VIRUKSET JA SYÖPÄ. Antti Vaheri, LKT HY virologian emeritusprofessori

Transkriptio

1 VIRUKSET JA SYÖPÄ Antti Vaheri, LKT HY viroogian emeritusprofessori Viroogian osasto, Haartman-instituutti, Hesingin yiopisto ja HUSLAB Labquaity Days

2 ARVIOLTA 20% MAAILMAN SYÖVISTÄ LIITTYY INFEKTIOIHIN: PARASIITTEIHIN: mm. matotaudit skistosomiaasi ei bihartsiaasi virtsarakon syöpään tropiikeissa ja Conorchis-infektio sappiteiden syöpään Itä-Aasiassa. BAKTEEREIHIN: Heicobacter pyori mahasyöpään Kamydiat onkogeenisten virusten apuna mutta ennen kaikkea VIRUKSIIN

3 Ihmisen varmat kasvainvirukset Papioomavirukset (HPV): syyät, arynxpapioomat, kondyoomat, anogenitaai- ja pään-ja-kauan aueen syövät Epstein-Barrin virus (EBV): Burkittin ymfooma, nenänieusyöpä, Hodgkinin tauti ja immunobastinen ymfooma Herpesvirus 8 (HHV-8): Kaposin sarkooma Hepatiitti B- ja C-virukset (HBV, HCV): maksasyöpä Mouska poxvirus: onteosyyä (mouscum contagiosum) HPV HTLV-1 retrovirus: aikuisten T-soueukemia HBV EBV HTLV-1

4 Muita mikrobeja, joita on iitetty kasvainsairauksiin Kamydiat ja syöpä C. trachomatis serotyypit G, I, D ja B iitetty cervix karsinoomaan ja tietyt C. trachomatis serotyypit (L1, L2 ja L3) isääntyvät imusomukkeissa (Lymphogranuoma venereum; ent. neekerisankkeri ) ja iittyvät rektumkarsinoomaan Krooninen keuhkokamydiainfektio isää keuhkosyövän riskiä tupakoivia keski-ikäisiä miehiä Sekä C. trachomatis että C. pneumoniae estävät apoptoosia Simian virus 40 (SV40) poyoomavirus, jota oi poiorokotteessa ,on iitetty aivokasvaimiin, mesoteioomaan ja non-hodgkin ymfoomaan (???) Merke-sou poyoomavirus ja karsinooma Virusinfektio on Suomessakin hyvin yeinen, mutta aggressiivinen ihosyöpä hyvin harvinainen. Retrovirussekvenssejä rintasyövässä (?)

5 Epstein-Barrin virus (EBV): Burkittin ymfooma, nenänieusyöpä, Hodgkinin tauti ja immunobastinen ymfooma EBV-infektion kuku Primaari-infektiossa syjestä tarttunut EBV infektoi oropharynxin epiteeisouja ja immortaisoi B-souja (reseptorina on kompementin C3d-komponentin reseptori) ymfobasteiksi. B-soujen uudet antigeenit herättävät T-souvasteen. Yeensä primaari infektio on oireeton, osaa B- ja CTL-soujen väinen sisäissota näkyy tautina ( mononukeoosi). Virus säiyy B-muistisouissa atenttina. Jos nämä sout reaktivoituvat ja jos souissa tapahtuu geneettisiä muutoksia, voi syntyä maigni tauti.

6 Burkittin ymfooma (BL) BL-aueia EBVinfektio saadaan varhain. Keski-Afrikassa BL on yeisin apsuusiän maigni kasvain, ja varsinkin pojia BL on yeinen myös Uudea Guineaa BL on yeinen Afrikan maaria-aueea. Maaria on mitogeeni ja toisaata immunosuppressiivinen. Suomessa 6-v. 40% ja aikuisista 10% on EBVseronegat. Osae mononukeoosi (kising disease).

7 Burkittin ymfooma Tyypiinen kudosrakenne ( tähtitaivas ) Esisyöpägeeni c-myc siirtyy immunogobuiinigeenin vahvan sääteyjakson ei promoottorin ae ja muuntuu iikatuotetuksi syöpägeeniksi

8 Burkittin ymfooman patogeneesi EBNA-2 transaktivoi soun geenejä

9 EBV-ymfoproiferatiivinen tauti: pasma- ja B-souhyperpasia, B-souja immunobastinen ymfooma (eri puoia ymfoproiferaatiota). Takana synnynnäinen tai hankittu immuunivaje (severe combined immunodeficiency, AIDS, transpantaatio, ja varsinkin HLA-mismatch siirre tai anti-t-ymfosyyttiseerumin käyttö). Post- transpant ymphoproiferative disease (EBV-PTLD), jota voidaan hoitaa mm. estämää B-soujen aktivaatiota (anti-cd20 MAb, Rituximab). A. MRI-kuvassa näkyy runsaasti tuumoripesäkkeitä aivoissa. Immunobastinen ymfooma, jota myös perirenaaitiassa. B. Kasvainkudos reagoi EBV nucear antigeeni- (EBNA-2) monokonaaivasta-aineen kanssa. C. Pääosa kasvainsouista on EBNA-2 positiivisia. D. In situ hybridisaatio osoittaa EBV:n koodittaman RNA:n (EBER) kasvainsouissa.

