Pediatriset potilaat Tretinoiinin tehosta ja siedettävyydestä lapsipotilaiden hoidossa on niukasti tietoa.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Vesanoid 10 mg pehmeät kapselit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine: Yksi kapseli sisältää 10 mg tretinoiinia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi kapseli sisältää 107,92 mg soijaöljyä. Kapselin kuori sisältää 1,93 2,94 mg sorbitolia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kapseli, pehmeä. Kaksivärinen (oranssinkeltainen/punaruskea) kapseli. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Vesanoid (tretinoiini) on tarkoitettu akuutin promyelosyyttisen leukemian remission induktioon (APL; FAB-luokitus AML-M3). Vesanoidia voidaan käyttää aiemmin hoitamattomille potilaille sekä potilaille, joilla standardisytostaattihoidon (antrasykliini-, sytarabiini- tai vastaavat hoidot) jälkeen tapahtuu relapsi tai potilaille, jotka reagoivat huonosti kemoterapiaan. Tretinoiinin yhdistäminen kemoterapiaan pidentää elinaikaa ja vähentää relapsin riskiä pelkkään kemoterapiaan verrattuna. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositeltu päivittäinen kokonaisannos on 45 mg/m 2 ihon pinta-alan mukaan jaettuna kahteen yhtä suureen oraaliseen annokseen. Aikuiselle tämä on noin kahdeksan kapselia päivässä. Pediatriset potilaat Tretinoiinin tehosta ja siedettävyydestä lapsipotilaiden hoidossa on niukasti tietoa. Lapsipotilaita voidaan hoitaa annoksella 45 mg/m 2, ellei vaikeaa toksisuutta ilmene. Annoksen pienentämistä tulisi erityisesti harkita lapsilla, joilla on vaikeasti hoidettava päänsärky. Maksan ja/tai munuaisten vajaatoimintapotilaat Maksan ja/tai munuaisten toiminnanvajauksessa tretinoiinin käytöstä on niukasti tietoa. Tästä syystä annosta lasketaan 25 mg:aan/m 2 varotoimenpiteenä. Antotapa 1

2 Kapselit on nieltävä kokonaisina veden kera eikä niitä saa pureskella. Kapselit suositellaan otettaviksi aterian yhteydessä tai pian sen jälkeen. Hoitoa tulee jatkaa, kunnes täydellinen remissio saavutetaan, tai enintään 90 vuorokautta. Antrasykliiniin perustuva täysiannoksinen kemoterapia on lisättävä tretinoiinilääkitykseen seuraavasti (ks. kohta 4.4): Kun leukosyyttien määrä hoidon alkuvaiheessa on yli 5 x 10 9 /l, kemoterapia aloitetaan ensimmäisestä päivästä yhdessä tretinoiinin kanssa. Kun leukosyyttien määrä hoidon alkuvaiheessa on alle 5 x 10 9 /l, mutta nopeasti lisääntymässä tretinoiinihoidon aikana, kemoterapia yhdistetään välittömästi tretinoiinihoitoon, jos leukosyyttien määrä ylittää 6 x 10 9 /l 5. päivään mennessä tai 10 x 10 9 /l 10. päivään mennessä tai 15 x 10 9 /l 28. päivään mennessä. Kaikkien muiden potilaiden tulee saada kemoterapiaa välittömästi täydellisen remission saavuttamisen jälkeen. Tretinoiinin annostusta ei tarvitse muuttaa, jos kemoterapia lisätään tretinoiinihoitoon hyperleukosytoosin vuoksi. Tretinoiinihoidon ja ensimmäisen kemoterapiajakson lopettamisen jälkeen on potilaalle annettava antrasykliiniin perustuvaa konsolidaatiokemoterapiaa, esim. kaksi lisäjaksoa 4-6 viikon välein. Tretinoiinin pitoisuudet plasmassa saattavat joillakin potilailla pienentyä huomattavastikin jatkuvasta lääkityksestä huolimatta. