SILMÄLÄÄKKEIDEN FORMULOINTI JA TEOLLINEN VALMISTAMINEN

Koko: px
Aloita esitys sivulta:

Download "SILMÄLÄÄKKEIDEN FORMULOINTI JA TEOLLINEN VALMISTAMINEN"

Transkriptio

1 SILMÄLÄÄKKEIDEN FORMULOINTI JA TEOLLINEN VALMISTAMINEN KOKEELLINEN OSA: RAMAN-SPEKTROSKO-PIAN HYÖDYNTÄMINEN JAUHESEOKSEN LÄÄKEAINEPITOISUUDEN MÄÄRITTÄMISESSÄ Ville Kangas Pro gradu -tutkielma Proviisorin koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos Maaliskuu 2014

2 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, terveystieteiden tiedekunta Farmasian laitos Proviisorin koulutusohjelma Farmasian teknologia KANGAS VILLE T: SILMÄVALMISTEIDEN TEOLLINEN FORMULOINTI JA VALMISTAMINEN Pro gradu -tutkielma, 108 s. ohjaajat: Professori, FaT Jarkko Ketolainen, Lehtori, dosentti Tapio Nurmi Maaliskuu 2014 Avainsanat: Silmälääke, formulointi, aseptiikka, valmistaminen, teknologia Tiivistelmä Silmälääkintä vaatii lääkevalmisteelta useanlaisia ominaisuuksia. Silmän pinta on lääkkeellä helposti saavutettavissa, mutta yleensä vain alle viisi prosenttia lääkeaineesta pääsee imeytymään silmän sisempiin osiin, jossa sen vaikutuskohta sijaitsee. Tätä ongelmaa pyritään ratkaisemaan yleensä parantamalla lääkevalmisteen kykyä pysyä silmässä. Erilaiset ainesosat, kuten imeytymisen parantajat, viskositeetin kohottajat, biokiinnitysaineet, faasin muuttajat ja suspension muodostajat, lisäävät lääkeaineen vaikutusaikaa silmässä. Perinteisten valmisteiden rinnalle on tullut myös pitempivaikutteisia ratkaisuja, kuten silmäluomitaskuun laitettavia implantti- ja sienivalmisteita, sekä teknologisempia annostelujärjestelmiä, kuten iontoforeesi. Kaikissa järjestelmissä on omat heikkoutensa, ja silmän herkkyyden takia valmisteiden muokkaaminen optimaalisiksi on hankalaa. Parhaimmillaankin silmävalmisteet ovat eri optimitilojen kompromisseja, joissa lääkeaineen imeytyminen, valmistettavuus, siedettävyys ja käyttäjän hoitomyöntyvyys yhdessä saavuttavat korkeimman tasonsa. Silmävalmisteiden tuotanto on puhtaudeltaan parenteraalisen lääkinnän tasolla, ja valmistusolosuhteiden täytyy täyttää niille asetetut korkeat vaatimukset. Nykyaikaisten lääkeaineiden formulaatiot voivat olla monimutkaisia, mikä aiheuttaa tuotannolle omat vaikeutensa. Sterilointi ei useinkaan onnistu lopputuotteelle, jolloin joudutaan menemään täysin aseptiseen valmistukseen, jossa tasaisen korkean laadun saavuttaminen vaatii tarkkaa tuotantosuunnittelua ja toimivan ympäristön. Jokainen lisätty työvaihe aseptisessa valmistuksessa on riski tuotteen kontaminoitumiseen. Tätä varten on kehitetty erilaisia tekniikoita, kuten isolaattori, HEPA-ilmansuodatus, blow-fill-seal -teknologia, sterilization in place ja sterilointitunneli järjestelmät. Näillä pystytään yhdistämään eri tuotantovaiheita samaan ympäristöön, jolloin tuotannon turvallisuus ja tehokkuus saadaan maksimoitua.

3 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of health science School of Pharmacy Master of Science in Pharmacy program Pharmaceutical Technology KANGAS VILLE T: FORMULATION AND INDUSTRIAL MANUFACTURING OF OPTHALMIC PRODUCTS Master s thesis, 108 pp, Supervisors: Professor, PhD. Jarkko Ketolainen, Lecturer, Adjunct Professor Tapio Nurmi March 2014 Keywords: Eye medicine, formulation, asepsis, manufacturing, technology Summary Drug administration into the eye calls for several different properties of a pharmaceutical preparation. It is relatively easy for a drug to reach the surface of the eye but usually only less than five percent of an active drug ingredient is absorbed into the inner parts of the eye, that is, into the action site. Usually formulators try to solve this problem by increasing the dwelling time of the product on the surface of the eye. Different kinds of excipients are available, such as: permeation enhancers, bioadhesive agents, phase modifiers, suspending and thickening agents. It has been developed also new kind of treatments in parallel with conventional drugs like topically administered implants and gelatin products and also more technological solutions like iontophoresis. Every system has its own downsides and because eye is so vulnerable, product optimizations are difficult to be made. Even at the best case eye medicines are compromises of different optimal modes, where the permeability of an active pharmaceutical ingredient, producibility, tolerability and users comfort for medicine are combined. The manufacture of the eye preparations needs to be as pure as drug manufacture for parenteral applications and the facilities need to fulfill the high specifications. New drug formulations can be so complicated that that may cause problems for manufacture. Some products cannot be sterilized after manufacture, but they need to be prepared in an aseptic way. In such aseptic manufacture, spesific production planning and good facilities are needed to achieve the high and consistent quality. Every additional production step in the aseptic manufacture is a risk of contamination. To avoid the contamination risk, several techniques are developed, such as isolator, HEPA air filtration, blow-fill-seal technology, sterilization-in-place and sterilization tunnel which helps to increase manufacturing safety and efficiency.

4 Esipuhe Olen tehnyt opinnäytetyöni Itä-Suomen yliopiston farmasian teknologian ja biofarmasian osastolla. Ohjaajina opinnäytetyössä toimivat FaT Jarkko Ketolainen, Lehtori Tapio Nurmi, FaT, dos. Ossi Korhonen ja DI Tuomas Ervasti. Haluan kiittää heitä hyvästä ohjauksesta ja tuesta opinnäytetyöni aikana. Haluan kiittää myös perhettäni ja ystäviäni, erityisesti Jutta ja Matti Suvantoa sekä Katri ja Ilari Kososta tuesta ja avusta opinnäytetyössä. Lisäksi kiitokset myös ystävilleni korppikotkille yöllisestä puhelusta opinnäytetyön teonaikana sekä Suvi Luukolle monista hajoiluhetkistä. Lahdessa Ville Kangas

5 Lyhenteet API ASA BAK BFS CIP CW DCP LAKTO MAN MSC OP PARA PE PP Q2cum Q2 RMSEE RMSEP Row rpm SA SG SIP lääkeaine asetyylisalisyylihappo Benzalkoniumkloridi Blow-Fill-Seal Clean In Place jatkuva-aaltoinen lasersäde dikalsiumfosfaatti laktoosimonohydraatti mannitoli multiplikatiivinen sirontakorjaus esikäsittely havaitut vs. ennustetut pisteet SIMCA ohjelmassa parasetamoli Polyetyleeni Polypropyleeni Q2-summa testijoukon vaihtelun prosenttiosuus, jonka malli voi ennustaa sovitetun havaintojoukon keskineliöjuuren virhe ennusteen keskineliöjuuren virhe ennustusjoukossa rivien keskitys esikäsittely kierrosta minuutissa salisyylihappo Savitzky-Golay esikäsittely Sterilization In Place

6 SNR SNV signaali-kohina suhde standardi normaali variaatti esikäsittely

7 Sisältö 1. Johdanto Silmän rakenne, toiminta ja tyypillisimmät formulaatiot Silmän rakenne ja toiminta Formulaatioiden komponentit ja niiden tehtävät Lääkeaine ph:n säätö Toonisuuden säätäjät Säilytysaineet Kostutusaineet (humektantit) Imeytymisen edistäjät Viskositeetin kohottajat ja biokiinnitysaineet Suspension muodostajat Faasin muuttajat Formulaatiotyypit silmälääkinnässä Perinteiset formulaatiot Uudemmat silmälääkkeiden kuljetusmekanismit Lääkepakkaus Valmistus Valmistuslaitteistot Isolaattori Tuotteiden siirtojärjestelmä Komponenttien sterilointi Pakkauksen sterilointi ja puhdistus Blow-Fill-Seal -laitteisto (BFS) Valmistuslinjaston puhdistus ja sterilointi Yhteenveto KOKEELLINEN OSA: RAMAN-SPEKTROSKO-PIAN HYÖDYNTÄMINEN JAUHESEOKSEN LÄÄKEAINEPITOISUUDEN MÄÄRITTÄMISESSÄ JOHDANTO MATERIAALIT JA MENETELMÄT Raman-spektroskopia... 48

8 6.2 Spektrien esikäsittely Spektrin derivointi Spektrin normalisointi Spektrin tasoitus Sirontaa korjaavat esikäsittelyt Raman-spektrometri ja PhAT anturi Seokset ja niiden valmistus Näytteiden mittaus ja esikäsittely Mittaukset paikallaan olevista näytteistä Mittaukset liikkeessä olevista näytteistä Raman-spektrin esikäsittely Kemiallinen lääkeainepitoisuuden määrittäminen Raman-spektrikirjasto TULOKSET Lääkeainepitoisuuden kemialliset määritykset Eri esikäsittelyiden vaikutukset malliin ja ennustettavuuteen Asetyylisalisyylihappo-dikalsiumfosfaattiseos Ibuprofeeni-laktoosiseos Ibuprofeeni-mannitoliseos Parasetamoli-mannitoliseos Parasetamoli-laktoosiseos Liikkeessä tehdyt mittaukset Asetyylisalisyylihappo-dikalsiumfosfaattiseokset Ibuprofeeni-laktoosiseokset Parasetamoli-laktoosiseokset Spektrimuutokset siirryttäessä puhdasaineesta seokseen Raman-spektrikirjasto POHDINTA KIRJALLISUUS: LIITETAULUKOT

9 1. Johdanto Silmä on ihon lisäksi helpoimmin saavutettavia lääkkeen annostelukohteita paikallisessa lääkinnässä. Silmälääkkeillä pyritään saamaan vaikutus joko silmän pinnalle tai sen sisään. Suoraan silmään laitettavilla lääkkeillä saavutetaan monia hyötyjä: paikallinen annostelu saavuttaa kudoksia, joiden hoitaminen systemaattisesti olisi vaikeaa, vältetään lääkkeiden ensikierron metabolia, saadaan vähennettyä lääkkeen systeemisiä haittavaikutuksia, lääkeaine saadaan nopeammin kohteeseensa, annostelu on helppoa ja kivutonta sekä lääkkeessä voidaan käyttää pienempiä lääkeainepitoisuuksia (Wilson ym. 2001, Kaur ja Kanwar 2002, Gibson 2009). Silmälääkevalmisteille on hyvin tarkat laatuvaatimukset, koska silmä on hyvin pitkälle erikoistunutta kudosta ja sillä on uniikki asema ihmiskehon toiminnassa (Al- Achi ym. 2013). Yksinkertaisimmillaan silmälääke voisi olla veteen liuotettu lääkeaine, jota annostellaan silmään lääkepullosta. Silmän fysiologia tekee kuitenkin asiasta haastavamman. Silmän kerrosmainen rakenne ja kyynelnestetoiminta heikentävät lääkeaineiden imeytymisen olemattomiin, ja siitä huolimatta puhdas lääkeaine voisi aiheuttaa silmässä paljon epämukavuuden, ärsytyksen tai polttelun tunnetta. Tästä syystä silmälääkkeiden formulaatioihin käytetään monia apuaineita, jotta haittoja saadaan vähennettyä ja hyötyjä lisättyä. Valmisteen formulaatiota mietittäessä tulee myös miettiä kuinka valmiste saadaan valmistettua ja toimitettua turvallisesti potilaalle (Agalloco ja Akers 2008). Silmävalmisteiden tulee olla steriilejä, ja niiden annostelun täytyy olla tarkempaa paikallisessa lääkinnässä, mikä monimutkaistaa tuotantoa huomattavasti. Nykyaikaisissa valmistustiloissa täytyy ottaa huomioon vallitsevat olosuhteet ympäristössä ja suunnitella järjestelmä toimimaan niiden mukaan tai muokata olosuhteita. Olosuhteiden muokkaamiseen valmistukselle sopiviksi on kehitetty erilaisia järjestelmiä, kuten isolaattorit, ilmanpuhdistimet, laminaarivirtaukset sekä erilaiset automatisoidut järjestelmät. Aseptisen valmistusjärjestelmän monimutkaistuminen asettaa tasaiselle tuotantolaadulle haasteita. Monien laitteiden yhteen liittäminen toimivaksi kokonaisuudeksi kustannustehokkaan tuotannon saamiseksi ei ole helppoa. 8