10 EBV iittyy myös nasopharynx karsinoomaan (NPC) NPC on maigni invasiivinen epiteeisoujen NPC on yeinen Kaakkois-Aasiassa, kasvain. EBV-DNA:ta ja EBNA:a on ähes Pohjois-Afrikassa ja eskimoia. Sekä kaikissa karsinoomasouissa, mutta ei Euroopassa että Pohjois-Amerikassa tuumorien ymfosyyteissä. Potiaia on jo NPC- ja BL-tapauksia on sporadisesti. varhain korkeat IgA-tasot EBV-rakenneproteiineie ja neutraoivia EBV-DNasi-vastaaineita, mitä käytetään Eteä-Kiinassa sekä seuonnassa että hoidon seurannassa.

11 EBV ja Hodgkinin tauti Suomessa tapausta vuosittain 40-60%:iin iittyy EBV, mutta maignisoitumiseen tarvittaneen muita isätekijöitä EBV-DNA:ta Reed-Sternbergin souissa

12 EBV ja HIV Akava Ora Hairy Leukopakia EBV-DNA eukopakiaeesiossa Leukopakia 29-v esi-aids:ia sairastavaa mieheä AIDS-potiaia on runsaasti (10-20 x) EBV-positiivisia B-souja veressä, EBV:tä syjessä ja korkeat EBV-vasta-ainetasot. HIV-infektoiduia ja osin muiakin immuunisuppressoiduia on usein suun eukopakiaa, joka on benigni hyperpastinen tia - kuten EBV-mononukeoosikin. HIV-infektoiduia on myös non-hodgkin ymfoomaa, josta n. 60%:a öytyy EBV-DNA.

13 Kaposin sarkooma (KS) KS on esiintynyt endeemisesti mm. Väimeren aueen vanhoia herroia, mutta myös Afrikassa ja immunosuppressio/transpantaatiopotiaia sekä nyttemmin AIDS:iin iittyen. KS on yeinen homo/biseksitartunnassa saadussa HIV-infektiossa, mutta ei pediatrisessa tai hemofiia-aidsissa. KS on angioproiferatiivinen puoimaigni tauti. Leesioissa on endoteeisouja, T-souja ja monosyytti/makrofageja.

14 Kaposin sarkoomaan iittyvä herpesvirus HHV-8 Herpesvirussekvessejä öytyi sekä AIDS- että non-aids KS:ssa. Oi öytynyt v uusi virus, HHV-8 (KSHV). HHV-8 on γ-herpesvirus (sukua EBV:e). HHV-8 on kaapannut sousta sääteygeenejä (esim. IL-6, Bc-2, cycin D), joia stimuoi souproiferaatiota, estää apoptoosia, estää interferonin vaikutusta ja estää HLA-moekyyien imentymistä ja täten CTL-vastetta. HHV-8 -infektio on todettavista vasta-ainetestiä. HHV-8 tarttuu paitsi seksissä, myös äiditä apsee ja sisarusten kesken sekä einsiirroissa. Seroprevaenssi on suuri mm. Afrikassa ja Väimeren maissa (esim. Sardiniassa ja Sisiiassa 25-30%). Virusta on (PCR ja viruseristys) KS- ja AIDS-potiaiden ja HHV-8- seropositiivisten siemennesteessä ja joskus virtsassa ja cervicovaginaaieritteissä, mutta myös syjessä ja muista oronasopharynx-eritteissä. HHV-8 aiheuttaa myös B-sou-ymfoproiferaatiota (primary effusion ymphoma, PEL ja Casteman s disease) Reseptori identifioitu (cystine transporter)

15 Hepatiitti B- ja C-virukset (HBV, HCV): maksasyöpä Krooniset HBV- ja HCV-infektiot 0.1% HBV-infektio 5% aikuisista 40-80% vastasyntyneistä Vähäiset maksavauriot Fuminantti hepatiitti 0%? (HBV-koinfektio) HCV-infektio Krooninen infektio 70-80% Krooninen aktiivinen hepatiitti Kirroosi (20%) Hepatoseuaarikarsinooma (3-5% / vuosi; 30-50% / 10 vuotta)

