Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 500 mg mykofenolaattimofetiilia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Mykofenolatmofetil Actavis 500 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 500 mg mykofenolaattimofetiilia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Purppuranpunainen, kapselin muotoinen, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on teksti AHI ja toisella puolella 500. Tabletin pituus on 18 mm, leveys 9 mm ja paksuus 7 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Mykofenolatmofetil Actavis on tarkoitettu akuutin hylkimisreaktion estoon potilaille, joille on tehty allogeeninen munuaisen-, sydämen- tai maksansiirto. Valmistetta käytetään yhdessä siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Elimensiirtoihin perehtyneen erikoislääkärin tulee aloittaa Mykofenolatmofetil Actavis -hoito ja toteuttaa ylläpitohoito. Käyttö munuaisensiirron yhteydessä Aikuiset Suun kautta annettava Mykofenolatmofetil Actavis -lääkitys tulee aloittaa 72 tunnin sisällä munuaisensiirron jälkeen. Suositusannos munuaisensiirtopotilaille on 1 g kaksi kertaa vuorokaudessa (vuorokausiannos 2 g). Pediatriset potilaat Lapset ja nuoret (2-18-vuotiaat) Suositusannos on 600 mg/m² kaksi kertaa vuorokaudessa suun kautta annettuna (vuorokausiannos enintään 2 g). Mykofenolatmofetil Actavis -tabletteja tulee määrätä ainoastaan potilaille, joiden kehon pinta-ala on suurempi kuin 1,5 m². Annos on 1 g kahdesti vuorokaudessa (vuorokausiannos 2 g). Koska joitakin haittavaikutuksia esiintyy tässä ikäryhmässä useammin kuin aikuisilla (katso kohta 4.8), annoksen tilapäinen pienentäminen tai hoidon keskeyttäminen saattaa olla tarpeen. Tällöin on otettava huomioon oleelliset kliiniset tekijät, kuten reaktion vaikeusaste.

2 Lapset (< 2 vuotta) Valmisteen turvallisuudesta ja tehokkuudesta alle 2-vuotiaiden lasten hoidosta on vain vähän tietoa. Tietoja ei ole riittävästi, jotta niiden perusteella voitaisiin tehdä annossuosituksia. Tästä syystä valmistetta ei suositella käytettäväksi tässe ikäryhmässä. Käyttö sydämensiirron yhteydessä Aikuiset Suun kautta annettava Mykofenolatmofetil Actavis -lääkitys tulee aloittaa viiden vuorokauden sisällä munuaisensiirron jälkeen. Suositusannostus sydämensiirtopotilaille on 1,5 g kaksi kertaa vuorokaudessa (vuorokausiannos 3 g). Pediatriset potilaat Käytettävissä ei ole tietoja sydämensiirron saaneista lapsipotilaista. Käyttö maksansiirron yhteydessä Aikuiset Laskimoon annettavaa mykofenolaattimofetiilia tulee antaa neljänä ensimmäisenä vuorokautena maksansiirron jälkeen, ja suun kautta annettava mykofenolaattimofetiililääkitys tulee aloittaa tämän jälkeen heti, kun potilas sen sietää. Suun kautta annettava suositusannos maksansiirtopotilaille on 1,5 g kaksi kertaa vuorokaudessa (vuorokausiannos 3 g). Pediatriset potilaat Käytettävissä ei ole tietoja maksansiirron saaneista lapsipotilaista. Käyttö iäkkäillä henkilöillä ( 65 vuotta) Iäkkäiden potilaiden suositusannos on 1 g kaksi kertaa vuorokaudessa munuaisensiirron ja 1,5 g kaksi kertaa vuorokaudessa sydämen- tai maksansiirron jälkeen. Käyttö munuaisten vajaatoiminnassa Vaikeaa kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien (glomerulusten suodatusnopeus < 25 ml min -1 1,73 m -2 ) munuaisensiirtopotilaiden annoksen ei tulisi olla suurempi kuin 1 g kaksi kertaa vuorokaudessa muulloin kuin välittömästi leikkauksen jälkeen. Näitä potilaita on myös tarkkailtava huolellisesti. Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaan munuaissiirteen toiminta käynnistyy leikkauksen jälkeen viiveellä (katso kohta 5.2). Käytössä ei ole tietoja sydämen- tai maksansiirtopotilaista, joilla on vaikea krooninen munuaisten vajaatoiminta. Käyttö vaikea-asteisessa maksan vajaatoiminnassa Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisensiirtopotilailla, joilla on vaikea maksan parenkyymisairaus. Käytössä ei ole tietoja sydämensiirtopotilaista, jotka sairastavat vaikeaa maksan parenkyymisairautta. Hylkimisreaktion aikainen hoito Mykofenolihappo (MPA) on mykofenolaattimofetiilin aktiivinen metaboliitti. Munuaissiirteen hylkimisreaktio ei johda MPA:n farmakokinetiikan muuttumiseen. Annosta ei tarvitse pienentää eikä Mykofenolatmofetil Actavis-hoitoa keskeyttää. Mykofenolatmofetil Actavis -annoksen