10 2. Silmän rakenne, toiminta ja tyypillisimmät formulaatiot 2.1 Silmän rakenne ja toiminta Silmän rakenne koostuu erilaisista kalvoista (kuva 1). Niistä uloimmat kerrokset ovat sarveiskalvo ja sen ympärillä oleva sidekalvo. Sarveiskalvo on läpinäkyvä, halkaisijaltaan 11,7 mm oleva kalvo, jossa ei ole verisuonitusta, mutta paljon hermopäätteitä (Järvinen ym. 1995, Gibson 2009). Sarveiskalvo koostuu kolmesta kerroksesta: uloin epiteeli, keskimmäinen tukiosa ja sisin endoteeli. Sarveis- ja sidekalvo muodostavat ensimmäisen imeytymisesteen silmään annosteltaville lääkeaineille (kuva 2). Sarveiskalvon epiteelikerros koostuu pääosin rasva-aineista, joiden takia se estää 90 % vesiliukoisista ja 10 % rasvaliukoisista lääkeaineista (Wilson ym 2001, Gibson 2009). Keskimmäinen tukiosa (strooma) on kerroksista paksuin ja voimakkaasti vesipitoinen, mikä huonontaa vuorostaan vahvasti rasvaliukoisten aineiden imeytymistä. Sarveiskalvon sisin kerros on endoteeli, joka koostuu yksittäisestä solukerroksesta, jonka solut ovat kiinnittyneet toisiinsa aukkoliitoksilla. Endoteelin pinta sisältää Na/K-pumppuja, jotka ohjaavat sarveiskalvon passiivista veden kulkeutumista ja siten myös sarveiskalvon paksuutta. Runsas veden virtaus sarveiskalvoon vähentää lääkeaineiden kulkeutumista silmään imeytymisreitin pidentyessä, mutta kokonaisuudessaan endoteelikerros läpäisee lääkeaineita yli 200 kertaa enemmän kuin epiteelikerros. Kuva 1. Silmän rakenne ja yleisimmät annostelukohdat (Wilson ym. 2001) 9

11 Kovakalvo toimii silmän uloimpien osien huoltojärjestelmänä ja sisältää runsaasti verisuonia, joiden avulla alueelle tuodaan happea ja ravinteita. Kovakalvon etuosaa peittää sidekalvo, joka jatkuu silmäluomien alle. Sidekalvo ja kovakalvo toimivat monille lääkeaineille imeytymisesteenä, ja ne lääkeaineet, jotka pääsevätkin kulkeutumaan tätä kautta sisään, voivat päätyä kalvojen verisuonistoihin, jotka pyrkivät kuljettamaan lääkeaineet ulos silmästä systeemiseen verenkiertoon. Kuva 2. Silmälääkkeiden hyötyosuuteen vaikuttavat tekijät (Kaur ja Smitha 2002) Ulkoapäin silmää huoltaa ja suojaa kyynelneste ja silmäluomet. Kyynelnestettä tuottavat kyynelrauhaset ja Meibomin rauhaset. Kyynelfilmi muodostuu kolmesta kerroksesta. Alin on limakerros, joka sisältää musiinia ja asettuu sarveis- ja sidekalvon päälle tasoittaen epiteelin ja muodostaen siihen hydrofiilisen pinnan (Holly ja Lemp 1977, Al-achi ym. 2013). Toinen kerros koostuu kyynelrauhasten erittämästä vesikerroksesta, joka asettuu alemman hydrofiilisen pinnan päälle. Kauimmaisena silmän pinnasta on Meibomin rauhasten tuottama lipidikerros, joka vähentää veden haihtumista silmästä (Holly ja Lemp 1977, Gibson 2009). Erittynyt kyynelneste muuttaa silmään annostellun valmisteen ph:ta ja laimentaa sen pitoisuutta, mikä voi heikentää lääkeaineen imeytymistä. Silmäluomet tasoittavat joka kerta sulkeutuessaan erittynyttä kyynelnestettä silmän pinnalle, mutta samalla ne 10

12 ohjaavat kerrallaan noin kaksi mikrolitraa nestettä kyyneltiehyeeseen, josta se kulkeutuu edelleen nenän ja kurkun kautta maha-suolikanavaan. Normaalisti kyynelnesteen määrä silmässä on noin seitsemän mikrolitraa. Silmässä voi olla kuitenkin nestettä kerrallaan enimmillään µl, josta suurin osa alaluomitaskussa (Wilson ym. 2001). Tätä suuremmat nestemäärät valuvat silmästä poskille tai ohjautuvat kyyneltiehyeeseen. Silmään laitetusta nesteestä poistuu noin 16 % minuutissa ja silmän sisempiin osiin pääsee imeytymään alle viisi prosenttia annoksesta (Järvinen ym. 1995, Wilson ym. 2001, Gibson 2009). Loput annoksesta imeytyy systeemiseen verenkiertoon tai valuu pois silmästä. 2.2 Formulaatioiden komponentit ja niiden tehtävät Suurin ongelma silmälääkinnässä on oikean pitoisuuden saavuttaminen hoidettavalla alueella (Järvinen ym. 1995, Kaur ja Kanwar 2002, Ali ja Lehmussaari 2006). Sopivan lääkeainepitoisuuden saavuttaminen imeytymisalueella hyödyttää lääkintää monella tapaa: se mahdollistaa paremman hyötyosuuden lääkkeelle, tuotetta voidaan annostella harvemmin ja tuote aiheuttaa vähemmän silmän ärsytystä. Nämä kaikki asiat tekevät tuotteesta potilaalle käyttäjäystävällisemmän. Lääkkeen hyötyosuuteen silmässä vaikuttavat erityisesti sen kemialliset ominaisuudet, annoksen koko, aineiden taipumus muodostaa komplekseja proteiinien kanssa, silmän kyynelnesteen laimentava vaikutus, hyödytön imeytyminen, sarveiskalvon heikko läpäisykyky ja silmien räpyttely. Näihin ominaisuuksiin pyritään vaikuttamaan erilaisilla apuaineilla (taulukko 1), joita lisätään tarpeiden ja mahdollisuuksien mukaan valmisteisiin. Optimaalisin lääkeaine silmän pinnalle annosteltaessa on tehokas pienillä annoksilla, pieni molekyylipainoltaan ja sisältää sekä vesi- että rasvaliukoista luonnetta (Al-Achi ym 2013). Hyötyosuuden lisäksi lääkkeen formuloinnissa pitää ottaa huomioon lääke- ja apuaineiden ominaisuuksia, kuten vesiliukoisuus, stabiilisuus ja siedettävyys, mutta myös vaaditun annoksen konsentraatio sekä hoidettavan silmän kunto. Yleensä lopullinen valmiste muodostuu kaikkien edellä mainittujen vaatimusten kompromissiksi. 11

13 Taulukko 1. Silmälääkkeen yleisimmät aineosat ja niiden tarkoitukset valmisteessa. Aineosat Imeytymisen ja läpäisyn parantajat Antimikrobiset säilöntäaineet Antioksidantit Puskurit Kelatointiaineet Ioninvaihtoaineet Liukoisuuden lisääjät Suspendointi- ja sakeuttamisaineet Toonisuuden säätäjät Lääkeainekuljettimet Lähde: Al-Achi ym Tarkoitus Parantavat aineen imeytymistä erilaisilla tavoilla, kuten löystyttämällä solujen tiiviitä liitoksia ja lisäämällä membraanin juoksevuutta Vähentävät valmisteen biokuormaa ja estävät mikro-organismien kasvua Vähentävät lääkkeen hapettumista hapettumalla itse helpommin Pitävät halutun ph-alueen, jotta tuotteen stabiilisuus ja liukoisuus säilyy Muodostavat komplekseja metallien kanssa, jotka voivat katalysoida hapettumisreaktiota Kontrolloivat lääkeaineen vapautumista ioninvaihdon avulla, jota esiintyy kyyneleissä Lisäävät lääkeaineen liukoisuutta Kohottavat nesteen rakennetta pienentäen partikkelien laskeutumisnopeutta sekä helpottaen aineen uudelleen sekoitettavuutta. Kohottavat lääkkeen säilyvyyttä ja vaikutusaikaa silmässä sekä vähentävät emulsion vaahtoavuutta Mahdollistavat silmälle isotoniset valmisteet Lääkeaineelle sopiva kuljetusväline, jolla sitä suojataan tai sen imeytymistä kohdistetaan Pyrittäessä parantamaan lääkeaineen hyötyosuutta pyritään samalla kiertämään silmän suojamekanismeja, kuten kyynelnesteen huuhtelevaa ja laimentavaa vaikutusta. Kehitystyön oleellisin osa onkin ottaa huomioon, ettei valmiste kaikkien näiden muutosten jälkeen vahingoita silmän kudoksia. Silmän ärsyyntyminen, pistely ja polttelu lisäävät kyynelnestetoimintaa ja silmien räpyttelyä, jotka tehostavat lääkeaineen poistumista silmästä ja vähentävät sen imeytymistä. Edellä mainittujen itse lääkevalmisteen aiheuttamien rajoitteiden lisäksi tuotekehityksessä otetaan huomioon potilaan tekemä annostelu ja käyttömukavuus (Gibson 2009). Valmiste, joka aiheuttaa potilaalle ärsytystä, polttelua, pistelyä, näön 12

14 sumenemista tai epämiellyttäviä systeemisiä haittavaikutuksia, voi olla hänelle syy hoidon lopettamiseen ennenaikaisesti. Silmävalmisteille ärsytysoireet ovat yleisiä ja ne liittyvät yleensä suuriin lääkeainekonsentraatioihin. Näitä ongelmia on saatu vähennettyä esimerkiksi muuttamalla lääkevalmisteita aihiolääkkeiksi. Kuitenkaan yksistään hyvä formulaatio ei riitä, vaan myös lääkkeen ja pakkauksen käytettävyyteen on kiinnitettävä huomiota. Silmävalmisteita käyttävät eniten vanhukset, joille hankala pakkaus voi vaikeuttaa annostelua merkittävästi. Huono pakkaus voi lisäksi aiheuttaa annoskoon vaihtelua, jos potilaalla on vaikeuksia laittaa silmätippoja tai hän puristaa pakkausta esimerkiksi liian lujaa tai hiljaa. Annosteltavan tipan suositeltavana tilavuus on 8 15 µl (Chrai ym. 1973, Wilson ym. 2001, Van Santvilet ja Ludwig 2004). Tippakokoon voidaan vaikuttaa pakkauksen suunnittelulla jokainen markkinoilla oleva moni- tai kerta-annospakkaus tuottaa lähtökohtaisesti sille ominaisen tippakoon. Suurin osa kaupallisista valmisteista tuottaa µl:n tippoja. Silmälääkkeen tilavuuden lisäämisen yli suositeltavan tippakoon on todettu vähentävän imeytyvän lääkeaineen määrää, koska tilavuuden lisääntyminen kasvattaa valumisen määrää silmästä. Myöskään alle kahdeksan mikrolitran tippoja ei yleensä valmisteta, koska se hankaloittaa silmälle sopivan konsentraation saavuttamista tippaan. Silmän pinnalle laitettavat lääkkeet imeytyvät kahta reittiä pitkin: sarveiskalvon läpi tai side- ja kovakalvon läpi, joista jälkimmäistä kutsutaan myös sarveiskalvottomaksi reitiksi (kuva 3) (Wilson ym. 2001). Suoraan sarveiskalvon läpi kulkeutuvista lääkeaineista rasvaliukoiset menevät pääosin transsellulaarisesti ja vesiliukoiset intrasellulaarisesti. Myös viitteitä lääkeaineiden aktiivisesta kuljetuksesta on. Sarveiskalvoton reitti on usein tehoton, koska imeytynyt lääkeaine usein kulkeutuu reitillä oleviin verisuoniin, jotka poistavat lääkeainetta systeemiseen verenkiertoon. Reitti on kuitenkin tärkeä isoille vesiliukoisille molekyyleille, kuten timololimaleaatille ja gentamisiinille, sekä peptideille. 13

15 Kuva 3. Lääkkeiden kulkeutumisreitit paikallisessa annostelussa (Wilson ym. 2001) Lääkeaine Lääkeaineen valintaan vaikuttavat eniten sen fysikokemialliset ominaisuudet, kuten liukoisuus, lipofiilisyys, molekyylin paino, muoto ja varaus sekä ionisoitumisaste, jotka vaikuttavat lääkeaineen kykyyn imeytyä (Gibson 2009). Kuten aikaisemmin todettiin, sarveiskalvo sisältää sekä lipofiiliset epiteeli- ja endoteelikerrokset että hydrofiilisen tukikudoskerroksen (strooma), joten parhaiten imeytyvät aineet, joilla on molemman tyyppisiä ominaisuuksia. Suotuisin jakautumiskerroin lääkeaineelle imeytymistä ajatellen fysiologisessa ph:ssa 7,4 on kahdesta kolmeen (log P) (Singh ja Shah 1996, Gibson 2009). Sarveiskalvon läpi parhaiten imeytyvät lääkeainemolekyylit, jotka voivat esiintyä sekä ionisoituneessa että ionittumattomassa muodossa. Näistä ionittumattomat molekyylit läpäisevät parhaiten lipofiilisen epiteelikerroksen. Silmälääkinnässä lääkeaineen molekyylin koko ei yleensä toimi imeytymisen rajoittajana. Vasta yli 500 u molekyylipainoltaan olevat yhdisteet ovat huonosti imeytyviä silmän kalvolta (Gibson 2009). Lääkeaineen kemiallinen muoto kuitenkin vaikuttaa sen ominaisuuksiin paljon. Yleinen tapa muokata lääkeaineen kemiallisia 14