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys tretinoiinille, retinoideille, soijalle, maapähkinälle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Raskaus (ks. kohta 4.6). Imetys (ks. kohta 4.6). Tetrasykliinit (ks. kohta 4.5). A-vitamiini (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tretinoiinia tulee antaa APL-potilaille vain hematologisten/onkologisten sairauksien hoitoon erikoistuneen, kokeneen lääkärin huolellisessa valvonnassa. Tretinoiinihoidon aikana on edelleen annettava APL-potilaalle sopivaa tukihoitoa, esim. verenvuotojen ehkäisyä ja nopeaa infektioiden hoitoa. Potilaan hematologisia parametreja, koagulaatioprofiilia, maksan toimintaa sekä triglyseridi- ja kolesteroliarvoja on seurattava säännöllisesti. Kliinisissä tutkimuksissa on usein todettu hyperleukosytoosia (75 %:lla potilaista), johon on joskus liittynyt retinoiinihapposyndroomaa. Monella tretinoiinihoitoa saaneella APL-potilaalla on esiintynyt retinoiinihapposyndroomaa (eräissä tutkimuskeskuksissa jopa 25 %:lla). Retinoiinihapposyndroomalle on tunnusomaista kuume, hengenahdistus, akuutti hengenahdistus, keuhkoinfiltraatit, keuhko- ja sydänpussin nestekertymät, hypotensio, turvotus, painonnousu ja maksan, munuaisten tai usean elimen toiminnanvajaus. Retinoiinihapposyndroomaan liittyy usein hyperleukosytoosi. Tämä oireyhtymä voi olla kuolemaan johtava. 2

3 Tretinoiinihoitoon liittyvän retinoiinihapposyndrooman esiintyvyyttä voidaan vähentää antamalla samanaikaisesti täysiannoksinen kemoterapia, jonka tulee perustua valkosolujen määrään. Tämänhetkinen suositeltu terapeuttinen hoitokaavio on esitetty kohdassa 4.2. Deksametasonihoito aloitetaan välittömästi (10 mg 12 tunnin välein korkeintaan kolmen päivän ajan tai kunnes oireet häviävät), mikäli potilaalla on tähän syndroomaan viittaavia oireita tai ennusmerkkejä. Vesanoid-hoidon tilapäistä keskeyttämistä tulee harkita, jos retinoiinihapposyndrooma on kohtalainen tai vaikea. Vesanoid saattaa aiheuttaa pseudotumor cerebri -syndroomaa. Tämä oireyhtymä tulee hoitaa normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Vesanoid-hoidon tilapäistä keskeyttämistä tulee harkita potilailla, jotka eivät reagoi hoitoon. Sweetin oireyhtymä tai akuutti kuumeinen neutrofiilinen dermatiitti reagoi voimakkaasti hoitoon kortikosteroideilla. Ensimmäisen hoitokuukauden aikana on olemassa riski sekä laskimo- että valtimotromboosiin missä tahansa elinjärjestelmässä (ks. kohta 4.8). Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa potilaita, jotka saavat samanaikaisesti Vesanoidia ja antifibrinolyyttisiä aineita, kuten traneksaamihappoa, aminokapronihappoa ja aprotiniinia (ks. kohta 4.5). Tretinoiinihoidon aikana saattaa ilmetä hyperkalsemiaa, jonka vuoksi seerumin kalsiumarvoja tulisi seurata. Matalan annoksen progesteronia sisältävät ehkäisyvalmisteet (ns. mini-pillerit) ovat riittämätön ehkäisymenetelmä tretinoiinihoidon aikana (ks. kohta 4.6). Vesanoid sisältää sorbitolia, joten harvinaista perinnöllistä fruktoosi-intoleranssia sairastavien potilaiden ei pidä käyttää Vesanoidia. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Tetrasykliinit: Systeeminen hoito retinoideilla voi johtaa kallonsisäisen paineen nousuun. Koska myös tetrasykliinit voivat johtaa kallonsisäisen paineen nousuun, tretinoiinia ja tetrasykliineja ei pidä käyttää samanaikaisesti (ks. kohta 4.3). A-vitamiini: Tretinoiinia ei pidä antaa yhdessä A-vitamiinin kanssa, koska A-vitamiinin yliannostusoireet saattavat vaikeutua. Tretinoiini ei tässä suhteessa poikkea muista retinoideista (ks. kohta 4.3). Ravinnon vaikutusta tretinoiinin hyötyosuuteen ei ole selvitetty. Retinoidien hyötyosuuden tiedetään lisääntyvän ravinnon läsnä ollessa. Näin ollen Vesanoid-kapselit suositellaan otettaviksi aterian yhteydessä tai pian sen jälkeen. Tretinoiini pilkkoutuu maksan P450 -järjestelmän kautta. Farmakokineettisiin parametreihin kohdistuvia muutoksia saattaa tästä syystä esiintyä samanaikaisesti annettujen sytokromi P450- entsyymisysteemin toimintoihin vaikuttavien lääkeaineiden kanssa. Maksan P450- entsyymijärjestelmää indusoivia lääkeaineita ovat rifampisiini, glukokortikoidit, fenobarbitaali ja pentobarbitaali. Inhiboivia lääkeaineita ovat vastaavasti ketokonatsoli, simetidiini, erytromysiini, verapamiili, diltiatseemi ja siklosporiini. Nykyisen tiedon perusteella tretinoiinin teho ja siedettävyys eivät muutu näiden lääkeaineiden samanaikaisessa käytössä. Kuolemaan johtavia tromboottisia komplikaatioita on raportoitu harvoin potilailla, joita hoidetaan samanaikaisesti all-trans-retinoiinihapolla ja antifibrinolyyttisillä aineilla, kuten traneksaamihapolla, 3