3 muuttamiselle ei ole perusteita sydänsiirteen hylkimisreaktion jälkeen. Käytössä ei ole tietoja maksansiirteen hylkimisreaktion vaikutuksesta farmakokinetiikkaan. 4.3 Vasta-aiheet Mykofenolatmofetil Actaviksen on todettu aiheuttavan yliherkkyysreaktiota (katso kohta 4.8). Siksi Mykofenolatmofetil Actavis on vasta-aiheinen potilailla, jotka ovat yliherkkiä mykofenolaattimofetiilille, mykofenolihapolle tai millekään kohdassa 6.1 mainitulle apuaineelle. Mykofenolatmofetil Actavis on vasta-aiheinen imettävillä naisilla (lue kohta 4.6). Raskauden aikaisesta käytöstä ja ehkäisyvaatimuksista on tietoa kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lymfoomien ja muiden pahanlaatuisten kasvainten (etenkin ihokasvainten) kehittymisen riski on suurentunut potilailla, jotka saavat yhdistelmälääkitystä, kuten Mykofenolatmofetil Actavis - valmistetta, osana immunosuppressiivista hoito-ohjelmaa (ks. kohta 4.8). Riski liittynee pikemminkin immunosuppression voimakkuuteen ja kestoon kuin mihinkään tiettyyn lääkeaineeseen. Yleisohje ihosyöpäriskin vähentämiseksi on välttää altistumista auringonvalolle ja ultraviolettivalolle suojaavan vaatetuksen avulla ja käyttämällä aurinkovoidetta, jossa on korkea suojakerroin. Mykofenolatmofetil Actavista käyttäviä potilaita on neuvottava ilmoittamaan heti kaikista infektion oireista, odottamattomista mustelmista, verenvuodosta tai muista luuydinlamaan viittaavista oireista. Immunosuppressiivinen lääkitys, kuten mykofenolaattimofetiili, lisää alttiutta opportunistisille infektioille (bakteeri-, sieni-, virus- ja alkueläininfektioille), kuolemaan johtaville infektioille ja sepsikselle (katso kohta 4.8). Näihin infektioihin kuuluvat latenttien virusten reaktivaatio, kuten hepatiitti B- tai C-viruksen reaktivaatio, ja polyoomavirusten aiheuttamat infektiot (nefropatiaan liittyvä BK-virus, progressiiviseen multifokaaliseen leukoenkelofalopatiaan (PML) liittyvä JCvirus). Hepatiitti B- tai C-viruksen reaktivaation aiheuttamaa maksatulehdusta on raportoitu viruksen kantajilla, jotka ovat saaneet immuunosuppressanttihoitoa. Kyseiset infektiot ovat usein yhteydessä korkeaan immunosuppressiiviseen kokonaiskuormitukseen ja saattavat johtaa vakavaan sairastumiseen tai kuolemaan. Lääkärin tulee ottaa nämä infektiot huomioon tehdessään erotusdiagnoosia immunosuppressiivista lääkitystä saaville potilaille, joiden munuaistoiminta heikkenee tai joilla on neurologisia oireita. Potilailla, jotka ovat saaneet mykofenolaattimofetiilia yhdessä muiden immunosuppresanttien kanssa, on raportoitu hypogammaglobulinemiaa liittyen toistuviin infektioihin. Joissakin näissä tapauksissa mykofenolaattimofetiilin vaihto toiseen immunosuppressanttiin normalisoi seerumin IgG-pitoisuuden. Seerumin immunoglobuliinit on mitattava potilailta, jotka saavat mykofenolaattimofetiilia ja joille kehittyy toistuvia infektioita. Jos potilaalla on jatkuva ja kliinisesti merkitsevä hypogammaglobulinemia, on harkittava asianmukaista kliinistä hoitoa ottaen huomioon mykofenolihapon potenttiset sytostaattiset vaikutukset T- ja B-lymfosyytteihin. Raportteja bronkiektasiasta on julkaistu aikuisilla ja lapsilla, jotka ovat saaneet mykofenolaattimofetiilia yhdessä muiden immunosuppressanttien kanssa. Joissakin näissä tapauksissa mykofenolaattimofetiilin vaihto toiseen immunosuppressanttiin paransi hengitysteiden oireita. Bronkiektasian riski voi liittyä hypogammaglobulinemiaan tai suoraan

4 vaikutukseen keuhkoon. On myös raportoitu yksittäisiä tapauksia interstitiaalisesta keuhkosairaudesta ja keuhkofibroosista, joista jotkut olivat kuolemaan johtavia (ks. kohta 4.8). On suositeltavaa että potilaat, joille kehittyy pitkittyneitä keuhko-oireita, kuten yskää ja hengenahdistusta, tutkitaan. Mykofenolatmofetil Actavis -hoitoa saavia potilaita on tarkkailtava neutropenian varalta. Neutropenia saattaa liittyä itse hoitoon, muuhun samanaikaiseen lääkehoitoon, virusinfektioihin tai johonkin näiden tekijöiden yhteisvaikutukseen. Mykofenolatmofetil Actavis -hoitoa saavien potilaiden täydellinen verenkuva tulee määrittää viikoittain ensimmäisen hoitokuukauden aikana, kaksi kertaa kuukaudessa toisen ja kolmannen hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen kerran kuukaudessa ensimmäisen hoitovuoden loppuun. Jos potilaalle kehittyy neutropenia (neutrofiilien kokonaismäärä < 1,3 x 10 3 /μl), Mykofenolatmofetil Actavis -hoidon keskeyttäminen voi olla aiheellista. Punasoluaplasiaa (PRCA) on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet mykofenolaattimofetiilia immunosuppressiivisen yhdistelmähoidon osana. Mykofenolaattimofetiilin PRCA:ta aiheuttavaa mekanismia ei tunneta. PRCA saattaa hävitä, kun mykofenolaattimofetiiliannosta pienennetään tai hoito lopetetaan. Siirteen saajilla mykofenolaattimofetiilihoidon muutokset pitää tehdä asianmukaisessa valvonnassa, jotta siirteen hyljintä voidaan minimoida (ks. kohta 4.8). Potilaille tulee kertoa, että rokotukset saattavat olla Mykofenolatmofetil Actavis -hoidon aikana tehottomampia ja että eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita tulisi välttää (katso kohta 4.5). Influenssarokotus voi olla hyödyllinen. Lääkettä määräävien lääkäreiden tulee tarkistaa kansalliset influenssarokotussuositukset. Mykofenolaattimofetiilin käyttöön liittyy ruuansulatuselimistöön kohdistuvien haittavaikutusten lisääntymistä, mukaan lukien harvoin esiintyvät ruoansulatuskanavan haavaumat, verenvuodot tai perforaatiot. Tästä syystä Mykofenolatmofetil Actavis -hoitoa on annettava varoen potilaille, joilla on vakava, aktiivisessa vaiheessa oleva ruuansulatuselimistön sairaus. Mykofenolatmofetil Actavis on inosiinimonofosfaattidehydrogenaasin (IMPDH) estäjä. Tästä syystä on teoreettisesti perusteltua välttää sen käyttöä potilailla, joilla on harvinainen perinnöllinen hypoksantiiniguaniinifosforibosyylitransferaasin (HGPRT) puutos, kuten Lesch- Nyhanin ja Kelley-Seegmillerin oireyhtymä. Mykofenolatmofetil Actavis -valmisteen ja atsatiopriinin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska niiden samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu. Vaihdettaessa mykofenolihapon enterohepaattista kiertokulkua häiritseviä immunosuppressiivisia lääkevalmisteita sisältävä hoito yhdistelmähoitoon, esim. siirryttäessä siklosporiinista toiseen valmisteeseen, jolla ei ole tällaista vaikutusta (esim. sirolimuusiin, belataseptiin tai päinvastoin), pitää olla varovainen, sillä altistus mykofenolihapolle saattaa muuttua. Muihin mykofenolihapon enterohepaattista kiertoa häiritsevien lääkkeiden ryhmiin kuuluvia lääkkeitä, esim. kolestyramiinia, pitää käyttää varoen, koska ne saattavat pienentää mykofenolaattimofetiilin pitoisuutta plasmassa ja heikentää sen tehoa (ks. myös kohta 4.5). Riski: Mykofenolaattimofetiilin ja takrolimuusin tai sirolimuusin yhdistelmähoidon riskihyötysuhdetta ei ole selvitetty (katso myös kohta 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla.