16 ominaisuuksia onkin vaihtaa lääkeaineen suolamuoto, jolla voidaan muuttaa lääkeaineen liukoisuutta ja lipofiilisyyttä (Gibson 2009). Lääkkeen kehityskaaren alkuvaiheessa seulotaan suuri määrä lääkeainemolekyylejä läpi ja poimitaan jatkokehitykseen soveltuvimmat lääkeainemolekyylit muun muassa niiden fysikokemiallisten ominaisuuksien perusteella (Gibson 2009). Jos tarpeeksi hyvää lääkeainemolekyyliä ei löydy, voidaan yrittää soveltuvimmasta molekyylistä muokata sopiva, jäljittelevä inaktiivinen aine tai aihiolääke. Tällaisten aineiden tarkoituksena on entsymaattisella tai kemiallisella reaktiolla hajota silmässä itse vaikuttavaksi aineeksi. Aihiolääketeknologialla pyritään parantamaan lääkeaineen imeytymistä muuttamalla sen liukoisuutta ja lipofiilisyyttä, mutta sillä pyritään usein myös parantamaan lääkkeen stabiilisuutta, tehokkuutta, spesifisyyttä ja käyttäjäystävällisyyttä tai vähentämään lääkeaineen systeemisiä sivuvaikutuksia (Järvinen ym. 2005, Gibson 2009). Lääkeaineen puutteellisten ominaisuuksien korjaaminen tai kiertäminen myöhemmissä formuloinnin vaiheissa on hankalaa, mutta käytännössä tämä tilanne on melko yleinen (Gibson 2009) ph:n säätö Silmävalmisteen ph on tärkeä ominaisuus tuotteen käytettävyyden kannalta, koska se usein määrää aineiden liukoisuuden, stabiilisuuden ja sarveiskalvon läpäisevyyden (Ali ja Lehmusvaara 2006, Al-Achi ym. 2013). Silmässä vallitseva ph on tavallisesti 7,4, ja valmisteen ph pyritään saamaan hyvin lähelle sitä, yleensä välille 7,14 7,8. Usein tämä ei ole kuitenkaan mahdollista, ja tältä ph-väliltä joudutaan poikkeamaan esimerkiksi lääkeaineen säilyvyyden tai liukoisuuden takia. Tällainen poikkeama luonnollisesta ph:sta lisää silmään kohdistuvaa ärsytystä ja epämukavuutta. Ne lisäävät vuorostaan silmien räpyttelyä ja kyynelnesteen muodostumista, joka tehostaa lääkkeen poistumista silmästä vähentäen sen imeytymisaikaa. Yleensä valmisteen lopullinen ph on asetettu parhaaseen kompromissiin stabiilisuuden ja hyötyosuuden kanssa siten, että se aiheuttaa mahdollisimman vähän silmän ärsyyntymistä. Valmisteen puskurointiominaisuus pitää olla kuitenkin niin pieni, että kyynelneste voi neutralisoida valmisteen ph:n. 15

17 Silmävalmisteissa käytetyimpiä puskuriaineita ovat boraatti-, fosfaatti- ja sitraattipuskurit Toonisuuden säätäjät Silmän kyynelnesteen normaali osmolaliteetti on mosmkg -1, joka on lähellä suolaliuoksen osmolaliteettia (Wilson ym. 2001). Silmä sietää osmolaliteetin vaihtelua välillä mosmolkg -1 hyvin, tätä suuremmat vaihtelut osmolaliteetissa aiheuttavat silmässä ärsytystä ja johtavat kyynelnesteen ja räpyttelyn lisääntymiseen. Normaalisti kaupalliset valmisteet asettuvat osmolaliteetiltaan välille mosmkg -1. Lievästi hypotonisella lääkeaineliuoksella saadaan veden virtaus kulkemaan kohti sarveiskalvoa, jolloin lääkeaineen kulkeutuminen silmään tehostuu. Pinnalla vallitseva hypotoninen tila kestää kuitenkin vain minuutin tai kaksi, koska vettä virtaa voimakkaasti sarveiskalvoon Säilytysaineet Silmävalmisteet, jotka on pakattu moniannospakkauksiin, sisältävät antimikrobisen säilöntäaineen (Ali ja Lehmusvaara 2006). Säilöntäaineen tarkoituksena on estää potilasta annostelemasta mikrobiologisesti kontaminoitunutta valmistetta silmäänsä. Hyvä säilöntäaine on tehokas jo pienillä pitoisuuksilla, tehoaa useisiin bakteereihin, liukenee hyvin valmisteeseen, kestää valmisteen steriloinnin, on yhteensopiva valmisteen muiden aineosien ja pakkausmateriaalien kanssa sekä stabiili ja tehokas koko tuotteen eliniän (Gibson 2009). Soveltuvimmat säilytysaineet silmävalmisteisiin ovat kvaternääriset ammoniumyhdisteet, kuten bentsalkoniumkloridi, parabeenit, klooributanoli ja 2-poly(etyylialkoholi). Uudempia säilytysaineita ovat peroksidia tuottavat yhdisteet, kuten Purite. 16

18 2.2.5 Kostutusaineet (humektantit) Kostutusaineet ovat erilaisia pinta-aktiivisia aineita, jotka laskevat nesteen ja partikkelien kontaktikulmaa parantaen partikkelien liukenemista nesteeseen (Ali ja Lehmusvaara 2006). Näiden käytössä tulee ottaa huomioon kyynelnesteen pintajännitys, joka on 43,6 46,6 mnm-1 (Al-Achi ym. 2013). Suuri ero tähän voi johtaa kyynelnesteen epävakauteen sekä vaikuttaa musiinien aineita sitovaan vaikutukseen ja sarveiskalvon mikrovilluksiin. Nämä vaikutukset voivat tulla esiin erityisesti mukoadhesiivisiin ominaisuuksiin perustuvissa formulaatioissa Imeytymisen edistäjät Imeytymisen edistäjien tarkoitus on muokata solun rakenteita tai toimintaa, jotta lääkeaineiden kulkeutuminen kalvojen läpi trans- ja parasellulaarisesti olisi helpompaa (Al-Achi 2013). Lääkeaineet kulkeutuvat molempia reittejä pitkin, mutta yleensä toinen niistä on pääasiallinen imeytymiskanava. Samalla tavalla imeytymisen edistäjät voivat vaikuttaa yksittäiseen solun ominaisuuteen tai moneen ominaisuuteen yhtä aikaa (Burstein 1984, Al-achi 2013). Vaikutuskohteina voivat olla fosfolipidien kaksoiskerros, transmembraani-proteiinien liitokset tai solujenvälisten tiiviiden- ja vyöliitosten rakenteet. Esimerkiksi säilytysaineenakin tunnettu bentsalkoniumkloridi kykenee pitkän hydrofobisen hiilivetyketjunsa avulla kiinnittymään lipidikaksoiskerrokseen ja parantamaan varautuneiden molekyylien kykyä sen läpäisyyn (Burstein 1984). Bentsalkoniumkloridin tapaiset aineet kykenevät myös häiritsemään solujen tiiviiden liitosten rakenteita tai niiden ympärillä toimivaa entsyymitoimintaa. Tällöin lääkeaineet pääsevät kulkeutumaan epiteelisolujen soluvälitilaan, josta niiden helpompi kulkeutua sisempiin osiin, kun ohitettavana on enää strooma ja endoteelisolukerros (Burstein 1984, Hornof ja Berkop-schnurch 2002). Toiseen solujen väliseen liitokseen, vyöliitokseen, voidaan vaikuttaa aineilla, jotka muodostavat kelaatteja Ca 2+ -ionien kanssa, joiden läsnäolo tekee vyöliitoksesta tiiviin 17

19 (Al-achi ym. 2013). Kaikkia imeytymisen edistäjiä tulee käyttää kuitenkin harkiten, koska osa niistä aiheuttaa erityisesti pitkäaikaisessa käytössä ärsytystä ja vahinkoa silmien kudoksille (Hornof ja Berkop-schnurch 2002, Furrer ja Mayer 2002) Viskositeetin kohottajat ja biokiinnitysaineet Yleisin tapa parantaa imeytyneen lääkeaineen määrää on pidentää valmisteen vaikutusaikaa silmän pinnalla. Vaikutusaikaa voidaan pidentää esimerkiksi kohottamalla lääkkeen viskositeettia tai lisäämällä valmisteeseen musiineihin tarttuvia polymeerejä (Ali ja Lehmussaari 2006, Gibson 2009). Liuosten viskositeettia kohottamaan käytetään usein niihin soveltuvia polymeerejä (Wilson ym. 2001). Yleisimmät tähän käytetyt aineet ovat polyvinyylialkoholi (PVA) ja erilaiset selluloosajohdokset, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC). Kaikille valmisteille on optimaalinen viskositeetti, jossa valmisteen imeytymisaika on pidentynyt, mutta se ei kuitenkaan hankaloita lääkeaineen vapautumista formulaatiosta, ärsytä liikaa silmän pintaa tai sumenna näköä liikaa (Nayak ym. 2012, Al-Achi ym. 2013). Käytetyimmistä yhdisteistä PVA:n erikoisuutena on veden pintajännityksen laskeminen, ja eri selluloosajohdokset taas kattavat laajasti tarvittavan viskositeettialueen (Wilson ym. 2001). Molemmat aineista ovat laajassa käytössä, ne on todettu yhteensopiviksi useiden eri lääkeaineiden kanssa, ja lisäksi ne stabiloivat silmän kyynelfilmiä. Musiineihin kiinnittyvät polymeerit kuuluvat biokiinnitysaineisiin (Wilson ym 2001, Kaur ym. 2002). Näitä molekyylejä on olemassa niin syynteettisiä, puolisynteettisiä kuin luontaisiakin (Robinson ja Mlynek 1995). Yhteistä näille polymeereille on, että ne sisältävät paljon hydrofiilisiä ryhmiä, kuten karboksyyli-, hydroksyyli-, amidi- ja sulfaattiryhmiä. Näiden ryhmien tarkoitus on kiinnittyä sarveiskalvon pinnalla oleviin musiineihin elektrostaattisten, hydrofobisten interaktioiden ja vetysidoksien avulla. 18

20 2.2.8 Suspension muodostajat Suspendointiaineiden tarkoituksena on muuttaa ulkoisen faasin koostumusta siten, että kiinteiden partikkelien sedimentaatio on mahdollisimman hidasta (Ali ja Lehmusvaara 2006). Valmisteen formulaatiossa täytyy kuitenkin ottaa huomioon, että valmiste pysyy myös helposti annosteltavana ja muutenkin soveltuvana silmälääkintään. Suspendointiaineen valintaan vaikuttavat halutut vehikkelin muodostusominaisuudet, yhteensopivuus muiden komponenttien kanssa ja myrkyttömyys soluille. Yleisesti tähän käytettyjä aineita ovat selluloosajohdokset, kuten metyyliselluloosa, karboksyylimetyyliselluloosa, hydroksypropyylimetyyliselluloosa sekä synteettiset polymeerit, kuten karbomeerit, poloksameerit ja polyvinyylialkoholit Faasin muuttajat Faasitransitiossa jokin liuoksen komponentti pystyy muuttamaan valmisteen olomuodon silmän pinnalla nestemäisestä geelimäiseksi tai kiinteäksi. Valmisteen faasin muutoksella pyritään pidentämään sen vaikutusaikaa silmässä (Wilson ym. 2001). Faasin vaihto perustuu muuttuvan aineen ph:n, lämpötilan tai ionivahvuuden vaihtumiseen. Lämpötilaperustaisiin muutoksiin käytetään yleensä poloksameerejä ja pluronic F- 127:ää. Näillä aineilla faasitransitio tapahtuu 34 C:ssa, joka on silmälääkintään soveltuva lämpötila (Vadnere ym. 1984). F-127 on huoneenlämmössä liuosmaisessa tilassa, mutta annostelun jälkeen sen lämpötila kohoaa yli 34 C:n, jolloin se vaihtaa olomuotoaan geelimäiseksi. F-127:n faasitransitio perustuu mekanismiin, jossa valmisteen liuotin poistuu asteittain, misellien aggregoituminen lisääntyy ja polymeeriverkkojen kietoutuminen lisääntyy. Lämpötilaperustaisen faasitransition heikkous on, että valmisteessa poloksameerikonsentraation täytyy olla yli 25 % (w/w), mikä vähentää sen siedettävyyttä silmässä (Wilson ym. 2001). 19

