VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Perindopril Pfizer 4 mg tabletit Perindopril Pfizer 8 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Perindopril Pfizer 4 mg tabletit Perindopril Pfizer 8 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Perindopril Pfizer 4 mg tabletit: Yksi tabletti sisältää 4 mg perindopriilin tertiääristä butyyliamiinisuolaa, joka vastaa 3,338 mg perindopriilia. Apuaine: 59,330 mg laktoosia/tabletti. Perindopril Pfizer 8 mg tabletit: Yksi tabletti sisältää 8 mg perindopriilin tertiääristä butyyliamiinisuolaa, joka vastaa 6,676 mg perindopriilia. Apuaine: 118,660 mg laktoosia/tabletti. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti Perindopril Pfizer 4 mg tabletit: Valkoinen tai lähes valkoinen, kapselin muotoinen, päällystämätön tabletti, jonka toisella puolella on merkintä D ja toisella puolella on jakouurre merkintöjen 5 ja 8 välissä. Tabletti voidaan puolittaa. Perindopril Pfizer 8 mg tabletit: Valkoinen tai lähes valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, päällystämätön tabletti, jonka toisella puolella on merkintä D ja toisella puolella on jakouurre merkintöjen 5 ja 9 välissä. Tabletti voidaan puolittaa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hypertensio Hypertension hoito. Sydämen vajaatoiminta (vain 4 mg:n tabletit) Oireellisen sydämen vajaatoiminnan hoito. Stabiili sepelvaltimotauti Sydäntapahtumien riskin vähentäminen, kun potilaalla on aiemmin ollut sydäninfarkti ja/tai hänelle on tehty revaskularisaatio. 4.2 Annostus ja antotapa Suun kautta. Perindopriili suositellaan otettavaksi kerran vuorokaudessa aamuisin ennen aamupalaa riittävän nestemäärän (esim. veden) kera.

2 Annos määritetään jokaiselle potilaalle yksilöllisesti ottaen huomioon hoidon vaikutus verenpaineeseen (ks. kohta 4.4). Hypertensio Perindopriilia voidaan käyttää joko yksinään tai yhdessä jonkin toisen verenpainetta laskevan valmisteen kanssa. Suositeltu aloitusannos on 4 mg kerran vuorokaudessa aamuisin. Verenpaine voi laskea voimakkaasti aloitusannoksen jälkeen henkilöiltä, joilla on erityisen aktiivinen reniiniangiotensiini-aldosteronijärjestelmä (erityisesti renovaskulaarinen hypertensio, suola- ja/tai nestevajaus, sydämen vajaatoiminta tai vaikea hypertensio). Näiden potilaiden hoito on aloitettava lääkärin seurannassa, ja suositeltu aloitusannos on 2 mg. Annos voidaan suurentaa 8 mg:aan kerran vuorokaudessa kuukauden hoidon jälkeen. Oireellista verenpaineen laskua voi ilmaantua perindopriilihoidon alussa erityisesti potilaille, jotka saavat samanaikaisesti diureettilääkitystä. Tällöin suositellaan erityistä varovaisuutta, sillä näillä potilailla voi olla neste- ja/tai suolavajausta. Diureettilääkitys on lopetettava 2 3 päivää ennen perindopriilihoidon aloittamista, jos mahdollista (ks. kohta 4.4). Hoidettaessa hypertensiopotilaita, joiden diureettilääkitystä ei voida keskeyttää, perindopriilihoito on aloitettava 2 mg:n annoksella. Munuaisten toimintaa ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava. Seuraava perindopriiliannostus on määritettävä yksilöllisesti hoitovasteen mukaan. Tarvittaessa diureettilääkitystä voidaan jatkaa. Iäkkäille potilaille aloitusannos on 2 mg. Annosta voidaan nostaa kuukauden kuluttua asteittain 4 mg:aan ja tarvittaessa 8 mg:aan munuaisten toiminnasta riippuen (ks. alla oleva taulukko). Oireellinen sydämen vajaatoiminta (vain 4 mg:n tabletit) Perindopriilihoito suositellaan aloitettavaksi lääkärin seurannassa, yleensä yhdistelmähoitona kaliumia säästämättömän diureetin ja/tai digoksiinin ja/tai beetasalpaajan kanssa. Suositeltu aloitusannos on 2 mg vuorokaudessa aamuisin. Annosta voidaan nostaa 2 viikon kuluttua 4 mg:aan kerran vuorokaudessa, jos siedettävyys on hyvä. Annoksen nostamisen tulee perustua potilaan yksilölliseen hoitovasteeseen. Perindopriilihoito on aloitettava huolellisessa seurannassa, jos potilaalla on vaikea sydämen vajaatoiminta tai potilas kuuluu riskiryhmään (munuaisten vajaatoimintapotilaat, joilla on taipumus