5 Asikloviiri Kun mykofenolaattimofetiilia annetaan samanaikaisesti asikloviirin kanssa, plasman asikloviiripitoisuuksien on havaittu olevan suurempia kuin pelkkää asikloviiria annettaessa. Muutokset mykofenolihapon fenoliglukuronidin (MPAG) farmakokinetiikassa olivat vähäisiä (pitoisuus suureni 8 %) eikä niillä katsota olevan kliinistä merkitystä. Sekä plasman mykofenolihapon fenoliglukuronidin (MPAG) että asikloviirin pitoisuudet suurenevat munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä, minkä vuoksi mykofenolaattimofetiilin ja asikloviirin tai sen esimuotojen, esim. valasikloviirin, tubulaarisesta erityksestä voi esiintyä kilpailua. Tämä saattaa suurentaa kummankin aineen pitoisuutta lisää. Antasidit ja protonipumpun estäjät (PPI) Vähentynyttä MPA-altistusta on havaittu annettaessa sitä samanaikaisesti antasidien (kuten magnesium- ja aluminiumhydroksidien) ja protonipumpun estäjien (kuten lansopratsolin ja pantopratsolin) kanssa. Kun verrattiin mykofenolaattimofetiilia saavia potilaita, jotka olivat käyttäneet tai eivät olleet käyttäneet protonipumpun estäjiä, ei siirteen hylkimis- ja menettämisnopeuksissa todettu merkittäviä eroja. Tiedot tukivat löydöksen yleistämistä kaikkiin antasideihin. Kun mykofenolaattimofetiilia annettiin yhdessä magnesium- ja aluminiumhydroksidien kanssa, oli altistuksen vähennys huomattavasti pienempi kuin jos mykofenolaattimofetiilia annosteltiin protonipumpun estäjien kanssa. Kolestyramiini Mykofenolihapon AUC-arvot pienenivät 40 % kun mykofenolaattimofetiilia annettiin 1,5 g:n kerta-annoksena terveille vapaaehtoisille, joille oli aikaisemmin annettu 4 g kolestyramiinia kolme kertaa vuorokaudessa neljän vuorokauden ajan (katso kohta 4.4 ja kohta 5.2). Kolestyramiinin ja Mykofenolatmofetil Actaviksen samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta, koska Mykofenolatmofetil Actavis-valmisteen teho saattaa heikentyä. Enterohepaattiseen kiertoon vaikuttavat lääkevalmisteet Enterohepaattiseen kiertoon vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa on noudatettava varovaisuutta, koska ne saattavat heikentää Mykofenolatmofetil Actaviksen tehoa. Siklosporiini A Mykofenolaattimofetiili ei vaikuta siklosporiini A:n (CsA:n) farmakokinetiikkaan. Sitä vastoin, jos samanaikainen siklosporiinihoito lopetetaan, mykofenolihapon AUC-arvon voidaan odottaa suurenevan noin 30 %. Siklosporiini A häiritsee mykofenolihapon enterohepaattista kiertokulkua, mikä vähentää mykofenolaattimofetiili- ja siklosporiini A -hoitoa saavien munuaisensiirtopotilaiden mykofenolihappoaltistusta % verrattuna potilaisiin, jotka saavat sirolimuusia tai belataseptia ja vastaavia mykofenolaattimofetiiliannoksia (ks. myös kohta 4.4). Mykofenolihappoaltistuksen on sitä vastoin syytä olettaa muuttuvan, jos potilas siirtyy siklosporiini A:n käytöstä jonkin sellaisen immunosuppressiivisen lääkevalmisteen käyttöön, joka ei häiritse mykofenolihapon enterohepaattista kiertoa. Telmisartaani Telmisartaanin ja mykofenolaattimofetiilin samanaikainen käyttö pienensi mykofenolihappopitoisuuksia noin 30 %. Telmisartaani muuttaa mykofenolihapon eliminaatiota tehostamalla PPAR-gamman (peroksisomien proliferaattoriaktivoidun reseptori gamman) ilmentymistä, mikä puolestaan tehostaa UGT1A9:n ilmentymistä ja aktiivisuutta. Kun siirteen hyljintää, menetettyjen siirteiden määrää tai haittavaikutusprofiileja verrattiin telmisartaanilääkitystä käyttäneiden ja käyttämättömien mykofenolaattimofetiili-potilaiden

6 välillä, farmakokineettisistä lääkkeiden yhteisvaikutuksista ei havaittu aiheutuneen kliinisiä seurauksia. Gansikloviiri Perustuen tuloksiin, jotka saatiin suun kautta annetun mykofenolaattimofetiilin ja laskimoon annetun gansikloviirin suositusannoksilla toteutetusta kerta-annostutkimuksesta sekä sen tiedon perusteella, miten munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa mykofenolaatin (katso kohta 4.2) ja gansikloviirin farmakokinetiikkaan, gansikloviirin ja mykofenolaatin (munuaisten tubulaarisen erityksen mekanismeista kilpailevien) lääkeaineiden samanaikaisen annon voidaan olettaa johtavan mykofenolihapon fenoliglukuronidin ja gansikloviirin pitoisuuden suurenemiseen. Mykofenolihapon farmakokinetiikassa ei ole odotettavissa oleellista muutosta eikä mykofenolaattimofetiilin annosta tarvitse muuttaa. Jos munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille annetaan samanaikaisesti mykofenolaattimofetiilia ja gansikloviiria tai sen esimuotoja, esim. valgansikloviiria, gansikloviirin annossuositukset on huomioitava ja potilaita on seurattava tarkoin. Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet Mykofenolaattimofetiilin samanaikainen anto ei vaikuta suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan eikä farmakodynamiikkaan (katso myös kohta 5.2). Rifampisiini Mykofenolaattimofetiilin ja rifampisiinin samanaikainen anto johti % pienempään mykofenolihappoaltistukseen (AUC0-12h), jos potilas ei käyttänyt myös siklosporiinia. Jotta mykofenolaattimofetiilin kliininen teho voidaan varmistaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti rifampisiinin kanssa, on suositeltavaa, että mykofenolihapon pitoisuutta seurataan ja mykofenolaattimofetiilin annosta säädetään sen mukaan. Sevelameeri Kun mykofenolaattimofetiilia annettiin samanaikaisesti sevelameerin kanssa, mykofenolihapon Cmax-arvo pieneni 30 % ja 0-12 tunnin AUC-arvo pieneni 25 %. Tämä ei aiheuttanut kliinisiä seurauksia (esim. siirteen hylkimistä). On kuitenkin suositeltavaa, että mykofenolaattimofetiili annetaan vähintään tunti ennen sevelameerin antamista tai kolme tuntia sen jälkeen, jotta sen vaikutus mykofenolihapon imeytymiseen olisi mahdollisimman pieni. Mykofenolaattimofetiilin ja fosfaattia sitovien lääkeaineiden samanaikaisesta käytöstä ei ole tietoja (sevelameeria lukuun ottamatta). Trimetopriimi/sulfametoksatsoli Mykofenolihapon biologisessa hyötyosuudessa ei havaittu muutoksia. Norfloksasiini ja metronidatsoli Terveillä vapaaehtoisilla ei havaittu merkitseviä yhteisvaikutuksia, kun mykofenolaattimofetiilia annettiin samanaikaisesti joko norfloksasiinin tai metronidatsolin kanssa. Norfloksasiinin ja metronidatsolin yhdistelmä pienensi kuitenkin altistusta mykofenolihapolle noin 30 % mykofenolaattimofetiilin kerta-annoksen jälkeen. Siprofloksasiini sekä amoksisilliini ja klavulaanihappo Munuaisensiirtopotilailla on heti oraalisen siprofloksasiinin tai amoksisilliinin ja klavulaanihapon aloittamisen jälkeen havaittu mykofenolihappopitoisuuden laskevan noin 50 % ennen seuraavaa mykofenolaattimofetiiliannosta. Tämä vaikutus yleensä vähenee antibiootin käyttöä jatkettaessa ja loppuu muutaman päivän kuluessa antibiootin käytön päätyttyä. Mykofenolihapon