16 Hepatiitti B-virusinfektiot ja maksasyöpä Epidemiooginen näyttö: HBV ja maksasyöpä ovat yeisiä samoia aueia. Krooninen HBV-infektio (HBsAg+, HBeAg+, anti-hbs+, anti-hbc Ig+) on maksasyövän keskeinen riskitekijä (x 100). Noin 1% kantajista saa maksasyövän. Taiwanissa 1986 aoitettu HBV-rokotusohjema on merkittävästi vähentänyt kroonisia HBV-infektioita ja maksasyöpää. Mekanismi: HBV-DNA:ta on integroitunut 75-85%:a maksasyöpäsoujen kromosomaaiseen DNA:han. Maksakasvaimet ovat konaaisia. Soutransformaation ohea apoptoosi estyy. HBx-geeni ja typistynyt pres/s-geeni ovat transaktivaattoreita. HBV:n HBx-geenin yiekspressio aiheuttaa soujen transformaatiota. HBV:n kantajuus >5% Maksasyöpä saadaan v. iässä, BL 2-12 v. iässä pres HBs Maksasyöpä >10/ HBV HBc HBx

17 Hepatiitti C virus ja maksasyöpä HCV kroonistuu heposti HCV on RNA-virus eikä integroidu HCV:n core-proteiini estää infektoitujen maksasoujen apoptoosia ja aktivoi souproiferaatiota ja ehkä näin johtaa geneettiseen instabiiteettiin ja maksasyöpään.

18 Mouscum contagiosum Onteosyyät aiheuttaa pox-viruksiin kuuuva mouska-virus. Ne ovat benignejä, tavaisesti pikkuasten kasvaimia, varsinkin taive- ja anogenitaaiaueia ja tarttuvat kosketuksen kautta joko suoraan tai väiisesti.

19 Papioomavirukset (HPV): syyät, arynxpapioomat, kondyoomat, anogenitaai- ja pään-ja-kauan aueen syövät Pieniä vaipattomia kasvainviruksia, joia on 2-säikeinen rengasmainen DNA. Ihmiseä tunnetaan jo yi 150 HPV-genotyyppiä (>10% nukeotidiero). Viruksen E (eary) geenit koodittavat säätey/onkogeenisia proteiineja ja L (ate) geenit rakenneproteiineja. HPV infektoi vain imakavojen ja ihon epiteein basaaisouja. Erotetaan viruksia tuottava infektio (syyät ja kondyoomat) ja nonproduktiivinen infektio (dyspasiat ja syövät). HPV-infektio on hyvin yeinen: 1%:a näkyviä kondyoomia ja 15%:a subkiininen infektio.

20 Ihosyyiä

21 Vaginan kondyoomia 17-v naisea

22 Peniksen kondyoomia 26-v mieheä

23 Anaaiaueen kondyoomia 35-v mieheä

24 Condyoma accuminatum ei, mutta itteät kondyoomat ja epidermodyspasia verruciformis (EV) ovat premaigneja eesioita

25 HPV-tyypit benigneissä ja premaigneissa eesioissa Ihosyyät HPV 1-4, 26, 27 Epidermodyspasia verruciformis (EV) HPV 5, 8, 12, 15, 20, 24, 38 Kondyoomat HPV 6, 11, 42 Larynxpapioomat HPV 6, 11 Intraepiteiaainen neopasia (CIN) HPV 6, 11, 16, 31, 45 HPV-16 myös normaaeissa tonsioissa, myös apsia

26 HPV-tyypit syövissä Anogenitaaiaue HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 Yä GI- ja resp. aue HPV 16, 33 (mm. arynx, tonsia-ca) Iho HPV 20, 38 (+EV-tyypit) Maaimanaajuisesti HPV aiheuttaa n. 15% naisten ja 5% miesten syövistä. Profyaktisia HPV-rokotteita on käytössä ja terapeuttisia kokeiaan.

27 Cervix-karsinooma HPV 16 50% + HPV 18 (endocervixin ca) 70% + HPV 45, 31, 33 80% + muut HPV:t 95-99%

28 HPV-infektion diagnoosi Kiininen kuva (koposkopia) Etikkahappopensaus Sytoogia (Papa): koiosytoosi Histoogia koepaasta: koiosytoosi HPV-genomin osoitus (PCR, iuoshybridisaatio tai in situ hybridisaatio)

29 HPV-infektion toteaminen Papa-irtosoutesti: koiosytoosi. Kuoevan HPV:ta tuottavan soun tuman ympäriä on hao. HPV-antigeeni (rakenneproteiini) värjätty immunoperoksidaasimenetemää cervixin papiaarisessa kondyoomassa. HPV-DNA näkyy ISH (in situ hybridisaatio) tekniikaa cervixin itteässä kondyoomassa ( 32 P-eima).