elektrolyyttitasapainon häiriöihin, tai potilaat, jotka saavat samanaikaisesti diureettilääkitystä ja/tai verisuonia laajentavaa lääkitystä) (ks. kohta 4.4). Jos potilaalla on suuri oireellisen matalan verenpaineen riski, esim. jos hänellä on suolavajaus, johon voi liittyä hyponatremia, hypovolemia tai voimakas diureettilääkitys, nämä on hoidettava ennen perindopriilihoidon aloittamista. Verenpainetta, munuaisten toimintaa ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava huolellisesti ennen perindopriilihoitoa ja sen aikana (ks. kohta 4.4). Stabiili sepelvaltimotauti Perindopriilihoito on aloitettava annoksella 4 mg kerran vuorokaudessa kahden viikon ajan. Tämän jälkeen annosta suurennetaan 8 mg:aan kerran vuorokaudessa riippuen munuaisten toiminnasta ja edellyttäen, että 4 mg:n annos on hyvin siedetty. Iäkkäiden potilaiden hoito on aloitettava annoksella 2 mg kerran vuorokaudessa viikon ajan, jonka jälkeen annetaan 4 mg kerran vuorokaudessa seuraavan viikon ajan, ennen kuin annos suurennetaan 8 mg:aan kerran

3 vuorokaudessa munuaisten toiminnasta riippuen (katso taulukko 1 Annoksen muuttaminen munuaisten vajaatoiminnassa ). Annosta voidaan suurentaa vain, jos aiempi pienempi annos on hyvin siedetty. Annoksen muuttaminen munuaisten vajaatoiminnassa Munuaisten vajaatoimintapotilaiden annostus on määritettävä kreatiniinipuhdistuman mukaan, kuten alla olevassa taulukossa 1 on esitetty: Taulukko 1: Annoksen muuttaminen munuaisten vajaatoiminnassa Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) Suositeltu annos Cl CR 60 4 mg vuorokaudessa 30 < Cl CR < 60 2 mg vuorokaudessa 15 < Cl CR < 30 2 mg joka toinen vuorokausi Hemodialyysipotilaat*, Cl CR < 15 2 mg dialyysipäivänä * Perindoprilaatin dialyysipuhdistuma on 70 ml/min. Hemodialyysipotilaiden on otettava perindopriiliannos dialyysin jälkeen. Annoksen muuttaminen maksan vajaatoiminnassa Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen maksan vajaatoiminnassa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Alle 18-vuotiaat lapset ja nuoret Valmisteen tehoa ja turvallisuutta lapsille ja nuorille ei ole määritelty. Siksi sen käyttöä lapsille ja nuorille ei suositella. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys perindopriilille, jollekin valmisteen sisältämistä apuaineista tai jollekin toiselle ACE:n estäjälle Aikaisempaan ACE:n estäjähoitoon liittynyt angioedeema Perinnöllinen tai idiopaattinen angioedeema Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat 4.4 ja 4.6). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Stabiili sepelvaltimotauti Jos ensimmäisen kuukauden aikana perindopriililääkityksen aloittamisesta ilmenee epästabiili angina pectoris -kohtaus (vakava tai lievä), hoidon hyödyistä/riskeistä on tehtävä huolellinen arvio ennen lääkityksen jatkamista. Hypotensio ACE:n estäjät voivat aiheuttaa verenpaineen laskua. Potilailta, joilla on komplisoimaton hypertensio, havaitaan harvoin oireellista verenpaineen laskua. Sitä ilmenee todennäköisemmin potilaille, joilla on esim. diureettilääkityksestä, suolarajoituksesta, dialyysistä, ripulista tai oksentelusta johtuva nestevajaus tai joilla on vakava reniiniriippuvainen hypertensio (ks. kohdat 4.5 ja 4.8). Oireellista verenpaineen laskua on havaittu potilailta, joilla on oireellinen sydämen vajaatoiminta ja mahdollisesti siihen liittyvä munuaisten vajaatoiminta. Oireellista verenpaineen laskua ilmaantuu todennäköisemmin potilaille, joilla on vakava sydämen vajaatoiminta ja jotka käyttävät suuria annoksia loop-diureetteja ja joilla on hyponatremia tai toiminnallinen munuaisten vajaatoiminta. Perindopriilihoidon aloittamista ja annoksen muuttamista on seurattava tarkoin, jos potilaalla on lisääntynyt oireelliseen matalan verenpaineen riski (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Hoidon aloittamista ja annoksen muuttamista on seurattava tarkoin myös, jos potilaalla on iskeeminen sydäntai aivoverenkiertosairaus, sillä voimakas verenpaineen lasku voi aiheuttaa sydäninfarktin tai aivoverenkiertohäiriön.