7 pitoisuusmuutos ennen seuraavaa mykofenolaattiannosta ei kuvaa mykofenolihapon kokonaisaltistuksen muutosta. Mykofenolaattimofetiiliannoksen muuttaminen ei yleensä ole tarpeen, mikäli kliininen näyttö siirteen toimintahäiriöstä puuttuu. Perusteellista kliinistä seurantaa on kuitenkin tehtävä yhdistelmähoidon ajan sekä heti antibioottihoidon jälkeen. Takrolimuusi Kun maksasiirtopotilaiden hoito aloitettiin mykofenolaattimofetiilin ja takrolimuusin yhteislääkityksellä, takrolimuusin samanaikainen anto ei vaikuttanut merkittävästi mykofenolaattimofetiilin aktiivisen metaboliitin, mykofenolihapon, AUC- eikä Cmax-arvoihin. Kun sitä vastoin takrolimuusia käyttäville maksansiirtopotilaille annettiin useita annoksia mykofenolaattimofetiilia (1,5 g kahdesti vuorokaudessa), takrolimuusin AUC-arvo suureni noin 20 %. Munuaisensiirtopotilaiden takrolimuusipitoisuuteen mykofenolaattimofetiililla ei kuitenkaan näyttänyt olevan vaikutusta (katso myös kohta 4.4). Muut yhteisvaikutukset Probenesidin samanaikainen käyttö suurensi apinoilla plasman mykofenolihapon fenoliglukuronidin AUC-arvot kolminkertaisiksi. Näin ollen myös muut lääkeaineet, joiden tiedetään käyvän läpi munuaisten tubulaarisen erityksen, saattavat kilpailla mykofenolihapon fenoliglukuronidin kanssa, minkä seurauksena mykofenolihapon fenoliglukuronidin tai toisen tubulaarisen erityksen läpikäyvän aineen pitoisuus plasmassa voi suurentua. Elävät rokotteet Eläviä rokotteita ei tule antaa potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt. Muiden rokotteiden aikaansaama vasta-ainemuodostus saattaa olla heikentynyt (katso myös kohta 4.4). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Mykofenolatmofetil Actavis -hoidon aloittamista ei suositella ennen kuin raskaus on suljettu pois negatiivisella raskaustestillä. Luotettavaa ehkäisyä on käytettävä ennen Mykofenolatmofetil Actavis -lääkityksen aloittamista, koko lääkityksen ajan ja kuuden viikon ajan lääkityksen loputtua (katso kohta 4.5). Potilaita on neuvottava ottamaan yhteyttä lääkäriin välittömästi, jos he havaitsevat olevansa raskaana. Mykofenolatmofetil Actavis -valmisteen käyttö ei ole suositeltavaa raskauden aikana. Sitä tulisi käyttää ainoastaan silloin, kun sopivampia hoitovaihtoehtoja ei ole. Mykofenolatmofetil Actavis - valmistetta tulee antaa raskaana oleville naisille vain, jos lääkkeen mahdollinen hyöty on sikiöön kohdistuvaa riskiä suurempi. Mykofenolaattimofetiilin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoja. Synnynnäisiä epämuodostumia, kuten korvan epämuodostumia (ulkokorvan tai välikorvan epämuodostumia tai puuttumista) on raportoitu mykofenolaattimofetiilille altistuneiden potilaiden lapsilla, kun valmistetta on käytetty yhdessä muiden immunosuppressiivisten lääkeaineiden kanssa raskauden aikana. Spontaaneja abortteja on raportoitu mykofenolaattimofetiilille altistuneilla potilailla. Koe-eläintutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Imetys Mykofenolaattimofetiilin on todettu erittyvän imettävien rottien maitoon. Ei tiedetä, erittyykö se äidinmaitoon. Koska mykofenolaattimofetiili voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia imeväiselle lapselle, Mykofenolatmofetil Actavis on vasta-aiheinen imettäville äideille (katso kohta 4.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