4 aminokapronihapolla ja aprotiniinilla (ks. kohta 4.4). Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa annosteltaessa all-trans-retinoiinihappoa yhtä aikaa näiden aineiden kanssa. Tretinoiinin ja daunorubisiinin tai AraC:n mahdollisesta farmakokineettisestä interaktiosta ei ole tietoa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Kaikkia alla mainittuja toimenpiteitä tulee harkita taudin vaikeusaste ja hoidon tarve huomioon ottaen. Hedelmällisyys ja raskaus Vesanoid sisältää A-vitamiinin kaltaista retinoidia. Siksi raskaana olevien naisten tai naisten, jotka saattavat tulla raskaaksi, ei pidä käyttää Vesanoidia. Tretinoiini aiheuttaa vakavia epämuodostumia raskauden aikaisessa käytössä. Sen käyttö on siksi vasta-aiheista paitsi raskauden aikana myös kaikilla naisilla, jotka saattavat tulla raskaaksi hoidon aikana tai kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta, ellei tretinoiinihoidon tuomaa hyötyä potilaan sairauden vaikeusaste ja hoidon tarve huomioon ottaen pidetä tärkeämpänä kuin sikiöön kohdistuvia riskejä. Jos potilas tulee raskaaksi tretinoiinihoidon aikana, on erittäin suuri riski synnyttää epämuodostunut lapsi riippumatta annoksesta ja hoitoajasta. Kaikki altistuneet sikiöt ovat potentiaalisesti vaarassa. Hedelmällisessä iässä oleville naisille Vesanoid-hoito tulee aloittaa ainoastaan tapauksissa, joissa kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: Lääkäri on kertonut vaaroista, jotka liittyvät raskaaksi tulemiseen hoidon aikana tai kuukauden kuluessa hoidon lopettamisesta. Potilas haluaa suoriutua välttämättömästä tehokkaasta raskauden ehkäisystä: käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää keskeytyksettä hoidon aikana ja kuukauden ajan tretinoiinihoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.4). Raskaustesti tulee tehdä kuukausittain tretinoiinihoidon aikana. Jos potilas varotoimenpiteistä huolimatta tulee raskaaksi tretinoiinihoidon aikana tai kuukauden sisällä hoidon lopettamisen jälkeen, on sikiön epämuodostumariski huomattavan korkea etenkin, jos potilas on saanut tretinoiinihoitoa raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Imetys Imetys tulee lopettaa, jos hoito tretinoiinilla aloitetaan. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vesanoidilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Tämä koskee erityisesti potilaita, joilla on huimausta tai vaikeaa päänsärkyä. 4.8 Haittavaikutukset Suositellulla päivittäisellä annostuksella tavallisimmat haittavaikutukset vastaavat hypervitaminoosi A-syndrooman oireita ja tunnusmerkkejä. Tretinoiini ei tässä suhteessa poikkea muista retinoideista. Retinoiinihapposyndroomaa on raportoitu useilla akuuttia promyelosyyttista leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka ovat saaneet tretinoiinihoitoa (joissakin tutkimuskeskuksissa jopa 25 %:lla potilaista). Retinoiinihapposyndroomalle on tunnusomaista kuume, hengenahdistus, akuutti hengenahdistus, keuhkoinfiltraatit, keuhko- ja sydänpussin nestekertymät, hypotensio, turvotus, painonnousu ja maksan, munuaisten tai usean elimen vajaatoiminta. Retinoiinihapposyndroomaan liittyy usein hyperleukosytoosi ja se voi olla kuolemaan johtava. Retinoiinihapposyndrooman ehkäisy ja hoito, ks. kohta