4 Jos verenpaine laskee liikaa, potilas on asetettava selinmakuulle, ja hänelle on tarvittaessa annettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta laskimoon. Tilapäinen verenpaineen lasku ei ole vasta-aihe hoidon jatkamiselle, sillä hoitoa voidaan yleensä jatkaa ongelmitta, kun verenpaine on noussut nestetilavuuden lisäännyttyä. Joiltakin potilailta, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja normaali tai matala verenpaine, perindopriili voi laskea verenpainetta entisestään. Tämä on ennakoitavissa oleva vaikutus, eikä hoidon keskeyttämiseen ole yleensä aihetta. Jos matala verenpaine muuttuu oireelliseksi, annoksen pienentäminen tai perindopriilihoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen. Aortta- ja mitraaliläpän ahtauma/hypertrofinen kardiomyopatia Perindopriilia, kuten muitakin ACE:n estäjiä, on annettava varoen potilaille, joilla on mitraaliläpän ahtauma ja heikentynyt vasemman kammion ulosvirtaus, kuten aortan ahtauma tai hypertrofinen kardiomyopatia. Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma <60 ml/min) perindopriiliannostus on määritettävä potilaan kreatiniinipuhdistuman ja saavutetun hoitovasteen mukaan (ks. kohta 4.2). Kaliumpitoisuuden ja kreatiniinin rutiininomainen seuraaminen ovat osa munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden tavanomaista hoitoa (ks. kohta 4.8). ACE:n estäjähoidon aloittamisesta johtuva matala verenpaine saattaa heikentää munuaisten toimintaa entisestään, jos potilaalla on oireellinen sydämen vajaatoiminta. Tällaisissa tapauksissa on raportoitu äkillistä, yleensä ohimenevää, munuaisten vajaatoimintaa. Niiden ACE:n estäjähoitoa saaneiden potilaiden, joilla on ahtauma molemmissa munuaisvaltimoissa tai joilla on vain toinen munuainen jäljellä ja ahtauma sen munuaisvaltimossa, veren urea- ja seerumin kreatiniinipitoisuus voivat suurentua. Tilanne palautuu yleensä normaaliksi hoidon lopettamisen jälkeen. Tämä on erittäin todennäköistä potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on lisäksi renovaskulaarinen hypertensio, vaikean hypotension ja munuaisten vajaatoiminnan vaara on suurentunut. Näissä tapauksissa hoito on aloitettava tarkassa seurannassa pienillä annoksilla, ja annoksen titraamiseen on kiinnitettävä erityistä huomiota. Koska diureettilääkitys voi näissä tapauksissa pahentaa tilannetta, se on keskeytettävä ja munuaisten toimintaa on seurattava ensimmäisten viikkojen ajan perindopriilihoidon aloittamisen jälkeen. Vaikka hypertensiopotilaalla ei ole aiempaa havaittavaa munuaisvaltimotautia, perindopriilihoito voi suurentaa veren urea- ja seerumin kreatiniinipitoisuutta (tavallisesti lievästi ja ohimenevästi) varsinkin, jos potilaalla on lisäksi diureettilääkitys. Tämä on kuitenkin todennäköisempää, jos potilaalla on aiemmin ollut munuaisten vajaatoimintaa. Näissä tilanteissa diureetti- ja/tai perindopriiliannoksen pienentäminen ja/tai diureetti- ja/tai perindopriilihoidon keskeyttäminen voivat olla tarpeen. Hemodialyysipotilaat Anafylaktoidisia reaktioita on raportoitu ilmenneen ACE:n estäjähoitoa saaneille potilaille, joita on dialysoitu high-flux -kalvoilla. Näissä tapauksissa on harkittava toisenlaisen dialyysikalvon käyttämistä tai toisentyyppistä verenpainelääkettä. Munuaisensiirto Perindopriilin käytöstä potilaille, joille on lähiaikoina tehty munuaisensiirto, ei ole kokemusta. Yliherkkyys/angioedeema ACE:n estäjähoitoa (mukaan lukien Perindopril Pfizer -valmistetta) saaneilta potilailta on raportoitu harvoin kasvojen, raajojen, huulten, limakalvojen, kielen, äänihuulten ja/tai kurkunpään angioedeemaa (ks. kohta 4.8). Tätä voi ilmetä missä tahansa hoidon vaiheessa. Näissä tapauksissa perindopriilihoito on keskeytettävä välittömästi ja potilasta on seurattava, kunnes oireet ovat kokonaan hävinneet. Jos turvotusta on esiintynyt

5 ainoastaan kasvoissa ja huulissa, tilanne on yleensä palautunut normaaliksi ilman hoitoa. Antihistamiinit ovat kuitenkin lievittäneet oireita. Angioedeemaan liittyvä kurkunpään turpoaminen voi johtaa kuolemaan. Jos kieli, äänihuulet tai kurkunpää turpoavat, ensiaputoimenpiteisiin on ryhdyttävä välittömästi, sillä hengitystiet voivat tukkeutua. Toimenpiteitä voivat olla adrenaliinin anto ja/tai hengitysteiden avoimina pitäminen. Potilasta on seurattava tarkoin, kunnes oireet ovat hävinneet kokonaan. Potilailla, joille on aiemmin ilmaantunut angioedeemaa jostain muusta syystä kuin ACE:n estäjähoidosta, on suurentunut riski saada sitä myös ACE:n estäjistä (ks. kohta 4.3). Suoliston angioedeemaa on ilmoitettu esiintyneen harvoin ACE:n estäjillä hoidetuilla potilailla. Näille potilaille ilmeni vatsakipua (johon saattoi liittyä pahoinvointia tai oksentelua). Osalla näistä potilaista ei ollut anamneesissa kasvojen angioedeemaa ja heidän C1-esteraasitasonsa olivat normaalit. Angioedeeman diagnosointimenetelminä käytettiin mm. vatsan alueen tietokonetomografiaa ja ultraäänitutkimusta tai angioedeema todettiin leikkauksessa. Angioedeeman oireet hävisivät, kun ACE:n estäjähoito lopetettiin. Jos ACE:n estäjällä hoidetulle potilaalle siis ilmenee vatsakipua, erotusdiagnoosissa on otettava huomioon suoliston angioedeeman mahdollisuus. Anafylaktoidiset reaktiot LDL-afereesin yhteydessä Henkeä uhkaavia anafylaktoidisia reaktioita on