8 Lääkkeen vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Farmakodynaamisesta profiilista ja raportoiduista haittavaikutuksista päätellen vaikutukset ovat epätodennäköisiä. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu seuraavia haittavaikutuksia: Mykofenolaatin, siklosporiinin ja kortikosteroidien samanaikaiseen käyttöön liittyviä pääasiallisia haittavaikutuksia ovat ripuli, leukopenia, sepsis ja oksentelu. Lisäksi tietyntyyppisten infektioiden esiintyvyyden on osoitettu lisääntyvän (katso kohta 4.4). Pahanlaatuiset kasvaimet Lymfoomien ja muiden pahanlaatuisten kasvainten (etenkin ihokasvainten) kehittymisen riski on suurentunut potilailla, jotka käyttävät lääkeaineiden yhdistelmiä, myös mykofenolaattia, osana immunosuppressiivista hoito-ohjelmaa (katso kohta 4.4). Lymfoproliferatiivinen sairaus tai lymfooma kehittyi 0,6 %:lle munuaisen-, sydämen- tai maksansiirtopotilaista, joille annettiin mykofenolaattimofetiilia (2 tai 3 g vuorokaudessa, munuaispotilaille 2 g vuorokaudessa) osana muuta immunosuppressiivista yhdistelmähoitoa vähintään vuoden kestäneissä kontrolloiduissa kliinisissä lääketutkimuksissa. Ihosyöpää (melanoomaa lukuun ottamatta) esiintyi 3,6 %:lla potilaista. Muuntyyppisiä pahanlaatuisia kasvaimia esiintyi 1,1 %:lla potilaista. Kolmen vuoden ajalta kerätyt turvallisuustiedot eivät tuottaneet odottamattomia muutoksia munuaisen- ja sydämensiirtopotilaiden pahanlaatuisten kasvainten esiintyvyydessä verrattuna yhden vuoden turvallisuustutkimuksen tuloksiin. Maksansiirtopotilaita seurattiin vähintään yhden vuoden, mutta alle kolmen vuoden ajan. Opportunistiset infektiot Kaikilla elinsiirtopotilailla on lisääntynyt opportunisti-infektioiden riski. Riski suureni immunosuppressiivisen kokonaisaltistuksen kasvaessa (ks. kohta 4.4). Mukokutaaninen hiivasieni, sytomegaloviruksen aiheuttama viremia/oireyhtymä ja herpes simplex olivat yleisimmät opportunistiset infektiot munuaisen-, sydämen- tai maksansiirtopotilailla, joille annettiin mykofenolaattimofetiilia (2 tai 3 g vuorokaudessa, munuaispotilaille 2 g vuorokaudessa) osana muuta immunosuppressiivista yhdistelmähoitoa vähintään vuoden kestäneissä kontrolloiduissa kliinisissä lääketutkimuksissa. Sytomegaloviruksen aiheuttama viremia tai oireyhtymä havaittiin 13,5 %:lla potilaista. Lapset ja nuoret (2-18-vuotiaat) Kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli mukana 92 iältään 2-18-vuotiasta lapsipotilasta, annettiin 600 mg/m 2 mykofenolaattimofetiilia suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa. Haittavaikutusten tyyppi ja esiintyvyys olivat yleensä samankaltaisia kuin aikuispotilailla, joille annettiin 1 g mykofenolaattimofetiilia kaksi kertaa vuorokaudessa. Seuraavia hoitoon liittyviä haittavaikutuksia esiintyi kuitenkin lapsipotilailla (erityisesti alle 6-vuotiailla) enemmän kuin aikuisilla: ripuli, sepsis, leukopenia, anemia ja infektio. Iäkkäät potilaat ( 65 vuotta) Iäkkäillä potilailla ( 65-vuotiaat) immunosuppressioon liittyvien haittavaikutusten riski saattaa olla suurentunut. Iäkkäille potilaille, jotka saavat mykofenolaattimofetiilia osana immunosuppressiivista hoito-ohjelmaa, saattaa kehittyä nuorempia henkilöitä herkemmin tiettyjä infektioita (kuten kudosinvasiivinen sytomegalovirusinfektio) sekä mahdollisesti ruuansulatuselimistön verenvuotoa ja keuhkopöhöä. Muut haittavaikutukset

9 Seuraavassa taulukossa on lueteltu haittavaikutuksia, jotka todennäköisesti tai mahdollisesti liittyvät mykofenolaattimofetiilin käyttöön ja joita raportoitiin kontrolloiduissa kliinisissä lääketutkimuksissa vähintään yhdellä potilaalla kymmenestä ( 1/10) ja useammalla kuin yhdellä sadasta, mutta harvemmalla kuin yhdellä kymmenestä ( 1/100 -<1 /10) munuaisen-, sydämen- ja maksansiirtopotilaasta (munuaisensiirtopotilaan annostus 2 g vuorokaudessa). Mykofenolaattimofetiilia siklosporiinin ja kortikosteroidien yhdistelmälääkityksenä saaneiden munuais-, sydän- ja maksapotilaiden kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset, jotka todennäköisesti tai mahdollisesti liittyvät mykofenolaattimofetiilin käyttöön Haittavaikutusten esiintymistiheys elinjärjestelmissä on määritelty yleisyyden mukaan seuraavaa luokittelua noudattaen: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100 - <1/10), melko harvinainen ( 1/ <1/100), harvinainen ( 1/ <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Kuhunkin haittavaikutusryhmään liittyvät haittavaikutukset esitetään järjestyksessä yleisimmästä alkaen. Elinjärjestelmä Haittavaikutukset Infektiot Hyvin yleinen Sepsis, gastrointestinaalinen kandidiaasi, virtsatietulehdus, herpes simplex, herpes zoster Yleinen Keuhkokuume, influenssa, hengitystieinfektiot, respiratorinen moniliaasi, ruuansulatuskanavan infektio, kandidiaasi, gastroenteriitti, infektio, bronkiitti, faryngiitti, sinuiitti, ihon sieniinfektio, ihon hiivasieni-infektio, emättimen kandidiaasi, nuha Hyvän- ja pahanlaatuiset Hyvin yleinen - kasvaimet (mukaan lukien Yleinen Ihosyöpä, ihon hyvänlaatuiset kasvaimet kystat ja polyypit) Veri ja imukudos Hyvin yleinen Leukopenia, trombosytopenia, anemia Yleinen Pansytopenia, leukosytoosi Aineenvaihdunta ja Hyvin yleinen - ravitsemus Yleinen Asidoosi, hyperkalemia, hypokalemia, hyperglykemia, hypomagnesemia, hypokalsemia, hyperkolesterolemia, hyperlipidemia, hypofosfatemia, hyperurikemia, kihti, anoreksia Psyykkiset häiriöt Hyvin yleinen - Yleinen Levottomuus, sekavuus, masennus, ahdistus, epänormaalit ajatukset, unettomuus Hermosto Hyvin yleinen - Yleinen Kouristukset, hypertonia, vapina, uneliaisuus, myasteeninen oireyhtymä, heitehuimaus, päänsärky, parestesiat, makuhäiriö Sydän Hyvin yleinen - Yleinen Takykardia Verisuonisto Hyvin yleinen - Yleinen Hypotensio, hypertensio, vasodilataatio Hengityselimet, rintakehä ja Hyvin yleinen -