21 Faasitransitio, joka perustuu komponentin ph:n vaihtumiseen, tehdään esimerkiksi käyttäen selluloosa-asetaatti-ftalaattia (Wilson ym. 2001). Tällä aineella on hyvin pieni viskositeetti ph:ssa viisi, mutta se muodostaa hyvin nopeasti geelin ph:n noustessa kyynelnesteen tasolle 7,4:ään. Carpopol 934 -polymeereillä on samantyyppinen ominaisuus: ph:ssa 4,4 sen aiheuttama viskositeetti on 25 cps ja ph:ssa 7,4 vastaavasti 9000 cps (Nayak ym. 2012). Ionivahvuuteen perustuvissa faasitransitioissa käytetään usein Gellan gum - polysakkaridia. Valmisteessa nestemäisenä oleva Gellan gum muuttuu annostelun jälkeen kyynelnesteen vaikutuksesta kirkkaaksi geeliksi (Mazuel ym.1989, Wilson ym. 2001). Geeliytymiseen vaikuttaa erityisesti kyynelnesteessä olevat yksi- ja kaksiarvoiset kationit. Ionivahvuuteen perustuvan faasitransition etuna on erityisesti helpompi varastointi, koska siinä tuotteen säilyttäminen ei vaadi yhtä tarkkaa lämpötilaseurantaa, kuten esimerkiksi lämpötilaan perustuvan transition tuotteissa Formulaatiotyypit silmälääkinnässä Perinteiset formulaatiot Perinteiset annostelumuodot silmälääkevalmisteissa ovat liuokset, suspensiot, geelit ja voiteet (Ali ja Lehmussaari 2006) (Kuva 4, taulukko 2). Niitä on kritisoitu paljon muun muassa huonosta hyötyosuudesta, mutta ne ovat edelleen käytetyimpiä annostelumuotoja silmälääkinnässä. Perinteisten annostelumuotojen rinnalle on kehitetty uusia innovatiivisempia lääkemuotoja, kuten silmälamellit, aihiolääkevalmisteet sekä mikro- ja nanopartikkelit, joiden käyttöiät voivat vaihdella tunneista vuosiin. Näiden lisäksi on erilaisia silmän sisään annosteltavia lääkemuotoja, mutta tässä katsauksessa keskitymme silmän ulkopuolelle annosteltaviin valmisteisiin, jotka eivät tarvitse kirurgista toimenpidettä annosteluun. 20

22 Kuva 4. Silmävalmisteiden käyttöaika (Amo ja Urtti 2008) Taulukko 2 Formulaatiokomponentit, joita käytetään yleisesti moniannossilmätippavalmisteissa. (Y) Komponentti sisältyy, (O) Komponentti voidaan lisätä, ( ) Komponenttia ei käytetä Komponentti Liuos Suspensio Geeli Voide Lamelli Lääkeaine Y Y Y Y Y Lääkekuljetin O O O O O Vesi Y Y Y O Puskurointiaine Y Y Y Toonisuuden säätäjä O O O Säilytysaine Y Y Y Y Viskositeetin säätäjä O O Liuotin O O Suolat O O O O Luonnollinen kiinnitysaine O O O O Suspensionmuodostaja Y Faasinvaihtaja Y Imeytymisen parantaja O O O O Kytketyt polymeerit Y Vaha/öljy/vaseliini Y Lähde: Lang

23 Liuokset Vesipohjaiset liuosvalmisteet ovat edelleen yleisin silmälääkemuoto (Ali ja Lehmussaari 2006, Gibson 2009). Suurin osa lääkeaineista on vesiliukoisia, mutta tilanteissa, jossa lääkeaine ei itse ole vesiliukoinen, yritetään lääkeaineesta muokata vesiliukoinen suola tai tehdä rasvapohjainen valmiste. Liuosmaisen valmisteen etuja ovat pääsääntöisesti yksinkertaisempi valmistaminen teollisessa mittakaavassa sekä helpompi annosteltavuus. Liuoksien heikkoutena taas on nopea poistuminen imeytymisalueelta, jolloin lääkkeen hävikki on suurempi. Liuoksissa voidaan käyttää muun muassa lääkekuljettimia, puskurointiaineita, toonisuuden säätäjiä, säilytysaineita, viskositeetin säätäjiä, liuottimia, biokiinnitysaineita ja imeytymisen parantajia (taulukko 2) Geelit Geelimäisillä valmisteilla saavutetaan liuoksia pidempi vaikutusaika silmässä (Gibson 2009). Monia liuosvalmisteita onkin muutettu geelimäisiksi, jotta tuotteelle saadaan pidempi annosteluväli ja siten tuote saadaan käyttäjäystävällisemmäksi. Geelimäisten valmisteiden etuna verrattuna esimerkiksi suspensioihin on niiden helppo silmätippamainen annostelu (Robinson ja Mlynek 1995). Geelit muodostetaan usein faasinsäätäjillä, joista on kerrottu aikaisemmin. Niissä muutoksen perustana toimii valmisteen lämpötila, ph tai vallitseva ionivahvuus (Gupta ym. 2007, Gibson 2009) Suspensiot Jos lääkeaine on huonosti veteen liukeneva, valmisteesta muodostetaan usein suspensio (Ali ja Lehmusvaara 2006). Suspensioissa lääkeaine pyritään saamaan alle 10 µm kokoisiksi partikkeleiksi (Al-Achi ym. 2013). Liuosmaisiin valmisteisiin nähden suspensiolla saavutetaan pidempi vaikutusaika silmässä suuremman viskositeetin ansiosta, mutta lääkeaineen hyötyosuuteen vaikuttaa tämän lisäksi myös lääkeaineen kyky liueta suspensiosta kyynelnesteeseen ja imeytyminen silmän pinnalta (Sieg ja Robinson 1975, Wilson ym. 2001, Gibson 2009, Al-Achi ym. 2013). 22

24 Hyvän silmäsuspension valmistaminen on monimutkaisempaa kuin liuosmaisten valmisteiden. Lääkeaineen parantunut kemiallinen säilyvyys voi vaihtua huonoon fysikaalisen säilyvyyteen. Formulaatiossa on otettava huomioon suspension laskeutuminen, kakun muodostuminen, partikkelikoon kasvaminen, kidemuodon muutokset, uudelleensekoitettavuus, säilyvyys ja helppo tuotettavuus (Kaur ja Kanwar 2002, Ali ja Lehmusvaara 2006, Gibson 2009). Partikkelikoolla on suuri merkitys suspension fysikaalisessa säilyvyydessä ja hyötyosuudessa (Sieg ja Robinson 1975, Ali ja Lehmusvaara 2006). Partikkelikoko vaikuttaa tuotteen sedimentaatioon, kasautumiseen ja uudelleensekoitettavuuteen. Partikkelikoko ja kidemuoto eivät kuitenkaan ole suspensiossa stabiileja, vaan niitä voivat muuttaa erityisesti varastointiolosuhteet ja varastoinnin kesto (Kaur ja Kanwar 2002). Muutoksissa pienet partikkelit voivat liueta ja suurimmat kasvaa edelleen, ja tällainen partikkelikoon kasvaminen voi aiheuttaa pidentyneen vaikutuksen ja hitaamman liukenemisen (Ali ja Lehmusvaara 2006). Formuloijan on tunnettava valmisteen ainesosat ja niiden käyttäytymiseen vaikuttavat asiat, kuten kostuminen, zetapotentiaali, aggregoituminen, sedimentaatio ja virtauskäsitteet, jotta hän kykenee muodostamaan tuotteesta tehokkaan, mutta samalla hyvin muodostuneen suspension. Lääkeaineen partikkelikoon muuttumista voidaan vähentää esimerkiksi oikean lääkeaineen suolamuodon valinnalla, mutta samalla sen vaikutus lääkeaineen liukenemiseen silmässä on otettava huomioon (Gibson 2009). Yksi suspension heikkouksista on ongelmallinen sterilointi. Lääkeaine voi sterilointiprosessissa menettää tehoaan tai siihen voi tulla morfologisia muutoksia, jotka voivat vaikuttaa valmisteen ominaisuuksiin. Nämä muutokset täytyy tunnistaa ja ottaa huomioon jo suunnitteluvaiheessa. Uudemman sukupolven suspensiot perustuvat mikropalloihin ja mikrohiukkasiin, jotka sisältävät lääkeainetta (Kaur ja Kanwar 2002). Partikkelien toiminta imeytymisalueella voi perustua kemiallisiin reaktioihin, partikkelin hajoamiseen tai ionienvaihtoon. Mikropartikkeleita on yhdistetty myös muihin parannuskeinoihin, kuten biokiinnittyviin aineisiin ja nanopartikkeleihin. Näiden yhdistelmien on todettu lisäävän lääkeaineen määrää ja pidentävän sen vaikutusta lasiaisessa (Zimmer ja Kreuter 1995, Genta ym. 1997). Suurimmat hankaluudet mikropartikkelisovelluksissa liittyvät stabiilisuuteen, annoksien yhdenmukaisuuteen, lääkeaineen vapautumiseen ja teollisen mittakaavan valmistukseen. (Kauer ja Kanwar 2002). 23

25 Voiteet Silmävoiteet valitaan perinteisistä annosmuodoista yleensä, kun lääkevalmiste sisältää vedessä epävakaita lääkeaineita, joille vaikutusaika silmässä on tärkeä (Al- Achi ym 2013). Silmävoiteiden suurimmat ongelmat ovat niiden aiheuttama näön sumeneminen, epätarkka annostelu ja hankala sterilointi (Ali ja Lehmussaari 2006). Vedettömien voiteiden pohjat koostuvat yleensä valkovaseliinista ja mineraaliöljystä tai muunnellusta vaseliinipohjasta (Gibson 2009, Al-Achi ym. 2013). Voiteiden tarkoitus on sulaa annostelualueellaan kehon lämmön vaikutuksesta. Voiteiden etuina usein on muita vähäisempi silmän ärsytys ja hyvä levittyminen silmän pinnalle. Vähäisempi silmän ärsytys johtuu osittain siitä, että niiden valmistuksessa käytetään vähemmän erilaisia komponentteja (taulukko 2). Voiteiden sterilointi on suspension tapaan ongelmallista. Niihin voidaan käyttää lämpösterilointia tai ne voidaan valmistaa aseptisesti steriileistä lähtöaineista (Ali ja Lehmusvaara 2006, Gibson 2009). Kuitenkin yleisimpiä tapoja steriloida silmävoiteita ovat soveltuvan membraanin läpi suodatus tai kuivailmasterilointi Silmälamellit ja linssit Silmälamellit kuuluvat valmisteryhmään, jolla haetaan jatkuvaa, pitkää ja tasaista lääkeainepitoisuutta silmään. Tässä työssä ne jaotellaan kahteen tyyppiin: biohajoavat (soluble, bioerodible ja biodegradable) ja liukenemattomat (insoluble, nonerodible) (Gibson 2009). Ensimmäisiä mainintoja näiden tyyppisistä valmisteista kuvattiin Britannian farmakopeassa vuonna 1948, kyseessä oli atropiinia sisältävä liivatekiekko (Furrer ym. 2008). Ensimmäinen kaupallinen valmiste, liukenematon Ocusert tuli myyntiin Yhdysvalloissa Silmälamelli asetetaan silmäluomen ja sarveiskalvon väliin, josta se vapauttaa lääkeainetta tasaisesti (Amo ja Urtti 2008). Joistakin polymeereistä voidaan tehdä myös silmän sisään laitettavia valmisteita. Liukenemattomien silmälamellien etu on tasaisempi lääkkeen vapautuminen valmisteesta, koska vapautumista säätelee kalvo (Furrer ym. 2008, Al-Achi ym. 2013). Liukenevissa valmisteissa rungon liukenemisnopeus on pääasiallinen lääkeaineen vapautumisen säätelijä, minkä takia tuotteella on hankalaa saavuttaa 24

26 nolla-asteen kinetiikkaa. Ocusert :n tapaiset liukenemattomat varastosilmälamellit sisältävät kolme pääosaa: lääkeaineen, lääkkeen kuljetusyksikön ja alustan. Kuljetusyksikkö sisältää lääkevaraston, kuljetusaineen ja vapautumisen säätelijän. Ocusert :n tapauksessa kuljetusaineena on algiinihappo ja vapautumisen säätelijänä toimii etyleenivinyyliasetaatti (EVA) yhteispolymeeri -membraani. Valmiste vapauttaa lääkeainetta seitsemän vuorokauden ajan. Liukenevat silmälamellit ovat potilaalle helppokäyttöisempiä kuin liukenemattomat, koska niitä ei tarvitse poistaa silmästä vaikutuksen loputtua. Liukenevat valmisteet tehdään kiinnittämällä lääkeaine liukenevista materiaaleista valmistettuun runkoon. Yleisimpiä rungon valmistusaineita ovat hydroksipropyyliselluloosa, hyaluronihappo, karbomeerit ja polyakryylihappo. Tuotannollisena etuna liukenevissa silmälamelleissa on, että osa valmisteista voidaan valmistaa puristamalla, ja ne voidaan steriloida gammasäteilyllä (Al-Achi ym. 2013). Liukenevien valmisteiden vaikutusaika on yleensä tuntia, mutta on myös valmisteita, kuten Posurdex, joiden vaikutusaika on pitempi jopa kuusi viikkoa (Amo ja Urtti 2008). Molempien valmistetyyppien, liukenemattomien ja liukenevien silmälamellien, heikkoutena on lamellin mahdollinen poistuminen silmästä esimerkiksi nukkuessa sekä erityisesti vanhuksille hankala valmisteen asettaminen ja pois ottaminen (Furrer ym. 2008, Al-Achi ym 2013). Lamellien liukeneminen voi tapahtua kolmella tavalla riippuen rungon polymeereistä (kuva 5) (Merkli ym. 1995). Liukenevissa valmisteissa lääkeaineen vapautuminen perustuu polymeerirungon hydrolyyttiseen tai entsymaattiseen pilkkoutumiseen. Tyypissä yksi vesiliukoiset polymeerit vapautuvat, kun niitä yhdistävät hydrolyyttisesti epävakaat sillat hajoavat. Polymeerejä yhdistävät sillat hydrolysoituvat yleensä nopeasti eikä menetelmä siksi sovellu nopeasti liukeneville lääkeaineille. Tyypissä kaksi liuotettava polymeeri on tehty liukenemattomaksi vaihtamalla sopivia sivuryhmiä polymeeriin. Polymeerin ryhmien vaihtuessa kemiallisissa reaktioissa muuttuu polymeeri taas liukoiseksi. Järjestelmä soveltuu myös nopeammin liukeneville valmisteille, joskin rakenteen saaminen optimaaliseksi on haasteellisempaa näissä tapauksissa johtuen rakenteen turpoamisesta hidastetussa vapauttamisessa. Tyypissä kolme polymeerin runko on kokonaisuutena liukenematon, mutta siihen on lisätty vesiliukoisia molekyylejä, jotka pilkkovat sen 25