ilmennyt harvoin ACE:n estäjähoitoa saaneille potilaille dekstraanisulfaatin kanssa tehdyn LDL-afereesin aikana. Nämä reaktiot voitiin välttää keskeyttämällä ACE:n estäjähoito tilapäisesti ennen jokaista afereesia. Anafylaktiset reaktiot siedätyshoidon aikana ACE:n estäjähoitoa saaneille potilaille on ilmaantunut anafylaktoidisia reaktioita siedätyshoidon aikana (esim. pistiäisen myrkky). Näiltä reaktiolta vältyttiin, kun ACE:n estäjähoito keskeytettiin tilapäisesti. Reaktiot ilmaantuivat uudelleen tapauksissa, joissa ACE:n estäjähoito aloitettiin vahingossa uudelleen. Maksan vajaatoiminta ACE:n estäjät on liitetty harvoin oireyhtymään, joka alkaa kolestaattisella keltaisuudella ja etenee äkilliseen ja voimakasoireiseen, joskus jopa kuolemaan johtavaan, maksanekroosiin. Tämän oireyhtymän mekanismia ei tunneta. Jos ACE:n estäjähoidossa olevalla potilaalla ilmenee keltaisuutta tai maksaentsyymien merkittävää nousua, ACE:n estäjähoito on lopetettava ja potilaan tilaa on seurattava (ks. kohta 4.8). Neutropenia/agranulosytoosi/trombosytopenia/anemia ACE:n estäjähoitoa saaneille potilaille on raportoitu ilmenneen neutropeniaa/agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa. Neutropeniaa ilmaantui kuitenkin harvoin, jos potilaan munuaisten toiminta oli normaalia, eikä muita riskitekijöitä ollut. Perindopriilia on käytettävä varoen, jos potilaalla on kollageeninen verisuonisairaus, immuunivastetta heikentävä hoito tai allopurinoli- tai prokaiiniamidihoito, tai useampi näistä riskitekijöistä, varsinkin, jos potilaalla on aikaisemmin ollut munuaisten vajaatoimintaa. Joillekin näistä potilaista kehittyi vakavia infektioita, joihin muutamissa tapauksissa voimakaskaan antibioottihoito ei tehonnut. Jos perindopriilia käytetään näille potilaille, veren valkosolujen määrää on seurattava säännöllisesti ja potilaita on neuvottava ottamaan yhteys lääkäriin, jos tulehduksen merkkejä (esim. kurkkukipua, kuumetta) ilmenee. Rotu ACE:n estäjät aiheuttavat angioedeemaa muita yleisemmin mustaihoisille potilaille. Kuten muidenkin ACE:n estäjien, perindopriilin verenpainetta laskeva vaikutus voi olla heikompi mustaihoisiin kuin muihin potilaisiin. Tämä saattaa johtua matalan reniinitason yleisyydestä mustaihoisilla hypertensiopotilailla.

6 Yskä ACE:n estäjien käytön yhteydessä on raportoitu esiintyneen yskää. Yskä on tyypillisesti kuivaa ja jatkuvaa ja se häviää hoidon lopettamisen jälkeen. ACE:n estäjän aiheuttaman yskän mahdollisuus on huomioitava yskän erotusdiagnostiikassa. Leikkaus/anestesia Suurten leikkausten tai verenpainetta laskevan nukutusaineen annon yhteydessä perindopriili voi estää kompensoivan reniinin vapautumisen aiheuttamaa angiotensiini II:n muodostumista. Hoito on keskeytettävä vuorokausi ennen leikkausta. Jos matalaa verenpainetta ilmenee ja sen epäillään johtuvan tästä mekanismista, tila voidaan hoitaa volyymilisäyksellä. Hyperkalemia ACE:n estäjähoidon, myös perindopriilihoidon, aikana on joillekin potilaille ilmaantunut seerumin kaliumpitoisuuden suurentumista. Hyperkalemian kehittymisen riskitekijöitä ovat munuaisten vajaatoiminta, munuaistoiminnan heikkeneminen, ikä (> 70 vuotta), diabetes, nestevajaus, äkillinen sydämen vajaatoiminta, metabolinen asidoosi ja samanaikainen kaliumia säästävien diureettien (esim. spironolaktonin, eplerenonin, triamtereenin tai amiloridin), kaliumlisien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden käyttö tai muiden seerumin kaliumpitoisuutta suurentavien lääkkeiden (esim. hepariinin) käyttö. Kaliumlisien, kaliumia säästävien diureettien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden käyttö voi suurentaa seerumin kaliumpitoisuutta merkittävästi varsinkin, jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt. Hyperkalemia voi aiheuttaa vakavia, joskus jopa kuolemaan johtavia sydämen rytmihäiriöitä. Jos edellä mainittujen valmisteiden samanaikainen käyttö on välttämätöntä, niitä on käytettävä varoen ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava säännöllisesti (ks. kohta 4.5). Diabetespotilaat Suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä tai insuliinia saavien potilaiden verensokeripitoisuutta on seurattava tarkoin kuukauden ajan ACE:n estäjähoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.5). Litium Litiumin ja perindopriilin samanaikaista käyttöä ei yleensä suositella (ks. kohta 4.5). Kaliumia säästävät diureetit, kaliumlisät tai kaliumia sisältävät suolan korvikkeet Perindopriilin ja kaliumia säästävien diureettien, kaliumlisien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden samanaikaista käyttöä ei yleensä suositella (ks. kohta 4.5). Raskaus ACE:n estäjien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikana turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa tulee aloittaa muu lääkitys (ks. kohdat 4.3 ja 4.6). Laktoosi Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Diureetit Diureettilääkitystä saavien potilaiden verenpaine voi laskea liikaa ACE:n estäjähoidon aloituksen jälkeen, erityisesti jos potilaalla on neste- ja/tai suolavajaus. Matalan verenpaineen todennäköisyyttä voidaan vähentää keskeyttämällä diureettilääkitys ja lisäämällä nesteen tai suolan saantia ennen perindopriilihoidon aloittamista pienillä ja hitaasti suurennettavilla annoksilla.