10 välikarsina Yleinen Pleuraeffuusio, hengenahdistus, yskä Ruuansulatuskanava Hyvin yleinen Oksentelu, vatsakipu, ripuli, pahoinvointi Yleinen Ruoansulatuselimistön verenvuoto, vatsakalvotulehdus, ileus, koliitti, mahahaava, pohjukaissuolihaava, gastriitti, ruokatorvitulehdus, suutulehdus, ummetus, ruoansulatushäiriöt, ilmavaivat, röyhtäily Maksa ja sappi Hyvin yleinen - Yleinen Hepatiitti, keltaisuus, hyperbilirubinemia Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleinen - Yleinen Ihon hypertrofia, ihottuma, akne, alopesia Luusto, lihakset ja Hyvin yleinen - sidekudos Yleinen Nivelkipu Munuaiset ja virtsatiet Hyvin yleinen - Yleinen Munuaisten vajaatoiminta Yleisoireet ja antopaikassa Hyvin yleinen - todettavat haitat Yleinen Turvotus, kuume, vilunväristykset, kipu, huonovointisuus, voimattomuus Tutkimukset Hyvin yleinen - Yleinen maksaentsyymiarvojen suureneminen, veren kreatiniiniarvojen suureneminen, veren laktaattidehydrogenaasiarvojen suureneminen, veren ureapitoisuuden suureneminen, veren alkalisen fosfataasin pitoisuuden suureneminen, painon lasku Huomautus: Faasin III tutkimuksissa hoidettiin 501 potilasta (2 g mykofenolaattia vuorokaudessa) munuaissiirteen hylkimisreaktion estämiseksi, 289 potilasta (3 g mykofenolaattia vuorokaudessa) sydänsiirteen ja 277 potilasta (joko 2 g mykofenolaattia laskimoon tai 3 g suun kautta vuorokaudessa) maksasiirteen hylkimisreaktion estämiseksi. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu mykofenolaattimofetiilin markkinoille tulon jälkeen: Haittavaikutukset, joita on raportoitu mykofenolaattimofetiilin markkinoille tulon jälkeen, ovat samankaltaisia kuin kontrolloiduissa munuaisen-, sydämen- ja maksansiirtotutkimuksissa todetut haittavaikutukset. Muut markkinoilletulon jälkeen raportoidut haittavaikutukset ja niiden esiintyvyys kuvataan seuraavassa (esiintyvyys on merkitty sulkuihin, jos se on tiedossa): Ruuansulatuselimistö Ienhyperplasia ( 1/100 - <1/10), koliitti, mukaan lukien sytomegaloviruskoliitti ( 1/100 - <1/10), haimatulehdus ( 1/100 - <1/10) ja suolinukan atrofia. Immunosuppressioon liittyvät häiriöt Vakavat hengenvaaralliset infektiot, kuten aivokalvotulehdus, endokardiitti, tuberkuloosi ja atyyppinen mykobakteeritulehdus. Immunosuppressiivisten lääkkeiden, kuten mykofenolaattimofetiilin, yhteydessä on raportoitu BK-virusinfektioon liittyvää nefropatiaa ja JC-virusinfektioon liittyvää progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML). Agranulosytoosia ( 1/ <1/100) ja neutropeniaa on raportoitu. Sen vuoksi mykofenolaattimofetiilia käyttäviä potilaita tulee seurata säännöllisesti (katso kohta 4.4). Aplastista anemiaa ja luuydinlamaa on raportoitu mykofenolaatilla hoidetuilla potilailla. Jotkin tapauksista ovat johtaneet kuolemaan.

11 Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Punasoluaplasiaa (PRCA) on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet mykofenolaattimofetiilia (ks. kohta 4.4). Mykofenolaattimofetiilillä hoidetuilla potilailla on yksittäistapauksissa havaittu neutrofiilien muodon poikkeavuutta, kuten hankinnainen Pelger-Hüet-anomalia. Näihin muutoksiin ei liity heikentynyttä neutrofiilien toimintaa. Hematologisissa tutkimuksissa muutokset voivat viitata epäkypsien neutrofiilien esiintymiseen veressä ( left shift ), mikä voidaan esim. mykofenolaattimofetiilia saaneilla immunosuppressiopotilailla tulkita virheellisesti infektion oireeksi. Yliherkkyys Yliherkkyysreaktioita, myös angioneuroottista edeemaa ja anafylaktisia reaktioita on raportoitu. Immuunijärjestelmä Hypogammaglobulinemiaa on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet mykofenolaattimofetiilia yhdessä muiden immunosuppresanttien kanssa. Synnynnäiset häiriöt Lisätietoja on kohdassa 4.6. Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt Interstitiaalista keuhkosairautta ja keuhkofibroosia on havaittu yksittäistapauksissa potilailla, jotka ovat saaneet mykofenolaattimofetiilia immunosuppressiivisen yhdistelmähoidon osana. Näistä tapauksista muutama johti kuolemaan. Aikuisilla ja lapsilla on myös raportoitu bronkiektasiaa. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: tai Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI Fimea. 4.9 Yliannostus Mykofenolaattimofetiilin yliannostuksia on ilmoitettu kliinisissä lääketutkimuksissa sekä myyntiluvan saamisen jälkeisen käyttökokemuksen yhteydessä. Monissa näistä tapauksista ei raportoitu haittavaikutuksia. Ne yliannostustapaukset, joissa haittavaikutuksia raportoitiin, olivat lääkevalmisteen tunnetun turvallisuusprofiilin mukaisia. Mykofenolaattimofetiilin yliannostuksen odotetaan voivan aiheuttaa immuunijärjestelmän liiallista lamaantumista ja infektioalttiuden lisääntymistä sekä luuydinlamaa (katso kohta 4.4). Jos potilaalle kehittyy neutropenia, Mykofenolatmofetil Actavis -hoito tulee keskeyttää tai annosta pienentää (katso kohta 4.4). Hemodialyysin ei odoteta poistavan elimistöstä kliinisesti merkittäviä määriä mykofenolihappoa tai sen fenoliglukuronidia. Sappihappoja sitovat lääkeaineet, kuten kolestyramiini, voivat poistaa mykofenolihappoa elimistöstä vähentämällä lääkkeen enterohepaattista kiertoa (katso kohta 5.2).