27 pieniksi paloiksi mahdollistaen niiden liukenemisen. Kolmostyyppiä voidaan pitää varsinaisesti biohajoavana ja, koska sen hajoamistuotteet eivät ole toksisia, voidaan näistä tehdä myös silmän sisään laitettavia valmisteita. Eri mekanismit voivat myös yhdistyä valmisteissa. Lääkevalmisteen hankala käytettävyys sitä eniten tarvitsevilla on haitannut silmälamellin suosiota, mutta eläinlääkinnässä sille on löytynyt käyttökohteita (Furrer ym. 2008). Biokiinnitysaineita on tutkittu tehostamaan imeytymistä myös lamellien toiminnassa. Lamellit valmistetaan pursottamalla C lämpötilassa ja kpa paineessa, mikä rajoittaa mahdollisia lääkeaineita, joita voidaan käyttää. Kuva 5. Lamellin rungon pilkkoutumistavat (Merkli ym. 1995) Silmälamellien lisäksi on käytössä myös liukenemattomia piilolinssejä, jotka sisältävät lääkeainetta (Gibson 2009). Niiden käyttöä on tutkittu jo 1960-luvulta saakka, ja erilaisia sovelluksia tutkitaan tänäkin päivänä (Peng ja Chauhan 2011). Yleisimmin käytetään poly-2-hydroksietyylimetakrylaatista valmistettuja pehmeitä linssejä, joita voidaan käyttää lääkeaineen annostelun lisäksi myös näön korjaamiseen (Kaur ja Kanwar 2002). Linssin polymeerit voivat absorboida jopa 80 % painostaan vettä (Mundapa 2011). Lääkeaineen ei ole tarkoitus reagoida linssin rakenteiden kanssa, vaan se varastoituu absorboituneen nesteen mukana hetkellisesti linssiin. Lääkeaine imeytetään linssiin upottamalla se lääkeliuokseen ennen silmään asettamista, annostelemalla lääkeliuos linssin päälle asettamisen jälkeen tai annostelemalla lääkeliuos linssin koveralle puolelle ennen linssin asettamista silmään (Kaur ja Kanwar 2002, Souza ym 2013). Suurin osa 26

28 varastoituneesta lääkeaineesta kuitenkin on poistunut linssistä muutaman tunnin kuluttua, joten se ei muodosta vielä pitkäkestoista valmistetta. Kontrolloitu pitkäaikainen vapautuminen linssistä vaatii, että linssin kanssa käytetään jotain muuta kuljetussysteemiä, kuten mikroemulsioita, liposomeja tai nanopartikkeleita (Gulsen ja Chauhan 2005, Danion ym 2007, Garbwal ym. 2012). Linssien heikkoutena on tarkan lääkeainemäärän arvioinnin vaikeus linssissä, nopea lääkeaineen poistuminen ilman erillistä vapautusmekanismia ja kallis valmistaminen (Mundapa 2011) Uudemmat silmälääkkeiden kuljetusmekanismit Liivatesieni Gelfoam Gelfoam :ia, joka on valmistettu siannahan liivatteesta, on tutkittu uutena mahdollisuutena parantaa erityisesti suurien vesiliukoisten lääkeainemolekyylien kulkeutumista silmään. Se asetetaan lamellien tapaan silmäluomen alle, jossa se imee nestettä itseensä, turpoaa ja pehmenee (Hämäläinen ym. 1998, Simamora ym. 1998). Gelatiinisieni Gelfoam voi sisältää kuluvan rungon, joka toimii lääkeaineen vapauttajana, tai lääkeaine voidaan imeyttää suoraan liivatesieneen (Hämäläinen ym. 1998, Simamora ym. 1998, Negvesky ym. 2000). Suurin hyöty lamelleihin verrattuna on kostumisen aiheuttaman liivatesienen pehmentyminen silmässä, mikä vähentää silmän ärsyyntymistä. Gelfoam on osoittanut lupaavia merkkejä sopivuudesta erityisesti silmän tutkimus- ja leikkauskäytössä pidentämään ja parantamaan pupillin laajentumista sekä kuljettamaan pilokarpiinia silmään (Simamora ym. 1998, Negvesky ym. 2000) Iontoforeesi Iontoforeesi on menetelmä, jossa lääkeainetta kuljetetaan aktiivisesti sarveiskalvon läpi käyttäen hyväksi yleensä yhden tai kahden milliampeerin sähkövirtaa (Rupenthal ja Alany 2008). Intoforeesin ideaa on tutkittu jo 1950 luvulla, ja sitä on käytetty lääkeainekuljetukseen monissa muissa kudoksissa. Minuutista neljään minuuttiin 27

29 sarveis-, side- ja kovakalvon läpäisevillä iontoforeesihoidoilla pystytään saavuttamaan jopa monikymmenkertaisia lääkeainepitoisuuksia silmän sisempiin osiin verrattaessa perinteiseen silmätippojen annosteluun (Eljarrat-Binstock ym. 2005). Hoitomuodon soveltumista myös kotikäyttöön on tutkittu lupaavin tuloksin (Halhal ym. 2004). 17:stä kokeiluun osallistuneesta potilaasta 15:n hoito onnistui täysin ja lopuilla kahdella osittain, ja lisäksi hoito osoittautui hyvin siedetyksi. Iontoforeesin turvallisuutta ja siedettävyyttä on tutkittu myös pitempiaikaisessa käytössä, ja tulokset osoittavat hoidon olevan hyvin siedettyä ja turvallista (Patane ym. 2013). Laitteiston hankala käyttö ja lyhytaikainen apu sekä riski kudosvaurion syntyyn jarruttavat tekniikan laajempaa hyödyntämistä. Hoidolla on kuitenkin potentiaalia erityisesti lyhyissä hoidoissa, joissa se tehostaa lääkkeen kulkeutumista silmään ja vähentää annostelukertoja päivässä. Laitteiston kehittymisen myötä myös käyttöturvallisuus ja käytettävyys varmasti parantuvat ja järjestelmän käyttömahdollisuudet laajenevat. 2.4 Lääkepakkaus Pakkausmateriaalit ovat tärkeässä osassa lääkevalmisteessa, koska ne määrittävät omalta osaltaan valmisteen säilyvyyden ja käytettävyyden. Silmälääkinnässä pakkausmateriaalit ovat kuitenkin vielä tärkeämmässä osassa, koska kaikkien tuotteiden tulee olla steriilejä, ja niiden käyttö pitää usein soveltua erityisesti vanhemmille ihmisille. Lääkemuoto, siinä käytetyt komponentit ja pakkauksen käyttötarkoitus määrittävät pitkälti, millainen pakkaus tuotteelle valitaan (Gibson 2009). Silmälääkinnässä käytetään monenlaisia pakkauksia: perinteisillä lääkemuodoilla liuoksella, suspensiolla, geelillä ja voiteella on sekä kerta- että moniannospakkauksia niin lasisina kuin muovisina. Teollisuus on siirtynyt tiputtimilla varustetuista lasisista pulloista ja ampulleista pääasiassa muovisiin pakkauksiin, joissa on integroidut annostelijat. Muovisten pakkausten etuina ovat suora annosteltavuus pullosta sekä parempi kestävyys tuotannon ja varastoinnin aikana (Agalloco ja Akers 2008, Gibson 2009). Lasipullojen käyttö rajoittuu nykypäivänä lähinnä tuotteisiin, joilla on stabiilius- tai yhteensopivuusongelmia nykyisten muovipakkausten kanssa. Valitun pakkauksen tulisi täyttää ainakin seuraavat 28

30 ominaisuudet: pakkauksen materiaalit ovat farmakopeoiden mukaisia ja täyttävät säädetyt vaatimukset, pakkaus on yhteensopiva valmisteen aineosien kanssa, pakkaus pitää tuotteen stabiilina, valmiste voidaan steriloida pakkauksessa, pakkaus säilyttää valmisteen steriiliyden sen käyttöiän, pakkaus on turvasinetöity sekä mahdollistaa helpon annostelun potilaalle (Löfgren ym. 2003, Gibson 2009). Muovipulloja on monenlaisia, mutta yleisimpiä ovat perinteisellä tiputinosalla varustetut tai blow-fill-seal (BFS) -tyyppisesti valmistetut pullot ja pipetit. Ne valmistetaan yleensä polyetyleenistä (PE) tai polypropyleenistä (PP), joita pidetään reagoimattomina materiaaleina. Niiden tasapainoiset ominaisuudet helpottavat teollisuuden ja käyttäjän toimintaa, koska ne mahdollistavat laajan muokattavuuden pakkaukselle, kirkas pakkaus mahdollistaa valmisteen silmämääräisen tarkistamisen, ja samalla kuitenkin tuote säilyttää helpon avattavuuden ja käytettävyyden (Löfgren ym. 2003). Muovipakkausten kiinteät tippanokat ovat myös mikrobiologisesti parempia kuin lasipullojen pipetit, koska pullosta irroitettavat pipetit kontaminoituvat helposti annosteltaessa, jos ne lasketaan esimerkiksi pöytätasolle. Muovien etuina teollisesta näkökulmasta ovat myös halvempi hinta, keveys, helppo valmistaminen ja parempi kestävyys (Löfgren ym. 2003, Gibson 2009). Muovisten pakkausten heikkoutena on, että osa muoveista absorboi joitain formulaatioiden aineosia, kuten lääke- ja säilytysaineita (Löfgren ym. 2003, Gibson 2009). Tätä tapahtuu erityisesti lipofiilisten lääkkeiden kanssa. Yleisin pakkauksen ja valmisteen välinen ongelma on bentsalkoniumkloridi (BAK) -säilytysaineen absorboituminen polyetyleenimuoviin. Absorboitumisen lisäksi polymeereistä valmistettujen muovien heikkoutena ovat mahdollinen muovin aineosien liukeneminen lääkeaineeseen, tulostemusteen tai etiketin liiman imeytyminen pakkauksen läpi ja formulaation hapettumisreaktio. Näitä ongelmia voidaan kiertää valmistamalla tuote lasiseen pakkaukseen, vaihtamalla säilytysaine tai muuttamalla tuote säilytysaineettomaksi. Säilytysaineettomat valmisteet pakataan yleensä BFStekniikalla tuotettuun kerta-annospipettiin. Säilytysaineettomien tuotteiden valmistuksessa täytyy ottaa huomioon, että valmiste pysyy steriilinä koko tuotteen eliniän. Kerta-annospakkauksien negatiivisina puolina ovat kalliimmat valmistuskustannukset, isommat loppupakkaukset sekä tasaisen annoksen hankalampi saanti. 29

Nanoteknologian mahdollisuudet lääkesovelluksissa

Nanoteknologian mahdollisuudet lääkesovelluksissa Nanoteknologian mahdollisuudet lääkesovelluksissa Marjo Yliperttula 1,3 ja Arto Urtti 1,2 1 Farmaseuttisten biotieteiden osasto, Lääketutkimuksen keskus, Farmasian tiedekunta, Helsingin Yliopisto, Helsinki;

Lisätiedot

VALMISTEYHTEENVETO. Steriili vesi Baxter Viaflo, liuotin parenteraaliseen käyttöön

VALMISTEYHTEENVETO. Steriili vesi Baxter Viaflo, liuotin parenteraaliseen käyttöön VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Steriili vesi Baxter Viaflo, liuotin parenteraaliseen käyttöön 2. VAIKUTTAVAT AINEET NIIDEN MÄÄRÄT JA Injektionesteisiin käytettävä vesi. 3. LÄÄKEMUOTO Liuotin

Lisätiedot

VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tippa silmän sidekalvopussiin 4 kertaa päivässä tai tarpeen mukaan tilan vaikeusasteesta riippuen.

VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tippa silmän sidekalvopussiin 4 kertaa päivässä tai tarpeen mukaan tilan vaikeusasteesta riippuen. VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Oculac 50 mg/ml silmätipat, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml: 50 mg povidoni K 25 Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Silmätipat,

Lisätiedot

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.1.2 Tunnuskoodi 32.26808, 26809, 26811 1.2 Aineen tai seoksen

Lisätiedot

EPIONEN Kemia 2015. EPIONEN Kemia 2015

EPIONEN Kemia 2015. EPIONEN Kemia 2015 EPIONEN Kemia 2015 1 Epione Valmennus 2014. Ensimmäinen painos www.epione.fi ISBN 978-952-5723-40-3 Painopaikka: Kopijyvä Oy, Kuopio Tämän teoksen painamiseen käytetty paperi on saanut Pohjoismaisen ympäristömerkin.

Lisätiedot

VALMISTEYHTEENVETO. Täydellisen parenteraalisen ravitsemuksen täydennyksenä vesiliukoisten vitamiinien päivittäisen tarpeen tyydyttämiseksi.

VALMISTEYHTEENVETO. Täydellisen parenteraalisen ravitsemuksen täydennyksenä vesiliukoisten vitamiinien päivittäisen tarpeen tyydyttämiseksi. VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Soluvit infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi Soluvit-injektiopullo sisältää: Yksi pullo sisältää vaikuttavia aineita:

Lisätiedot

PERUSVOITEET ihon hoidossa. Terveyskeskuslääkärien ihotautipäivä 16.11.2012 Sh Maarit Outila OYS Ihotautien poliklinikka

PERUSVOITEET ihon hoidossa. Terveyskeskuslääkärien ihotautipäivä 16.11.2012 Sh Maarit Outila OYS Ihotautien poliklinikka PERUSVOITEET ihon hoidossa Terveyskeskuslääkärien ihotautipäivä 16.11.2012 Sh Maarit Outila OYS Ihotautien poliklinikka Markkinoilla noin 50 perusvoidetta Noin 40:stä KELAn peruskorvaus Koostumus Rasvat

Lisätiedot

Muunneltavuutta Ensiapupakkaukset voidaan modifioida asiakaskohtaisesti, koska kukin ensiapupiste koostuu neljästä eri rasiasta.

Muunneltavuutta Ensiapupakkaukset voidaan modifioida asiakaskohtaisesti, koska kukin ensiapupiste koostuu neljästä eri rasiasta. Toimintamme ideana on ensiapupakkaukset, joiden sisältö täyttäisi mahdollisimman tarkasti asiakkaidemme tarpeet vaativilla toimialoilla. Lisäksi markkinoimme yleisiä, standardit täyttäviä ensiapupakkauksia,

Lisätiedot

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksen määräys

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksen määräys Määräys pp.kk.vvvv Dnro 002646/00.01.00/2014 /2014 Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksen määräys PITKÄLLE KEHITETYSSÄ TERAPIASSA KÄY- TETTÄVIEN LÄÄKKEIDEN (ATMP) VALMISTA- MINEN YKSITTÄISEN POTILAAN

Lisätiedot

Näiden aihekokonaisuuksien opetussuunnitelmat ovat luvussa 8.

Näiden aihekokonaisuuksien opetussuunnitelmat ovat luvussa 8. 9. 11. b Oppiaineen opetussuunnitelmaan on merkitty oppiaineen opiskelun yhteydessä toteutuva aihekokonaisuuksien ( = AK) käsittely seuraavin lyhentein: AK 1 = Ihmisenä kasvaminen AK 2 = Kulttuuri-identiteetti

Lisätiedot

METALLIN TYÖSTÖNESTEET. SAVONIA-AMMATTIKORKEAKOULU LEIKKO-PROJEKTI Kuopio 13.10.2010/Petri Paganus

METALLIN TYÖSTÖNESTEET. SAVONIA-AMMATTIKORKEAKOULU LEIKKO-PROJEKTI Kuopio 13.10.2010/Petri Paganus METALLIN TYÖSTÖNESTEET SAVONIA-AMMATTIKORKEAKOULU LEIKKO-PROJEKTI Kuopio 13.10.2010/Petri Paganus MITÄ TYÖSTÖNESTEET OVAT Eri metallien koneellisessa työstössä käytettäviä nesteitä, joilla helpotetaan

Lisätiedot

LUONNON MATERIAALIT MUOVEISSA

LUONNON MATERIAALIT MUOVEISSA LUONNON MATERIAALIT MUOVEISSA Pentti Järvelä TkT, professori TTY, Materiaalioppi Muovi-ja elastomeeritekniikka 1 LUONNON MATERIAALIT MUOVEISSA Tässä esityksessä keskitytään luonnon materiaalien käyttöön

Lisätiedot

L'Oréal Paris -lehdistötiedote. The FILLER issue

L'Oréal Paris -lehdistötiedote. The FILLER issue L'Oréal Paris -lehdistötiedote The FILLER issue MITEN IHO VANHENEE? RYPYT Ensimmäisiä ihon ikääntymisen näkyviä merkkejä ohuita juonteita ja ryppyjä alkaa esiintyä 25 vuoden paikkeilla. Ensimmäiset ohuet

Lisätiedot

Entsyymit ja niiden tuotanto. Niklas von Weymarn, VTT Erikoistutkija ja tiiminvetäjä

Entsyymit ja niiden tuotanto. Niklas von Weymarn, VTT Erikoistutkija ja tiiminvetäjä Entsyymit ja niiden tuotanto Niklas von Weymarn, VTT Erikoistutkija ja tiiminvetäjä Mitä ovat entsyymit? Entsyymit ovat proteiineja (eli valkuaisaineita), jotka vauhdittavat (katalysoivat) kemiallisia

Lisätiedot

VALMISTEYHTEENVETO. Liialliseen kaasunmuodostukseen liittyvät mahan ja suoliston vaivat

VALMISTEYHTEENVETO. Liialliseen kaasunmuodostukseen liittyvät mahan ja suoliston vaivat VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Espumisan 100 mg/ml tipat, emulsio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine: simetikoni 1 ml sisältää 100 mg simetikonia. Apuaine: sorbitoli (E420),

Lisätiedot

782630S Pintakemia I, 3 op

782630S Pintakemia I, 3 op 782630S Pintakemia I, 3 op Ulla Lassi Puh. 0400-294090 Sposti: ulla.lassi@oulu.fi Tavattavissa: KE335 (ma ja ke ennen luentoja; Kokkolassa huone 444 ti, to ja pe) Prof. Ulla Lassi Opintojakson toteutus

Lisätiedot

AVONEX in (beeta-1a-interferoni) antaminen on entistäkin helpompaa

AVONEX in (beeta-1a-interferoni) antaminen on entistäkin helpompaa AVONEX in (beeta-1a-interferoni) antaminen on entistäkin helpompaa Uusi BIO-SET-yhdistäjä Potilaille, jotka käyttävät AVONEX ia (beeta-1a-interferoni) BIO-SET is a Trademark of BIODOME beeta-1a-interferoni

Lisätiedot

Päiväys: Edellinen päiväys: 22.5.2014

Päiväys: Edellinen päiväys: 22.5.2014 X KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE KEMIKAALI-ILMOITUS (*) koskee vain kemikaali-ilmoitusta (**) täytetään joko 3.1 tai 3.2 KOHTA 1: AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste

Lisätiedot

VALMISTEYHTEENVETO. Addex-Kaliumklorid 150 mg/ml infuusiokonsentraatti. Osmolaliteetti: noin 4 000 mosm/kg vettä ph: noin 4

VALMISTEYHTEENVETO. Addex-Kaliumklorid 150 mg/ml infuusiokonsentraatti. Osmolaliteetti: noin 4 000 mosm/kg vettä ph: noin 4 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Addex-Kaliumklorid 150 mg/ml infuusiokonsentraatti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml Addex-Kaliumkloridia sisältää: Kaliumkloridi 150 mg/ml, joka vastaa

Lisätiedot

Silmäinfektiot kuten keratiitti, konjunktiviitti, meibomiitti, blefariitti ym., jotka johtuvat fusidiinille herkistä bakteereista.

Silmäinfektiot kuten keratiitti, konjunktiviitti, meibomiitti, blefariitti ym., jotka johtuvat fusidiinille herkistä bakteereista. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fucithalmic 10 mg/g silmätipat 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi gramma silmätippoja sisältää 10 mg fusidiinihappoa. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: bentsalkoniumkloridi

Lisätiedot

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.1.2 Tunnuskoodi 63316 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset

Lisätiedot

Biohitin Optifit Kärjet

Biohitin Optifit Kärjet Biohitin Optifit Kärjet Turvallisuutta ja tarkkuutta Ekologiset pakkausvaihtoehdot! Biohit Optifit Kärjet 1) Paras yhteensopivuus Täydellinen yhteensopivuus ja kiinnittyminen Biohitin pipetteihin Ergonomisesti

Lisätiedot

Tiedelimsa. KOHDERYHMÄ: Työ voidaan tehdä kaikenikäisien kanssa. Teorian laajuus riippuu ryhmän tasosta/iästä.

Tiedelimsa. KOHDERYHMÄ: Työ voidaan tehdä kaikenikäisien kanssa. Teorian laajuus riippuu ryhmän tasosta/iästä. KOHDERYHMÄ: Työ voidaan tehdä kaikenikäisien kanssa. Teorian laajuus riippuu ryhmän tasosta/iästä. KESTO: 15min 1h riippuen työn laajuudesta ja ryhmän koosta. MOTIVAATIO: Arkipäivän kemian ilmiöiden tarkastelu

Lisätiedot

Tuoteseloste FI 08.2005 Heatset Prosessivärit APUAINEET

Tuoteseloste FI 08.2005 Heatset Prosessivärit APUAINEET APUAINEET Hubergroupin uuden teknologian heatset-painovärit on suunniteltu käytettäviksi sellaisenaan ilman apuaineita. Joskus syntyy kuitenkin tilanteita, joissa painatusprosessin olosuhteissa tapahtuu

Lisätiedot

TIME CONTROL. Start turning back time now. The power of medical beauty.

TIME CONTROL. Start turning back time now. The power of medical beauty. TIME CONTROL Start turning back time now The power of medical beauty. TIME CONTROL Laadukas anti-aging ihonhoitotuotesarja, joka täyttää vaativammatkin odotukset TIME CONTROL -ihonhoito-sarja perustuu

Lisätiedot

LABORATORIOTYÖ: AGAROOSIGEELIELEKTROFOREESI

LABORATORIOTYÖ: AGAROOSIGEELIELEKTROFOREESI LABORATORIOTYÖ: AGAROOSIGEELIELEKTROFOREESI Agaroosigeelielektroforeesi (AGE) on yksinkertainen ja tehokas menetelmä erikokoisten DNAjaksojen erottamiseen, tunnistamiseen ja puhdistamiseen. Eri valmistajien

Lisätiedot

NuSeal 100 Kirurgisten saumojen tiivistäjä

NuSeal 100 Kirurgisten saumojen tiivistäjä NuSeal 100 Kirurgisten saumojen tiivistäjä NUS001 Käyttöohjeet HyperBranch Medical Technology, Inc. 801-4 Capitola Drive Durham, NC 27713 USA 0344 MedPass International Limited Windsor House Barnwood Gloucester

Lisätiedot

Emäksinen, klooripitoinen ja silikaattia sisältävä pesuneste elintarviketeollisuuden laitteistojen ja pintojen pesuun

Emäksinen, klooripitoinen ja silikaattia sisältävä pesuneste elintarviketeollisuuden laitteistojen ja pintojen pesuun P3-ansep ALU Emäksinen, klooripitoinen ja silikaattia sisältävä pesuneste elintarviketeollisuuden laitteistojen ja pintojen pesuun KUVAUS soveltuu erityisesti alumiinipinnoille erinomaiset pesevät ominaisuudet

Lisätiedot

Nanoteknologiat Suomessa: hyödyt ja turvallisuusnäkökulma

Nanoteknologiat Suomessa: hyödyt ja turvallisuusnäkökulma Nanoteknologiat Suomessa: hyödyt ja turvallisuusnäkökulma Nanomateriaalit suomalaisissa työpaikoissa hyödyt ja haasteet Kai Savolainen Työterveyslaitos, Helsinki, 4.11.2015 2000-luku: Nanoteknologian sovellukset

Lisätiedot

30 RYHMÄ FARMASEUTTISET TUOTTEET

30 RYHMÄ FARMASEUTTISET TUOTTEET 30 RYHMÄ FARMASEUTTISET TUOTTEET Huomautuksia 1. Tähän ryhmään eivät kuulu: a) ravintovalmisteet ja juomat (kuten dieettiset, diabeettiset tai "vahvistetut" ravintovalmisteet, lisäravinteet, vahvistavat

Lisätiedot

Jussi Klemola 3D- KEITTIÖSUUNNITTELUOHJELMAN KÄYTTÖÖNOTTO

Jussi Klemola 3D- KEITTIÖSUUNNITTELUOHJELMAN KÄYTTÖÖNOTTO Jussi Klemola 3D- KEITTIÖSUUNNITTELUOHJELMAN KÄYTTÖÖNOTTO Opinnäytetyö KESKI-POHJANMAAN AMMATTIKORKEAKOULU Puutekniikan koulutusohjelma Toukokuu 2009 TIIVISTELMÄ OPINNÄYTETYÖSTÄ Yksikkö Aika Ylivieska

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 Haju Stop 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 2. VAARAN YKSILÖINTI

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 Haju Stop 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 2. VAARAN YKSILÖINTI KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset tunnistetut käytöt ja käytöt,

Lisätiedot

Voimalaitoksen vesikemian yleiset tavoitteet ja peruskäsitteitä

Voimalaitoksen vesikemian yleiset tavoitteet ja peruskäsitteitä Voimalaitoksen vesikemian yleiset tavoitteet ja peruskäsitteitä Susanna Vähäsarja ÅF-Consult 4.2.2016 1 Sisältö Vedenkäsittelyn vaatimukset Mitä voimalaitoksen vesikemialla tarkoitetaan? Voimalaitosten

Lisätiedot

ANC erikoisleikkuuneste alumiinin työstöön - käyttöturvatiedote

ANC erikoisleikkuuneste alumiinin työstöön - käyttöturvatiedote Sivu 1 / 5 ANC erikoisleikkuuneste alumiinin työstöön - käyttöturvatiedote Tarkastettu 29.6.2015 1. TUOTTEEN TUNNISTETIEDOT, VALMISTAJA JA TOIMITTAJA Tuotenimi: Valmistaja/toimittaja: ANC Erikoisleikkuuneste

Lisätiedot

VALMISTEYHTEENVETO. Lääkkeellinen hengitysilma on tarkoitettu lapsille, aikuisille ja vanhuksille.