7 Kaliumia säästävät diureetit, kaliumlisät tai kaliumia sisältävät suolan korvikkeet Vaikka seerumin kaliumpitoisuus pysyttelee yleensä viitealueella, hyperkalemiaa voi ilmaantua joillekin perindopriililla hoidettaville potilaille. Kaliumia säästävien diureettien (esim. spironolaktonin, triamtereenin ja amiloridin), kaliumlisien tai kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden käyttö voi johtaa seerumin kaliumpitoisuuden merkittävään suurenemiseen. Siksi näiden käyttöä samanaikaisesti perindopriilin kanssa ei suositella (ks. kohta 4.4). Jos näitä käytetään samanaikaisesti todetun hypokalemian vuoksi, käytössä on noudatettava varovaisuutta ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava usein. Litium Litiumin ja ACE:n estäjien samanaikaisen käytön seurauksena on raportoitu reversiibeliä seerumin litiumpitoisuuden suurentumista ja litiummyrkytystä. Tiatsididiureettien samanaikainen käyttö voi lisätä litiumin toksisuuden riskiä ja lisätä edelleen litiummyrkytyksen riskiä, joka on kasvanut ACE:n estäjien käytön myötä. Perindopriilin ja litiumin samanaikaista käyttöä ei suositella, mutta jos yhdistelmä katsotaan välttämättömäksi, seerumin litiumpitoisuutta on seurattava huolellisesti (ks. kohta 4.4). Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID -lääkkeet), mukaan lukien aspiriini annoksena 3g/päivä ACE:n estäjien verenpainetta laskeva vaikutus voi heikentyä, kun niitä käytetään samanaikaisesti NSAID - lääkkeiden kanssa (esim. asetyylisalisyylihappo anti-inflammatorisina annoksina, COX-2 estäjät ja eiselektiiviset NSAID -lääkkeet). Samanaikainen ACE:n estäjien ja NSAID -lääkkeiden käyttö voi lisätä munuaistoiminnan heikentymisen riskiä ja saattaa johtaa akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan sekä kaliumpitoisuuden suurenemiseen. Riski on erityisen suuri potilailla, joilla on jo entuudestaan munuaisten toimintahäiriö. Yhdistelmää on käytettävä varoen erityisesti iäkkäitä potilaita hoidettaessa. Potilaiden on oltava riittävästi nesteytettyjä, ja munuaistoiminnan seurantaa on harkittava yhdistelmälääkityksen aloituksen yhteydessä ja määrävälein sen jälkeen. Verenpainetta laskevat ja verisuonia laajentavat lääkkeet Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö perindopriilin kanssa voi lisätä perindopriilin verenpainetta laskevaa vaikutusta. Samanaikainen nitroglyseriinin, muiden nitraattien tai muiden verisuonia laajentavien valmisteiden käyttö voi laskea verenpainetta edelleen. Diabeteslääkkeet Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ACE:n estäjien ja diabeteslääkkeiden (insuliinin, suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden) samanaikainen käyttö voi voimistaa verensokeripitoisuutta laskevaa vaikutusta ja lisätä siten hypoglykemian vaaraa. Tämä vaikutus oli todennäköisempää ensimmäisten hoitoviikkojen aikana ja munuaisten vajaatoimintapotilailla. Asetyylisalisyylihappo, trombolyytit, beetasalpaajat, nitraatit Perindopriilia voidaan käyttää samanaikaisesti asetyylisalisyylihapon kanssa (jos asetyylisalisyylihappoa käytetään trombolyyttina), trombolyyttien, beetasalpaajien ja/tai nitraattien kanssa. Trisykliset antidepressantit/antipsykootit/anestesia-aineet Tiettyjen anestesia-aineiden, trisyklisten antidepressanttien ja antipsykoottisten aineiden samanaikainen käyttö ACE:n estäjien kanssa voi laskea verenpainetta edelleen (ks. kohta 4.4). Sympatomimeetit Sympatomimeetit voivat heikentää ACE:n estäjien verenpainetta laskevaa vaikutusta. Kulta Nitritoidisia reaktioita (oireita ovat kasvojen punoitus, pahoinvointi, oksentelu ja hypotensio) on raportoitu esiintyneen harvoin potilailla, joita hoidetaan kultainjektioilla (natriumaurotiomalaatti) ja jotka saavat samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa, mukaan lukien perindopriilia.