12 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressiiviset lääkeaineet ATC-koodi L04AA06 Vaikutusmekanismi Mykofenolaattimofetiili on mykofenolihapon 2-morfolinoetyyliesteri. Mykofenolihappo on tehokas, selektiivinen, ei-kilpaileva ja reversiibeli inosiinimonofosfaattidehydrogenaasin estäjä. Tämän vuoksi se estää guanosiininukleotidin de novo -synteesireittiä liittymättä DNA:han. T- ja B-lymfosyyttien proliferaatio on erittäin riippuvainen puriinien de novo -synteesistä, kun taas muut solutyypit kykenevät käyttämään korvaavia reittejä. Siksi mykofenolihapon sytostaattiset vaikutukset kohdistuvat voimakkaammin lymfosyytteihin kuin muihin soluihin. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta annettu mykofenolaattimofetiili imeytyy nopeasti ja tehokkaasti ja muuttuu presysteemisen metabolian avulla kokonaan aktiiviseksi metaboliitiksi, mykofenolihapoksi (MPA). Munuaisensiirtoa seuraavan akuutin hylkimisreaktion hoidon yhteydessä on osoitettu, että mykofenolaatin immunosuppressiivinen vaikutus korreloi mykofenolihappopitoisuuden kanssa. Suun kautta annetun mykofenolaattimofetiilin biologinen hyötyosuus on mykofenolihapon AUC-arvon perusteella 94 % laskimoon annettuun annokseen verrattuna. Ruoka ei vaikuttanut mykofenolaattimofetiilin imeytymiseen (mykofenolihapon AUC-arvon perusteella), kun munuaisensiirtopotilaiden annostus oli 1,5 g kaksi kertaa vuorokaudessa. Mykofenolihapon huippupitoisuus (C max ) kuitenkin pieneni 40 %, kun se otettiin ruuan kanssa. Kun annos otetaan suun kautta, mykofenolaattimofetiilin määrä ei ole mitattavissa plasmasta. Jakautuminen Enterohepaattinen kiertokulku johtaa mykofenolihapon pitoisuuksien sekundääriseen kasvuun plasmassa noin 6-12 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. Kun mykofenolaattimofetiilin kanssa otetaan samanaikaisesti kolestyramiinia (4 g kolme kertaa vuorokaudessa), mykofenolihapon AUC-arvo pienenee 40 %, mikä osoittaa merkittävää enterohepaattista kiertoa. Terapeuttisilla annoksilla mykofenolihappo sitoutuu 97-prosenttisesti plasman albumiiniin. Biotransformaatio Mykofenolihappo metaboloituu pääasiallisesti glukuronyylitransferaasin (UGT1A9-isoformin) vaikutuksesta, jolloin muodostuu mykofenolihapon farmakologisesti inaktiivinen fenoliglukuronidi (MPAG). In vivo mykofenolihapon glukuronidi muuntuu enterohepaattisen kiertokulun kautta takaisin vapaaksi mykofenolihapoksi. Samalla muodostuu vähäinen asyyliglukuronidi (AcMPAG). Mykofenolihapon asyyliglukuronidi on farmakologisesti aktiivinen ja sen epäillään aiheuttavan jotkin mykofenolaattimofetiilin haittavaikutuksista (ripuli, leukopenia). Eliminaatio Vain vähäinen määrä lääkeaineesta erittyy virtsaan mykofenolihappona (alle 1 % annoksesta). Radioaktiivisesti merkityllä mykofenolaattimofetiililla tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että suun kautta annettava annos erittyy täydellisesti. Annoksesta 93 % erittyy virtsaan ja 6 % ulosteeseen. Suurin osa annoksesta (n. 87 %) erittyy virtsaan mykofenolihapon fenoliglukuronidina (MPAG).

13 Kliinisessä käytössä havaituilla pitoisuuksilla mykofenolihappo ja sen fenoliglukuronidi eivät poistu elimistöstä hemodialyysissä. Pieniä määriä mykofenolihapon fenoliglukuronidia kuitenkin poistuu, kun pitoisuudet plasmassa ovat suuret (> 100 μg/ml). Sappihappoja sitovat lääkeaineet, kuten kolestyramiini, häiritsevät lääkkeen enterohepaattista kiertoa ja pienentävät siten mykofenolihapon AUC-arvoa (ks. kohta 4.9). Mykofenolihapon jakautuminen riippuu useista kuljettajaproteiineista, kuten orgaanisten anionien kuljettajapolypeptideistä (OATP) ja monilääkeresistenssiin liittyvästä proteiinista 2 (MRP2). Glukuronidien sappeen erittymiseen liittyviä kuljettajaproteiineja ovat OATP:n isoformit, MRP2 ja rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP). Monilääkeresistenssiin liittyvä proteiini 1 (MDR1) kykenee myös kuljettamaan mykofenolihappoa, mutta sen vaikutus näyttää rajoittuvan imeytymisprosessiin. Mykofenolihapolla ja sen metaboliiteilla on munuaisissa voimakkaita yhteisvaikutuksia munuaisten orgaanisten anionien kuljettajien kanssa. Siirtoleikkausta seuraavana ajanjaksona (alle 40 päivää) munuaisen-, sydämen- ja maksansiirtopotilaan mykofenolihapon keskimääräinen AUC-arvo oli noin 30 % pienempi ja huippupitoisuus (C max ) noin 40 % pienempi kuin myöhemmin (3-6 kuukautta) siirtoleikkauksen jälkeen. Munuaisten vajaatoiminta Kerta-annostutkimuksessa (kuusi koehenkilöä/ryhmä) todettiin, että plasman mykofenolihapon keskimääräinen AUC-arvo oli vaikeaa, kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla % suurempi (glomerulusten suodatusnopeus < 25 ml min -1 1,73 m -2 ) kuin terveillä vapaaehtoisilla tai lievempää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla mykofenolihapon fenoliglukuronidin keskimääräinen AUC-arvo oli kuitenkin kerta-annoksen jälkeen 3-6 kertaa suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla tai lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, mikä on yhdenmukaista mykofenolihapon fenoliglukuronidineliminaatiosta olevien tietojen kanssa. Mykofenolaattimofetiilin toistuvaa annostusta vaikeaa, kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu. Käytössä ei ole tietoja sydämen- tai maksansiirtopotilaista, joilla on vaikea krooninen munuaisten vajaatoiminta. Munuaissiirteen toiminnan viivästyminen Jos potilaan munuaissiirteen toiminta alkoi siirtoleikkauksen jälkeen viiveellä, mykofenolihapon keskimääräiset 0-12 tunnin AUC-arvot olivat verrattavissa tilanteisiin, joissa toiminnan viivästymistä ei esiinny. Plasman mykofenolihapon fenoliglukuronidin keskimääräiset 0-12 tunnin AUC-arvot olivat 2-3 kertaa suuremmat kuin potilailla, joilla siirteen toiminta ei viivästynyt. Sekä plasmassa vapaana aineena esiintyvän MPA:n osuus että sen pitoisuus saattavat suurentua väliaikaisesti, jos siirre alkaa toimia viiveellä. Mykofenolaattimofetiilin annoksen muuttaminen ei näytä olevan tarpeen. Maksan vajaatoiminta Maksan parenkyymisairaus ei juuri vaikuttanut mykofenolihapon glukuronidaatioon vapaaehtoisilla alkoholimaksakirroosia sairastavilla koehenkilöillä. Maksasairauden vaikutukset glukuronidaatioon riippuvat ilmeisesti kyseisestä maksataudista itsestään. Vaikutus voi kuitenkin olla erilainen, jos maksatautiin liittyy pääasiassa sappiteiden vaurioita, kuten esim. primaarisessa biliaarisessa kirroosissa. Lapset ja nuoret (2-18-vuotiaat) Farmakokineettisiä parametreja on tutkittu 49 lapsipotilaalla, joille on tehty munuaisensiirto. Potilaille annettiin 600 mg/m² mykofenolaattimofetiilia suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa.