VALMISTEYHTEENVETO. Lääkkeellinen hengitysilma on tarkoitettu lapsille, aikuisille ja vanhuksille. VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI AIRAPY 100%, lääkkeellinen kaasu, puristettu 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Hengitysilma lääkintäkäyttöön 100 % 200 baarin paineessa (15 C). 3. LÄÄKEMUOTO

Lisätiedot

0kk+ vastasyntyneille 3kk+ hidas 6kk+ keskinopea vellitutti 6kk+ 9kk+ nopea monivirtaus (kolme erilaista virtaustyyppiä tutin asennosta riippuen).

0kk+ vastasyntyneille 3kk+ hidas 6kk+ keskinopea vellitutti 6kk+ 9kk+ nopea monivirtaus (kolme erilaista virtaustyyppiä tutin asennosta riippuen). Lovi dynaaminen pullotutti on maailman ensimmäinen useista eri silikonityypeistä samaan muottiin rakennettu pullotutti (heterogeenisten silikonikerrosten tekniikka). Dynaaminen tutti joustaa kuten rinnanpää

Lisätiedot

Sisäpiirijuttu. The Inside Story

Sisäpiirijuttu. The Inside Story Sisäpiirijuttu The Inside Story Cat -suodattimet Fuel, Oil, and polttoaineelle, Transmission öljylle Filtersja vaihteistolle Näkyvästi parempi Cat -suodattimet Polttoaineelle, Öljylle ja Vaihteistolle

Lisätiedot

Käyttöturvallisuustiedote

Käyttöturvallisuustiedote Sivu 1 / 6 KOHTA 1: Aineen tai seoksen ja yhtiön tai yrityksen tunnistetiedot 1.1 Tuotetunniste Muut kauppanimet Pätee myös seuraaviin materiaalinumeroihin: : 914925; 505533; 791440; 791441 1.2 Aineen

Lisätiedot

AvantGuard. aivan uudenlainen korroosionesto

AvantGuard. aivan uudenlainen korroosionesto AvantGuard aivan uudenlainen korroosionesto Suojaa kolmella tavalla Estää korroosiota Rauta on maailman yleisin rakennusmateriaali. Valitettavasti rauta reagoi ilmankehän sisältämään veteen, happeen ja

Lisätiedot

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.1.2 Tunnuskoodi 423925,423929,423927,3101384 1.2 Aineen tai

Lisätiedot

viiltosuojatut pelastuskäsineet

viiltosuojatut pelastuskäsineet Parempi suoja : SuperFabric HexArmor EXT Rescue sarjan käsineiden sisäkerros valmistetaan SuperFabric -materiaalista. Vaikka materiaalin viilto- ja pistosuojausominaisuudet ovat erinomaiset, tuntuu kangas

Lisätiedot

Elintarviketeollisuuden hapan vaahtopesuneste

Elintarviketeollisuuden hapan vaahtopesuneste P3-topax 56 Elintarviketeollisuuden hapan vaahtopesuneste OMINAISUUDET Erinomainen poistamaan mineraalisaostumia Poistaa hyvin rasvaa ja proteiinia Erittäin tehokas matalissa konsentraateissa Parannellut

Lisätiedot

KUPARIASPIRINAATIN VALMISTUS

KUPARIASPIRINAATIN VALMISTUS TAUSTAA KUPARIASPIRINAATIN VALMISTUS Kupariaspirinaatti eli dikuparitetra-asetyylisalisylaatti on epäorgaaninen yhdiste, jonka käyttöä nivelreuman hoidossa ja toisen sukupolven lääkevalmistuksessa on tutkittu

Lisätiedot

Dislokaatiot - pikauusinta

Dislokaatiot - pikauusinta Dislokaatiot - pikauusinta Ilman dislokaatioita Kiteen teoreettinen lujuus ~ E/8 Dislokaatiot mahdollistavat deformaation Kaikkien atomisidosten ei tarvitse murtua kerralla Dislokaatio etenee rakeen läpi

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE SYMBIO PHYTOGRO

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE SYMBIO PHYTOGRO 1. Aineen tai seoksen ja yhtiön tai yrityksen tunnistetiedot 1.1. Tuotetiedot Tuotteen nimi: Symbio PhytoGro 1.2. Olennaiset aineen tai seoksen tunnistetut käyttötarkoitukset ja sopimattomat käyttötarkoitukset

Lisätiedot

KUIVA SILMÄ. Mikä on kuiva silmä? Miten silmän kuivuus ilmenee? Miksi silmä on kuiva?

KUIVA SILMÄ. Mikä on kuiva silmä? Miten silmän kuivuus ilmenee? Miksi silmä on kuiva? KUIVA SILMÄ Mikä on kuiva silmä? Normaalisti silmän pinta on kostea. Sitä verhoaa ohut kerros hyytelömäistä kyynelnestettä. Silmän pintaan erittyy jatkuvasti tätä voiteluainetta, joka on erilaista kuin

Lisätiedot

Tekijä lehtori Zofia Bazia-Hietikko

Tekijä lehtori Zofia Bazia-Hietikko Tekijä lehtori Zofia Bazia-Hietikko Tarkoituksena on tuoda esiin, että kemia on osa arkipäiväämme, siksi opiskeltavat asiat kytketään tuttuihin käytännön tilanteisiin. Ympärillämme on erilaisia kemiallisia

Lisätiedot

Muovitulostuksen mahdollisuudet mallien ja keernalaatikoiden valmistuksessa. 5.2.2015 Riku Rusanen, Prenta Oy www.prenta.fi

Muovitulostuksen mahdollisuudet mallien ja keernalaatikoiden valmistuksessa. 5.2.2015 Riku Rusanen, Prenta Oy www.prenta.fi Muovitulostuksen mahdollisuudet mallien ja keernalaatikoiden valmistuksessa. 5.2.2015 Riku Rusanen, Prenta Oy www.prenta.fi Esityksen rakenne Yritysesittely, Prenta Oy Tekniikan esittely, 3D-tulostaminen

Lisätiedot

Sivu 1/5 Käyttöturvallisuustiedote EY 1907/2006 mukaan. Otepäivä 26.10.2010 Revisio 26.10.2010 Kauppanimi: HAGERTY ULTRASONIC JEWEL CLEAN

Sivu 1/5 Käyttöturvallisuustiedote EY 1907/2006 mukaan. Otepäivä 26.10.2010 Revisio 26.10.2010 Kauppanimi: HAGERTY ULTRASONIC JEWEL CLEAN Sivu 1/5 1 Kemikaalin ja sen valmistajan, maahantuojan tai muun toiminnanharjoittajan tunnistustiedot Käyttötarkoitus: Jalometallien tai korujen puhdistus- ja hoitotuote Valmistaja/toimittaja: Hagerty

Lisätiedot

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.1.2 Tunnuskoodi 60116,60117,3101319 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Asetuksen (EY) N:o 1907/2006 mukaisesti Versio 4.0 Muutettu viimeksi 30.08.2010 Päiväys 22.11.2010

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Asetuksen (EY) N:o 1907/2006 mukaisesti Versio 4.0 Muutettu viimeksi 30.08.2010 Päiväys 22.11.2010 KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Asetuksen (EY) N:o 1907/2006 mukaisesti Versio 4.0 Muutettu viimeksi 30.08.2010 Päiväys 22.11.2010 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTUSTIEDOT Kauppanimi : D-Mannitoli

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 Clean & Shine 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 2.

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 Clean & Shine 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 2. KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset tunnistetut käytöt ja käytöt,

Lisätiedot

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksen määräys. Lääkkeiden hyvät tuotantotavat. Lääkelaitoksen määräys 5/2007.

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksen määräys. Lääkkeiden hyvät tuotantotavat. Lääkelaitoksen määräys 5/2007. Määräys pp.kk.2012 3824/03.01.01/2012 X/2012 Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksen määräys Lääkkeiden hyvät tuotantotavat Valtuutussäännökset Lääkelain (395/1987) 9 :n 3 momentti, 10 :n 3 momentti

Lisätiedot

Silent Gliss 9020/21, 9040/41 ja 5091 moottorit. Uusi moottorisukupolvi

Silent Gliss 9020/21, 9040/41 ja 5091 moottorit. Uusi moottorisukupolvi Silent Gliss 9020/21, 9040/41 ja 5091 moottorit Uusi moottorisukupolvi Elämää helpottavia innovaatioita Silent Glissillä on yli 40 vuoden kokemus sähkötoimisista verhokiskoista. Toimme ensimmäisenä markkinoille

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu: 1/5 Etiketti 2.1: Palavat kaasut F+: Erittäin helposti syttyvää 1. AINEEN TAI VALMISTEEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Kemikaalin tunnistustiedot Kauppanimi 1.2 Kemikaalin käyttötarkoitus

Lisätiedot

Käyttöturvallisuustiedote

Käyttöturvallisuustiedote Sivu 1 / 5 KOHTA 1: Aineen tai seoksen ja yhtiön tai yrityksen tunnistetiedot 1.1 Tuotetunniste Muut kauppanimet Pätee myös seuraaviin materiaalinumeroihin: 950049; 950098; 950153; 1005077; 950048; 950054;

Lisätiedot

BIOMUOVIA TÄRKKELYKSESTÄ

BIOMUOVIA TÄRKKELYKSESTÄ BIOMUOVIA TÄRKKELYKSESTÄ KOHDERYHMÄ: Soveltuu peruskoulun 9.luokan kemian osioon Orgaaninen kemia. KESTO: 45 60 min. Kemian opetuksen keskus MOTIVAATIO: Muovituotteet kerääntyvät helposti luontoon ja saastuttavat

Lisätiedot

LÄÄKKEIDEN HYVÄT TUOTANTOTAVAT. Lääketehtaat Lääkkeitä kliinisiin lääketutkimuksiin valmistavat yksiköt. Lääkelaitoksen määräys 5/2007.

LÄÄKKEIDEN HYVÄT TUOTANTOTAVAT. Lääketehtaat Lääkkeitä kliinisiin lääketutkimuksiin valmistavat yksiköt. Lääkelaitoksen määräys 5/2007. Määräys 12.12.2012 3824/03.01.01/2012 5/2012 Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksen määräys LÄÄKKEIDEN HYVÄT TUOTANTOTAVAT Valtuutussäännökset Lääkelain (395/1987) 9 :n 3 momentti, 10 :n 3 momentti,

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE (direktiivin 2001/58/EC mukainen)

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE (direktiivin 2001/58/EC mukainen) 1. KEMIKAALIN JA SEN VALMISTAJAN, MAAHANTUOJAN TAI MUUN TOIMINNANHARJOITTAJAN TUNNISTETIEDOT Kauppanimi Tuotteen käyttö Käyttöalue ja käyttötapa Yrityksen tiedot K AGRO TOPSO Lypsäjän käsien hygieniaan

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 Search Bio Laundry Powder 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 2.