8 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus ACE:n estäjien käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). ACE:n estäjien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumisen riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikana turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa tulee aloittaa muu lääkitys. Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa) (ks. kohta 5.3). Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Imetys Koska ei ole olemassa tietoa Perindopril Pfizer -valmisteen käytöstä imetyksen aikana, Perindopril Pfizer -valmisteen käyttöä ei suositella ja imetyksen aikana käytettäväksi on valittava hoito, jonka turvallisuus tunnetaan paremmin. Tämä koskee erityisesti vastasyntyneiden tai keskosena syntyneiden rintaruokintaa. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Perindopriililla ei ole suoraa vaikutusta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita, mutta joillekin potilaille voi ilmaantua matalaan verenpaineeseen liittyviä yksilöllisiä reaktioita. Nämä ovat todennäköisempiä erityisesti hoidon alussa tai muun samanaikaisen verenpainelääkityksen yhteydessä. Tämän seurauksena ajokyky tai kyky käyttää koneita voi heikentyä. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu perindopriilihoidon yhteydessä. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100); harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Veri ja imukudos Hemoglobiinin ja hematokriitin laskua, trombosytopeniaa, leukopeniaa/neutropeniaa ja agranulosytoosia tai pansytopeniaa on raportoitu hyvin harvoin. Potilailta, joilla on synnynnäinen G-6PDH-puutos, on raportoitu hyvin harvoin hemolyyttistä anemiaa (ks. kohta 4.4). Aineenvaihdunta ja ravitsemus Tuntematon: hypoglykemia (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Psyykkiset häiriöt Melko harvinainen: Hermosto Hyvin harvinainen: mieliala- tai unihäiriöt päänsärky, heitehuimaus, huimaus, tuntoharhat sekavuus

9 Silmät Kuulo ja tasapainoelin Sydän Hyvin harvinainen: Verisuonisto Hyvin harvinainen: Tuntematon: näköhäiriö tinnitus rytmihäiriö, rintakipu ja sydäninfarkti, riskiryhmään kuuluvilla potilailla mahdollisesti hyvin matalan verenpaineen vuoksi (ks. kohta 4.4) matala verenpaine ja siihen liittyvät vaikutukset aivohalvaus, riskiryhmään kuuluvilla potilailla mahdollisesti hyvin matalan verenpaineen vuoksi (ks. kohta 4.4) vaskuliitti Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina yskä, hengenahdistus Melko harvinainen: bronkospasmi Hyvin harvinainen: eosinofiilinen keuhkokuume, nuha Ruoansulatuselimistö Melko harvinainen: Hyvin harvinainen: pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, makuhäiriö, ruoansulatushäiriö, ripuli, ummetus suun kuivuminen haimatulehdus Maksa ja sappi Hyvin harvinainen: sytolyyttinen tai kolestaattinen maksatulehdus (ks. kohta 4.4) Iho ja ihonalainen kudos ihottuma, kutina Melko harvinainen: kasvojen, raajojen, huulten, limakalvojen, kielen, äänihuulten ja/tai kurkunpään turvotus, nokkosihottuma (ks. kohta 4.4) Hyvin harvinainen: erythema multiforme Luusto, lihakset ja sidekudos Melko harvinainen: lihaskouristukset Munuaiset ja virtsatiet Melko harvinainen: Hyvin harvinainen: munuaisten vajaatoiminta akuutti munuaisten vajaatoiminta Sukupuolielimet ja rinnat Melko harvinainen: impotenssi Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat voimattomuus Melko harvinainen: hikoilu Tutkimukset Veren urea- ja plasman kreatiniinipitoisuuden suureneminen sekä hoidon lopettamisen jälkeen korjautuvaa hyperkalemiaa voi ilmetä varsinkin munuaisten vajaatoiminnan, vaikean sydämen vajaatoiminnan ja

10 renovaskulaarisen hypertension yhteydessä. Maksaentsyymien ja seerumin bilirubiinipitoisuuden nousua on raportoitu harvoin. Kliiniset tutkimukset EUROPA-tutkimuksen satunnaistetun jakson aikana kerättiin tiedot vain vakavista haittavaikutuksista. Vakavia haittavaikutuksia ilmeni potilailla harvoin: 16 (0,3 %) potilaalla perindopriilihoitoa saaneesta potilaasta ja 12 (0,2 %) potilaalla lumelääkettä saaneesta potilaasta. Perindopriililla hoidetuista potilaista kuudella havaittiin verenpaineen laskua, kolmella angioedeemaa ja yhdellä äkillinen sydämenpysähdys. Tutkimuksen keskeytti yskän, verenpaineen laskun tai muun perindopriiliyliherkkyyden vuoksi suurempi osa perindopriilihoitoon satunnaistetuista potilaista (6,0 %, n = 366) verrattuna lumehoitoon satunnaistettuihin potilaisiin (2,1 %, n = 129). 4.9 Yliannostus Yliannostuksesta ihmisille on vain niukasti tietoa. ACE:n estäjien yliannostukseen liittyviä oireita voivat olla matala verenpaine, verenkiertosokki, elektrolyyttitasapainon häiriöt, munuaisten vajaatoiminta, hyperventilaatio, sydämen tiheälyöntisyys, palpitaatiot, sydämen harvalyöntisyys, heitehuimaus, levottomuus ja yskä. Yliannostuksen hoidoksi suositellaan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksen antoa laskimonsisäisenä infuusiona. Jos potilaan verenpaine laskee, hänet on asetettava sokkiasentoon. Angiotensiini II -infuusiota ja/tai katekoliamiinien antoa laskimoon voidaan myös harkita, jos niitä on saatavilla. Perindopriili voidaan poistaa verenkierrosta hemodialyysillä (ks. kohta 4.4). Sydämentahdistusta voidaan käyttää muuhun hoitoon reagoimattoman sydämen harvalyöntisyyden hoitoon. Elintoimintoja sekä seerumin elektrolyytti- ja kreatiniinipitoisuuksia on seurattava jatkuvasti. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ACE:n estäjät ATC-koodi: C09A A04 Perindopriili estää angiotensiinikonvertaasientsyymiä (ACE), joka muuttaa angiotensiini I:tä angiotensiini II:ksi. Konvertaasientsyymi eli kinaasi on eksopeptidaasi, joka mahdollistaa angiotensiini I:n muuntumisen verisuonia supistavaksi angiotensiini II:ksi sekä verisuonia laajentavan bradykiniinin hajoamisen inaktiiviseksi heptapeptidiksi. ACE:n eston vaikutuksesta plasman angiotensiini II -pitoisuus pienenee, mistä seuraa plasman lisääntynyt reniiniaktiivisuus (negatiivinen vaikutus reniinin vapautumiseen estyy) ja aldosteronin erityksen väheneminen. Koska ACE inaktivoi brandykiniiniä, ACE:n esto johtaa myös verenkierrossa olevan ja paikallisen kallikreiini-kiniinijärjestelmän aktiivisuuden lisääntymiseen (ja siten myös prostaglandiinijärjestelmän aktivoitumiseen). On mahdollista, että ACE:n estäjien verenpainetta laskeva vaikutus perustuu osaksi tähän mekanismiin ja että siitä johtuvat myös osittain ACE:n estäjien tietyt haittavaikutukset (esim. yskä). Perindopriilin vaikutukset perustuvat sen aktiiviseen metaboliittiin, perindoprilaattiin. Muilla metaboliiteilla ei ole ACE:n estovaikutusta in vitro. Hypertensio Perindopriili on tehokas lievän, kohtalaisen ja vaikean hypertension hoidossa. Systolinen ja diastolinen verenpaine laskevat sekä makuu- että seisoma-asennossa. Perindopriili vähentää ääreisverenkierron vastusta ja laskee näin verenpainetta. Siten perifeerinen veren virtaus lisääntyy vaikuttamatta sydämen syketaajuuteen.

11 Munuaisten verenkierto tavallisesti lisääntyy, kun taas glomerulusten suodattumisnopeus (GFR) pysyy yleensä muuttumattomana. Verenpainetta laskeva vaikutus on voimakkaimmillaan 4 6 tuntia yksittäisen annoksen jälkeen ja kestää vähintään 24 tuntia. Jäännösvaikutus on noin % enimmäisvaikutuksesta. Verenpaine laskee nopeasti. Hoitoon reagoivien potilaiden verenpaine normalisoituu kuukaudessa hoidon aloittamisesta, eikä lääkkeen teho heikkene jatkuvassa käytössä. Lääkehoidon keskeyttäminen ei aiheuta rebound-ilmiötä. Perindopriili vähentää sydämen vasemman kammion liikakasvua. Perindopriililla on todettu olevan verisuonia laajentava vaikutus ihmiseen. Se lisää isojen valtimoiden elastisuutta ja alentaa media:lumen -suhdetta pienissä valtimoissa. Tiatsididiureetin liittämisellä ACE:n estäjähoitoon on synergistinen vaikutus. Tämä yhdistelmä vähentää myös diureettilääkityksen aiheuttamaa hypokalemian riskiä. Sydämen vajaatoiminta (vain 4 mg tabletit) Perindopriili vähentää sydämen työmäärää pienentämällä esi- ja jälkikuormitusta. Tutkimukset sydämen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla ovat osoittaneet, että - vasemman ja oikean kammion täyttöpaine pienenee - ääreisverenkierron kokonaisvastus pienenee - sydämen minuuttitilavuus ja sydänindeksi lisääntyvät. Vertailevissa tutkimuksissa on havaittu, että ensimmäinen 2 mg:n perindopriiliannos ei laskenut verenpainetta sen enempää kuin lumelääke, kun potilaalla oli lievä tai kohtalainen verenpaine. Stabiilia sepelvaltimotautia sairastavat potilaat EUROPA-tutkimus oli neljän vuoden mittainen, kansainvälinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu, kliininen monikeskustutkimus iältään yli 18-vuotiasta potilasta satunnaistettiin siten, että he saivat joko 8 mg perindopriilia (n = 6 110) tai lumelääkettä (n = 6 108). Tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli sepelvaltimotauti, mutta ei sydämen vajaatoiminnan kliinisiä merkkejä. Potilaista kaikkiaan 90 prosentilla oli aiemmin ollut sydäninfarkti ja/tai sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpide. Suurin osa potilaista sai tutkimuslääkkeen lisäksi tavanomaista hoitoa, kuten trombosyyttejä estävää lääkitystä, lipidejä vähentäviä lääkeaineita ja beetasalpaajia. Tehoa osoittava pääkriteeri oli seuraavien tekijöiden yhteenlaskettu esiintyvyys: kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin, ei-fataali sydäninfarkti ja/tai sydämenpysähdys, jonka jälkeen potilas pystyttiin elvyttämään. Perindopriilihoito annoksella 8 mg kerran vuorokaudessa sai aikaan merkitsevän primaarivasteen absoluuttisen pienenemisen 1,9 %:lla (suhteellisen riskin pieneneminen 20 %:lla, luottamusväli 95 % [9,4; 28,6] p<0,001). Potilailla, joilla oli aiemmin ollut sydäninfarkti ja/tai revaskularisaatiotoimenpide, absoluuttinen riski pieneni 2,2 %:lla, joka vastaa suhteellisen riskin pienenemistä 22,4 %:lla (luottamusväli 95 % [12,0; 31,6] p<0,001) ensisijaisessa päätetapahtumassa verrattuna lumelääkeryhmään.