5 Lisäksi seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen ( Esiintymistiheys tuntematon viittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeen saatuihin raportteihin): Infektiot: Esiintymistiheys tuntematon: nekrotisoiva faskiitti. Veri ja imukudos: Esiintymistiheys tuntematon: trombosytemia, basofilia. Aineenvaihdunta- ja ravitsemus: Hyvin yleiset ( 1/10): ruokahalun väheneminen. Esiintymistiheys tuntematon: hyperkalsemia. Psyykkiset häiriöt: Hyvin yleiset ( 1/10): sekavuus, ahdistuneisuus, depressio, unettomuus. Hermosto: Hyvin yleiset ( 1/10): päänsärky, kallonsisäisen paineen nousu, hyvänlaatuinen kallonsisäisen paineen nousu, huimaus, parestesia. Esiintymistiheys tuntematon: aivoverisuoniin liittyvä tapahtuma. Silmät: Hyvin yleiset ( 1/10): näköhäiriöt, sidekalvoon liittyvät sairaudet. Kuulo ja tasapainoelin: Hyvin yleiset ( 1/10): kuulohäiriöt. Sydän: Hyvin yleiset ( 1/10): sydämen rytmihäiriöt. Esiintymistiheys tuntematon: sydäninfarkti. Verisuonisto: Hyvin yleiset ( 1/10): punastuminen. Esiintymistiheys tuntematon: tromboosi, vaskuliitti. Hengityselimet, rintakehä- ja välikarsina: Hyvin yleiset ( 1/10): hengityksen vajaatoiminta, nenän limakalvojen kuivuus, astma. Ruoansulatuselimistö: Hyvin yleiset ( 1/10): suun kuivuus, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, ripuli, ummetus, pankreatiitti, huulitulehdus. Iho ja ihonalainen kudos: Hyvin yleiset ( 1/10): eryteema, ihottuma, kutina, hiustenlähtö, hikoilu. Esiintymistiheys tuntematon: kyhmyruusu, akuutti kuumeinen neutrofiilinen dermatiitti. Luusto, lihakset ja sidekudos: Hyvin yleiset ( 1/10): luukipu. Esiintymistiheys tuntematon: lihastulehdus. Munuaiset ja virtsatiet: Esiintymistiheys tuntematon: munuaisinfarkti. Sukupuolielimet ja rinnat: Esiintymistiheys tuntematon: genitaalialueen haavaumat. 5

6 Yleisoireet ja antopaikassa todettavat häiriöt: Hyvin yleiset ( 1/10): rintakipu, vilunväristykset, huonovointisuus. Tutkimukset: Hyvin yleiset ( 1/10): veren triglyseridien, kreatiniinin, kolesterolin ja transaminaasien pitoisuuksien nousu. Esiintymistiheys tuntematon: histamiinin pitoisuuden nousu. Hoidon keskeyttämisestä tai jatkamisesta tulee päättää vasta, kun hoidon tuomaa hyötyä on arvioitu suhteessa haittavaikutusten vakavuuteen. Teratogeenisuus: ks. kohta 4.6. Tretinoiinin käytöstä lapsille on niukasti tietoa. Lapsipotilaista on olemassa joitakin raportteja lisääntyneestä toksisuudesta, erityisesti lisääntyvää pseudotumor cerebriä. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus All-trans-retinoiinihapon yliannostustapauksissa on odotettavissa A-hypervitaminoosille tyypillisiä, korjautuvia oireita (päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, mukokutaaniset oireet). Suositeltu annos akuutissa promyelosyyttileukemiassa on 1/4 korkeimmasta siedetystä annoksesta kiinteitä kasvaimia sairastavilla potilailla ja pienempi kuin lasten korkein siedetty annos. Yliannostustilanteeseen ei ole olemassa erityistä hoitoa. On kuitenkin tärkeää, että potilasta hoidetaan hematologiaan erikoistuneessa yksikössä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Tuumorisolujen erilaistumiseen vaikuttava sytostaatti, ATC-koodi: L01XX14 Tretinoiini on retinolin luonnollinen metaboliitti, joka kuuluu retinoidien ryhmään. Retinoidit ovat retinolin luonnollisia tai synteettisiä analogeja. Tretinoiinin on voitu in vitro osoittaa aiheuttavan erilaistumista ja estävän proliferaation transformoituneissa hemopoieettisissa solulinjoissa, ihmisen myelooiset leukemiasolulinjat mukaan luettuna. Tretinoiinin vaikutusmekanismia akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa (APL) ei tunneta, mutta vaikutus saattaa johtua modifikaatiosta tretinoiinin sitoutumisessa tuman retinoiinihapporeseptoriin (RAR) edellyttäen, että retinoiinihapon alfa-reseptori muuttuu yhdistymällä PML-proteiinin kanssa. 6