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 Search Bio Laundry Powder 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 2. KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset tunnistetut käytöt ja käytöt,

Lisätiedot

Tips for teachers and expected results

Tips for teachers and expected results Tips for teachers and expected results Työskentely aloitetaan JOHDANNOLLA, jonka aikana annetaan tietoa vatsahappoihin liittyvistä ongelmista ja antasideista. Lisäksi esitetään kysymys, joka ohjaa oppilaiden

Lisätiedot

Sodankylän kunnan keskuskeittiöhanke

Sodankylän kunnan keskuskeittiöhanke Sodankylän kunnan keskuskeittiöhanke Hankkeen taustaa Kunnanvaltuuston päätös rakentaa Sodankylään uusi keskuskeittiö Tavoitteena löytää uusi, kannattavampi ja tehokkaampi toimintatapa Uuteen keskuskeittiöön

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTTEET

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTTEET Sivu: 1 Laatimispäivä: 26/06/2015 Muutosnumero: 1 Kohta 1: Aineen tai seoksen ja yhtiön tai yrityksen tunnistetiedot 1.1 Tuotetunniste Tuotenimike: Synonyymit: TP--9763-0108 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset

Lisätiedot

SUPERABSORBENTIT. Kemian opetuksen keskus Helsingin yliopisto Superabsorbentit Opettajan ohje

SUPERABSORBENTIT. Kemian opetuksen keskus Helsingin yliopisto Superabsorbentit Opettajan ohje SUPERABSORBENTIT KOHDERYHMÄ: Soveltuu kaiken ikäisille oppilaille. Työn kemian osuutta voidaan supistaa ja laajentaa oppilaiden tietojen ja taitojen mukaisesti. KESTO: 5 15 min. MOTIVAATIO: Kosteuspyyhkeet

Lisätiedot

LÄÄKETEHTAAN UUMENISSA

LÄÄKETEHTAAN UUMENISSA LÄÄKETEHTAAN UUMENISSA KOHDERYHMÄ: Soveltuu lukion KE1- ja KE3-kurssille. KESTO: n. 1h MOTIVAATIO: Työskentelet lääketehtaan laadunvalvontalaboratoriossa. Tuotantolinjalta on juuri valmistunut erä aspiriinivalmistetta.

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Asetuksen (EY) N:o 1907/2006 mukaisesti

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Asetuksen (EY) N:o 1907/2006 mukaisesti Created on: 11.08.2010 1. Aineen tai seoksen ja yhtiön tai yrityksen tunnistustiedot Tuotetiedot Aineen ja/tai seoksen käyttötapa Biokemiallinen tutkimus ja analyysit Valmistaja: Merck KGaA * 64271 Darmstadt

Lisätiedot

VÄRISPEKTRIKUVIEN TEHOKAS SIIRTO TIETOVERKOISSA

VÄRISPEKTRIKUVIEN TEHOKAS SIIRTO TIETOVERKOISSA VÄRISPEKTRIKUVIEN TEHOKAS SIIRTO TIETOVERKOISSA Juha Lehtonen 20.3.2002 Joensuun yliopisto Tietojenkäsittelytiede Kandidaatintutkielma ESIPUHE Olen kirjoittanut tämän kandidaatintutkielman Joensuun yliopistossa

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTTEET

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTTEET Sivu: 1 Laatimispäivä: 23/10/2014 Muutosnumero: 1 Kohta 1: Aineen tai seoksen ja yhtiön tai yrityksen tunnistetiedot 1.1 Tuotetunniste Tuotenimike: 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset tunnistetut käytöt

Lisätiedot

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.1.2 Tunnuskoodi T7842,T7842.930 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset

Lisätiedot

IISI SAUNA Asennus-, käyttö- ja huolto-ohje

IISI SAUNA Asennus-, käyttö- ja huolto-ohje 1 IISI SAUNA Asennus-, käyttö- ja huolto-ohje FI 2012_02 2 Kiitos Sinulle, että valitsit GIN aqua Oy:n valmistaman jäteveden puhdistustuotteen! Tuotteemme soveltuvat vesien kokonaisvaltaiseen käsittelyyn.

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu: 1 Laatimispäivä: 22/11/2012 Muutosnumero: 6 Kohta 1: Aineen tai seoksen ja yhtiön tai yrityksen tunnistetiedot 1.1 Tuotetunniste Tuotenimike: 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset tunnistetut käytöt

Lisätiedot

Boliden Kokkola. vastuullinen sinkintuottaja

Boliden Kokkola. vastuullinen sinkintuottaja Boliden Kokkola vastuullinen sinkintuottaja Sinkkiteknologian edelläkävijä Luotettavaa laatua Boliden Kokkola on yksi maailman suurimmista sinkkitehtaista. Tehtaan päätuotteet ovat puhdas sinkki ja siitä

Lisätiedot

High Definition Body Lift selluliittigeeli

High Definition Body Lift selluliittigeeli High Definition Body Lift selluliittigeeli Lehdistötiedote helmikuu 2009 Paras tapa huolehtia vartalon virtaviivaisesta ulkonäöstä on syödä terveellisesti ja liikkua säännöllisesti. Liikunta ja runsaasti

Lisätiedot

Lely Caring. - huomio vedinkastoon. innovators in agriculture. www.lely.com

Lely Caring. - huomio vedinkastoon. innovators in agriculture. www.lely.com Lely Caring - huomio vedinkastoon www.lely.com innovators in agriculture LELY CARING UTARETERVEYS Terve utare on parhaan mahdollisen maitotuotoksen perusta. Vuosittain keskimäärin joka kolmas lehmä sairastaa

Lisätiedot

Peruskoulu (demonstraatio) / lukio (demonstraatio, oppilastyö ja mallinnus)

Peruskoulu (demonstraatio) / lukio (demonstraatio, oppilastyö ja mallinnus) SUPERABSORBENTIT Kohderyhmä: Kesto: Tavoitteet: Työturvallisuus: Toteutus: Jätteiden hävitys: Peruskoulu (demonstraatio) / lukio (demonstraatio, oppilastyö ja mallinnus) Demonstraatio 10 min, mallinnus

Lisätiedot

Tässä luvussa keskitytään faasimuutosten termodynaamiseen kuvaukseen

Tässä luvussa keskitytään faasimuutosten termodynaamiseen kuvaukseen KEMA221 2009 PUHTAAN AINEEN FAASIMUUTOKSET ATKINS LUKU 4 1 PUHTAAN AINEEN FAASIMUUTOKSET Esimerkkejä faasimuutoksista? Tässä luvussa keskitytään faasimuutosten termodynaamiseen kuvaukseen Faasi = aineen

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 6 PRF Bioline blue 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 2.

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 6 PRF Bioline blue 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 2. KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 6 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset tunnistetut käytöt ja käytöt,

Lisätiedot

Kun lääke vanhenee, sen teho pienenee ja

Kun lääke vanhenee, sen teho pienenee ja Lääkevaaka Miten, milloin ja miksi lääkkeet vanhenevat Seppo Lapinjoki Monien lääkkeiden vanhenemisesta on tehty runsaastikin tutkimuksia, jotka antavat vastauksia otsikon kysymyksiin. Tietyn lääkkeen

Lisätiedot

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.1.2 Tunnuskoodi T7803,T7816,T7803.001,T7803.930 1.2 Aineen tai

Lisätiedot

Hiilidioksidista hiilihappoon, -tutkimuksia arkipäivän kemiasta

Hiilidioksidista hiilihappoon, -tutkimuksia arkipäivän kemiasta iilidioksidista hiilihappoon, -tutkimuksia arkipäivän kemiasta Kohderyhmä: Työ on suunniteltu yläkoululaisille. Tiedelimun valmistus on alakoululaisia ja yläkoululaisia varten suunniteltu vierailu työ.

Lisätiedot

Way of Life- sertifikaatti kriteerit

Way of Life- sertifikaatti kriteerit Way of Life- sertifikaatti kriteerit Vähimmäisvaatimukset jotka on täytettävä luonnollisten aineiden osalta, luonnollisten aineden, joissa orgaanisia osia, osalta ja enimmäismäärät luonnollisissa aineissa.

Lisätiedot

Kiintoainemenetelmien käyttö turvemaiden alapuolella. Hannu Marttila

Kiintoainemenetelmien käyttö turvemaiden alapuolella. Hannu Marttila Kiintoainemenetelmien käyttö turvemaiden alapuolella Hannu Marttila Motivaatio Orgaaninen kiintoaines ja sedimentti Lisääntynyt kulkeutuminen johtuen maankäytöstä. Ongelmallinen etenkin turvemailla, missä

Lisätiedot

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT

KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 KOHTA 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset tunnistetut käytöt ja

Lisätiedot

Pienen vatsan ystävä. Sanotaan, että hyvä olo tuntuu ihan vatsanpohjas sa asti. Hyvinvointi lähtee vatsasta myös perheen pienimmillä.

Pienen vatsan ystävä. Sanotaan, että hyvä olo tuntuu ihan vatsanpohjas sa asti. Hyvinvointi lähtee vatsasta myös perheen pienimmillä. Vatsan ystävä Pienen vatsan ystävä Sanotaan, että hyvä olo tuntuu ihan vatsanpohjas sa asti. Hyvinvointi lähtee vatsasta myös perheen pienimmillä. Reladrops on vauvan oma maito happobakteerivalmiste. Sen

Lisätiedot

Käyttöturvallisuustiedote

Käyttöturvallisuustiedote Sivu 1 / 5 KOHTA 1: Aineen tai seoksen ja yhtiön tai yrityksen tunnistetiedot 1.1 Tuotetunniste 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset tunnistetut käytöt ja käytöt, joita ei suositella Aineen ja/tai seoksen

Lisätiedot

Roiskeet silmistä huuhdeltava välittömästi runsaalla vedellä ja mentävä lääkäriin. S2

Roiskeet silmistä huuhdeltava välittömästi runsaalla vedellä ja mentävä lääkäriin. S2 KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu 1 / 5 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset tunnistetut käytöt ja käytöt,

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu: 1/5 Etiketti 2.2: Palamattomat, myrkyttömät kaasut. 1. AINEEN TAI VALMISTEEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Kemikaalin tunnistustiedot Kauppanimi 1.2 Kemikaalin käyttötarkoitus 1.2.1

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE Sivu: 1/5 Etiketti 2.2: Palamattomat, myrkyttömät kaasut. Etiketti 5.1: Sytyttävästi vaikuttavat (hapettavat) aineet O: Hapettava 1. AINEEN TAI VALMISTEEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Kemikaalin

Lisätiedot

Vahvasta vasikasta tuottavaksi naudaksi. Vasikoiden kasvatus. jbs portfolio. jbs:n kanssa

Vahvasta vasikasta tuottavaksi naudaksi. Vasikoiden kasvatus. jbs portfolio. jbs:n kanssa Vahvasta vasikasta tuottavaksi naudaksi Vasikoiden kasvatus jbs portfolio jbs:n kanssa jbs kälberpaste - vasikkatahna Lyhyesti taattu korkea taso immunoglobuliinia (johdettu IBR-vapaasta maidosta) sisältää

Lisätiedot

Nikkeliraaka-aineiden epäpuhtausprofiilin määritys

Nikkeliraaka-aineiden epäpuhtausprofiilin määritys Nikkeliraaka-aineiden epäpuhtausprofiilin määritys Analytiikkapäivät Kokkola 28.11.2012 Paul Cooper 1 Sisältö Tavoitteet Analyyttiset menetelmät / näytteen valmistus Nikkeliraaka-aineiden mittaaminen XRF:llä

Lisätiedot

Liuos voi olla hapan, emäksinen tai neutraali

Liuos voi olla hapan, emäksinen tai neutraali Hapot ja emäkset 19 Liuos voi olla hapan, emäksinen tai neutraali happamuuden aiheuttavat oksoniumionit Monet marjat, hedelmät ja esimerkiksi piimä maistuvat happamilta. Happamuus seuraa siitä kun happo

Lisätiedot

1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT

1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1 / 5 1. AINEEN TAI SEOKSEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT 1.1 Tuotetunniste 1.1.1 Kauppanimi 1.2 Aineen tai seoksen merkitykselliset tunnistetut käytöt ja käytöt, joita ei suositella 1.2.1 Käyttötarkoitus

Lisätiedot

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE asetuksen (EY) 1907/2006 - ISO 11014-1 mukaan

KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE asetuksen (EY) 1907/2006 - ISO 11014-1 mukaan KÄYTTÖTURVALLISUUSTIEDOTE asetuksen (EY) 1907/2006 - ISO 11014-1 mukaan SDS numero: 79881 V001.3 Tarkistuspäivämäärä: 1. AINEEN TAI VALMISTEEN JA YHTIÖN TAI YRITYKSEN TUNNISTETIEDOT Aineen tai valmisteen

Lisätiedot

Constructive Alignment in Specialisation Studies in Industrial Pharmacy in Finland

Constructive Alignment in Specialisation Studies in Industrial Pharmacy in Finland Constructive Alignment in Specialisation Studies in Industrial Pharmacy in Finland Anne Mari Juppo, Nina Katajavuori University of Helsinki Faculty of Pharmacy 23.7.2012 1 Background Pedagogic research

Lisätiedot

SÄILYTYSKANSI VOITELUKANNUT VÄHENTÄVÄT ÖLJYJEN EPÄPUHTAUKSIA PITKÄ NOKKA JA ROISKEITA KÄYTÖSSÄ YLEISKANSI

SÄILYTYSKANSI VOITELUKANNUT VÄHENTÄVÄT ÖLJYJEN EPÄPUHTAUKSIA PITKÄ NOKKA JA ROISKEITA KÄYTÖSSÄ YLEISKANSI NESTEIDEN KÄSITTELY TURVASÄILIÖT & ÖLJYKANNUT OIL SAFE SÄILYTYSKANSI VOITELUKANNUT VÄHENTÄVÄT ÖLJYJEN EPÄPUHTAUKSIA PITKÄ NOKKA JA ROISKEITA KÄYTÖSSÄ Oil Safe-järjestelmässä on monia etuja öljyn saastumisen

Lisätiedot