30 HPV iskee cervixin transitioaueee ei yksikerroksisen endocervixin ieriöepiteein ja ectocervixin evyepiteein rajae

31 Syövässä HPV-DNA integroituu yeensä soun DNA:han, jonka jäkeen vain E6- ja E7-geenit toimivat

32 HPV anogenitaaisyövissä HPV-DNA:ta esiintyy ähes kaikissa syöpätyypeissä HPV-DNA on yeensä integroitunut syövissä, mutta on kondyoomissa vapaana episomaaisesti HPV-DNA tai sen E6/E7-jakso transformoi/immortaisoi normaaeja cervixin epiteeisouja HPV:n E6/E7-jakso toimii (mrna:ta ja proteiinia) vijeyissä syöpäsouissa ja syöpäkudoksessa.

33 Krooninen riskityypin HPV:n kantajuus on keskeinen riskitekijä Lisätekijöitä HPV-karsinogeneesissa: Tupakointi (2 x) Sex-steroidit (e-pierit, raskaus) Muut genitaai-infektiot (HSV-2, Chamydia trachomatis) Immunosuppressio (AIDS) - T-souvaste on humoraaista (vasta-aineita) tärkeämpi Auringonvao (UV) Tietyt HLA-hapotyypit atistavat ca:e

34 HTLV-1 retrovirus: aikuisten T-soueukemia (ATL) ATL-potiaiden syntymäpaikat ( ) ja HTLV-1-seroprevaenssi HTLV-1 öytyi ATL-potiaiden T- souvijemistä Se immortaisoi vijetyjä T-souja. 0% Aikuisten T-sou eukemia (ATL) Non-Hodgkin ymfooma Lymfadenopatia Leukeemisia ihoinfitraatteja Hepatospenomegaia 16% 0% 9% 4% 2% 0% Lyyttiset uueesiot -> hyperkasemia Peomorfisia T-souja 15% Einaika diagnoosista vain 6-12 kk

35 Aikuisten T-soueukemia (ATL) Japaniainen ATL-potias, joa on ihoinfitraatteja ATL imaantuu tavaisesti vuotiaae HTLV-1-viruksen kantajae Peomorfisia monitumaisia T-souja ATL-potiaan veressä

36 HTLV-1 on yeinen myös mm. Afrikassa ja Karibian auea ja eviää veren, in utero, äidinmaidon ja seksin kautta

37 HTLV-1 aiheuttaa myös HAM-tautia (HTLV-1 associated myeopathy) ei trooppista spastista parapareesia (TSP) HAM/TSP on MS:n katainen tauti ja on yeinen mm. Lounais-Japanissa ja Karibian aueea Vataosa HTLV-1:n kantajista säiyy oireitta ja vain n. 1/100 saa taudin, osa ATL:n ja osa HAM/TSP:n. Miksi?

38 Miten virus aiheuttaa syövän? Viruksen koodaama proteiini sitoo ja aiheuttaa kasvurajoiteproteiinin degradaation: HPV E6 ja HBx sitovat p53:n ja HPV E7 sitoo Rb:n. HTLV-1:n Tax-proteiini transaktivoi soukasvuun iittyviä geenejä (mm. Fos). Myös EBNA-2 ja HBx transaktivoivat soun geenejä. HPV E5 aktivoi kasvutekijäreseptoreja. EBV on mitogeeni ja immortaisoi B-souja, mikä voi johtaa kromosomisiirtymään. Riskityypin HPV 16 ja 18 DNA integroituu usein isäntäsoun kromosomaaiseen DNA:n ja immortaisoi soun. HPV E6 ja HCV:n core-proteiini estävät apoptoosia. HBV ja HCV aiheuttavat kroonisen tuehduksen ja reaktiivisten happiradikaaien tuoton maksassa. HHV-8 estää CTL-vastetta (estäen HLA-I ekspressiota).

39 Virusinfektiot ja ihmisen maignit kasvaimet Virusinfektiot ovat pajon yeisempiä kuin niihin iittyvät syövät Tarvitaan isätekijöitä (geneettisiä, hormonaaisia, muita karsinogeenejä) Kasvainvirukset aiheuttavat kroonisen infektion ja syöpä syntyy yeensä vuosia tartunnasta

40 Syöpä ja infektiot (WHO) SYÖPÄMUOTO MIKROBI VUODESSA OSUUS Maksasyöpä* HBV ja HCV % Cervix syöpä* HPV Mahasyöpä* Heicobacter pyori Nenänieusyöpä EBV Kaposin sarkooma HHV Rakkosyöpä Schistosomiasis Burkittin ymfooma EBV Leukemia (ATL) HTLV YHTEENSÄ % *WHO Top 10 Virukset ovat tupakansavun jäkeen tärkein karsinogeeni Infektiot iittyvät noin nejännekseen kasvainsairauksista Virussyöpä on ehkäistävissä rokottein ja bakteerisyöpä antibiootein