7 5.2 Farmakokinetiikka Tretinoiini on A-vitamiinin endogeeninen metaboliitti, jota esiintyy luonnostaan plasmassa. Imeytyminen Oraalisen annon jälkeen tretinoiini imeytyy ruoansulatuskanavassa ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä kolmessa tunnissa. Tretinoiinin pitoisuudet plasmassa vaihtelevat suuresti eri potilailla sekä yksittäisellä potilaallakin. Jakautuminen Sitoutuminen plasman proteiineihin on runsasta. Huippupitoisuuksien saavuttamisen jälkeen pitoisuudet plasmassa laskevat eliminaation puoliintumisajan ollessa keskimäärin 0,7 tuntia. Pitoisuudet plasmassa palaavat 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen endogeeniselle tasolle 7-12 tunnissa. Toistuvassa lääkityksessä ei ole havaittu kumulaatiota eikä kertymistä kudoksiin. Biotransformaatio Toistuvassa lääkityksessä pitoisuudet plasmassa saattavat pienentyä huomattavasti. Tämä saattaa johtua P450-entsyymin induktiosta, joka lisää puhdistumaa ja vähentää oraalisen annoksen biologista hyötyosuutta. Eliminaatio Radioaktiivisesti merkatusta oraalisesta tretinoiiniannoksesta noin 60 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja noin 30 % ulosteeseen. Virtsaan erittyneet metaboliitit olivat syntyneet oksidaation ja glukuronidaation kautta. Toistaiseksi ei ole olemassa tietoa tretinoiinin ja daunorubisiinin mahdollisesta interaktiosta. Tarvetta annostuksen muutokseen munuaisten ja maksan vajaatoiminnassa ei ole tutkittu. Annostusta lasketaan varotoimenpiteenä (ks. kohta 4.2). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tretinoiinin oraalinen anto eläimille osoitti, että aineella on hyvin vähäinen akuutti toksisuus kaikilla tutkituilla lajeilla. Eläinkokeissa on osoitettu, että oraalisesti annetun tretinoiinin akuutti toksisuus on vähäinen kaikilla tutkituilla lajeilla. Pitkäaikaisen altistumisen jälkeen rotilla esiintyi luumatriksin dissoluutiota, joka oli annoksesta ja ajasta riippuvaa, sekä erytrosyyttien vähenemistä ja toksisia muutoksia munuaisissa ja kiveksissä. Koirilla havaittiin lähinnä spermatogeneesiin kohdistuvia häiriöitä ja luuytimen hyperplasiaa. Tretinoiinin päämetaboliitit (4-okso-tretinoiini, isotretinoiini ja 4-okso-isotretinoiini) ovat vähemmän aktiivisia kuin tretinoiini, ts. niiden vaikutus ihmisen leukemiasolujen (HL-60) erilaistumiseen on vähäisempi. Subkroonista ja kroonista toksisuutta rotilla tutkittaessa osoittautui, että oraalinen vaikuttamaton annos oli 1 mg/kg/vrk tai sen alle; koirilla annokseen 30 mg/kg/vrk liittyi toksisia vaikutuksia, kuten painonlaskua sekä muutoksia ihossa ja kiveksissä. Lisääntymiskokeet eläimillä ovat osoittaneet tretinoiinin olevan teratogeeninen. Mutageenisuuteen viittaavaa ei ole havaittu. 7

8 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö: Keltavaha Hydrattu soijaöljy Osittain hydrattu soijaöljy Soijaöljy Kapselikuori: Liivate Glyseroli (E 422) Karion 83: sorbitoli, mannitoli, tärkkelys (maissi) Titaanidioksidi (E 171) Keltainen rautaoksidi (E 172) Punainen rautaoksidi (E 172) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Purkki: Säilytä alle 30 C. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Meripihkanvärisessä lasipurkissa 100 kapselia. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käyttö ja käsittely: Ei erityisvaatimuksia. Hävittäminen: Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Mesekenhagen Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 8

9 Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: (EU uudistamispäivämäärä ) 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