12 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta otettu perindopriili imeytyy nopeasti, ja maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan tunnin kuluessa lääkkeen ottamisesta. Perindopriilin puoliintumisaika plasmassa on 1 tunti. Perindopriili on aihiolääke. 27 % annetusta perindopriiliannoksesta siirtyy verenkiertoon aktiivisena metaboliittina, perindoprilaattina. Aktiivisen perindoprilaatin lisäksi perindopriililla on 5 inaktiivista metaboliittia. Perindoprilaatin maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan 3 4 tunnin kuluessa. Koska ruoka vähentää perindoprilaatin muodostumista ja siten biologista hyväksikäytettävyyttä, perindopriili on otettava suun kautta kerran vuorokaudessa aamulla ennen aamupalaa. Perindopriiliannoksen ja plasmassa saavutettavan pitoisuuden välillä on havaittu olevan lineaarinen suhde. Sitoutumattoman perindoprilaatin jakaantumistilavuus on noin 0,2 l/kg. Perindoprilaatti sitoutuu 20- prosenttisesti plasman proteiineihin, pääosin angiotensiinikonvertaasientsyymiin. Sitoutuminen riippuu pitoisuudesta. Perindoprilaatti poistuu elimistöstä virtsan mukana, ja sitoutumattoman osan eliminaation puoliintumisaika on noin 17 tuntia. Vakaa tila saavutetaan 4 vuorokauden kuluessa. Perindoprilaatin eliminaatio on hidastunut, jos potilas on iäkäs tai jos potilaalla on sydämen tai munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annos on muutettava vajaatoiminnan vaikeusasteen mukaan (kreatiniinipuhdistuma). Perindoprilaatin dialyysipuhdistuma on 70 ml/min. Maksakirroosi vaikuttaa perindopriilin kinetiikkaan: kantamolekyylin maksapuhdistuma on vähentynyt puoleen. Perindoprilaatin muodostuminen ei kuitenkaan vähene ja sen vuoksi annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toistuvien, suun kautta annettujen annosten toksisuutta koskevissa tutkimuksissa (rotilla ja apinoilla) haitat kohdistuivat munuaisiin, mutta vauriot olivat korjautuvia. Mutageenisuutta ei ole havaittu in vitro- tai in vivo -tutkimuksissa. Reproduktiotoksisuustutkimuksissa (rotilla, hiirillä, kaneilla ja apinoilla) ei havaittu merkkejä alkiotoksisuudesta tai teratogeenisuudesta. Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjillä on kuitenkin havaittu olevan haitallisia vaikutuksia sikiön kehitykseen raskauden loppuvaiheessa. Vaikutukset johtavat sikiökuolemaan ja synnynnäisiin vikoihin jyrsijöillä ja kaneilla: munuaisvaurioita sekä lisääntynyttä peri- ja postnataalista kuolleisuutta on havaittu. Karsinogeenisuutta ei ole havaittu pitkäaikaistutkimuksissa rotilla ja hiirillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Vedetön laktoosi Kolloidinen, vedetön piidioksidi Mikrokiteinen selluloosa Magnesiumstearaatti

13 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta Alumiinipussin ensimmäisen avaamisen jälkeen: 60 vuorokautta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 ºC. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Perindopril Pfizer 4 mg ja 8 mg tabletit on pakattu PVC/PVDC/alumiini -läpipainopakkauksiin. Läpipainopakkaukset on pakattu kolminkertaiseen, laminoituun alumiinipussiin, jossa on mukana piihappogeeliannospussi (kuivatusaine). Suljetut alumiinipussit on edelleen pakattu pahvipakkauksiin. Pakkauskoot: 28, 30, 56, 60, 84, 90, 112 ja 120 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Oy Tietokuja Helsinki 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 4 mg: mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