neurology 2000;54: Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, ym. A 24-week, double-blind, placebocontrolled trial of donepezil in patients with Alzheimer disease. Neurology 1998;50: Rother M, Erkinjuntti T, Roessner M, Kittner B, Marcusson J, Karlsson I. Propentofylline in the treatment of Alzheimer s disease and vascular dementia: a review of phase III trials. Dement Geriatr Cogn Disord 1998;Suppl 1: Rösler M, Anand R, Cicin-Sain A, ym. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer s disease: international, randomized controlled trial. BMJ 1999;318: Sano M, Ernesto C, Thomas R G, ym. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer s disease. N Engl J Med 1997;336: Schenk D, Barbour R, Dunn W, ym. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAAP mouse. Nature 1999;400: Schenk DB, Seubert P, Lieberburg I, Wallace J. -peptide immunization. Arch Neurol 2000;57: Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, ym. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996;347: Soininen H. Alzheimerin taudin hoito. Duodecim 1997;113: Stewart WF, Kawas C, Corrade M, Metler EJ. Risk of Alzheimer s disease and duration of NSAID use. Neurology 1997;48: Sulkava R. Tulehduskipulääkettä Alzheimerin taudin ehkäisyyn? Duodecim 1998;114: Sulkava R. Dementia. Kirjassa: Health in Finland. Aromaa A, Koskinen S, Huttunen J, toim. Helsinki: National Public Health Institute and Ministry of Social Affairs and Health, 1999 s Sulkava R, Viramo P, Eloniemi-Sulkava U. Dementoiviin sairauksiin liittyvät käytösoireet. Opas lääkäreille ja muulle ammattihenkilökunnalle. Sarjassa: Dementiapotilaiden hoidon kehittäminen. Julkaisu 3/99. Kolmas painos, Kuopio: Suomen dementiahoitoyhdistys, Svensson AL, Nordberg A. Tacrine,donepezil attenuate the neurotoxic effect of A beta (25-35) in rat PC12 cells. Neuroreport 1998;9: Tang MX, Jacobs D, Stern Y, ym. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer s disease. Lancet 1996;348: Thal LJ, Calvani M, Amato A, Carta A. A 1-year controlled trial of acetyl- 1-carnitine in early-onset AD. Neurology 2000;55: Winblad B, Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the 9M- Best Study (Benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with mementine). Int J Geriatr Psychiatry 1999;14: Wisniewski KE, Wisniewski HM, Wen GY. Occurrence of neuropathological changes and dementia of Alzheimer s disease in Down s syndrome. Ann Neurol 1985;17: Wolozin B, Kellman W, Rousseau P, Celesia GG, Siegel HG. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3 hydroxy-3- methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000;57: RAIMO SULKAVA, LKT, professori raimo.sulkava@uku.fi Kuopion yliopiston kansanterveystieteen ja yleislääketieteen laitos, geriatrian yksikkö PL 1627, Kuopio 2873