14 Tällä annoksella saavutettiin samanlaiset mykofenolihapon AUC-arvot kuin aikuisilla munuaisensiirtopotilailla, jotka saivat mykofenolaattimofetiilia 1 g kaksi kertaa vuorokaudessa heti munuaisensiirron jälkeen sekä myöhemmin. Mykofenolihapon AUC-arvot olivat samankaltaisia kaikissa ikäryhmissä heti munuaisensiirron jälkeen sekä myöhemmin. Iäkkäät potilaat ( 65-vuotiaat) Mykofenolaattimofetiilin farmakokineetiikkaa iäkkäillä potilailla ei ole tutkittu. Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet Mykofenolaattimofetiilin samanaikainen anto ei vaikuta suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan (katso myös kohta 4.5). Mykofenolaatin (1 g kaksi kertaa vuorokaudessa) ja yhdistelmäehkäisyvalmisteiden, jotka sisälsivät etinyyliestradiolia (0,02-0,04 mg) ja levonorgestreeliä (0,05-0,15 mg), desogestreeliä (0,15 mg) tai gestodeenia (0,05-0,10 mg), samanaikaisen annon vaikutusta tutkittiin kolmen peräkkäisen kuukautiskierron ajan 18 naisella, joilla ei ollut siirrettä (ja jotka eivät käyttäneet muita immunosuppressantteja). Mykofenolaatilla ei todettu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kykyyn estää ovulaatiota. Mykofenolaattimofetiili ei myöskään vaikuta luteinisoivan hormonin (LH), follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) eikä progesteronin pitoisuuksiin seerumissa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Mykofenolaattimofetiili ei osoittautunut koemalleissa tuumorigeeniseksi. Koe-eläimillä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa suurin annos johti noin 2-3-kertaiseen systeemiseen altistukseen (AUC tai C max ) verrattuna munuaisensiirtopotilaiden altistukseen suositellulla hoitoannoksella 2 g/vrk, sekä 1,3-2-kertaiseen systeemiseen altistukseen (AUC tai C max ) verrattuna sydämensiirtopotilaiden altistukseen suositellulla hoitoannoksella 3 g/vrk. Kaksi genotoksisuuskoetta (hiiren lymfoomakoe in vitro ja hiiren luuytimen mikrotumakoe in vivo) osoittivat, että mykofenolaattimofetiili voi aiheuttaa rakenteellisia poikkeavuuksia kromosomeihin. Nämä vaikutukset voivat liittyä farmakodynaamiseen vaikutustapaan, ts. herkkien solujen nukleotidisynteesin estoon. Muissa geenimutaatioiden havaitsemiseksi tehdyissä in vitro -kokeissa ei havaittu genotoksisia vaikutuksia. Mykofenolaattimofetiili ei vaikuttanut urosrottien hedelmällisyyteen, kun suun kautta annettu annos oli enintään 20 mg kg -1 vrk -1 Tämän annostuksen aiheuttama systeeminen altistus oli 2-3- kertainen verrattuna munuaisensiirtopotilaiden kliiniseen altistukseen suositellulla hoitoannoksella 2 g/vrk, ja 1,3-2-kertainen verrattuna sydämensiirtopotilaiden kliiniseen altistukseen suositellulla hoitoannoksella 3 g/vrk. Naarasrotilla tehdyissä hedelmällisyys- ja lisääntymistutkimuksissa suun kautta annettu annos 4,5 mg kg -1 vrk -1 aiheutti jälkeläisten ensimmäisessä sukupolvessa epämuodostumia (mm. silmien ja alaleuan synnynnäistä puuttumista sekä hydrokefaliaa). Emoon kohdistuvaa toksisuutta ei havaittu. Tällä annostuksella systeeminen altistus oli noin 0,5-kertainen verrattuna munuaisensiirtopotilaiden kliiniseen altistukseen suositellulla kliinisellä annoksella 2 g/vrk ja noin 0,3-kertainen verrattuna sydämensiirtopotilaiden kliiniseen altistukseen suositellulla kliinisellä annoksella 3 g/vrk. Vaikutuksia hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen liittyvissä parametreissa ei havaittu emoissa eikä seuraavissa sukupolvissa.

15 Rotilla ja kaniineilla tehdyissä teratogeenisuustutkimuksissa havaittiin sikiöresorptiota ja epämuodostumia, kun rottien annos oli 6 mg kg -1 vrk -1 ja kaniinien 90 mg kg -1 vrk -1. Rotilla ilmeni mm. silmien ja alaleuan puuttumista sekä hydrokefaliaa, ja kaniineilla ilmeni sydämen ja verisuoniston sekä munuaisten poikkeavuuksia, kuten sydämen sijainti rintaontelon ulkopuolella, munuaisten virhesijainti sekä pallea- ja napatyrä). Emoihin kohdistuvaa toksisuutta ei havaittu. Tällä annostuksella systeeminen altistus oli enintään 0,5-kertainen verrattuna munuaisensiirtopotilaiden kliiniseen altistukseen suositellulla hoitoannoksella 2 g/vrk ja noin 0,3- kertainen verrattuna sydämensiirtopotilaiden kliiniseen altistukseen suositellulla hoitoannoksella 3 g/vrk (ks. kohta 4.6). Rotilla, hiirillä, koirilla ja apinoilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa mykofenolaattimofetiilin todettiin vaikuttavan ensisijaisesti verta muodostaviin elimiin ja imukudokseen. Näitä vaikutuksia havaittiin, kun systeeminen altistus oli sama tai pienempi kuin kliininen altistus munuaisensiirtopotilaiden suositellulla 2 g:n vuorokausiannostuksella. Koirilla havaittiin ruuansulatuselimistöön kohdistuvia vaikutuksia, kun systeeminen altistus oli sama tai pienempi kuin kliininen altistus suositelluilla annoksilla. Apinoilla havaittiin suurimmalla käytetyllä annostuksella (systeeminen altistus sama tai suurempi kuin kliininen altistus) myös ruoansulatuselimistöön ja munuaisiin kohdistuvia elimistön kuivumiseen viittaavia vaikutuksia. Mykofenolaattimofetiilin ei-kliininen toksisuusprofiili näyttää olevan yhdenmukainen ihmisellä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaittujen haittavaikutusten kanssa. Näistä tuloksista saadut turvallisuustiedot ovat entistä olennaisempia tälle potilasryhmälle (katso kohta 4.8). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Selluloosa, mikrokiteinen (E460) povidoni hydroksipropyyliselluloosa kroskarmelloosinatrium talkki magnesiumstearaatti Tabletin päällyste: hypromelloosi (E464) titaanidioksidi (E171) makrogoli punainen rautaoksidi (E172) indigokarmiinialumiinivärilakka (E132) musta rautaoksidi (E172) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta

16 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 ºC. Säilytä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa suojassa valolta. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Valkoinen himmeä PVC/PVdC-alumiiniläpipainopakkaus 50, 100 ja 150 tablettia. Kaikkia pakkauksia ei välttämättä ole markkinoilla. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Mykofenolatmofetil Actavis -tabletteja ei saa murskata, sillä mykofenolaattimofetiililla on todettu teratogeenisia vaikutuksia rottiin ja kaniineihin. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjordur Islanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